JPS62201816A - マイクロカプセルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルの製造
法に関ずろ。

［従来の技術〕 長期間の投与を必要とする薬物については、種々の剤型
が提唱されている。その中でも、特開昭５７−１１８５
１２号公報には、鉱物油、植物油などのコアセルベーシ
ョン剤を用いた相分離法によるマイクロカプセル化が開
示されている。

［発明が解決しようとする問題点］ 上記の方法で得られたマイクロカプセルは、製造の過程
で粒子同志が粘着し易いという欠点を有する。

［問題を解決するための手段］ このような事情に鑑み、本発明音らは、水溶性薬物の徐
放性製剤を開発するため、鋭意研究したところ、三相乳
化物を形成し水中乾燥法によってマイクロカプセル化す
る過程において、〜■／Ｏ／Ｗ型三相乳化物をつくる際
のＷ１０型乳化物の粘度を約ｔｓｏｅｐないし１ｏ００
０ｃｐに調整することによって、効率よくかつ薬物のマ
イクロカプセル中へのとりこみ率の高い、優れた性質を
有するマイクロカプセルを得ることができることを見い
出１１、これに基づいてさらに研究した結果、本発明を
完成した。

本発明は、水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高分子
重合物を含む溶液を油相としてＷ１０型乳化物をつくり
、該乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物をつ
くり水中乾燥に付して水溶性薬物の徐放性マイクロカプ
セルを製造する方法において、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物をつ
くる際のＷ１０型乳化物の粘度を約１５０ｃｐないし１
００００ｃｐに調整することを特徴とするマイクロカプ
セルの製造法である。

ここで粘度の測定法は、日本薬局方に従いウベローデ粘
度計によった。又、粘度は、動粘度値を使用している。

ｃｐはセンチボイズ（ｃｅｎｔｉ　　ｐｏｉｓｅ）を示
す。

本発明で用いられる水溶性薬物とは、親水性が強く、油
水分配率の小さいものが挙げられる。油水分配率の小さ
いものとは、たとえばオクタツール／水間の油水分配率
が約０．１以下のものをいう。

該水溶性薬物としては、特に限定されないが、生理活性
を有するポリペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、
解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、Ｖｔ咳去たん剤、鎮静剤、筋
弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレル
ギー剤１強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿
剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ポル
モン剤、麻薬拮抗剤などが挙げられる。

本発明で用いられる生理活性を有するポリペプチドとし
ては、２個以上のアミノ酸を含んでいるもので、分子量
約２００ないし８００００のものが好ましい。

該ポリペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、これと同様の作用
を有する誘導体であって、式（１）％式％ Ｒ３はＴｙｒまたはＰｈｅを、　Ｒ３はＧｌｙまたはＤ
型のアミノ酸残基を、Ｒ３はＬｅｕ、　　ｌｉｅまたは
Ｎｌｅを。

Ｒ６はＧｕｙ−ＮＨ−Ｒ１（Ｒ８はＨまたは水酸基を有
しまたは有しない低級アルキル基）またはＮＨＲｅ　　
（Ｒｓは前記と同意義）をそれぞれ示す。］で表わされ
るポリペプチドまたはその塩が挙げられる［米国特許第
３，８５３，８３７．同第４．００８，２０９．同第３
，９７２，８５９．英国特許第１，４２３，０８３゜プ
ロシーデインダス・オブ・ザ・″ナシ式ナル・アカデミ
−・オブ・サイエンス（Ｐ　ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆ
　　ｔｈｅ　　Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ａｃａｄｅｍｙｏ
ｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｕｎｉｔｅｄ
　　５ｔａｔｅｓ　　ｏｆＡｍｅｒｉｃａ）第７８巻第
６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参照コ。

上記式（１）において、Ｒ３で示されるＤ型のアミノ酸
残基としては、たとえば炭素数が９までのａ−Ｄ−アミ
ノ酸（例、Ｄ　−Ｌｅｕ、　Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ
。

ＮＶａｌ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、
Ｍｅｔ、Ａｌａ。

Ｔｒｐ、α−Ａ　１ｂｕ）などがあげられ、それらは適
宜保護基（例、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ナフチルなど）を有していてもよい。

勿論ペプチド（１）の酸塩、金属錯体化合物もペプチド
（１）と同様に使用することができる。

式（Ｉ）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ酸、
ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢ　　、Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　　ｏｎＢ
　ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ
　　による略号あるいは当該分野における慣用略号に基
づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体があり
うる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする
。

なお、本明細書においては、上記（１）式においてｒＬ
＝Ｈｉｓ、　Ｒｚ＝Ｔｙｒ、　Ｒ３＝Ｄ−Ｌｅｕ、　Ｒ
４＝Ｌｅｕ、Ｒ５＝ＮＩ−ＩＣＨ！　　ＣＨｓであるポ
リペプチドの酢酸塩をｒＴ　Ａ　Ｐ　−１４４Ｊと称す
る。また、該ポリペプチドの酢酸塩の一般客はりュウブ
ロライド（１ｅｕｐｒｏ　ｌ　１ｄｅ）である。

また、該ポリペプチドとしては、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質（
米国特許第４０８６２１９号、同第４１２４５７７号、
同第４２５３９９７号、同第４３１７８１５号、同第３
２９５２６号、同第３６８７０２号参照）が挙げられる
。

また、さらに該ペプチドとしては、たとえばインスリン
、ソマトスタヂン、ソマトスクチン誘導体（米国特許第
４０８７３９０号、同第４０９３５７４号、同第４１０
０１１７号、同第４２５３９９８号参照）、成長ホルモ
ン。

プロラクヂン、副腎皮質刺激ホルモン（Ａ　ＣＴ　Ｈ）
。

メラノザイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン
放出ホルモン（ＴＲＨ）その塩およびその誘導体く特開
昭５０−１２１２７３号、特開昭５１１１６４６５号公
報参照）、甲状腺刺激ホルモン（Ｔ　Ｓ　Ｈ）、黄体形
成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（Ｆ　Ｓ　Ｈ）
、パップレシン、パップレシン誘導体（デスモプレノン
［日本内分泌学会雑誌、第５４巻第５号第６７６〜６９
１頁（１９７８）］参照）、オキシトシン、カルシトニ
ン１副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セク
レチン。パンクレオザイミン、コレシストキニン、アン
ジオテンンン、ヒト胎盤うクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナ
ドトロピン（ｌ（ＣＧ）、エンケファリン、エンケファ
リン誘導体［米国特許第４２７７３９４号、ヨーロッパ
特許出願公開第３１５６７号公報参照］、エンドルフィ
ン、キョウドルフィン、インターフェロン（α型、β型
、γ型）、インターロイキン（１，ＩＩ、Ｉ）。

タフトシン、サイモポイエヂン、サイモシン、サイモス
ヂムリン２胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（Ｆ
ＴＳ）およびその誘導体（米国特許第４２２９４３８号
参照）、およびその他の胸腺因子［医学のあゆみ、第１
２５巻、第１０号、８３５−８４３頁（１９８３年）］
。

腫瘍壊死因子（’ｒＮＦ）、コロニー誘発因子（Ｃ９Ｆ
）、モヂリン、ディノルフィン、ボムヘシン、ニュウｃ
１テンノン、セルレイン、ブラデイキニン、ウロキナー
ゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ
、神経成長因子、血液凝固因子の第■因子、第１Ｋ因子
、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ。

コリスチン、グラミソジン、バシトラシン、タンパク合
成刺激ベブヂド（英国特許第８２３２０８２号）、胃酸
分泌抑制ポリペプチド（Ｇ　Ｉ　Ｐ）、　ｖａｓｏａｃ
ｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉ
ｄｅ　（Ｖ　Ｉ　Ｐ　）、　　ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅ
ｒｉｖｅｄ　　ｇｒｏｗｔｈ　　ｆａｃｔｏｒ（ＰＤＧ
Ｆ）、成長ホルモン分泌因子（Ｇ　ＲＦ　、ソマトクリ
ニン）。

ｂｏｎｅ　　ｍｏｒｐｈａｇｅｎｅｔｉｃ　　ｐｒｏｔ
ｅｉｎ（ＢＭＰ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）などが挙げ
られる。

上記抗腫瘍剤としては、ノニとえば塩酸プレオマイシン
、メソトレキセート、アクチノマインンＤ。

マイトマイシンＣ１＠酸ビンブラスチン、＠酸ビンクリ
スチン、塩酸ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオ
カルチノスクチン、シトシンアラビノシド。

フルオロウラシル１テトラヒドロフリル−５−フルオロ
ウラシル、クレスヂン、ピシバニール、レンヂナン、レ
バミゾール、ベスタチン、アジメキソン。

グリチルリヂン、ポリＩ：Ｃ，ポリＡ：Ｕ、　　ポリＩ
　ＣＬ　Ｃなどが挙げられる。

上記の抗生物質としては、例えばゲンタマイシン、ジベ
カソン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマ
インン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン
、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン
、ロリテトラサイクリン。

塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラジリン、
チカルシリン、セファロチン、セファロリジン。

セフォチアム、セフスロジン、セフメツキシム、セフメ
タゾール、セファゾリン、セフォタキシム、　・セフす
ベラシン、セフチゾキシム、モキソラクタム。

チェナマイシン、スルフアゼシン、アズスレオナムなど
が挙げられる。

上記の解熱、鎮痛、消炎剤としては、たとえばサリヂル
酸ナトリウム、スルピリン、フルフェナム酸ナトリウム
、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシンナトリ
ウム、塩酸モルヒネ、塩酸ベラシン。

酒石酸レポルファノール１オキンモルフォンなどが、鎮
咳去たん剤としては、たとえば塩酸エフェドリン、塩酸
メヂルエフェドリン、塩酸ノスヵビン。

リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸アロク
ラマイト、塩酸クロフェジアノール、患酸ビコベリダミ
ン、クロベラスヂン、塩酸プロトキロール。

塩酸イソプロテレノール、硫酸ザルブタモール、硫酸テ
レブタリンなどが、鎮静剤としては、たとえば塩酸クロ
ルプロマジン、プロクロルペラジン。

トリフロペラジン、硫酸アトロピン、臭化メヂルスコボ
ラミンなどが、筋弛緩剤としては、たとえば°メタンス
ルホン酸プリシノール、塩化ツボクラリン、臭化パンク
ロニウムなどか、抗てんかん剤としては、たとえばフェ
ニトインナトリウム、エトザクシミド、アセタゾラミド
ナトリウム、塩酸クロルジアゼポキシドなどが、抗潰瘍
剤としては、たとえばメトクロプロミド、塩酸ヒスデシ
ンなどが、抗うつ剤としては、たとえばイミブラミン、
クロミブラミン、ノキソブヂリン、硫酸フエネルンンな
どが、抗アレルギー剤としては、たとえば塩酸ジフェン
ヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリ
ペレナミン、塩酸メトシラジン、塩酸タレミゾール、塩
酸ジフェニルビラリン、塩酸メトキシフェナミンなどが
、強心剤としては、たとえばトランスパイオキソカンフ
ァー、テオフィロール、アミノフィリン、塩酸エチレフ
リンなどが、不整脈治療剤としては、たとえば塩酸プロ
プラノール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフエトロー
ル、塩酸オキシブレノロールなどが、血管拡張剤として
は、たとえば塩酸オキシフェトリン、塩酸ジルチアゼム
、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジン。

硫酸ベンジンなどが、降圧利尿剤としては、たとえばヘ
キサメトニウムプロミド、ベントリニウム。

塩酸メカミルアミン、塩酸エカラジン、塩酸クロニジン
などが、糖尿病治療剤としては、たとえばグリミジンナ
トリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸
ブフォルミン、メトフｔルミンなどが、抗凝血剤として
は、たとえばヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム
などが、止血剤としては、たとえばトロンボプラスチン
、トロンビン。

メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、
ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロ
ムスルポン酸ナトリウム、アドレノクロムモノアミノグ
アニジンメタンスルポン酸塩などが、抗結核剤としては
、たとえばイソニアシト。

エタンブトール、パラアミノサリチル酸ナトリウムなど
が、ホルモン剤としては、たとえばコハク酸プレドニゾ
ロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、デキサメタシ
ン硫酸ナトリウム、ベタメタシンリン酸ナトリウム、リ
ン酸ヘキセストロール。

酢酸ヘキセストロール、メチマゾールなどが、麻薬拮抗
剤としては、　たとえば酒石酸レバロルファン、塩酸ナ
ロルフィン、塩酸ナロキソンなどが、それぞれ挙げられ
る。

上記水溶性薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効
果および効果の持続期間などにより異なるが、内水相中
の濃度としては、約０．００１％ないし約７０％（Ｗ／
Ｗ）、より好ましくは０．０１％ないし５０％（Ｗ／Ｗ
）から選ばれる。

本発明方法における内水相に、さらに薬物保持物質を添
加し、内水相の粘度を上げても良い。

上記薬物保持物質としては、水溶性で、油相の有機溶媒
に溶解し錐いもので、水に溶解した状態で、すでに粘性
の高い半固体状となるか、あるいは、何かの外的因子、
たとえば温度、ｐＨ、金属イオン（例、Ｃｕ”、　Ａ　
Ｉ””、　Ｚ　ｎ”＋など）、有機酸（例、酒石酸、ク
エン酸、タンニン酸など）あるいはその塩（例、クエン
酸カルシウムなど）、化学縮合剤（例、グルタルアルデ
ヒド、アセトアルデヒドなど）などの作用を与えること
によって、より著しく粘度が増大し、半固体状ないし固
体状のマトリックスとなる性質を存する物質が挙げられ
る。

該薬物保持物質の例としては、天然あるいは合成ガム質
あるいは高分子化合物があげられる。

天然のガム質としては、アカシアガム、アイルランド苔
、カラヤガム、トラガカントガム、　グアヤクガム、キ
ザンタンガム、ローカスビーンガムなどが挙げられ、天
然の高分子化合物としては、カゼイン、ゼラチン。コラ
ーゲン、アルブミン（例、ヒト血清アルブミン）、グロ
ブリン、フィブリンなどの蛋白質、セルロース、デキス
トリン、ペクヂン、デンプン、寒天、マンナンなどの炭
水化物が挙げられる。これらは、そのままでもよいし、
あるいは、一部化学的に修飾した合成ガム質たとえば上
記の天然のガム質をエステル、エーテルとしたもの（例
、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、コハク酸ゼラチンなど）、加水分解処
理したもの（例、アルギン酸ナトリウム、ベクヂン酸ナ
トリウムなど）あるいはこれらの塩などの形でもよい。

合成の高分子化合物としては、たとえば、ポリビニール
化合物（例、ポリビニールピロリドン、ポリビニールア
ルコール、ポリビニールメチルエーテル、ポリビニール
エーテルなど）、ポリカルボン酸し例、ポリアクリル酸
、ポリメタアクリル酸、カーボボール（Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈ社）など］、ポリエチレン化合物（例、ポリエチレン
グリコールなど）、ポリサッカライド（例、ポリシュー
クロース、ポリグルコース、ポリラクトースなど）およ
びこれらの塩などが挙げられる。

また、曲記の外的因子によって縮合、架橋が進行し、高
分子化合物となりうるらのも含まれる。

これらの薬物保持物質の中で、とりわけ、ゼラヂン、ア
ルブミン、ペクチンあるいは寒天などが特に好ましい。

これらの薬物保持物質は、１種類でもよく、また混合し
て使用してもよい。

本発明方法における油相に含有される高分子重合物とし
ては、水に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子
重合物を示し、その例としては、たとえば、生体内分解
型としてポリ脂肪酸エステル（例、ポリ乳酸、ポリグリ
コール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸など）、ポリ−
α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ
酪酸、ポリアルキレンオキサレート（例、ポリトリメチ
レンオキサレート、ポリテトラメチレンオキサレートな
ど）、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、
あるいはその他のポリカーボネート（例、ポリエチレン
カーボネート、ポリエチレンプロピレンカーポネートな
ど）、ポリアミノ酸（例、ポリーγ−ベンジル−し一グ
ルタミン酸、ポリーＬ−アラニン、ポリーγ−メヂルー
し一グルタミン酸など）などが挙げられる。ざらに、生
体適合性を有するその他の高分子重合物として、ポリス
チレン、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、アクリ
ル酸とメタアクリル酸との共重合物、ナイロン、テトロ
ン。

ポリアミノ酸、シリコンポリマー、デキストランステア
レート、エチルセルロース、アセデルセルロース、ニト
ロセルロース１ポリウレタン、無水マレイン酸系共重合
物、エチレンビニールアセテート系共重合物、ポリビニ
ールアセテート、ポリビニールアルコール、ポリアクリ
ルアミドなどが挙げられる。これらの重合物は一種でも
よく、また２種以上の共重合物、あるいは単なる混合物
でもよく、またその塩でもよい。

これらの重合物の中で、特に、注射剤として用いる場合
は生体内分解型高分子重合物が好ましく、最も好ましい
ものとしては、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸との共重
合物、あるいはその混合物が挙げられる。共重合物中の
乳酸とグリコール酸との比は約１００１０ないし５０１
５０が好ましいが、さらに、乳酸が約５０〜９５（ｗ／
ｗ）％、グリコール酸が約５０〜５（ｗ／ｗ）％がよく
、好ましくは乳酸が約６０〜９５（ｗ／ｗ）％、グリコ
ール酸が約４０〜５（１１／Ｗ）％がよく、さらに好ま
しは乳酸が約６０〜８５（ｗ／ｗ）％、グリコール酸が
約４０〜１５（ｗ／ｗ）％がよい。　また乳酸が約７５
±２モル％とグリコール酸が約２５±２モル％との共重
合物が好ましく、シばしば使用される。

本発明に使用されるこれらの高分子重合物の平均分子量
は約１０００ないし８０００００のものが好ましく、よ
り好ましくは約２０００ないしｔｏｏｏｏｏの範囲から
選定される。

上記の高分子重合物として、乳酸−グリコール酸共重合
物を用いる場合、その平均分子量は約５０００ないし３
００００のものが好ましい。

これら高分子重合物の使用する玉は、水溶性薬物の薬理
活性の強さと、薬物放出の速度および期間などによって
決まり、たとえば水溶性薬物に対して約３ないし１００
００倍（重量比）の量で調製されるが、好ましくは約５
ないし１００倍（重量比）の量の重合物をマイクロカプ
セル基剤として用いるのがよい。

上記高分子重合物を含む溶液（油相）は、高分子重合物
を有機溶媒中に溶解したものが用いられる。

該打機溶媒としては、沸点が約１．２０℃以下で、かつ
水と混和しにくい性質のもので、高分子重合物を溶解す
るものであればよく、たとえばハロゲン化アルカン（例
、ジクロロメタン、クロロホルム。

クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素など）、
酢酸エチル、エチルエーテル、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、ｎ−ヘキサン、トルエンなどが挙げられ、これらは
２種以上混合して用いてもよい。

本発明のマイクロカプセルの製造法は、まず、水に水溶
性薬物を加えて溶解し、内水相用水溶液とする。ここに
おいて、旧記した薬物保持物質をさらに添加してもよい
。また、該水溶液には、水溶性薬物の安定性あるいは溶
解性を保つためのｐＨ凋整剤として、たとえば炭酸、酢
酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酒、コハク酸、リン酸ま
たはそれらのナトリウム塩あるいはカリウム塩、塩酸、
水酸化ナトリウムなどを添加してもよい。また、さらに
水溶性薬物の安定化剤として、たとえばアルブミン。

ゼラチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウ
ム、デキストリン、亜硫酸水素ナトリウムなどを、ある
いは保存剤として、たとえばパラオキシ安息香酸エステ
ル類（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、
ベンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサール
などを添加してもよい。

このようにして得られた内水相用水溶液を、高分子重合
物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を行い
、Ｗ１０型乳化物をつくる。

該乳化操作は、公知の分散法が用いられる。該方法とし
ては、たとえば、断続板とう法、プロペラ型攪拌機ある
いはタービン型攪拌機などのミキサーによる方法、コロ
イドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法などが挙
げられる。

ついで、このようにして調製されたＷ１０型エマルショ
ンをＷ／Ｏ／Ｗの三相に乳化し水中乾燥法に付す。すな
わち、該Ｗ１０型エマルションをさらに第３相目の水相
中に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を形成させた後、油相中
の溶媒を除去し、マイクロカプセルを調製する。

外相の水相中には乳化剤を加えてもよく、その例として
は、一般に安定なＯ／Ｗ型エマルションを形成する乙の
であればいずれでしよいが、たとえば、アニオン界面活
性剤（例、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面
活性剤［ポリオキンエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（Ｔｗｅｅｎ８０、　Ｔｗｅｅｎ　６０．アトラスパウ
ダー社製、米国）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体
（ＨＣＯ−６０゜ＨＣＯ−３０，日光ケミカルズ社製）
など］、あるいはポリビニールピロリドン、ポリビニー
ルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン
、ゼラチンなどが挙げられ、これらの中の一種類か、い
くつかを組み合せて使用してもよい。使用の際の濃度は
約０．０１％から２０％の範囲から適宜、選定でき、よ
り好ましくは約０．０５％から１０％の範囲で用いられ
る。

本発明方法においては、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物をつくる際
に、Ｗ１０型乳化物の粘度を約１５０ｃｐないし１００
００ｃｐに、さらに好ましくは約１５０ないし５０００
Ｃｐに調整する。該粘度に調整する方法としては、たと
えば油相の高分子重合物の濃度を高める。

該水相と油相との量比を調整する。

該Ｗ１０型乳化物の温度を調整する。

外水相の温度を調整する。

Ｗ１０型乳化物を外水相中に注入する際に例えば、ライ
ンヒーター、クーラーなどでＷ１０乳化物の温度を調整
するなどの方法が挙げられ、これらの方法は単独でも、
組合せて使用してもよい。

上記方法においては、要は、Ｗ１０型乳化物がＷ／Ｏ／
Ｗ型乳化物になる時のＷ１０型乳化物の粘度が約１５０
ｃｐないし１００００ｃｐになるようにしさえすればよ
い。

上記のＷ１０型乳化物の粘度を調整する方法において、
油相の高分子重合物の濃度を調整する場合の該濃度とし
ては、高分子重合物の種類、溶媒の種類等で変化するの
で一義的に決定されるものではないが、およそ１０ない
し８０％（Ｗ／、Ｗ）が好ましい。

上記のＷ１０型乳化物の粘度を調整する方法において、
水相と油相との量比を調整する場合の量比としては、水
溶性薬物の種類、量、油相の性質によって一義的に決定
されるものではないが、およそＷ１０＝約１％ないし５
０％（Ｖ／Ｖ）の範囲となるようにするのが好ましい。

上記のＷ１０型乳化物の粘度を調整する方法において、
Ｗ１０型乳化物の温度を調整する場合の温度としては、
たとえば、約−２０℃ないし育機溶媒の沸点の範囲で用
いられるが、通常は約０℃ないし３０°Ｃの範囲で乳化
するのが良い。

Ｗ１０型乳化物の粘度の調整の時期は、油相の高分子重
合物の濃度を調整する場合および水相と油相との量比を
調整する場合は、Ｗ１０型乳化物をつくる時点で行なう
ことができる。

また、Ｗ１０型乳化物の温度を調整することによってＷ
１０型乳化物の粘度を調整する場合には、たとえば外水
相にＷ１０型乳化物を添加する際に該Ｗ１０型乳化物の
温度を調整する。

外水相にＷ１０型乳化物を添加する際に外水相の温度を
あらかじめ調整しておくことによりＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物
をつくる際にＷ１０型乳化物の温度を調整する結果とな
るようにすることによっても行ない得る。

水中乾燥法における油相の溶媒の除去は、通常用いられ
る方法が採用される。該方法としては、たとえば単にＷ
／Ｏ／Ｗ型乳化物を攪拌上放置するか、加温するか、窒
素カスなどを吹きつけるかすることなどによるが、プロ
ペラ型攪拌機、あるいはマグネチックスターラーなどで
攪拌しながら徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバ
ポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら除去す
る。溶媒の除去工程において、高分子重合物の固化があ
る程度進行した時点で、溶媒の除去をより完全にする目
的で、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を徐々に加温して行うと所要
時間を短縮することができる。

このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あ
るいはろ過して分取した後、マイクロカプセルの表面に
付着している遊離の水溶性薬物などを、蒸留水で数回ｉ
１返し洗滌ｊ２、必要であれば加温し減圧下でマイクロ
カプセル中の水分の除去おにびマイクロカプセル膜中の
溶媒の除去をより完全に行なう。

」二足で得られたマイクロカプセルは、必要であれば篩
過１．て、大きずぎるマイクロカプセル部分を除去する
。マイクロカプセルの粒子径は、徐放性の程度により、
懸濁剤として使用する場合には、その分散性１通針性を
満足させる範囲であればよく、たとえば、平均径として
約０．５〜４００μｍの範囲が挙げられ、好ましくは約
２〜２００μｎ１より好ましくは約２〜１００μｍの範
囲にあることが望まれる。

このように、本発明の方法によれば、生薬である水溶性
薬物のマイクロカプセルへの取込率を高めることができ
る。さらに、製造中使用する有機溶媒の量も油中乾燥法
より少量ですむことなどから本発明方法は工業的生産」
二有利である。

また、本発明方法によって製造されたマイクロカプセル
は、製造工程中でマイクロカプセル同志の凝集が少なく
、球形状のよく整ったマイクロカプセルを得ることがで
きること、また、油相中の溶媒の除去工程の制御が容易
で、それによって、薬物放出速度を左右するマイクロカ
プセルの表面構造（たとえば薬物の主な放出経路となる
細孔の敗および大きさなど）を調節することが出来るこ
となど多くの長所を有している。

本発明方法によって製造されたマイクロカプセルは、そ
のまま埋込剤として生体に投与することができる。また
、種々の製剤に成型して投与することもでき、そのよう
な製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。

上記製剤としては、注射剤の形がより好ましい。

たとえば、本発明のマイクロカプセルを注射剤とするに
は、本発明のマイクロカプセルを分散剤［例、Ｔ　ｗｅ
ｅｎ　８０．　ＨＣＯ−８０，カルボキシメヂルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウムなど］、保存剤（例、メヂ
ルパラベン、プロピルパラベンなど）２等張化剤（例、
塩化ナトリウム、マニトール、ソルビトール、ブドウ糖
など）などと共に水性懸副剤に成形され、徐放性注射剤
とする。

さらに、上記のマイクロカプセルの徐放性注射剤は、懸
濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤（たとえば、マ
ンニトール、ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖など
）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥
して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは適当な分
散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が得られる
。

本発明の徐放性製剤の投与量は、生薬である水溶性薬物
の種類と含量、刑形、薬物放出の持続期間。

投与対象動物［例、温血捕乳動物（例、マウス、ラット
、ウマ、ウシ、人）］、投投与量により種々異なるが、
該主薬の有効量であればよい。たとえば、上記温血哺乳
動物に１回あたりの投与量として、マイクロカプセルの
重量が、約０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重。

好ましくは約０．２ないし４ｏｍｇ／ｋｇ体重、さらに
好ましくは約０．２ｍｇないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、よ
り好ましくは約０．２ｍｇないし６ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲から、適宜選択することかできる。なお、上記注射剤
として投与する場合のｖ＋濁溶液の容量は、約０．１な
いし１０社、好ましくは約０．１ないし５ｍ１．さらに
好ましくは約０．５ないし３ｍｌの範囲から適宜選ぶこ
とができる。

このようにして、通常の一回投与量より多い有効量の水
溶性薬物、および生体適合性のある高分子重合物よりな
り、長期間にわたって薬物を持続的に放出させることが
できるマイクロカプセルとして調製された医薬組成物が
得られる。

本発明の徐放性製剤は、たとえば次の特徴を有する。

（１）　　種々の投与剤形で水溶性薬物の徐放性が得ら
れ、特に注射剤においては期待される治療を行なうのに
、長期間投与が必要な場合、毎日投与するかわりに、−
週間に一回、−ケ月間に一回、あるいは一年間に一回の
注射で、所望の薬理効果が安定して得られ、従来の徐放
性製剤に比較して、より長期にわたる徐放性が得られる
。

（２）生体内分解型高分子重合物を用い注射剤として投
与する場合は、埋込みなどの外科手術が一切不用で、一
般の懸局注射剤とまったく同様に容易に皮下および筋肉
内又は腹腔内に投与できる。

また、生体内分解型高分子重合物を用いているので、投
与されたものを再び取り出す必要がない。

また、腫瘍、炎症部位あるいはレセプターの存在する局
所などにも直接投与でき、全身での副作用を軽減し、効
率よく長期にわたりその標的器官に薬物を作用させるこ
とができ、作用の増強が期待される。さらに、加藤らに
よって提唱されている腎臓癌、肺癌などの血管栓塞療法
［ランセット（Ｌ　ａｎｃｅｔ）、第■巻、第４７９〜
４８０頁、（１９７９年）］の際の動脈内投与にも用い
ることが可能である。

（３）主薬の放出が連続的で、ホルモン拮抗剤。

レセプター拮抗剤の場合などにおいては、毎日の頻回投
与よりも強い薬理効果が得られる。

（４）従来のＷ／Ｏ／Ｗ型の三相エマルションをつくり
、これを水中乾燥に付す製造法よりも、マイクロカプセ
ル中に生薬である水溶性薬物を効率よく取込ませること
ができ、しかも微細な、球状の整ったマイクロカプセル
を得ることができる。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。なお以下の実施例において、重量平均分子量は、ポ
リスチレンのスタンダードによる。

実施例１ α型インターフェロン５００ｍｇを水３００ｍｇに５０
℃で溶解し、ポリ乳酸（重量平均分子ｆｉ　：　２１，
０００）３．５００ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解し
た液に加え、小型ホモジナイザー（ポリトロン、キネマ
チカ社製。

スイス）で２０秒間混合し、Ｗ１０型エマルションを得
た。このエマルションを密閉容器中で１５℃に冷却し、
脱泡と液温の調整を行った。１５℃に冷却されたエマル
ションの粘度は、ウベローデ粘度計で＋５ｏｏｃｐを示
した。次にこのエマルションを０．５％ポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）水溶液５００ｍ１中でホモジナイザー
を使用し、（Ｗｌｏ）／Ｗ型エマルションとした。この
時、ホモジナイザーは４．０（１０ｒｐｍで１分間操作
した。この後、（Ｗｌｏ）／Ｗ型エマルション液を通常
の攪拌機で２時間ゆっメチレンの揮散と共に固化するの
を待って遠心分離器で捕集し、同時に精製水で水洗した
。捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末
として得られた。

α型インターフェロンのマイクロカプセル中に捕集され
た含量は比５％であり、９２．０％の回収率（取込み率
）を示した。

実施例２ リュウプロライド（ｌｅｕｐｒｏｌｆｄｅ）４５０ｍｇ
とカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭ
Ｃ）５０ｍｇとを水５００ｍｇに６０℃で溶解し、乳酸
とグリコール酸との共重合体（乳酸／グリコール酸＝７
５モル％７２５モル％１重量平均分子ｆｆｉ　：　１２
０００）４０００ｍｇを塩化メチレン４．５ｍｌに溶解
した液に加え、ポリトロンで２０秒間混合し、Ｗ１０エ
マルションを得た。このエマルションの１５℃に於ける
粘度は３３００ｃｐであった。以後の工程は、実施例１
と全く同様に行い、マイクロカプセルを製造した。リュ
ウブロライドのマイクロカプセル中の含量は９．８％で
実施例３ セフォチアム・２塩酸塩５釦ｇとゼラチン２０ｍｇを水
２５０ｍｇに４０°Ｃで溶解し、ポリ乳酸（重量平均分
子ｍ　：　３００００）４ｇをクロａホルム６．３ｍｌ
に溶解した液と混合、攪拌しＷ１０型エマルションを得
た。

このＷ１０型エマルションをガラス製注射簡に入れ１６
℃に調温した。ツいで０．１％（Ｗ／Ｗ）のＴ　ｗｅｅ
ｎ８０を含む１６℃の水層１０１００Ｏ中に注入しなが
ら７０００ｒｐｍで１分間攪拌乳化を行ない、その後２
０００ｒｐｍで３時間クロロホルムの蒸発を待った後、
ろ過性で５〜８０μｍのマイクロカプセルを得た。この
時のＷ１０型エマルションの粘度は約１８０　ｃｐであ
った。セフォチアムのマイクロカプセル中への取込み率
は８５％であった。

実施例４ リュウブロライド４５０ｍｇおよびゼラチン９０ｍｇを
１ｍｌの蒸留水に溶解し水相とした。乳酸とグリコール
酸との共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５モル％／２
５モル％１Ｍ量平均分子量：　１４０００）４ｇを塩化
メチレン６ｍｌとｎ−ペンタン１．５ｍｌとの混液に溶
解した液を油相とした。室温でタービン型ミキザーで攪
拌下浦和に水相を徐々に加えなからＷ１０エマルション
をつくった。この時の粘度は２４℃において７０ｃｐで
あった。

一方、０．５％ポリビニルアルコール水溶液５０ｏｌＩ
１１を１５℃に冷却し、ホモジナイザーで攪拌下先のＷ
１０エマルションを徐々に注入しくＷｌｏ）／Ｗエマル
ションをつくった。その後（Ｗｌｏ）／Ｗエマルション
をプロペラかくはん機で約４時間室温でゆっくり攪拌し
ながら塩化メチレンおよびｎ　−ペンタンを揮散させ、
油相を固化させた。これを遠心分離で固化した相を捕集
し、リュウプロライド含有マイクロカプセルを得た。さ
らに水洗し、凍結乾燥し粉末化した。この時のりュウブ
ロライドのマイクロカプセル中への取込み率は８９％で
あった。

実施例５ リュウブロライド４９５Ｄおよびゼラチン８０ｍｇを０
．５ｍｌの蒸留水に溶解し水相とした。乳酸とグリコー
ル酸との共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５モル％／
２５モル％１重量平均分子量：　１４０００）３９７０
ｍｇを塩化メチレン５．５ｍｌに溶解した液を油相とし
た。室温でタービン型ミキザーで攪拌上油相に水相を徐
々に加えながらＷ１０エマルションをつくり、１８℃に
冷却した。この時の粘度は３１０　ｃｐであった。

一方、０．１％ポリビニルアルコール水溶液１０１００
Ｏを１８℃に冷却し、ホモジナイザーで攪拌下先のＷ１
０エマルションを徐々に注入しくＷｌｏ）／Ｗエマルシ
ョンをつくった。その後（Ｗｌｏ）／Ｗエマルションを
プロペラかくはん機で約３時間室温でゆっくり攪拌しな
がら塩化メチレンを揮散させ、油相を固化させた。これ
を遠心分離で固化した相を捕集し、リュウプロライド含
存マイクロカプセルを得た。さらに水洗し、凍結乾燥し
粉末化した。

この時のりュウプロライドのマイクロカプセル中への取
込み率は９４％であった。

［発明の効果］ 本発明方法によると、Ｗ１０型乳化物の粘度を整するこ
とにより、水溶性薬物のマイクロカプセルへの取込み率
を顕著に高めることができる。

よって、水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルを有利に
製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高分子重合物を含
   む溶液を油相としてＷ／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物
   を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物をつくり水中乾
   燥に付して水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルを製造
   する方法において、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物をつくる際のＷ
   ／Ｏ型乳化物の粘度を約１５０ｃｐないし１００００ｃ
   Ｐに調整することを特徴とするマイクロカプセルの製造
   法。