CN113842500B - 一种可降解聚合物微球的制备方法及应用 - Google Patents

一种可降解聚合物微球的制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113842500B
CN113842500B CN202111123666.2A CN202111123666A CN113842500B CN 113842500 B CN113842500 B CN 113842500B CN 202111123666 A CN202111123666 A CN 202111123666A CN 113842500 B CN113842500 B CN 113842500B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
hyaluronic acid
microsphere
degradable polymer
reaction system
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111123666.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113842500A (zh
Inventor
刘建建
吴万福
苏江伟
刘旭
张文翠
潘存才
张燕
郭学平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bloomage Biotech Co Ltd
Original Assignee
Bloomage Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bloomage Biotech Co Ltd filed Critical Bloomage Biotech Co Ltd
Priority to CN202111123666.2A priority Critical patent/CN113842500B/zh
Publication of CN113842500A publication Critical patent/CN113842500A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113842500B publication Critical patent/CN113842500B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种可降解聚合物微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将可降解聚合物原料溶于有机溶剂，得到第一溶液；将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中，得到微球反应体系；去除所述微球反应体系中的有机溶剂，得到可降解聚合物微球粗品；将所述聚合物微球粗品洗涤、干燥，得到可降解聚合物微球。本发明将溶有可降解聚合物的有机溶剂使用超声波雾化，形成直径较均一的油滴颗粒，创造性的使用透明质酸溶液充当连续相，避免了传统乳化剂如吐温、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的使用，透明质酸酶的加入可以在挥发有机试剂的同时将透明质酸降解，逐渐降低连续相粘度，混悬液不起泡，易洗涤。

Description

一种可降解聚合物微球的制备方法及应用
技术领域
本发明属于材料科学领域，具体地，涉及一种可降解聚合物微球的制备方法及应用。
背景技术
以聚乳酸、聚己内酯为代表的可降解聚合物微球因其良好的生物相容性及生物可降解性而被广泛用于医疗领域。此类微球可以作为一种降解周期微球材料，与高分子水凝胶载体混合，制备可注射胶原刺激填充剂。此类填充剂注射入人体后，首先会引发轻度的初期炎症反应，微球逐渐被成纤维细胞包裹，进而纤维增生，形成稳定的无疤痕组织的胶原蛋白(主要为I型)，此种包裹作用将持续至微球完全降解，因此保证了较长的填充效果。
目前，聚合物微球的主要制备方法包括乳化-固化法、喷雾干燥法、沉淀法等。其中乳化-固化法因工艺简单、操作方便、易于大生产而被广泛使用。而传统乳化-固化法制备聚合物微球时一般采用滴加法将分散相加入到连续相中，通过调整乳化机的转速、乳化剂的种类等制备微球。此类方法所得的微球尺寸分布较宽，且容易出现团聚、黏连等现象，严重影响微球的应用。此外，常用的乳化剂如吐温、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等在使用过程中易起泡、难洗涤、残留高，无法用作注射填充使用。
公开号为CN105126166B的专利公开了一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法，其中包括微球的制备方法，其将微球材料溶于油相，滴加到表面活性剂的水溶液中制备微球。公开号为CN111836654A也使用此种方法制备聚己内酯微球。公开号为CN108653817B的专利公开了一种新型胶原刺激剂的制备方法，其中也涉及到乳化法制备微球，采用滴加法加入有机相，使用羟丁基几丁糖作为乳化剂。其仍然无法解决所得微球尺寸不均一、团聚黏连的问题。
公开号为CN108047464A的专利公开了一种可降解聚合物微球及其制备方法，依然采用传统乳化剂，仅对滴加方式改进，利用流量泵通过细管将有机相注入水相中，其宣称细管内径为0.6mm～2.16mm，可能会出现有机相呈液柱形式注入水相，微球分散效果很难得到保证。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种可降解聚合物微球的制备方法。
具体来说，本发明涉及如下方面：
1、一种可降解聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将可降解聚合物原料溶于有机溶剂，得到第一溶液；
将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中，得到微球反应体系；
去除所述微球反应体系中的有机溶剂，得到可降解聚合物微球粗品；
将所述聚合物微球粗品洗涤、干燥，得到可降解聚合物微球。
2、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙丙交酯、聚丙交酯-己内酯共聚物中的一种。
3、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种以上。
4、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸的含量为0.1mg/g～10mg/g，优选为1mg/g～10mg/g。
5、根据项4所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸的分子量为500～3000kDa，优选为600～2200kDa。
6、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸酶的含量为10～800IU/ml，优选为100～650IU/ml。
7、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中可降解聚合物的含量为0.5％～12％。
8、根据项1所述的制备方法，其特征在于，将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中的步骤中，所述第一溶液分散至第二溶液中的方式为超声波雾化喷射。
9、根据项8所述的制备方法，其特征在于，将所述第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为1～200μm。
10、根据项1所述的制备方法，其特征在于，去除所述微球反应体系中的溶剂的步骤中，通过加热的方式实现溶剂的去除，其中加热温度为25～50℃。
11、一种可降解聚合物微球，其特征在于，所述可降解聚合物微球的平均粒径为15-130μm，所述可降解聚合物微球中粒径与平均粒径偏差10μm的微球占比为40％-95％。
12、根据项11所述的可降解聚合物微球，其通过项1-10中任一项所述的方法制备。
13、项11或12所述的可降解聚合物微球在医美注射领域中的应用。
本发明将溶有可降解聚合物的有机溶剂使用超声波雾化，形成直径较均一的油滴颗粒，创造性的使用透明质酸溶液充当连续相，避免了传统乳化剂如吐温、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的使用，透明质酸酶的加入可以在挥发有机试剂的同时将透明质酸降解，逐渐降低连续相粘度，混悬液不起泡，易洗涤。本发明所得产品粒度分布非常集中，洗涤方便、彻底，成品生物相容性好，可制备注射级可降解聚合物微球。
附图说明
图1为实施例1得到的微球显微镜照片。
图2为实施例1得到的微球的粒径分布测试结果。
图3为实施例10得到的微球显微镜照片。
图4为实施例10得到的微球的粒径分布测试结果。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。
本发明提供一种可降解聚合物微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将可降解聚合物原料溶于有机溶剂，得到第一溶液；
将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中，得到微球反应体系；
去除所述微球反应体系中的有机溶剂，得到可降解聚合物微球粗品；
将所述聚合物微球粗品洗涤、干燥，得到可降解聚合物微球。
其中，本文所用的“可降解聚合物”是在使用期内能保证性能不变，但废弃后能在自然环境下迅速降解的高分子材料。其目的在于保护环境，防止公害。
在一个具体的实施方式中，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙丙交酯、聚丙交酯-己内酯共聚物中的一种。
聚乳酸，又称聚丙交酯，是以乳酸为主要原料聚合得到的聚酯类聚合物，是一种新型的生物降解材料。聚乳酸的热稳定性好，加工温度170～230℃，有好的抗溶剂性，可用多种方式进行加工，如挤压、纺丝、双轴拉伸，注射吹塑。由聚乳酸制成的产品除能生物降解外，生物相容性、光泽度、透明性、手感和耐热性好。
聚己内酯是一种有机高分子聚合物，化学式为(C6H10O2)n，具有在芳香化合物、酮类和极性溶剂中很好地溶解的性质。是由ε-己内酯在金属有机化合物(如四苯基锡)做催化剂，二羟基或三羟基做引发剂条件下开环聚合而成，属于聚合型聚酯，其分子量与歧化度随起始物料的种类和用量不同而异。
聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)是一种生物可降解性的，热塑性的聚合物而且是最简单的线性脂肪族聚酯。它从乙醇酸通过缩聚或开环聚合制备。PGA自从1954年以来作为一种坚韧的纤维聚酯为人所熟知。由于它的水解不稳定性，它的使用还限制在低级的范畴。目前聚乙交酯和它的共聚物聚乙丙交酯和聚乙己内酯,和聚(乙交脂-co-三亚甲基碳酸酯)正广泛用于合成的可吸收缝线材料，在生物医学领域具有极高价值。
所述有机溶剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述第一溶液中可降解聚合物的含量为0.5％～12％，例如可以为0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％。
本发明所述的第二溶液为包含透明质酸和透明质酸酶的水溶液。其中，透明质酸，又称玻尿酸，分子式是(C14H21NO11)n，是D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位糖胺聚糖。透明质酸是一种酸性粘多糖，目前透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。
透明质酸酶(hyaluronidase，HAase)，也称玻璃酸酶，是一种能够特异性水解透明质酸的酶类的总称。透明质酸酶是广泛分布于自然界中的一类糖苷酶，能够作用于透明质酸糖链的β-1，3或β-1，4糖苷键来降解透明质酸。此外还在一定程度上能够降解硫酸软骨素和硫酸皮肤素。HAase首次发现于1929年，Duran Reynals等在哺乳动物睾丸及其他组织提取物中发现了一种可促进疫苗、染料、毒素等扩散的“扩散因子”，并于1940年被Chain等正式命名为透明质酸酶。
由于透明质酸具有一定的粘度，可以改变水相第二溶液的表面张力，在将有机相第一溶液分散到水相第二溶液中时，透明质酸溶液(即第二溶液)充当连续相，可以使第一溶液充分分散，具有稳定的乳化作用，避免了传统乳化剂如吐温、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的使用。而透明质酸酶的加入可以在制备方法进行的同时将透明质酸降解，逐渐降低连续相粘度，混悬液不起泡，易洗涤。
本发明所述的第二溶液在配制完成后，透明质酸酶对透明质酸不断进行降解，因此，所述第二溶液中透明质酸的含量及分子量都在不断减小。所以需要控制微球反应体系(即第一溶液分散到第二溶液中之后形成的体系)中透明质酸的含量、分子量，以及透明质酸酶的含量。
在一个具体的实施方式中，所述微球反应体系中透明质酸的含量为0.1mg/g～10mg/g，即在制备可降解聚合物微球起始时，所述第二溶液中透明质酸的含量在0.1mg/g～10mg/g之间，例如可以为0.1mg/g、0.5mg/g、1mg/g、2mg/g、3mg/g、4mg/g、5mg/g、6mg/g、7mg/g、8mg/g、9mg/g、10mg/g，优选为1mg/g～10mg/g。
在一个具体的实施方式中，所述微球反应体系中透明质酸的分子量为500～3000kDa，即在制备可降解聚合物微球起始时，所述微球反应体系中透明质酸的分子量为500～3000kDa，例如可以为500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa、1500kDa、2000kDa、2500kDa、3000kDa，优选为600～2200kDa。
在一个具体的实施方式中，所述微球反应体系中透明质酸酶的含量为10～800IU/ml，例如可以为优选为10IU/ml、50IU/ml、100IU/ml、200IU/ml、300IU/ml、400IU/ml、500IU/ml、600IU/ml、700IU/ml、800IU/ml，优选为100～650IU/ml。
将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中的步骤中可以采用现有技术中任何已知的方式，比如滴加、超声波雾化等。
在一个优选的实施方式中，将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中的步骤中，将所述第一溶液采用超声波雾化喷射的方式分散至第二溶液中。其中，超声波雾化喷射可以通过超声波雾化器实现。
在一个具体的实施方式中，将所述第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为1～200μm，例如可以为1μm、10μm、20μm、50μm、100μm、150μm、200μm。
去除所述微球反应体系中的溶剂的步骤中，可以采用自然挥发，也可以通过加热的方式实现溶剂的去除，其中加热温度为25～50℃。
本发明还提供一种可降解聚合物微球。
在一个具体的实施方式中，所述可降解聚合物微球的平均粒径为15-130μm，例如可以为15μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm。
在一个具体的实施方式中，所述可降解聚合物微球中粒径与平均粒径偏差10μm的微球占比为40％-95％，例如可以为40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。
在一个具体的实施方式中，所述可降解聚合物微球通过上述方法制备得到。
本发明制备的可降解聚合物微球可用于医美注射领域中。
本发明的可降解聚合物微球的制备方法采用一定浓度的透明质酸溶液作为连续相，克服了传统乳化剂易起泡、残留高的问题，同时在透明质酸溶液中加入一定量的透明质酸酶，降低连续相粘度，更易于洗涤。得到的微球颗粒均一且分散，粒度分布非常集中。
实施例
下述实施例中所用透明质酸及透明质酸酶均来自华熙生物科技股份有限公司。
实施例1
称取聚己内酯1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。称取0.1g透明质酸(透明质酸的分子量为1000kDa)溶于100g水中(透明质酸含量为1mg/g)，加入10000IU的透明质酸酶，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米。在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品使用纯化水洗涤2次，上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
实施例2-4
实施例2-4与实施例1的不同在于，反应开始时第二溶液中透明质酸含量不同，其他反应条件和实施例1相同。具体地，在实施例2中，反应开始时第二溶液中透明质酸含量为5mg/g；在实施例3中，反应开始时第二溶液中透明质酸含量为10mg/g；在实施例4中，反应开始时第二溶液中透明质酸含量为20mg/g。具体地，主要反应参数如表1所示。
实施例5-6
实施例5-6与实施例1的不同在于，反应开始时第二溶液中透明质酸分子量不同，其他反应条件和实施例1相同。具体地，在实施例5中，反应开始时第二溶液中透明质酸分子量为3000kDa；在实施例6中，反应开始时第二溶液中透明质酸分子量为2000kDa。具体地，主要反应参数如表1所示。
实施例7-9
实施例7-9与实施例1的不同在于，第二溶液中透明质酸酶的含量不同，其他反应条件和实施例1相同。具体地，在实施例7中，第二溶液中透明质酸酶的含量为800IU/ml；在实施例8中，第二溶液中透明质酸酶的含量为10IU/ml；在实施例9中，第二溶液中透明质酸酶的含量为1000IU/ml。具体地，主要反应参数如表1所示。
实施例10
称取聚己内酯1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。称取0.1g透明质酸(透明质酸的分子量为1000kDa)溶于100g水中(透明质酸含量为1mg/g)，加入10000IU的透明质酸酶，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经分液漏斗滴加至第二溶液中，保证全部第一溶液在10min滴加结束，在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品使用纯化水洗涤至上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
实施例11
称取左旋聚乳酸1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。称取0.1g透明质酸(透明质酸的分子量为1000kDa)溶于100g水中(透明质酸含量为1mg/g)，加入10000IU的透明质酸酶，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米。在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到左旋聚乳酸微球粗品。将所得到的左旋聚乳酸微球粗品使用纯化水洗涤2次，上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得左旋聚乳酸微球。
实施例12
称取聚己内酯1g，溶于10ml三氯甲烷中，得第一溶液。称取0.1g透明质酸(透明质酸的分子量为1000kDa)溶于100g水中(透明质酸含量为1mg/g)，加入10000IU的透明质酸酶，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米。在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品使用纯化水洗涤2次，上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
实施例13
称取聚己内酯1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。称取0.1g透明质酸(透明质酸的分子量为1000kDa)溶于100g水中(透明质酸含量为1mg/g)，加入65000IU的透明质酸酶，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米，在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品使用纯化水洗涤至上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
实施例14
称取聚己内酯1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。称取0.1g透明质酸(透明质酸的分子量为200kDa)溶于100g水中(透明质酸含量为1mg/g)，加入10000IU的透明质酸酶，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米，在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品使用纯化水洗涤至上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
对比例1
对比例1与实施例1的不同在于，第二溶液中不含有透明质酸。
具体的反应步骤如下：
称取聚己内酯1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。将10000IU的透明质酸酶溶于100g水中，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米。在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品使用纯化水洗涤1次，上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
对比例2
对比例2与实施例1的不同在于，第二溶液中不含有透明质酸酶。
具体的反应步骤如下：
称取聚己内酯1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。称取0.1g透明质酸(透明质酸的分子量为1000kDa)溶于100g水中(透明质酸含量为1mg/g)。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米。在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品洗涤使用纯化水4次，上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
对比例3
对比例3与实施例1的不同在于，第二溶液中不含有透明质酸而是含有聚乙烯醇。
具体的反应步骤如下：
称取聚己内酯1g，溶于10ml二氯甲烷中，得第一溶液。将聚乙烯醇溶于100g水中，加入10000IU的透明质酸酶，得到第二溶液。配置好第二溶液后，立刻将第一溶液经超声波雾化器喷射至第二溶液中，调整第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为100微米。在此过程中，第二溶液同时进行搅拌加热，其中设定反应温度为42℃，直至有机溶剂完全挥发时，得到聚己内酯微球粗品。将所得到的聚己内酯微球粗品使用纯化水洗涤6次，上清液清澈、无粘性、不起泡，干燥得聚己内酯微球。
表1不同实施例和对比例的反应条件
Figure GDA0003340214810000101
Figure GDA0003340214810000111
从上述实施例和对比例需要洗涤的次数的结果可以看出：本发明实施例制备的微球采用一定浓度的透明质酸溶液作为连续相，克服了传统乳化剂易起泡、残留高的问题，同时在透明质酸溶液中加入一定量的透明质酸酶，降低连续相粘度，更易于洗涤，洗涤次数要低于使用传统乳化剂聚乙烯醇的对比例3和不加透明质酸酶的对比例2。
验证例聚己内酯微球表征
对上述实施例和对比例制备得到的聚己内酯微球进行表征，具体的表征方法为：显微镜照片由OLYMPUS CX33获得，放大倍数为100倍。粒径分布由Winner 2008型激光粒度分析仪测得。结果如图1-图4，表2所示。
其中，图1为实施例1得到的微球显微镜照片，图2为实施例1得到的微球的粒径分布测试结果，图3为实施例10得到的微球显微镜照片，图4为实施例10得到的微球的粒径分布测试结果。从上述图中可以看出，使用本发明方法制备的可降解聚合物微球，微球颗粒均一且分散，粒度分布非常集中。而采用传统滴加方式制备可降解聚合物微球，粒度分布不集中，且会出现团聚现象，使用过程需要进一步筛分，尤其在胶原蛋白刺激剂中使用时很难避免因微球团聚而导致的推注困难及炎症反应。
上述实施例和对比例制备得到的聚己内酯微球的粒径分布测量结果如表2所示。
表2
Figure GDA0003340214810000121
从表2的平均粒径和粒径分布可以看出：本发明方法制备的可降解聚合物微球，微球颗粒均一且分散，粒度分布非常集中，尤
其是实施例1-8、实施例11-13，平均粒径±10μm的微球占比均达77％以上，特别是实施例1-3、6、11-13，平均粒径±10μm的微球占比均达86％以上，尤其以实施例1的效果最优。这说明本发明实施例采用一定浓度的透明质酸溶液作为连续相，同时在透明质酸溶液中加入一定量的透明质酸酶，可以得到均一且分散，粒度分布非常集中的微球。

Claims (11)

1.一种可降解聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将可降解聚合物原料溶于有机溶剂，得到第一溶液；
将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中，得到微球反应体系；
去除所述微球反应体系中的有机溶剂，得到可降解聚合物微球粗品；
将所述聚合物微球粗品洗涤、干燥，得到可降解聚合物微球；
其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种以上，
所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙丙交酯、聚丙交酯-己内酯共聚物中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中可降解聚合物的含量为0.5％～12％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸的含量为0.1mg/g～10mg/g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸的含量为1mg/g～10mg/g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸的分子量为500～3000kDa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸的分子量为600～2200kDa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸酶的含量为10～800IU/ml。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微球反应体系中透明质酸酶的含量为100～650IU/ml。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述第一溶液分散至包含透明质酸和透明质酸酶的第二溶液中的方式为超声波雾化喷射。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将所述第一溶液采用超声波雾化形成的液滴颗粒的直径为1～200μm。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，去除所述微球反应体系中的溶剂的步骤中，通过加热的方式实现溶剂的去除，其中加热温度为25～50℃。
CN202111123666.2A 2021-09-24 2021-09-24 一种可降解聚合物微球的制备方法及应用 Active CN113842500B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111123666.2A CN113842500B (zh) 2021-09-24 2021-09-24 一种可降解聚合物微球的制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111123666.2A CN113842500B (zh) 2021-09-24 2021-09-24 一种可降解聚合物微球的制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113842500A CN113842500A (zh) 2021-12-28
CN113842500B true CN113842500B (zh) 2023-01-31

Family

ID=78979414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111123666.2A Active CN113842500B (zh) 2021-09-24 2021-09-24 一种可降解聚合物微球的制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113842500B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114904049A (zh) * 2022-05-31 2022-08-16 山东柏佳薇生物科技有限公司 含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶及其制备方法
CN115584037A (zh) * 2022-10-19 2023-01-10 上海威高医疗技术发展有限公司 一种含聚合物微球的交联凝胶材料、其制备方法和注射填充剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101392064B (zh) * 2008-11-07 2011-02-09 东华大学 一种单分散聚乳酸微球的制备方法
CN105395487B (zh) * 2015-11-19 2018-08-17 暨南大学 一种制备可降解聚合物载药微球的双注射系统
CN107496196A (zh) * 2017-09-08 2017-12-22 苏州大学 超声纳米喷雾液体制剂及其制备方法
CN111298196A (zh) * 2020-03-27 2020-06-19 常州药物研究所有限公司 一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113842500A (zh) 2021-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113842500B (zh) 一种可降解聚合物微球的制备方法及应用
Drosou et al. Composite pullulan-whey protein nanofibers made by electrospinning: Impact of process parameters on fiber morphology and physical properties
Suwantong Biomedical applications of electrospun polycaprolactone fiber mats
Al-Jbour et al. An overview of chitosan nanofibers and their applications in the drug delivery process
CN113861458B (zh) 一种透明质酸填充剂的制备方法
Okhawilai et al. Preparation of Thai silk fibroin/gelatin electrospun fiber mats for controlled release applications
Park Degradation of poly (D, L-lactic acid) microspheres: effect of molecular weight
Zhao et al. Injectable alginate microsphere/PLGA–PEG–PLGA composite hydrogels for sustained drug release
Gunn et al. Polyblend nanofibers for biomedical applications: perspectives and challenges
EP0438426B1 (en) Polylactide compositions
Bhattarai et al. Controlled synthesis and structural stability of alginate-based nanofibers
US4981696A (en) Polylactide compositions
Dorati et al. Study on hydrophilicity and degradability of chitosan/polylactide-co-polycaprolactone nanofibre blend electrospun membrane
EP3266806A1 (en) A method of making an article comrising poly-4-hydroxybutyrate or a copolymer thereof
Gultekinoglu et al. Preparation of poly (glycerol sebacate) fibers for tissue engineering applications
WO2017136935A1 (en) Dermal filler composed of macroporous chitosan microbeads and cross-linked hyaluronic acid
EP3865156B1 (en) Sustained-release injection formulation comprising conjugate of poly-l-lactic acid filler and hyaluronic acid filler and bioactive materials, and preparation method thereof
EP3660078A1 (en) Method for preparing biodegradable polymer microparticles, and biodegradable polymer microparticles prepared thereby
CN114634634B (zh) 一种生物功能复合多孔聚酯微球及其制备方法
CN112999426A (zh) 一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶
Ma et al. Injectable hyaluronic acid/poly (γ-glutamic acid) hydrogel with step-by-step tunable properties for soft tissue engineering
Medeiros et al. Experimental design to evaluate properties of electrospun fibers of zein/poly (ethylene oxide) for biomaterial applications
CN115025290A (zh) 一种可降解微球及其生产工艺
EP3142716B1 (en) Medical devices containing dry spun non-wovens of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers with anisotropic properties
CN115501390B (zh) 一种皮肤美容复合注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant