HU223532B1 - Mikrorészecskék - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás biodegradálható, biokompatibilismikrorészecskék előállítására oly módon, hogy a mikrorészecskéket,amelyek biodegradálható, biokompatibilis polimer mátrixot, ebbenhatóanyagot és egy halo- génezett szénhidrogénektől mentes szervesoldószert tartalmaznak, a) egy vizes oldószerrendszerrelérintkeztetnek, és a hőmérsékletet 25–40 °C közötti értéken tartják amikrorészecskékkel való érintkeztetés idejének legalább egy részealatt, vagy b) egy, az említett szerves oldószert oldó, vízzelelkeverhető oldószert és vizet tartalmazó vizes oldószerrendszerrelérintkeztetik, addig, míg az említett szerves oldószer mennyiségét amikrorészecskékben 2 tömeg% értékig vagy ezen érték alá csökkentik. Atalálmány vonatkozik továbbá a fentiek szerinti eljárással előállítottmikrorészecskékre, valamint ezen mikrorészecskéket tartalmazógyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány tárgya eljárás biodegradálható, biokompatibilis mikrorészecskék előállítására oly módon, hogy a mikrorészecskéket, amelyek biodegradálható, biokompatibilis polimer mátrixot, ebben hatóanyagot és egy halogénezett szénhidrogénektől mentes szerves oldószert tartalmaznak,

a) egy vizes oldószerrendszerrel érintkeztetnek, és a hőmérsékletet 25-40 °C közötti értéken tartják a mikrorészecskékkel való érintkeztetés idejének legalább egy része alatt, vagy

b) egy, az említett szerves oldószert oldó, vízzel elkeverhető oldószert és vizet tartalmazó vizes oldószerrendszerrel érintkeztetik, addig, míg az említett szerves oldószer mennyiségét a mikrorészecskékben 2 tömeg% értékig vagy ezen érték alá csökkentik.

A találmány vonatkozik továbbá a fentiek szerinti eljárással előállított mikrorészecskékre, valamint ezen mikrorészecskéket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.

A leírás terjedelme 12 oldal

HU 223 532 B1

HU 223 532 Bl

A találmány fokozott tárolási stabilitású mikrorészecskékre és ezek előállítási eljárására vonatkozik. Közelebbről, a találmány gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek megnövekedett tárolási stabilitású, szabályozott felszabadulású mikrorészecskéket tartalmaznak, amely mikrorészecskékben a hatóanyag egy polimer mátrixba van kapszulázva, továbbá vonatkozik ezen részecskék előállítására.

A vegyületeket különböző ismert módszerekkel lehet kapszulázni mikrorészecskék formájában (például a részecskék átlagos mérete nanométer és milliméter közötti intervallumba esik, különösen 1-500 pm, még különösebben 25-180 pm közé). Különösen előnyös a biológiailag vagy gyógyászatilag hatásos anyagokat kapszulázni biokompatibilis, biológiai úton lebomlani képes falképző anyagba (például polimerbe), és ezáltal egy meghosszabbított vagy késleltetett felszabadulást lehet biztosítani a hatóanyagoknak. Ezeknél a módszereknél a kapszulázni kívánt anyagot (gyógyszert vagy más hatóanyagot) általában a falképző anyagot tartalmazó oldószerben oldják, diszpergálják vagy emulgeálják ismert keverési módszerekkel. Az oldószert ezután a mikrorészecskékből eltávolítják, és így nyerik a mikrorészecsketerméket.

Az ismert mikrokapszulázási eljárásokhoz alkalmazott oldószerek igen gyakran halogénezett szénhidrogének, különösen kloroform vagy metilén-klorid, amely mind a hatóanyagra, mind a kapszulázó polimerre nézve oldószer. A kis mennyiségű, de mégis kimutatható halogénezett szénhidrogén-maradék a végtermékben azonban nemkívánatos, az általános toxicitása és esetleges karcinogén hatása miatt.

A WO-95/13799 számú iratban eljárást ismertetnek biológiai úton lebomlani képes biokompatibilis mikrorészecskék előállítására, amely részecskék biológiailag lebomlani képes, biokompatibilis polimer kötőanyagot és egy biológiai hatóanyagot tartalmaznak, és amelyek előállításánál legalább két, lényegében nem toxikus oldószer, halogénezett szénhidrogéntől mentes oldószerkeverékét alkalmazzák a hatóanyag és a polimer oldására. Ezt az oldószerkeveréket egy vizes oldatban diszpergálják, így egy emulziót alakítanak ki, amelyet azután egy vizes extrakciós közeghez adagolnak, amely előnyösen legalább egyikét tartalmazza az oldószerkeveréknek, ezáltal az oldószerek extrakciójának mértéke szabályozható, és biológiailag lebomlani képes, biokompatibilis, biológiailag aktív hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket nyernek.

A WO-95/13814 számú iratban mikrorészecskékbe kapszulázott risperidonkészítményt ismertetnek, amelyet benzil-alkohol és etil-acetát oldószerrendszer alkalmazásával állítottak elő.

Ezen mikrorészecsketermékek azonban a tárolás során degradálódnak. Szükség van ezért olyan megoldásra, amellyel a degradáció mértéke csökkenthető, így növelhető a termék tárolási ideje és ily módon a kereskedelmi alkalmassága.

Meglepetésszerűen felismertük, hogy a termék degradációja csökkenthető, ha csökkentjük a feldolgozásnál alkalmazott oldószermaradék mennyiségét. Úgy gondoljuk, hogy az egyik degradációs folyamat legalábbis részben a polimer mátrix hidrolíziséből következik be, és e hidrolízis sebességét közvetlenül befolyásolhatjuk a feldolgozásnál alkalmazott oldószermaradék (például benzil-alkohol) visszamaradó mennyiségének csökkentésével. Ha csökkentjük a mikrorészecskékben a maradék oldószer mennyiségét, csökken a degradáció mértéke és így nő a tárolási idő.

Ennek megfelelően a találmányunk tárgya eljárás biológiailag lebomlani képes, biokompatibilis mikrorészecskék előállítására, amelynél a mikrorészecskéket, amelyek biodegradálható, biokompatibilis polimer mátrixot, ebben hatóanyagot és egy halogénezett szénhidrogénektől mentes szerves oldószert tartalmaznak,

a) egy vizes oldószerrendszerrel érintkeztetünk, és a hőmérsékletet 25-40 °C közötti értéken tartjuk a mikrorészecskékkel való érintkeztetés idejének legalább egy része alatt, vagy

b) egy, az említett szerves oldószert oldó, vízzel elkeverhető oldószert és vizet tartalmazó vizes oldószerrendszerrel érintkeztetjük, addig, míg az említett szerves oldószer mennyiségét a mikrorészecskékben 2 tömeg% értékig vagy ezen érték alá csökkentjük.

A találmány szerinti eljárásnál a részecskékben a szerves oldószer kezdeti mennyisége általában 3,5%, még általánosabban 4% feletti érték a részecskék teljes tömegére számolva. Előnyösen a találmány szerinti eljárással ezt a mennyiséget kisebb mint 2%, előnyösen kisebb mint 1,5%, még előnyösebben kisebb mint 1% mennyiségre csökkentjük. A kérdéses szerves oldószer előnyösen tartalmaz egy legalább 5 szénatomos hidrofób csoportot, például egy arilcsoportot, így például naftilcsoportot vagy még előnyösebben fenilcsoportot.

A részecskékben a szerves oldószer jelenléte általában annak eredménye, hogy a részecskéket a mátrixképző polimer anyag oldatából alakítjuk ki, amelyet szerves oldószerrel vagy szerves oldószert tartalmazó keverékkel készült oldatából alakítunk ki. A szerves oldószer nem halogénezett oldószer, és különösen előnyösen legalább egy részben vízzel elkeverhető oldószer, így például egy alkohol (például benzil-alkohol), egy lineáris vagy ciklusos éter, egy keton vagy egy észter (például etil-acetát). Ha szerves oldószer az egyik oldószer az ilyen oldószerkeverékben, a keverékben lévő másik oldószer egy nem halogénezett oldószer és különösen előnyösen egy legalább részlegesen vízzel elkeverhető oldószer, így például egy alkohol (például 1 -4 szénatomos alkanol, így például etanol) egy lineáris vagy ciklusos éter, egy keton vagy egy észter.

Ahol alkalmazzuk, a vízzel elkeverhető oldószer a vizes oldószerrendszerben (azaz a mosófolyadékban) hasonlóan előnyösen egy nem halogénezett oldószer és különösen előnyösen egy legalább részlegesen vízzel elkeverhető oldószer, így például egy alkohol (például egy 1 -4 szénatomos alkanol, így például etanol), egy lineáris vagy ciklusos éter, egy keton vagy egy észter.

A vizes oldószerrendszerrel való érintkeztetést egy vagy több lépésben végezzük, például egyetlen érintkeztetést vagy mosások sorozatát végezzük adott eset2

HU 223 532 Β1 ben különböző összetételű vizes oldószerrendszerekkel. Előnyösen az ossz érintkeztetési idő 10 perctől több óráig terjedő idő, például 1 -48 óra közötti idő.

A mátrixképző polimer anyag természetesen elegendően korlátozott oldhatósága kell hogy legyen a vizes oldószerrendszerben, hogy a részecskék ne oldódjanak teljesen az oldószerrendszerben az érintkeztetési periódus alatt.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott részecskék úgy vannak előállítva, hogy egy kétfázisú folyékony rendszert alakítunk ki, amelyben egy első nem folyamatos folyékony fázis van jelen egy második folyadékfázisban. Az első folyadékfázis tartalmazza a mátrixképző polimert egy első oldószerrendszerben oldva, amelyben a hatóanyagot oldjuk vagy diszpergáljuk. Az első oldószerrendszer tartalmaz egy szerves oldószert adott esetben és előnyösen együtt egy vagy több társoldószerrel, a különböző oldószerek előnyösen alkoholok, éterek, észterek vagy ketonok, és előnyösen nem tartalmaznak semmilyen halogénezett oldószert. Előnyösen az első oldószerrendszerben az egyik oldószer tartalmaz egy hidrofil csoportot, például egy arilcsoportot, így például fenilcsoportot, ez különösen előnyösen benzil-alkohol. Előnyösen az első oldószerrendszerben egy második oldószer van jelen, amelynek nagyobb a vízoldhatósága, ez például etil-acetát. A második folyadékfázis előnyösen egy vagy több oldószert tartalmaz, így például vizet, és előnyösen olyan, hogy a polimer kevésbé oldható benne, mint az első oldószerrendszerben, de olyan, hogy az első oldószerrendszer oldószerei legalább részben oldhatóak benne, és így lehetővé válik a részecskék kialakulása az oldószer-diffúzióval az első folyadékfázisból a második folyadékfázisba. A második folyadékfázis előnyösen tartalmazhat egy hidrokolloidot vagy egy felületaktív anyagot.

A találmány szerinti eljárást kivitelezhetjük előre kialakított részecskékkel, vagy még előnyösebben magában foglalhatja a részecskék előállítását is, amelynél egy folyadékfázist alkalmazunk, amely oldószerként vagy társoldószerként a fentiekben említett szerves oldószert tartalmazza együtt a mátrixképző polimerrel és a hatóanyaggal. A részecskeformálás ezután például porlasztva szárítással vagy még előnyösebben egy emulzió kialakításával megy végbe, amelynél egy második folyékonyfázist alkalmazunk, amely például egy vizes fázis, egy első folyadékfázissal, amely nem folyamatos, és a második fázis folyamatos, mint azt a fentiekben leírtuk.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá egy szemcsés anyag, amely biodegradálható, biokompatibilis polimermátrix-mikrorészecskékből áll, amely részecskék hatóanyagot és szerves oldószert foglalnak magukban, és a szerves oldószer mennyisége a mikrorészecskékben 2% vagy ennél kevesebb a mikrorészecskék teljes tömegére számolva.

Egy másik szempont szerint a találmány szemcsés anyagra vonatkozik, amely biodegradálható, biokompatibilis polimermátrix-mikrorészecskékből áll, amely hatóanyagot tartalmaz, és amely mikrorészecskéket a találmány szerinti eljárással állítunk elő.

A találmány vonatkozik továbbá gyógyszerkészítményekre, amelyek a találmány szerinti mikrorészecskéket tartalmazzák legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy excipienssel együtt.

A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti eljárással előállított részecskék alkalmazására gyógyszerészeti vagy diagnosztikai készítmények előállításánál.

A találmány egy javított eljárást biztosít gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek mikrorészecskékből állnak, és amelyek szabályozott felszabadulásúak, amely azt jelenti, hogy a hatóanyag hatásos mennyisége egy megnövekedett időtartamon keresztül szabályozott mértékben szabadul fel, és ugyanakkor a készítmény megnövekedett tárolhatóságú. A tárolhatósági idő két vagy több évre növelhető a találmány szerinti eljárással előállított mikrorészecskék esetén. A találmány vonatkozik továbbá új készítményekre, amelyek legalább egy hatóanyagot, legalább egy biokompatibilis, biodegradálható kapszulázó kötőanyagot és kevesebb mint két tömeg% maradék oldószert tartalmaznak, amely maradék oldószer a mikrorészecskék előállításánál alkalmazott oldószer maradéka.

Egy előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti eljárásnál

A) előállítunk egy első fázist, amely a következőket tartalmazza:

1. biodegradálható, biokompatibilis polimer kapszulázó kötőanyag, és

2. korlátozott vízoldhatóságú hatóanyag egy első oldószerben oldva vagy diszpergálva;

B) előállítunk egy vizes második fázist,

C) egyesítjük az első fázist és a második fázist keveréssel, amikor is egy emulziót alakítunk ki, amelyben az első fázis a nem folyamatos, és a második fázis a folyamatos,

D) elválasztjuk a nem folyamatos első fázist a folyamatos második fázistól, és

E) a nem folyamatos első fázist mossuk,

1. vízzel 25-40 °C hőmérsékleten, vagy

2. egy vizes oldattal, amely vizet és egy második oldószert tartalmaz, amely az első fázisban lévő maradék első oldószert oldja, ily módon csökkentjük a maradék első oldószer mennyiségét kisebb mint 2 tömeg% mennyiségre a mikrorészecskék tömegére számolva.

A fenti eljárás egy előnyös kiviteli formájánál még egy hígítási, mosási lépést végzünk a C) és D) lépés között.

A vizes második fázis lehet egy hidrofil kolloid vagy felületaktív anyag vizes oldata. A vizes második fázis víz is lehet.

Egy előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti eljárásnál előállítunk egy első, nem folyamatos fázist (ezt „olajos” vagy „szerves” fázisként is említjük), amely 5-50 tömeg% biodegradálható, biokompatibilis polimer kapszulázó kötőanyagoldatot és ebben a polimer tömegére számolva 5-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaz egy oldószerkeverékben, amely keverék egy első és második, egymással kölcsönösen elkeverhető

HU 223 532 Bl társoldószert tartalmaz, ezek mindegyikének oldhatósága vízben 0,1-25 tömeg% 25 °C-on; emulziót képzünk, amely 1 tömegrész első fázist tartalmaz 1-10 tömegrész emulziós közegben, miáltal mikrocseppeket alakítunk ki a nem folyamatos első fázisból a folyamatos vagy vizes második fázis közegében; az egyesített első és második fázist egy vizes extrakciós mosó- (hígító) folyadékhoz adagoljuk, amelynek mennyisége 0,1-20 1/1 g polimer és hatóanyag, a mosófolyadékban a keverék vízben jobban oldódó társoldószer komponensének mennyisége a mosófolyadékban az adott hőmérsékleten mutatott telítettségi érték 20-70%-a; kinyerjük a mikrorészecskéket a mosófolyadékból; a nem folyamatos fázist vízzel vagy egy vízből és az első fázisban lévő maradék oldószert oldani képes oldószerkeverékével mossuk emelt hőmérsékleten (azaz szobahőmérséklet felett), így csökkentjük a maradék oldószer mennyiségét a mikrorészecskékben. A maradék oldószer mennyiségét a mikrorészecskékben előnyösen a mikrorészecskék mennyiségére számított 2 tömeg% értékre csökkentjük.

Egy másik előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy:

A) előállítunk egy első fázist, amely a következőket tartalmazza:

1. egy biodegradálható, biokompatibilis polimer kapszulázó kötőanyag, amely poliglikolsav, poli-d,l-tejsav, poli-l-tejsav, vagy ezek kopolimerjei, és

2. egy hatóanyag, amely risperidon, 9-hidroxirisperidon, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, etilén-acetát és benzil-alkohol keverékében oldva vagy diszpergálva, amely keverék mentes halogénezett szénhidrogénektől;

B) előállítunk egy második fázist, amely vízben oldott poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz;

C) az első fázist és a második fázist egy statikus keverő alkalmazásával elkeverjük egy emulzió kialakításával, amelyben az első fázis a nem folyamatos, és a második fázis a folyamatos fázisa;

D) az említett első és második fázist egy mosófolyadékba merítjük,

E) az említett nem folyamatos első fázist mikrorészecskék formájában elválasztjuk; és

F) az említett nem folyamatos első fázist egy vizes oldattal mossuk, amely vizet és etanolt tartalmaz, így csökkentjük a benzil-alkohol mennyiségét kisebb mint 2 tömeg% értékre a mikrorészecskék tömegére számolva.

Egy további előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy

A) előállítunk egy első fázist, amely egy hatóanyagot (például biológiailag aktív hatóanyagot), egy biodegradálható, biokompatibilis polimert és egy első oldószert tartalmaz,

B) előállítunk egy második fázist, amelyben az első fázis lényegében nem elkeverhető;

C) az első fázist átengedjük egy statikus keverőn, egy első áramlási sebességgel;

D) átengedjük a második fázist az említett statikus keverőn egy második áramlási sebességgel úgy, hogy az első fázis és a második fázis egyidejűleg áramlanak keresztül a statikus keverőn, és így kialakítjuk a hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket;

E) elválasztjuk a mikrorészecskéket; és

F) mossuk a mikrorészecskéket vízzel emelt hőmérsékleten, vagy egy vizet és a mikrorészecskékben lévő maradék első oldószert oldani képes második oldószert tartalmazó vizes oldattal, és így csökkentjük a maradék első oldószer mennyiségét kisebb mint 2 tömeg% értékre a mikrorészecskék tömegére számolva.

Egy további kiviteli formánál az első fázist előállíthatjuk úgy, hogy a biológiai hatóanyagot a polimer halogénezett szénhidrogénektől mentes oldószerrel készült oldatában oldjuk, és egy diszperziót vagy egy emulziót készítünk, amely tartalmazza a hatóanyagot a polimer oldatban.

A találmány vonatkozik továbbá gyógyszerkészítményekre, amelyek biodegradálható és biokompatibilis mikrorészecskéket és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaznak. A mikrorészecskék egy polimer kapszulázó kötőanyagot tartalmaznak, amelyben diszpergálva vagy oldva van a hatóanyag, továbbá a maradék oldószer mennyisége kevesebb mint 2 tömeg%, és ez a maradék oldószer a mikrorészecskék előállításánál alkalmazott oldószer maradéka.

A találmány vonatkozik továbbá gyógyszerkészítményekre, amelyek biodegradálható és biokompatibilis mikrorészecskéket tartalmaznak, amelyek mérete 25-180 μιη közötti, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. A mikrorészecskék poliglikolsav és poli(d,l-tejsav) kopolimerjét tartalmazzák, amelyben a laktid és a glikolid közötti mólarány 85:15 és 50:50 közötti érték, és amelyben diszpergálva vagy oldva 35-40 tömeg% risperidon vagy 9-hidroxirisperidon hatóanyag, valamint 0,5-1,5 tömeg% benzil-alkohol van.

A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy alkalmas többek között biodegradálható, biokompatibilis rendszerek előállítására, amelyeket betegeknek lehet injekciózni. Az eljárás lehetővé teszi különböző hatóanyagokat tartalmazó mikrorészecskék elkeverését, halogénezett szénhidrogén-maradéktól mentes mikrorészecskék előállítását, és a kívántak szerint gyorsabb vagy lassúbb hatóanyag-felszabadulás létrehozását (azaz lehetséges többfázisú felszabadulási mintát kialakítani). Továbbá, a találmány szerinti eljárással egy fokozott tárolási stabilitás biztosítható, ami a végtermékben a csökkentett maradék oldószermennyiségnek tudható be.

A találmány szerinti eljárással előállított termékek egyik előnye, hogy a hatás időtartama 7 naptól több mint 200 napig tart, így például 14-100 napig, függően a mikrorészecskék típusától. Egy előnyös kiviteli formánál a mikrorészecskéket kialakíthatjuk úgy, hogy a beteg kezelésénél a hatás időtartama 14-60 nap, 20-60 nap, 30-60 nap, és 60-100 nap legyen. A 90 napos hatásidőtartam különösen előnyös. A hatásidőtartamát szabályozhatjuk a polimer-összetétel, a polimer: hatóanyag arány, a mikrorészecske mérete és

HU 223 532 Β1 a kezelés után a mikrorészecskékben visszamaradó maradék oldószer mennyiségének szabályozásával.

Egy másik igen fontos előnye a találmány szerinti eljárással előállított mikrorészecskéknek, hogy gyakorlatilag az összes hatóanyag eljut a beteghez, mivel az alkalmazott polimer biológiailag lebomlik (biodegradálható), így lehetővé válik, hogy a bekapszulázott hatóanyag felszabaduljon és a beteghez eljusson.

Egy további igen fontos előnye a találmány szerinti eljárással előállított mikrorészecskéknek, hogy a maradék oldószer mennyisége a mikrorészecskékben kb. egy nagyságrenddel csökkenthető, és így a termék tárolhatósága - amelynél alkalmaztunk mosási lépést növelhető kb. 6 hónap és 2-3 év közötti időre olyan termékhez viszonyítva, amelynél nem alkalmaztunk mosási lépést.

A találmány szerinti eljárás egy további előnye, hogy előnyösen javul a hatóanyag szabályozott felszabadulási jellemzője in vivő, és csökken a nemkívánatos, esetlegesen káros oldószer mennyisége.

A leírás egyértelműsége érdekében néhány kifejezést tisztázunk. A „mikrorészecskék” vagy „mikrogömböcskék” kifejezés alatt szilárd részecskéket értünk, amelyek a hatóanyagot a biodegradálható, biokompatibilis polimerben diszpergálva vagy oldva tartalmazzák, és amely polimer a részecskék mátrixát képezi. A „korlátozott vízoldhatóság” kifejezés azt jelenti, hogy a vízben való oldhatóság 0,1-25 tömeg% 20 °C hőmérsékleten. A „halogénezett szénhidrogének” kifejezés alatt halogénezett szerves oldószereket, így például 1-4 szénatomos halogénezett alkánokat, így például metilén-kloridot, kloroformot, metil-kloridot, szén-tetrakloridot, etilén-dikloridot, etilén-kloridot, 2,2,2-triklór-etánt stb. értünk. A „biodegradálható” (biológiailag lebomlani képes) kifejezés alatt azt értjük, hogy az anyag a szervezetben lebomlik olyan termékekké, amelyeket a szervezet könnyen kiürít, és amely károsan nem akkumulálódik a szervezetben. A biodegradáció termékei biokompatibilisek kell hogy legyenek a szervezettel. A „biokompatibilis” kifejezés azt jelenti, hogy az anyag nem toxikus az emberi szervezetre, gyógyszerészetileg elfogadható, nem karcinogén és nem indukál szignifikáns mértékű gyulladást a szövetekben. A „tömeg%” kifejezés a tömegrészmennyiséget jelenti a mikrorészecskék össztömegéhez viszonyítva. így például 10 tömeg% szer 10 tömegrész szert és 90 tömegrész polimert jelent. Hacsak másképpen nem jelöljük, a leírás során alkalmazott százalékos értékek tömeg%-ot jelentenek.

A találmány szerinti eljárásnál egy halogénezett szénhidrogéntől mentes oldószert alkalmazhatunk a biodegradálható, biokompatibilis mikrorészecskék előállításához, amelyek legalább egy biológiailag aktív hatóanyagot tartalmaznak. A különösen előnyös oldószer egy oldószerkeverék, amely legalább két oldószert tartalmaz. Az oldószerkeverék első komponense előnyösen gyengén oldja a hatóanyagot, de jól oldja a biodegradálható, biokompatibilis polimert. A második komponens előnyösen jól oldja a hatóanyagot. A hatóanyagot ebben az oldószerben oldjuk vagy diszpergáljuk. A polimer mátrixot ezután ezen hatóanyagtartalmú közeghez adagoljuk, és a mennyiséget a hatóanyaghoz viszonyítva úgy választjuk meg, hogy a kívánt hatóanyag-mennyiséget biztosítsuk. Adott esetben a mikrorészecskék összes alkotóját elkeverhetjük az oldószerkeverékben .

Az előnyös oldószerrendszer egy keverék, amely legalább két oldószert tartalmaz. Az oldószerkeverékben az oldószerek előnyösen:

(1) egymással kölcsönösen elkeverhetők, (2) képesek a keverék formájában a hatóanyagot oldani vagy diszpergálni, (3) képesek keverék formájában a polimer mátrixanyagot oldani, (4) kémiailag inertek a hatóanyagra nézve, (5) biokompatibilisek, (6) lényegében bármelyik alkalmazott mosó- (hígító) folyadékkal nem elkeverhetők, azaz az oldhatóságuk 0,1-25%, és (7) az oldószerek halogénezett szénhidrogénektől eltérőek.

Egy ideális oldószerkeverék a hatóanyag kapszulázására nagy oldóképességű kell hogy legyen a polimer kapszulázó szene nézve, ez az érték általában legalább 5 tömeg%, előnyösen legalább 20 tömeg% 20 °C-on. A felső határa az oldhatóságnak nem kritikus, de ha ez az érték 50% feletti, a kapszulázó polimert tartalmazó oldat túl viszkózus lehet és ezért nehézkes a kezelése. Ez függ természetesen a kapszulázó polimer természetétől és molekulatömegétől.

Az oldószerrendszer, bár lényegében nem elkeverhető a folyamatos fázist alkotó közeggel és az alkalmazott mosófolyadékkal, amely leggyakrabban víz vagy vizes bázisú, előnyösen az oldhatósága benne korlátozott. Ha az oldószerrendszer határ nélkül oldható a reakcióközegben, a mikrorészecskék nem képesek kialakulni az emulgeálófázis alatt; ha az oldószerrendszer oldhatósága az extrakciós mosóközegben túl alacsony, akkor viszont nagy mennyiségű mosóközeg lenne szükséges. Általában az oldószer oldhatósága 0,1-25% a reakcióközegben, és bármelyik mosóközegben. Gyakran előnyös, ha a mosóközegben az első oldószer mennyisége, annak a közegben való telítettségi értékére vonatkoztatva, 70-30%, amely első oldószer a nagyobb oldhatóságú a mosóközegben, így szabályozható az első oldószer veszteségének mértéke a mikrorészecskékből a mosóközegbe.

Az oldószerkeverék komponensének megválasztásának további szempontja a forráspont (azaz a hőmérséklet, amelynél az oldószer kívánt esetben a végtermékből eltávolítható), valamint a fajsúly (a nem folyamatos vagy olajos fázis hajlama a lebegésre a hűtés, mosás alatt). További szempont, hogy az oldószerrendszer kis toxicitású legyen.

Általában az oldószerkeverék kétkomponensű, és 25-75 tömeg%-ban tartalmazza az első oldószert és 75-25 tömeg%-ban a második oldószert.

A benzil-alkohollal mint egyetlen oldószerrel végzett kísérletek a mikrorészecskék méretének szabályozását eredményezték, amely részecskeméret-meghatározást a mosótank tartalmának optikai mikroszkóppal való vizsgálatával végeztünk. Szárítás után azonban azt

HU 223 532 Bl találtuk, hogy a minőség igen gyenge. Igen gyakran a kinyerés is nehéz volt a sűrűség miatt. Ugyancsak növekedett a visszamaradt oldószer mennyisége is. Az etilacetát és benzil-alkohol oldószerrendszer alkalmazásával a nem folyamatos vagy olajos fázis, a mikrorészecskék minősége, valamint a felszabadulási jellemzők egyarántjavultak.

A találmány szerinti oldószerkeverék előnyösen legalább két valamely következő komponensből álló keverék: egy észter, egy alkohol és egy keton. Előnyös észterek az R'COOR² általános képletű vegyületek, ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, butilcsoport vagy ezek izomerjei. Különösen előnyös észter az etil-acetát.

Az előnyös alkoholok közé tartoznak az R³CH₂OH képletnek megfelelő vegyületek, ahol R₃ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport. Még előnyösebben R³ jelentése arilcsoport. Különösen előnyös alkohol a találmány szerint felhasználásra kerülő keverékben a benzil-alkohol.

Az előnyös ketonokat az R⁴COR⁵ általános képlettel írjuk le, ahol R⁴ jelentése 1 -4 szénatomos alkil-, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, vagy ezek izomerjei, és R⁵ jelentése 2-4 szénatomos alkil-, így etil-, propil-, butilcsoport vagy ezek izomerjei. Különösen előnyös keton a találmány szerinti alkalmazásnál a metil-etil-keton.

A találmány szerinti eljárással előállított mikrorészecskék polimer mátrixanyaga biokompatibilis és biodegradálható. A mátrix biodegradálható kell hogy legyen, olyan értelemben, hogy a szervezetben le kell hogy bomoljon, és olyan termékeket kell hogy eredményezzen, amelyek a szervezet által könnyen kiüríthetők és nem akkumulálódnak. A biodegradációs termékek ugyancsak biokompatibilisek kell hogy legyenek, minthogy az kell hogy legyen minden maradék oldószer is, ami a mikrorészecskékben visszamarad.

A polimer mátrixanyagok közül említjük például a következőket: poliglikolsav, poli(d,l-tejsav), poli(ltejsav), ezek kopolimerjei stb. Különböző, kereskedelmileg beszerezhető poli(laktid-koglikolid)-anyagok (PLGA) szintén használhatók a találmány szerinti eljárásnál. így például a poli(d,l-tejsav-koglikolsav) kereskedelmileg beszerezhető a Medisorb Technologies International L. P. cégtől, például egy 50:50 poli(d,ltejsav-koglikolsav) keverék formájában, ez Medisorb® 50:50 DL néven ismert. Ezen termék mol%-os összetétele 50% laktid és 50% glikolid. Más alkalmas kereskedelmi termék például a Medisorb® 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL és poli(d,l-tejsav) (d,l-PLA). A poli(laktid-koglikolidok) szintén kereskedelemben beszerezhetők, ez Boehringer Ingelheim gyártmány, például PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLG 75:25 (Resomer® RG 752) és d,l-PLA (Resomer® RG 206), ez utóbbi a Birmingham Polymers gyártmánya. Ezek a kopolimerek széles molekulatömegben és tejsav/glikolsav arányban kaphatók.

A különösen előnyös polimer a találmány szerinti megoldásnál a poli(d,l-laktid-koglikolid)-kopolimer.

Előnyös, ha a laktid és glikolid közötti arány ezen kopolimerekben 85:15 és 35:65 közötti érték, még különösebben 75:25 és 50:50 közötti érték, így például 85:15, 75:25, 65:35 vagy 50:50 arány.

Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti megoldás célja a nem kedvező tárolhatóság megoldása, amelyet a hatóanyag mátrixpolimerre kifejtett hatása idéz elő, amely polimerben az oldószer vagy az oldószerkeverék legalább egyik tagja, amelyet a mikrorészecskék előállításánál alkalmaznak, olyan mennyiségben marad vissza a végtermékben, hogy degradációs kölcsönhatást hoz létre a hatóanyag és a polimer között. Ez a probléma áll fenn például olyan hatóanyagoknál, amelyek bázikus csoportot tartalmaznak, ilyen például a risperidon és a mátrixpolimer, amely olyan csoportot vagy kötést tartalmaz, amely érzékeny a bázissal katalizált hidrolízisre. A szakember számára azonban teljesen nyilvánvaló és könnyen belátható, hogy a találmányi gondolatunk annál sokkal szélesebb, mint hogy csak az említett tárolási kérdésre korlátozódjon, és inkább irányul általánosan a termékek mosásával kapcsolatos problémák megoldására, amely termékekben különösen makacs oldószermaradék van jelen és mosást, vizet és vízzel elkeverhető oldószert tartalmazó keverékkel végezzük, amely utóbbi oldja a termékben visszamaradó makacs oldószert.

A polimer mátrix molekulatömegének van némi fontossága. A molekulatömeg elég magas kell hogy legyen, hogy lehetővé tegye a kielégítő polimer bevonat kialakítását, azaz a polimer jó filmképző kell hogy legyen. Általában kielégítő, ha a molekulatömeg értéke 5000 és 500 000, előnyösen 50 000 és 400 000, még előnyösebben 100 000 és 300 000, különösen 100 000 és 200 000 dalton közötti érték és különösen 150 000 dalton körüli érték. Azonban, mivel a film tulajdonságai szintén részlegesen függnek a felhasznált polimer mátrix tulajdonságaitól, igen nehéz a molekulatömeg-intervallumokat meghatározni minden alkalmas polimerre. A polimer molekulatömege fontos továbbá a polimer biodegradációjának sebessége szempontjából is.

A hatóanyag diffúziós mechanizmusa során a polimer intakt kell hogy maradjon addig, amíg a hatóanyag a mikrorészecskékből felszabadul, majd azután degradálódik. A hatóanyag továbbá felszabadulhat a mikrorészecskékből, amikor a polimer excipiens hordozó bioerrodál. A polimer anyagok megfelelő megválasztásával előállíthatunk olyan mikrorészecskéket, amelyben a kapott mikrorészecskék mind diffúziós felszabadulási, mind biodegradációs felszabadulási tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez igen hasznos a többfázisú felszabadulási minta szempontjából.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a maradék oldószer eltávolítása, amelyet a találmány szerinti mosási lépéssel végzünk, kihat a hatóanyag felszabadulásának értékére is, amely lehet hátrányos vagy előnyös, függően a körülményektől. így például, ott ahol a maradék oldószer mint plasztifikáló hat a mátrixpolimerre, az üvegátmeneti hőmérséklet csökkenhet, és így ez esetlegesen gyorsítja a hatóanyag-felszabadulást. Ha adott esetben

HU 223 532 Bl gyorsabb felszabadulás kívánatos, ez az eredmény előnyös. Azonban, ha ez a sebesség olyan gyors, hogy negatívan befolyásolja a hatóanyag kívánt hatását, szükséges lehet olyan eszközök felhasználása, amellyel ez a gyorsított felszabadulás csökkenthető. Az ilyen módosítások, ha azok szükségesek, a szakember köteles tudásához tartoznak, és kivitelezhetők különös kísérletezés nélkül is.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyag a mikrorészecske formájú polimer mátrixban van diszpergálva. A hatóanyag mennyisége a mikrorészecskékben általában 1-90 tömeg%, előnyösen 30-50 tömeg%, még előnyösebben 35-40 tömeg%. A tömeg% a hatóanyag százalékos mennyiségét jelenti a mikrorészecskék teljes tömegére számolva, így például 10 tömeg% azt jelenti, hogy a hatóanyag 10 rész és a polimer 90 tömegrész.

A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél a mikrorészecskék kialakításnál a kapszulázó polimer lényegében 100%-os mértékben egy oldószerben vagy oldószerkeverékben van oldva az oldat emulgeálásakor. A hatóanyag lehet diszpergálva vagy oldva az oldószerben vagy oldószerkeverékben, amikor azt a folyamatos fázisú reakcióközeghez adagoljuk. A normálkörülmények között szilárd anyag (hatóanyag plusz kapszulázó polimer) az oldószerkeverékben akkor, amikor azt először emulgeáljuk, legalább 5 tömeg%, előnyösen legalább 20 tömeg% kell hogy legyen. Az oldószer mennyiségének csökkentése a nem folyamatos vagy olajos fázisban jobb minőségű mikrorészecskéket eredményez, és kisebb mennyiségű extrakciós közeget igényel.

Az előnyös hatóanyagok, amelyeket a találmány szerinti megoldással kapszulázhatunk, azok, amelyek legalább egy bázikus csoportot, például egy tercier amincsoportot tartalmaznak. Különösen előnyösen kapszulázható hatóanyagok közé tartoznak például az 1,2-benzazolok, különösen például a 3-piperidinilszubsztituált 1,2-benzizoxazolok és 1,2-benzizotiazolok. Különösen előnyös hatóanyag a találmány szerinti kezeléshez a 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3il)-l-piperidinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on („risperidon”) és a 3-[2-[4(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperi dini 1]-etil] 6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on („9-hidroxirisperidon”), valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Különösen előnyös a risperidon, ez magában foglalja, ha említjük, a gyógyszerészetileg elfogadható sóit is.

További biológiailag aktív anyagok, amelyeket a találmány szerinti eljárással kapszulázhatunk, közé tartoznak a gasztrointesztinális hatóanyagok, így például alumínium-hidroxid, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát, nátrium-karbonát stb.; nem szteroid fogamzásgátló szerek; paraszimpatomimetikus szerek; pszichoterápiás szerek, így például haloperidol, bróm-peridol, flufenazin, szulpirid, karpipramin, klocapramin, mozapramin, olanzepin és szertindol; a fontosabb nyugtatok, így például klór-promazin HC1, klozapin, mezoridazin, metiapin, rezerpin, tioridazin stb., kevésbé fontos nyugtatok, így például klór-diazepoxid, diazepám, meprobamát, temazepam stb., rinológiai dekongesztív anyagok; nyugtató-hipnotikus anyagok, így például kodein, fenobarbitál, nátrium-pentobarbitál, nátrium-szekobarbitál stb.; szteroidok, így például tesztoszteron és tesztoszteron-propionát; szulfonamidok; szimpatomimetikus szerek; vakcinák, vitaminok és tápanyagok, így például esszenciális aminosavak; esszenciális zsírok stb.; maláriaellenes anyagok, így 4-aminokinolinok, 8-aminokinolinok, pirimetamin stb.; migrén elleni szerek, így mazindol, fentermin, szummatriptán stb.; Pakrinson-kór elleni szerek, így például L-dopa; görcsoldók, így például atropin, metaszkopolamin-bromid stb.; görcsoldók és antikolinergiás szerek, így például epesavak, digesztiv szerek, enzimek stb.; köhögés elleni szerek, így dextrometorfán, noszkapin stb.; hörgőtágítók; kardiovaszkuláris szerek, így például magas vérnyomás elleni vegyületek, Rauwolfia alkaloidák, koronáriás értágítók, nitroglicerin, szerves nitrátok, pentaeritrotetranitrát stb.; elektrolithelyettesítők, így például kálium-klorid; ergot alkaloidák, így például ergotamin koffeinnel és anélkül, hidrogénezett ergot alkaloidák, dihidro-ergokristin-metánszulfát, dihidro-ergokomin-metánszulfonát, dihidro-ergokriptin-metánszulfát és ezek kombinációi; alkaloidák, így például atropin-szulfát, Bellanonna, hyoscine-hidrobromid stb.; analgetikumok; narkotikumok, így például kodein, dihidrokodein, meperidin, morfin és hasonlók; nem-narkotikumok, így például szalicilátok, aszpirin, acetaminofen, d-propoxifen stb.; antibiotikumok, így például cefalosporinok, klór-anfenikál, gentamicin, Kanamycin A, Kanamycin B, penilcillinek, amficillin, szterptomycin A, antimicin A, klór-pamteniol, metromidazol, oxitetraciklin, penicillin G, tetraciklinek stb.; rákellenes szerek; antikonvulzánsok, így például mefenitoin, fenobarbitál, trimetadion; hányás elleni szerek, így például tietilperazin; antihisztaminok, így például klór-fmazin, dimenhydrinát, difenihidramin, perfenazin, tripelennamin stb.; gyulladásgátló szerek, így például hormonális szerek, hidrokortizon, prednizolon, prednizon, nem hormonális szerek, allopurinol, aszpirin, indometacin, fenil-butazon stb.; prosztaglandinok; citotoxikus szerek, így tiotepa, klór-ambucil, ciklofoszfamid, melfalán, nitrogén-mustár, metotrexát stb.; következő mikroorganizmusok antigénjei:

Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Herpes vírus (humonis, típ. 1 és 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, B csoport Streptococcus ecoli, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Trepone mapallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpesz vírus 1, Equine arteritis vírus, IBR-IBP vírus, BVD-MB vírus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia romosa, Trypano7

HU 223 532 Bl soma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani stb.; antitestek, amelyek a fenti mikroorganizmusokkal kölcsönhatásba lépnek; enzimek, így ribonukleáz, neuramidináz, tripszin, glikogén-foszforiláz, sperm laktikdehidrogenáz, sperm hialuronidáz, adenozintrifoszfatáz, alkalikus foszfatáz, alkalikus foszfatáz-észteráz, amino-peptidáz, tripszin, kimotripszin, amiláz, muramidáz, akroszomális proteináz, diészteráz, glutaminsav, dehidrogenáz, borostyánkősav, dehidrogenáz, béta-glükofoszfatáz, lipáz, ATP-áz, alfa-peptát-gamma-glutamilotranszpeptidáz, szterol-3-béta-ol-dehidrogenáz és DPN-di-aproráz.

További alkalmas hatóanyagok közül említjük még például a következőket: dietil-stilbesztrol, 17-bétaösztradiol, ösztron, etinil-ösztradiol, mesztranol stb.; progesztinek, így például noretindron, norgesztril, etinodiol-diacetát, linestrenol, medroxiprogeszteron-acetát, dimesztiszteron, megeszterol-acetát, klór-madinon-acetát, norgesztimát, noretiszteron, etiszteron, melengesztrol, noretinodrel stb.; spermicid vegyületek, így például nonil-fenoxi-poli-oxi-etilénglikol, benzetonium-klorid, klorindanol stb.

További makromolekuláris bioaktív anyagokat is alkalmazhatunk kapszulázásra, ilyenek például a korlátozás szándéka nélkül a véralvadásfaktorok, hemopoietikus faktorok, citokinek, interleukinek, kolóniastimuláló faktorok, növekedési faktorok, továbbá ezek analógjai és fragmensei.

A mikrorészecskéket méret és típus szerint is elkeverhetjük, és így a betegnek többfázisú módon juttathatjuk a hatóanyagot és/vagy olyan módon, hogy a különböző hatóanyagokat különböző időpontokban juttatjuk, vagy a hatóanyagok keverékét egyidejűleg juttatjuk. így például szekunder antibiotikumokat, vakcinákat vagy bármilyen más kívánt hatóanyagot akár mikrorészecske, akár konvencionális formában nem kapszulázva elkeverhetjük a primer hatóanyaggal és így adagolhatjuk a betegnek.

Az alkotók keverékét a nem folyamatos vagy olajos fázis oldószerrendszerben a folyamatos fázis reakcióközegében emulgeáljuk; a folyamatosfázis-közeg olyan, hogy az említett alkotókat tartalmazó mikrorészecskediszperzió kialakul a folyamatosfázisközegben.

Bár nem teljesen szükséges, előnyös, ha a folyamatos fázis reakcióközegét telítjük legalább az oldószerek egyikével, amelyek a nem folyamatos vagy olajos fázis oldószerrendszert alkotják. Ez egy stabil emulziót jelent, amely meggátolja az oldószertranszportot a mikrorészecskékből kifelé, a hígítási (mosási) műveletet megelőzően. Hasonlóképpen vákuumot is alkalmazhatunk, például az US 4 389 330 számú szabadalmi leírás szerint. Ha etil-acetát és benzil-alkohol az oldószerrendszer komponensei, az emulzió vizes vagy folyamatos fázisa előnyösen 1-8 tömeg% etil-acetátot és 1-4 tömeg% benzil-alkoholt tartalmaz.

Általában a folyamatos fázis közegéhez felületaktív anyagot vagy hidrofil kolloidot adagolunk, hogy megakadályozzuk az oldószer-mikrocseppecskék agglomerációját és szabályozzuk az oldószer-mikrocseppecskék méretét az emulzióban. Felületaktív anyagként vagy hidrofil kolloidként például a következőket alkalmazhatjuk a korlátozás szándéka nélkül: poli(vinil-alkohol), karboxi-metil-cellulóz, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), Tween® 80, Tween® 20 stb. A felületaktív anyagok vagy hidrofil kolloidok mennyisége a közegben elegendő kell hogy legyen, hogy az emulziót stabilizálja és hatással legyen a mikrorészecskék végső méretére. Általában ez a koncentráció 0,1-10 tömeg% a reakcióközegre számolva, függően a felületaktív anyag vagy hidrofil kolloid, a nem folyamatos vagy olajos fázis oldószerrendszere és a feldolgozó vagy műveleti közeg típusától. Egy előnyös összetétel esetén egy előnyös diszpergáló közeg például 0,1-10 tömeg%, még előnyösebben 0,5-2 tömeg% poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz vízben.

Az emulziót kialakíthatjuk az összekevert fázisok mechanikai keverésével, vagy úgy, hogy kis cseppekben adagoljuk a hatóanyagot és falképző anyagot tartalmazó nem folyamatos fázist a folyamatos fázishoz. A hőmérséklet e művelet alatt nem különösen kritikus, de befolyásolhatja a méretet és a mikrorészecskék minőségét, valamint a hatóanyag oldhatóságát a folyamatos fázisban. Természetesen kívánatos, hogy olyan kevés hatóanyag legyen a folyamatos fázisban, amilyen csak lehet. Továbbá függően az oldószerkeveréktől és a folyamatos fázisú műveleti közegtől, a hőmérséklet nem lehet túl alacsony, vagy az oldószer és a műveleti közeg nem lehet szilárd vagy túl viszkózus, ezek gyakorlati szempontok. Más részről, az értéke nem lehet olyan magas, hogy a műveleti közeg elpárologjon, vagy hogy a folyékony műveleti közeget ne tudjuk fenntartani. Továbbá, az emulzió hőmérséklete nem lehet olyan nagy, hogy az adott hatóanyag stabilitását ez hátrányosan befolyásolja. Ennek megfelelően a diszpergálást végezhetjük bármilyen hőmérsékleten, amely a stabil műveleti körülményeket biztosítja, ez az érték előnyösen 20-60 °C közötti érték, függően a hatóanyagtól és az alkalmazott excipienstől.

Mint már azt a fentiekben említettük, a hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskék előállításához egy szerves vagy olajos (nem folyamatos) fázist és egy vizes fázist kell kombinálnunk. A szerves és vizes fázis nagymértékben vagy lényegében nem elkeverhető a vizes fázissal, amely az emulzió folyamatos fázisát alkotja. A szerves fázis foglalja magában a hatóanyagot, valamint a falképző polimert, azaz a polimer mátrixanyagot. A szerves fázist úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a találmány szerinti szerves oldószerrendszerben oldjuk vagy diszpergáljuk. A szerves fázist és a vizes fázist előnyösen keverés közben egyesítjük, előnyösen egy statikus keverőt alkalmazunk. Előnyösen az egyesített szerves és vizes fázisokat egy statikus keverőn szivattyúzzuk keresztül, így alakítjuk ki az emulziót, amely a hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket tartalmazza egy polimer mátrixba kapszulázva, majd ezután nagy térfogatú hígító(mosó) folyadékba juttatjuk, így nyerjük a polimer mátrixanyagba kapszulázott hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket. Előnyösen a mikrorészecskéket ez1

HU 223 532 Bl után egy tartályban keverjük, amely a hígítófolyadékot tartalmazza, a mikrorészecskékből a szerves oldószer túlnyomó részének eltávolítására, így nyerjük a megkeményedett mikrorészecskéket. Egy különösen előnyös módszer a statikus keverővei való keverésre a WO 95/13799 számú szabadalmi iratban ismertetett módszer.

A statikus keverő alkalmazásának egyik előnye, hogy pontosan és megbízhatóan növelhető a méret a laboratóriumi mérettől az ipari méretig, mimellett szűk és jól meghatározott részecskeméret-eloszlást biztosítunk. Egy további előnye ennek a módszernek, hogy ugyanazt a berendezést alkalmazhatjuk a jól meghatározott részecskeméret-eloszlású hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskék előállításához a legkülönbözőbb méretekben. A jobb technológiai paraméterek mellett a statikus keverők olcsóbban üzemeltethetők és kevesebb helyet foglalnak el, mint a dinamikus keverők, kisebb az energiaigényük és így a beruházási költségük is. Miután a mikrorészecskéket a statikus keverőbői eltávolítottuk és a mosótankba juttattuk, a folyamatos fázis műveleti közegét hígítjuk, és a mikrorészecskékben lévő oldószer legnagyobb részét extrakcióval eltávolítjuk. Ennél az extrakciós mosási lépésnél a mikrorészecskéket szuszpendálhatjuk ugyanabban a folyamatos műveleti közegben, mint amit az emulgálás alatt alkalmaztunk, alkalmazhatunk nem hidrofil kolloidot vagy felületaktív anyagot, de a szuszpendálást más folyadékban is végezhetjük. Az extrakciós közeg eltávolítja a mikrorészecskékből az oldószer túlnyomó részét, de nem oldja azt. Az extrakció alatt az oldott oldószert tartalmazó extrakciós közeget adott esetben eltávolíthatjuk és friss extrakciós közeggel helyettesíthetjük.

Miután a mosási lépést befejeztük, a mikrorészecskéket eltávolítjuk, mint azt már a fentiekben említettük, majd kívánt esetben levegőn vagy más szokásos szárítási technikával szárítjuk, így például vákuumban szárítjuk, vagy valamely szárítóanyag alkalmazásával szárítjuk stb. Ez a módszer igen hatásos a hatóanyagkapszulázásra, mivel a mag terhelése egészen 80 tömeg%-ig, előnyösen 50 tömeg%-ig terjedhet.

Ha oldószerkeveréket alkalmazunk az emulzióban a szerves vagy olajos fázis cseppjeinek kialakítására, az oldószerkeverékben lévő egyik oldószer gyorsabban extrahálódik a mosási lépésnél mint a másik, így például az előnyös etil-acetát/benzil-alkohol keverékben az etil-acetát. így a második oldószer (itt a benzil-alkohol) nagyobb mennyisége marad vissza. A benzil-alkohol magas forráspontja következtében ezt nem könnyű eltávolítani a mikrorészecskék levegőnek való kitételével, vagy más szokásos elpárologtatási eszközzel. E művelet hatásosságának fokozására némi kevésbé gyorsabban extrahálható oldószert adagolhatunk a mosási extrakciós közeghez az emulzió adagolását megelőzően. Ezen gyorsabban extrahálódó oldószer mennyisége a mosási extrakciós közegben általában 20-70% ezen oldószernek a közegben való telítési értékére vonatkoztatva az extrakció hőmérsékletén. így, ha az emulziót a mosófolyadékhoz adagoljuk, a gyorsabban extrahálódó oldószer extrakcióját lassítjuk, és nagyobb mennyiségű második, sokkal lassabban extrahálódó oldószert tudunk eltávolítani.

Ezen, gyorsabban extrahálódó oldószer pontos mennyisége, amelyet a mosófolyadékhoz adagolunk, fontos a végső mikrorészecskeminőség szempontjából. Túl sok oldószer (azaz a telítési ponthoz közeli mennyiség) porózus mikrorészecskéket eredményez a felületén látható hatóanyaggal, és ez nemkívánatosán nagymértékű felszabadulást okoz. A túl kevés oldószer a mosóközegben nagy maradék mennyiséget eredményez a lassabban extrahálható oldószerből, és gyenge lesz a mikrorészecske minősége. A mosófolyadék hőmérséklete szintén fontos, mivel ez befolyásolja az oldószer oldhatóságát és az extrakció mértékét.

Mind a hőmérsékletet, mind az ezen oldószer mennyiségét beállíthatjuk úgy, hogy előnyösen befolyásolja a végtermék jellemzőit, így például nagy porozitású, gyors felszabadulása mikrorészecskék vagy lassú felszabadulású, kis felszabadulású részecskék biztosítását.

A mosófolyadék lehet csapvíz, vizes oldat vagy más alkalmas folyadék, amelynek térfogata, mennyisége és típusa függ az emulziós fázisban alkalmazott oldószerektől. Mosófolyadékként előnyösen vizet alkalmazunk. Általában a mosófolyadék térfogata nagyságrendileg megfelel a telített térfogat tízszeresének (azaz tízszerese annak a térfogatnak, ami szükséges, hogy az emulzióban lévő oldószertérfogatot teljesen abszorbeálja). Függően az oldószerrendszertől azonban a mosófolyadék térfogata 2-20-szoros érték között változhat a telített térfogatra vonatkozóan. Továbbá, a mosófolyadék térfogatát meghatározhatjuk az adagok (mikrorészecsketermék) méretéhez viszonyítva is. Ez az arány jelzi az extrakciós lépés hatásosságát is, és bizonyos esetekben meghatározza az adagok méretét egy adott berendezés esetén. Minél nagyobb az arány, annál nagyobb térfogat szükséges terméktömegre vonatkoztatva. Más részről, kisebb arány esetén több terméket lehet nyerni ugyanolyan mennyiségű mosófolyadékból. Az arány 0,1 és 10 1 mosótérfogat között változik gramm mikrorészecskére vonatkoztatva. Előnyösek azok az eljárások, amelynél az arány kisebb mint 1 1/g.

Ha a benzil-alkohol és etil-acetát előnyös oldószerkombinációt alkalmazzuk, a mosófolyadékban az etilacetát mennyisége úgy tűnik befolyásolja a maradék oldószer mennyiséget a kapott mikrorészecsketermékben. Ha a mosófolyadékban az etil-acetát mennyisége alacsony, a benzil-alkohol-maradék a mikrorészecskékben magas, míg az etil-acetát alig kimutatható. Nagyobb etil-acetát-tartalomnál az etil-acetát visszamaradhat a mikrorészecskékben. 1 1 mosófolyadék/hatóanyag és polimer kapszulázó anyag esetén 2-4 tömeg% etil-acetát az előnyös 0-10 °C hőmérsékleten.

A mosási lépés után a mikrorészecskéket a vizes mosófolyadéktól bármilyen alkalmas elválasztási művelettel elválaszthatjuk, a folyadékot dekantálhatjuk mikrorészecskékről vagy a mikrorészecskeszuszpenziót szűrhetjük például egy szűrőoszlop segítségével. Más egyéb elválasztási műveletek és ezek kombinációi is alkalmazhatók. Előnyösen szűrést alkalmazunk.

HU 223 532 Β1

A szűrt mikrorészecskéket ezután a találmány szerinti mosási lépésnek vetjük alá a még jelen lévő maradék oldószer(ek) eltávolítására, ezt az értéket előnyösen 0-2% értékig csökkentjük. A gyakorlatban azt találtuk, hogy az előnyös etil-acetát/benzil-alkohol kettős oldószerrendszer esetén a maradék benzil-alkohol mennyisége még mindig általában 4-8% a találmány szerinti mosási lépés nélkül. Ez a maradék oldószermennyiség a mikrorészecskékben elegendő ahhoz, hogy gyorsítsa a degradációs eljárást és így csökkentse a tárolhatóságot. A mikrorészecskék degradációja például a mátrixpolimer hidrolizálható kötéseinek nemkívánatos hidrolízise révén következik be, amelyet a bázikus hatóanyag segít elő. így a találmány szerinti mosási lépéseket arra alkalmazzuk, hogy csökkentsük a maradék benzil-alkohol vagy más egyéb oldószer jelenlétét a mikrorészecskékben, amelyek a degradációs folyamatot elősegítik.

Mint már a fentiekben említettük, a mosóoldat vizet tartalmaz önmagában vagy előnyösen egy vízzel elkeverhető oldószerrel együtt, amely szintén jól oldja a mikrorészecskékben jelen lévő maradék oldószert. Amikor a találmány szerinti előnyös eljárásnál a maradék oldószer benzil-alkohol, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholokat alkalmazunk a mosóoldatban. Ilyen alkohol lehet például metanol, etanol, propanol, butanol vagy ezek izomeijei. Különösen előnyösen etanolt alkalmazunk.

Az alkohol koncentrációja a mosóoldatban az adott körülményektől függ. Általában az alkohol mennyisége kevesebb mint 50 tömeg%, az alsó határ 5 tömeg% körüli érték. így az alkoholkoncentráció előnyös intervalluma általában 5-50 tömeg%, még előnyösebben a koncentráció 15-30 tömeg%.

A mosóoldat hőmérséklete szintén egy fontos paraméter a mosási lépés hatásossága szempontjából. Általában növekvő hőmérséklettel csökken a mosáshoz szükséges idő, amellyel a maradék oldószertartalmat a kívánt értékre csökkenthetjük.

Más részről, a túl magas hőmérséklet káros lehet, ha a hőmérséklet megközelíti a mátrixpolimer lágyulási hőmérsékletét vagy azt túllépi, és így csomósodást vagy sűrűsödést okoz. Ugyanakkor, a túl alacsony hőmérséklet a mátrixanyag megkeményedését okozhatja, és így csökkenti az extrakció sebességét, miáltal az eljárás költségessé válhat. Azt találtuk, hogy az 5-40 °C közötti hőmérséklet alkalmas és hatásos. Előnyösen a hőmérséklet a szobahőmérséklet körüli érték, így például 10-30 °C körüli érték. Ha önmagában vizet alkalmazunk mosó oldószerként, azt emelt hőmérsékleten, így például a szobahőmérséklet feletti értéken, előnyösen 25-40 °C-on, különösen előnyösen 37 °C körüli értéken alkalmazzuk.

Általában kívánatos több mint egy mosási lépést, általában kettő vagy három mosási lépést alkalmazni. Mindegyik ilyen lépés után a mikrorészecskéket a mosóoldatból ismert elválasztási eljárással, például szűréssel, dekantálással, centrifugálással elválasztjuk. Előnyösen szűrést alkalmazunk.

Mindegyik elválasztási lépés után a mikrorészecskéket kívánt esetben teljesen vagy részlegesen megszáríthatjuk szokásos szárítási eszközökkel, lényegében olyan hőmérsékleten, mint amelyen a mosást végeztük. Előnyösen száraz, sűrített levegőt alkalmazunk 10-30 °C közötti hőmérsékleten.

A mikrorészecsketermék általában gömb formájú, bár esetenként szabálytalan formájú is lehet. A mikrorészecskék mérete változhat a szubmikronos mérettől a milliméteres átmérőig. A mikrorészecskék mérete előnyösen 1-500 pm, még előnyösebben 25-180 μιη, ezáltal a mikrorészecskék adagolása a betegeknek a standard tűk segítségével végezhető.

Előnyösen a hatóanyag-tartalmú mikrorészecskéket a betegeknek egyetlen adagolással juttatjuk be, amelynél a hatóanyag konstans vagy változó módon szabadul fel, és elkerülhető az ismételt injekció.

A hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket száraz anyagként tároljuk. A betegnek való adagolást megelőzően a száraz mikrorészecskéket gyógyszerészetileg elfogadható folyékony hordozóban szuszpendálhatjuk, ilyen folyadék például a 2,5 tömeg%-os karboxi-metil-cellulóz, a kapott szuszpenziót injekcióval juttatjuk a szervezetbe.

A mikrorészecskéket elkeverhetjük méret vagy típus szerint is, és így a hatóanyagot több fázisú módon juttatjuk be és/vagy különböző hatóanyagokat juttathatunk be különböző időben, vagy pedig különböző hatóanyagok keverékét egyidejűleg. így például szekunder antibiotikumokat, vakcinákat vagy bármilyen kívánt hatóanyagot akár mikrorészecskék formájában, akár a konvencionális nem kapszulázott formában elkeverhetjük egy primer hatóanyaggal és adagolhatjuk a betegnek.

Olyan anyagok esetén, amelyek nem tartalmaznak a mátrixpolimer integritására káros csoportokat, a további mosási lépés(ek) alkalmazása olyan értelemben lehet előnyös, hogy szabályozza a hatóanyag in vivő felszabadulási tulajdonságait, vagy csökkenti az esetlegesen jelen lévő, nemkívánatos oldószert.

A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó példákkal illusztráljuk.

Az 1. ábrán bemutatjuk a benzil-alkohol csökkenését a végtermékben az etanolkoncentráció (5%, 10%, 20%, 25%) függvényében, a mosófolyadék etanol: víz. A 2. ábrán bemutatjuk a mikrorészecskék koncentrációjának hatását a maradék benzil-alkoholmennyiségre (BA) a végtermékben. A 3. ábrán bemutatjuk a mosási lépés hőmérsékletének hatását a maradék oldószer (BA) mennyiségére a végtermékben, és a

4. ábrán bemutatjuk a maradék oldószer (benzil-alkohol) mennyiségének hatását a polimer mátrix molekulatömegének csökkenésére.

1. példa g 75:25 Medisorb® laktid: glikolid kopolimert és 50 g risperidont feloldunk 275 g benzil-alkohol és 900,25 g etil-acetát elegyében mint szerves fázisban. A vizes fázis 90 g poli(vinil-alkohol)-t, 8910 g vizet, 646,4 g etil-acetátot és 298,3 g benzil-alkoholt tartalmaz. A szerves és vizes fázisokat átszivattyúzzuk egy statikus keverőn az emulzió kialakítására. A kapott

HU 223 532 Β1 emulziót ezután egy mosófolyadékon vezetjük át, amely 17 kg vizet, 4487,8 g etil-acetátot, 371 g nátrium-karbonátot és 294 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. 20 óra elteltével 10 °C-on a kapott mikrorészecskéket szűrjük, majd első mosófolyadékként 5 11,25 kg etanol és 33,75 kg víz elegyében mossuk 2 órán át 10 °C-on. A mikrorészecskéket ezután szűrjük, mossuk, 11,25 kg etanol és 33,75 kg víz elegyével 6 órán át 25 °C-on. A második mosáshoz 756 g citromsav, 482 g nátrium-foszfát és 45 kg víz keverékét alkal- 10 mázzuk 25 °C-on 1 órán át, majd a terméket szűrjük.

A terméket ezután vízzel átöblítjük, szűrjük, szárítjuk. Három adagot állítunk elő ezen eljárás segítségével, így a risperidontartalom 37,4%, 37%, illetve 36,6 tömeg%.

A benzil-alkohol mennyisége 1,36 tömeg%, 1,26 tö- 15 meg%, illetve 1,38 tömeg%. Az etil-acetát mennyisége 0,09 tömeg%, 0,08 tömeg%, illetve 0,09 tömeg%.

2. példa

A mosási eljárás hatása a mikrorészecskék jellemzőire

Risperidontartalmú mikrorészecskéket vizsgálunk a mosási műveletek végtermékre kifejtett hatásának meghatározására, valamint a kedvező mosási körülmények meghatározására. A vizsgált minta risperidont tartalmaz 75:25 Medisorb® laktid: glikolid kopolimerbe kapszulázva. A hatóanyag tartalom 3,68 tömeg%, a benzil-alkohol mennyisége 5,2 tömeg% a mosási kísérletek előtt. A mikrorészecskéket a mosóközegbe visszük, majd mintát veszünk meghatározott időinter- 30 vallumokban és a mintákat vákuumban szárítjuk.

Az 1. ábrán bemutatjuk a benzil-alkohol mennyiségének csökkenését a végtermékben az etanol: víz mosófolyadékban lévő etanol koncentrációjának függvényében (5%, 15%, 20%, 25%). A nagyobb etanolmennyiség kisebb maradék benzil-alkohol-mennyiséget eredményez a végtermékben.

A 2. ábrából kitűnik, hogy a 0,1-1 1 oldat/g mikrogömböcskeintervallum esetén a mikrorészecskekoncentráció a mosási lépésben nem befolyásolja a maradék benzil-alkohol (BA) mennyiségét a végtermékben.

A 3. ábrán bemutatjuk a mosási lépés hőmérsékletének hatását a maradék benzil-alkohol-mennyiségre a végtermékben.

Az 1. táblázat adataiból kitűnik, hogy a végtermék mikrorészecske üvegátmeneti hőmérséklete (Tg) növekszik a mosási idő növekedésével, az etanolkoncentráció növekedésével és a benzil-alkohol megfelelő koncentrációjának csökkenésével.

1. táblázat

Az etanolos mosási idő és etanolkoncentráció hatása az üvegátmeneti hőmérsékletre, Tg

Mosási idő (óra)	5% etanol	15% etanol	20% etanol	25% etanol
0,75	24,2 °C	26,5 °C	30,1 °C	30,8 °C
3	26,5 °C	26,5 °C	32,5 °C	35,1 °C
24	30,9 °C	28,7 °C	37,3 °C	40,1 °C

Különböző benzil-alkohol-tartalmú risperidonmikrorészecskéket stabilitási vizsgálatnak vetettünk alá szobahőmérsékleten. A 4. ábrából kitűnik, hogy a biodegradálható, biokompatibilis polimer degradációjának sebességét jelentősen befolyásolja a végtermékben lévő maradék oldószer mennyisége. A molekulatömeg csökkenését ábrázoltuk a maradék benzil-alkohol függvényében tíz különböző mikrorészecskeminta esetén.

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás biodegradálható, biokompatibilis mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy a mikrorészecskéket, amelyek biodegradálható, biokompatibilis polimer mátrixot, ebben hatóanyagot és egy halogénezett szénhidrogénektől mentes szerves oldószert 45 tartalmaznak,

   a) egy vizes oldószerrendszerrel érintkeztetünk, és a hőmérsékletet 25-40 °C közötti értéken tartjuk a mikrorészecskékkel való érintkeztetés idejének legalább egy része alatt, vagy 50

   b) egy, az említett szerves oldószert oldó, vízzel elkeverhető oldószert és vizet tartalmazó vizes oldószerrendszerrel érintkeztetjük, addig, míg az említett szerves oldószer mennyiségét a mikrorészecskékben 2 tömeg% értékig vagy ezen érték 55 alá csökkentjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tartalmaz még egy, a mikrorészecskék említett vizes oldószerrendszerből való kinyerésére szolgáló lépést.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) pont szerinti lépésnél a vizes oldószerrendszer víz.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépést 5-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) pont szerinti vizes oldószerrendszer 5-50 tömeg% alkoholt tartalmaz.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás biodegradálható, biokompatibilis mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy

   A) előállítunk egy első fázist, amely a következőket tartalmazza:

   1. biodegradálható, biokompatibilis polimer befoglaló kötőanyag, és

   2. hatóanyag, amely vízben korlátozott oldhatóságú és egy első oldószerben oldva vagy diszpergálva van,

   B) előállítunk egy vizes második fázist,

   C) az említett első és második fázisokat egyesítjük keveréssel, így egy emulziót képezünk, amelyben az

   HU 223 532 Bl első fázis nem folyamatos, és a második fázis folyamatos,

   D) elválasztjuk a nem folyamatos első fázist a folyamatos második fázistól, és

   E) a nem folyamatos első fázist mossuk,

   1. vízzel 25-40 °C hőmérsékleten, vagy

   2. egy vizes oldattal, amely vizet és egy második oldószert tartalmaz, amely oldja az első fázisban lévő maradék első oldószert, miáltal csökkentjük a maradék első oldószer mennyiségét kisebb mint 2 tömeg% értékre a mikrorészecskékben.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy C) és D) lépések között még tartalmaz egy közbülső mosási lépést.
8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás biodegradálható, biokompatibilis mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy

   A) előállítunk egy első fázist, amely hatóanyagot, biodegradálható, biokompatibilis polimert és egy első oldószert tartalmaz,

   B) előállítunk egy második fázist, amely az említett első fázissal lényegében nem elkeverhető,

   C) az említett első fázist átengedjük egy statikus keverőn, egy első áramlási sebességgel,

   D) az említett második fázist átengedjük az említett statikus keverőn egy második áramlási sebességgel úgy, hogy az első fázis és a második fázis áramlását az említett statikus keverőn egyidejűleg végezzük, miáltal az említett hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket alakítjuk ki,

   E) elválasztjuk a mikrorészecskéket, és

   F) az említett mikrorészecskéket vízzel mossuk emelt hőmérsékleten vagy egy vizes oldattal mossuk, amely vizet és az említett mikrorészecskékben visszamaradó első oldószert oldó oldószert tartalmaz, miáltal redukáljuk a maradék első oldószer mennyiségét az említett mikrorészecskékben kisebb mint 2 tömeg% értékre.
9. 9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett első oldószer legalább két egymással elkeverhető szerves oldószer keveréke, és az említett második fázis vizet és adott esetben egy hidrofil kolloidot vagy felületaktív anyagot tartalmaz.
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett szerves oldószerek egyike egy észter és a másik benzil-alkohol.
11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerkeverék etil-acetátot és benzil-alkoholt tartalmaz, a második fázis poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz, és a polimer vagy kötőanyag poliglikolsav, poli(d,l-laktóz), poli(l-tejsav) vagy ezek keveréke.
12. 12. Az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag legalább egy bázikus csoportot tartalmaz.
13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként risperidont, 9-hidroxi-risperidont vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat vagy vizes oldószerrendszer vizet és 1-4 szénatomos alkoholt tartalmaz.
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 -4 szénatomos alkoholként etanolt tartalmaz.
16. 16. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás biodegradálható, biokompatibilis mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy

    A) előállítunk egy első fázist, amely a következőket tartalmazza:

    1. egy biodegradálható, biokompatibilis polimer kapszulázó kötőanyag, amely poliglikolsav, poli-d,l-tejsav, poli-l-tejsav, vagy ezek kopolimerjei, és

    2. egy hatóanyag, amely risperidon, 9-hidroxi-risperidon, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, etilén-acetát és benzil-alkohol keverékében oldva vagy diszpergálva, amely keverék mentes halogénezett szénhidrogénektől;

    B) előállítunk egy második fázist, amely vízben oldott poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz;

    C) az első fázist és a második fázist egy statikus keverő alkalmazásával elkeverjük egy emulzió kialakításával, amelyben az első fázis nem folyamatos, és a második fázis folyamatos fázis;

    D) az említett első és második fázist egy mosófolyadékba merítjük,

    E) az említett nem folyamatos első fázist mikrorészecskék formájában elválasztjuk; és

    F) az említett nem folyamatos első fázist egy vizes oldattal mossuk, amely vizet és etanolt tartalmaz, így csökkentjük a benzil-alkohol mennyiségét kisebb mint 2 tömeg% értékre a mikrorészecskék tömegére számolva.
17. 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított részecskék alkalmazása diagnosztikában vagy gyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.

    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest