JP2002234833A - 徐放型マイクロカプセルの製造法 - Google Patents
徐放型マイクロカプセルの製造法Info
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- JP2002234833A JP2002234833A JP2001032162A JP2001032162A JP2002234833A JP 2002234833 A JP2002234833 A JP 2002234833A JP 2001032162 A JP2001032162 A JP 2001032162A JP 2001032162 A JP2001032162 A JP 2001032162A JP 2002234833 A JP2002234833 A JP 2002234833A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 増粘物質を使用することなく、主薬含量の高
い徐放型マイクロカプセル剤を製造するための方法を提
供すること。 【解決手段】 水溶性薬物を内水相に含み、放出制御性
物質を含む溶液を外油相とするＷ／Ｏエマルションを、
一定方向に流れる水相に滴下してＷ／Ｏ／Ｗエマルショ
ンを調製し、このエマルションを固化させることを特徴
とする徐放型マイクロカプセルの製造法。
い徐放型マイクロカプセル剤を製造するための方法を提
供すること。 【解決手段】 水溶性薬物を内水相に含み、放出制御性
物質を含む溶液を外油相とするＷ／Ｏエマルションを、
一定方向に流れる水相に滴下してＷ／Ｏ／Ｗエマルショ
ンを調製し、このエマルションを固化させることを特徴
とする徐放型マイクロカプセルの製造法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、徐放型マイクロカ
プセルの製造法に関し、更に詳細には、水溶性薬物の持
続性製剤として有用な徐放型マイクロカプセルの製造法
に関する。
プセルの製造法に関し、更に詳細には、水溶性薬物の持
続性製剤として有用な徐放型マイクロカプセルの製造法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬活性物質は、ある一定の血中濃度範
囲で薬効を発揮するが、その濃度範囲を越えると毒性を
示しはじめ、有害作用の危険性が大きくなる。従って、
薬剤は、医薬活性物質が上記血中濃度を越えないように
投与する必要があり、特に長期に渡り薬物を投与する場
合には、有害作用の発現しない薬物血中濃度に制御する
ことが重要となる。
囲で薬効を発揮するが、その濃度範囲を越えると毒性を
示しはじめ、有害作用の危険性が大きくなる。従って、
薬剤は、医薬活性物質が上記血中濃度を越えないように
投与する必要があり、特に長期に渡り薬物を投与する場
合には、有害作用の発現しない薬物血中濃度に制御する
ことが重要となる。
【０００３】ところで、ペプチド性医薬品には、ペプチ
ドの薬理効果の発現機序により、a)薬理効果が体液中有
効濃度にあまり依存せず、かつ過剰な薬理効果が生体に
とって有害とならないものと、b)体液中有効濃度に依存
して薬理効果が現れ、かつ急激な薬理効果の発現や過剰
な薬理効果の発現が生体にとって有害であるために定期
的に薬用量を調整する必要があるものとが存在する。そ
して、後者のタイプのペプチド性医薬品では、ペプチド
の血中濃度を持続的に一定有効濃度範囲に保つことが極
めて重要であるため、持続性製剤とする必要性が高い。
ドの薬理効果の発現機序により、a)薬理効果が体液中有
効濃度にあまり依存せず、かつ過剰な薬理効果が生体に
とって有害とならないものと、b)体液中有効濃度に依存
して薬理効果が現れ、かつ急激な薬理効果の発現や過剰
な薬理効果の発現が生体にとって有害であるために定期
的に薬用量を調整する必要があるものとが存在する。そ
して、後者のタイプのペプチド性医薬品では、ペプチド
の血中濃度を持続的に一定有効濃度範囲に保つことが極
めて重要であるため、持続性製剤とする必要性が高い。
【０００４】医薬品の分野において、持続性製剤を得る
ための手段は、いくつか知られているが、その一つとし
て、放出性を制御したマイクロカプセルの利用が挙げら
れる。一般に、マイクロカプセルの放出性を制御する目
的として、旧来から行われていた方法は、加水分解速度
を変化させる方法( Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｖｏｌ.
５、２３７−２４０(１９８４年))、および水溶性化合
物をマイクロカプセルのマトリックス中に添加して、薬
物放出の水路を作る方法などがある。
ための手段は、いくつか知られているが、その一つとし
て、放出性を制御したマイクロカプセルの利用が挙げら
れる。一般に、マイクロカプセルの放出性を制御する目
的として、旧来から行われていた方法は、加水分解速度
を変化させる方法( Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｖｏｌ.
５、２３７−２４０(１９８４年))、および水溶性化合
物をマイクロカプセルのマトリックス中に添加して、薬
物放出の水路を作る方法などがある。
【０００５】しかしながら、前者の方法は、長期放出性
を短縮することにつながるし、後者では初期バーストの
みを増加させ、０次に近い連続した放出性は期待できな
いことがある( Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. Ｖｏ
ｌ. ３６ (４) １５０２−１５０７(１９８８年))。ま
た、後者の場合、初期薬物血中濃度の増加に伴う副作用
の発現が危惧される。さらに、ＰＬＧＡの乳酸／グリコ
ール酸の重合比率を減少させて、この放出停止期を改良
する方法(特開昭５７−１５０６０９号)もあるが、これ
は重合物の分解速度を高める方法で、当然のことながら
放出の持続期間が低下し、長期間の連続的放出には限界
がある。
を短縮することにつながるし、後者では初期バーストの
みを増加させ、０次に近い連続した放出性は期待できな
いことがある( Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. Ｖｏ
ｌ. ３６ (４) １５０２−１５０７(１９８８年))。ま
た、後者の場合、初期薬物血中濃度の増加に伴う副作用
の発現が危惧される。さらに、ＰＬＧＡの乳酸／グリコ
ール酸の重合比率を減少させて、この放出停止期を改良
する方法(特開昭５７−１５０６０９号)もあるが、これ
は重合物の分解速度を高める方法で、当然のことながら
放出の持続期間が低下し、長期間の連続的放出には限界
がある。
【０００６】このように旧来の方法では、満足のゆく持
続性が得られないため、長期間の投与を必要とする薬物
のマイクロカプセル化について、種々の剤型が提唱され
ている。例えば、特開昭５７−１１８５１２号公報に
は、鉱物油、植物油などのコアセルベーション剤を用い
た相分離法によるマイクロカプセル化が開示されてい
る。また、特開昭６０−１００５１６号公報及び特開昭
６２−２０１８１６号公報には、内水相にゼラチン等の
増粘物質を添加し、薬物保持率を向上させる水中乾燥法
によるマイクロカプセルの調製法が開示されている。こ
れらの方法によると、マイクロカプセル中に薬物を効率
よく取り込ませることができ、初期放出の少ない良好な
マイクロカプセルが得られるとされている。
続性が得られないため、長期間の投与を必要とする薬物
のマイクロカプセル化について、種々の剤型が提唱され
ている。例えば、特開昭５７−１１８５１２号公報に
は、鉱物油、植物油などのコアセルベーション剤を用い
た相分離法によるマイクロカプセル化が開示されてい
る。また、特開昭６０−１００５１６号公報及び特開昭
６２−２０１８１６号公報には、内水相にゼラチン等の
増粘物質を添加し、薬物保持率を向上させる水中乾燥法
によるマイクロカプセルの調製法が開示されている。こ
れらの方法によると、マイクロカプセル中に薬物を効率
よく取り込ませることができ、初期放出の少ない良好な
マイクロカプセルが得られるとされている。
【０００７】しかしながら、上記した方法も未だ十分に
満足のゆくものとはいいうるものではなかった。例え
ば、マイクロカプセルに捕集される主薬の含量は仕込み
量に対して１０％前後であり（特開昭６２−２０１８１
６号公報、実施例）、必ずしも経済的な方法と言い難か
った。また、増粘物質としてゼラチン等の抗原性に問題
を有する添加物を使用することは、臨床使用上望ましい
とはいえなかった。
満足のゆくものとはいいうるものではなかった。例え
ば、マイクロカプセルに捕集される主薬の含量は仕込み
量に対して１０％前後であり（特開昭６２−２０１８１
６号公報、実施例）、必ずしも経済的な方法と言い難か
った。また、増粘物質としてゼラチン等の抗原性に問題
を有する添加物を使用することは、臨床使用上望ましい
とはいえなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、増粘物質を使
用することなく、主薬含量の高い徐放型マイクロカプセ
ル剤を製造するための方法の提供が求められていた。
用することなく、主薬含量の高い徐放型マイクロカプセ
ル剤を製造するための方法の提供が求められていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく検討した結果、水溶性薬物を放出制御性物
質で一次乳化してＷ／Ｏエマルションとし、これを、一
定方向に流れる水相に滴下し、二次乳化することで、増
粘物質の添加なしに、十分な薬物を取り込んだ徐放型マ
イクロカプセルが得られることを見出した。また、この
方法によれば、原料としての主薬の仕込量に対する最終
製剤の歩留まりが飛躍的に向上することも見出し、本発
明を完成した。
を解決すべく検討した結果、水溶性薬物を放出制御性物
質で一次乳化してＷ／Ｏエマルションとし、これを、一
定方向に流れる水相に滴下し、二次乳化することで、増
粘物質の添加なしに、十分な薬物を取り込んだ徐放型マ
イクロカプセルが得られることを見出した。また、この
方法によれば、原料としての主薬の仕込量に対する最終
製剤の歩留まりが飛躍的に向上することも見出し、本発
明を完成した。
【００１０】すなわち本発明は、水溶性薬物を内水相に
含み、放出制御性物質を含む溶液を外油相とするＷ／Ｏ
エマルションを、一定方向に流れる水相に滴下してＷ／
Ｏ／Ｗエマルションを調製し、このエマルションを固化
させることを特徴とする徐放型マイクロカプセルの製造
法である。
含み、放出制御性物質を含む溶液を外油相とするＷ／Ｏ
エマルションを、一定方向に流れる水相に滴下してＷ／
Ｏ／Ｗエマルションを調製し、このエマルションを固化
させることを特徴とする徐放型マイクロカプセルの製造
法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明方法を実施するには、ま
ず、水溶性薬物を内水相に含み、放出制御性物質を含む
溶液を外油相とするＷ／Ｏエマルションを調製すること
が必要である（一次乳化）。
ず、水溶性薬物を内水相に含み、放出制御性物質を含む
溶液を外油相とするＷ／Ｏエマルションを調製すること
が必要である（一次乳化）。
【００１２】本発明に用いられる水溶性薬物としては、
水溶性であれば特に限定されず、生理活性を有するポリ
ペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛
剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てん
かん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心
剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治
療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬
拮抗剤などが挙げられる。
水溶性であれば特に限定されず、生理活性を有するポリ
ペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛
剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てん
かん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心
剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治
療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬
拮抗剤などが挙げられる。
【００１３】本発明で用いられる水溶性薬物のうち、生
理活性を有するポリペプチドとしては、２個以上のアミ
ノ酸を含んでいるものであり、分子量約２００ないし８
０,０００のものが好ましい。このようなポリペプチド
の一具体例としては、たとえば黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（ＬＨ−ＲＨ）や、これと同様の作用を有する誘
導体であって、式（Ｉ） （Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｒ1−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ− −Ｒ2−Ｒ3−Ｒ4−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ5 （Ｉ） ［Ｒ1はＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐまたはｐ−ＮＨ2−Ｐｈ
ｅを、Ｒ2はＴｙｒまたはＰｈｅを、Ｒ3はＧｌｙまたは
Ｄ型のアミノ酸残基を、Ｒ4はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＮ
ｌｅを、Ｒ5はＧｌｙ−ＮＨ−Ｒ6（Ｒ6は水素原子また
は水酸基を有してもよい低級アルキル基）またはＮＨ−
Ｒ6（Ｒ6は前記と同じ意味を有する）をそれぞれ示す］
で表わされるポリペプチドまたはその塩が挙げられる
［米国特許第３,８５３,８３７号、同第４,００８,２０
９号、同第３,９７２,８５９号、英国特許第１,４２３,
０８３号、プロシ−ディングス・オブ・ザ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States
of America）第７８巻第６５０９〜６５１２頁（１９
８１年）参照］。
理活性を有するポリペプチドとしては、２個以上のアミ
ノ酸を含んでいるものであり、分子量約２００ないし８
０,０００のものが好ましい。このようなポリペプチド
の一具体例としては、たとえば黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（ＬＨ−ＲＨ）や、これと同様の作用を有する誘
導体であって、式（Ｉ） （Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｒ1−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ− −Ｒ2−Ｒ3−Ｒ4−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ5 （Ｉ） ［Ｒ1はＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐまたはｐ−ＮＨ2−Ｐｈ
ｅを、Ｒ2はＴｙｒまたはＰｈｅを、Ｒ3はＧｌｙまたは
Ｄ型のアミノ酸残基を、Ｒ4はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＮ
ｌｅを、Ｒ5はＧｌｙ−ＮＨ−Ｒ6（Ｒ6は水素原子また
は水酸基を有してもよい低級アルキル基）またはＮＨ−
Ｒ6（Ｒ6は前記と同じ意味を有する）をそれぞれ示す］
で表わされるポリペプチドまたはその塩が挙げられる
［米国特許第３,８５３,８３７号、同第４,００８,２０
９号、同第３,９７２,８５９号、英国特許第１,４２３,
０８３号、プロシ−ディングス・オブ・ザ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States
of America）第７８巻第６５０９〜６５１２頁（１９
８１年）参照］。
【００１４】上記式（Ｉ）において、Ｒ3で示されるＤ
型のアミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９までの
α−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、
Ｖａｌ、Ｎｖａｌ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、
Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、α−Ａｉｂｕ）など
があげられ、それらは適宜保護基（例、ｔ−ブチル、t
−ブトキシ、t−ブトキシカルボニル、ナフチルなど）
を有していてもよい。勿論ペプチド（Ｉ）の酸塩、金属
錯体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用することがで
きる。
型のアミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９までの
α−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、
Ｖａｌ、Ｎｖａｌ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、
Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、α−Ａｉｂｕ）など
があげられ、それらは適宜保護基（例、ｔ−ブチル、t
−ブトキシ、t−ブトキシカルボニル、ナフチルなど）
を有していてもよい。勿論ペプチド（Ｉ）の酸塩、金属
錯体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用することがで
きる。
【００１５】上記式（Ｉ）の表記において、アミノ酸、
ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、IUPA
C−IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによ
る略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくもの
とし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合
は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、IUPA
C−IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによ
る略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくもの
とし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合
は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【００１６】なお、本明細書においては、上記（Ｉ）式
においてＲ1＝Ｈｉｓ、Ｒ2＝Ｔｙｒ、Ｒ3＝Ｄ−Ｌｅ
ｕ、Ｒ4＝Ｌｅｕ、Ｒ5＝ＮＨＣＨ2−ＣＨ3であるポリペ
プチドの一般名はリュープロレリンである。また、この
ポリペプチドは、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質として挙げられて
いる（米国特許第４,０８６,２１９号、同第４,１２４,
５７７号、同第４,２５３,９９７号、同第４,３１７,８
１５号参照）。
においてＲ1＝Ｈｉｓ、Ｒ2＝Ｔｙｒ、Ｒ3＝Ｄ−Ｌｅ
ｕ、Ｒ4＝Ｌｅｕ、Ｒ5＝ＮＨＣＨ2−ＣＨ3であるポリペ
プチドの一般名はリュープロレリンである。また、この
ポリペプチドは、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質として挙げられて
いる（米国特許第４,０８６,２１９号、同第４,１２４,
５７７号、同第４,２５３,９９７号、同第４,３１７,８
１５号参照）。
【００１７】また、生理活性を有するポリペプチドの別
の例としては、たとえばインスリン、ソマトスタチン、
ソマトスタチン誘導体（米国特許第４,０８７,３９０
号、同第４,０９３,５７４号、同第４,１００,１１７
号、同第４,２５３,９９８号参照）、成長ホルモン、プ
ロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラ
ノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放出
ホルモン（ＴＲＨ）その塩およびその誘導体（特開昭５
０−１２１２７３号、特開昭５２−１１６４６５号公報
参照）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホル
モン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレ
シン、バソプレシン誘導体［デスモプレシン［日本内分
泌学会雑誌、第５４巻第５号第６７６〜６９１頁（１９
７８）］参照］、オキシトシン、カルシトニン、副甲状
腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パ
ンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシ
ン、ヒト胎盤ラクト−ゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン
（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体
［米国特許第４,２７７,３９４号、ヨーロッパ特許出願
公開第３１５６７号公報参照］、エンドルフイン、キョ
ウトルフイン、インターフェロン（α型、β型、γ
型）、インターロイキン（I、II、III）、タフトシン、
サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸
腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）および
その誘導体（米国特許第４２２９４３８号参照）、およ
びその他の胸腺因子［医学のあゆみ、第１２５巻、第１
０号、８３５−８４３頁（１９８３年）］、腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）、コロニー誘発因子（ＣＳＦ）、モチリ
ン、デイノルフイン、ボムベシン、ニュウロテンシン、
セルレイン、ブラデイキニン、ウロキナーゼ、アスパラ
ギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスP、神経成長因
子、血液凝固因子の第VIII因子、第IX因子、塩化リゾチ
ーム、ポリミキシンB、コリスチン、グラミシジン、バ
シトラシン、タンパク合成刺激ペプチド（英国特許第８
２３２０８２号）、胃酸分泌抑制ポリペプチド（GI
P）、vasoactive intestinal polypeptide（ＶＩＰ）、
platelet−derived growthfactor（ＰＤＧＦ）、成長ホ
ルモン分泌因子（ＧＲＦ、ソマトクリニン）、bonemorp
hagenetic protein（ＢＭＰ）、上皮成長因子（ＥＧ
Ｆ）などが挙げられる。
の例としては、たとえばインスリン、ソマトスタチン、
ソマトスタチン誘導体（米国特許第４,０８７,３９０
号、同第４,０９３,５７４号、同第４,１００,１１７
号、同第４,２５３,９９８号参照）、成長ホルモン、プ
ロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラ
ノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放出
ホルモン（ＴＲＨ）その塩およびその誘導体（特開昭５
０−１２１２７３号、特開昭５２−１１６４６５号公報
参照）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホル
モン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレ
シン、バソプレシン誘導体［デスモプレシン［日本内分
泌学会雑誌、第５４巻第５号第６７６〜６９１頁（１９
７８）］参照］、オキシトシン、カルシトニン、副甲状
腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パ
ンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシ
ン、ヒト胎盤ラクト−ゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン
（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体
［米国特許第４,２７７,３９４号、ヨーロッパ特許出願
公開第３１５６７号公報参照］、エンドルフイン、キョ
ウトルフイン、インターフェロン（α型、β型、γ
型）、インターロイキン（I、II、III）、タフトシン、
サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸
腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）および
その誘導体（米国特許第４２２９４３８号参照）、およ
びその他の胸腺因子［医学のあゆみ、第１２５巻、第１
０号、８３５−８４３頁（１９８３年）］、腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）、コロニー誘発因子（ＣＳＦ）、モチリ
ン、デイノルフイン、ボムベシン、ニュウロテンシン、
セルレイン、ブラデイキニン、ウロキナーゼ、アスパラ
ギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスP、神経成長因
子、血液凝固因子の第VIII因子、第IX因子、塩化リゾチ
ーム、ポリミキシンB、コリスチン、グラミシジン、バ
シトラシン、タンパク合成刺激ペプチド（英国特許第８
２３２０８２号）、胃酸分泌抑制ポリペプチド（GI
P）、vasoactive intestinal polypeptide（ＶＩＰ）、
platelet−derived growthfactor（ＰＤＧＦ）、成長ホ
ルモン分泌因子（ＧＲＦ、ソマトクリニン）、bonemorp
hagenetic protein（ＢＭＰ）、上皮成長因子（ＥＧ
Ｆ）などが挙げられる。
【００１８】また、ペプチド以外の水溶性薬物として
は、次のようなものが挙げられる。
は、次のようなものが挙げられる。
【００１９】（ 抗 腫 瘍 剤 ）たとえば塩酸ブレオマ
イシン、メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイ
トマイシンＣ、硫酸ビスブラスチン、硫酸ビンクリスチ
ン、塩酸ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカル
チノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシ
ル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレ
スチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベ
スタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：
Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。
イシン、メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイ
トマイシンＣ、硫酸ビスブラスチン、硫酸ビンクリスチ
ン、塩酸ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカル
チノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシ
ル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレ
スチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベ
スタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：
Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。
【００２０】（ 抗 生 物 質 ）例えばゲンタマイシ
ン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、
トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサ
イクリン、ロリテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリ
ン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セフ
ァロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジ
ン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、
セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モ
キソラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズ
スレオナムなどが挙げられる。
ン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、
トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサ
イクリン、ロリテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリ
ン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セフ
ァロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジ
ン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、
セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モ
キソラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズ
スレオナムなどが挙げられる。
【００２１】（ 解熱鎮痛消炎剤 ）たとえばサリチル酸
ナトリウム、スルピリン、フルフェナム酸ナトリウム、
ジクロフェナックナトリウム、インドメタシンナトリウ
ム、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸レボルファノ
ール、オキシモルフォンなどが挙げられる。
ナトリウム、スルピリン、フルフェナム酸ナトリウム、
ジクロフェナックナトリウム、インドメタシンナトリウ
ム、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸レボルファノ
ール、オキシモルフォンなどが挙げられる。
【００２２】（ 鎮咳去たん剤 ）たとえば塩酸エフエド
リン、塩酸メチルエフエドリン、塩酸ノスカピン、リン
酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラマ
イド、塩酸クロフェジアノール、塩酸ピコペリダミン、
クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテ
レノール、硫酸サルブタモール、硫酸テレブタリンなど
が挙げられる。
リン、塩酸メチルエフエドリン、塩酸ノスカピン、リン
酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラマ
イド、塩酸クロフェジアノール、塩酸ピコペリダミン、
クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテ
レノール、硫酸サルブタモール、硫酸テレブタリンなど
が挙げられる。
【００２３】（ 鎮 静 剤 ）たとえば塩酸クロルプロマ
ジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、硫酸ア
トロピン、臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。
ジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、硫酸ア
トロピン、臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。
【００２４】（ 筋 弛 緩 剤 ）たとえばメタンスルホ
ン酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニ
ウムなどが挙げられる。
ン酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニ
ウムなどが挙げられる。
【００２５】（ 抗てんかん剤 ）たとえばフェニトイン
ナトリウム、エトサクシミド、アセタゾラミドナトリウ
ム、塩酸クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
ナトリウム、エトサクシミド、アセタゾラミドナトリウ
ム、塩酸クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
【００２６】（ 抗 潰 瘍 剤 ）たとえばメトクロプロ
ミド、塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。（ 抗うつ剤
）たとえばイミプラミン、クロミプラミン、ノキシプ
チリン、硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
ミド、塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。（ 抗うつ剤
）たとえばイミプラミン、クロミプラミン、ノキシプ
チリン、硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
【００２７】（ 抗アレルギー剤 ）たとえば塩酸ジフェ
ンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ト
リペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾール、
塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミンなど
が挙げられる。
ンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ト
リペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾール、
塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミンなど
が挙げられる。
【００２８】（ 強 心 剤 ）たとえばトランスパイオキ
ソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン、塩酸
エチレフリンなどが挙げられる。
ソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン、塩酸
エチレフリンなどが挙げられる。
【００２９】（ 不整脈治療剤 ）たとえば塩酸プロプラ
ノール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、
塩酸オキシプレノロールなどが挙げられる。
ノール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、
塩酸オキシプレノロールなどが挙げられる。
【００３０】（ 血管拡張剤 ）たとえば塩酸オキシフェ
ドリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベ
ンジン、硫酸バメタンなどが挙げられる。
ドリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベ
ンジン、硫酸バメタンなどが挙げられる。
【００３１】（ 降圧利尿剤 ）たとえばヘキサメトニウ
ムブロミド、ペントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩
酸エカラジン、塩酸クロニジンなどが挙げられる。
ムブロミド、ペントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩
酸エカラジン、塩酸クロニジンなどが挙げられる。
【００３２】（ 糖尿病治療剤 ）たとえばグリミジンナ
トリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸
ブフォルミン、メトフォルミンなどが挙げられる。
トリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸
ブフォルミン、メトフォルミンなどが挙げられる。
【００３３】（ 抗 凝 血 剤 ）たとえばヘパリンナト
リウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
リウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３４】（ 止 血 剤 ）たとえばトロンボプラスチ
ン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、ア
セトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム
酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、アドレノク
ロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙
げられる。
ン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、ア
セトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム
酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、アドレノク
ロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙
げられる。
【００３５】（ 抗 結 核 剤 ）たとえばイソニアジ
ド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸ナトリウム
などが挙げられる。
ド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸ナトリウム
などが挙げられる。
【００３６】（ ホルモン剤 ）たとえばコハク酸プレド
ニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、デキサメ
タゾン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウ
ム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール、
メチマゾールなどが挙げられる。
ニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、デキサメ
タゾン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウ
ム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール、
メチマゾールなどが挙げられる。
【００３７】（ 麻薬拮抗剤 ）たとえば酒石酸レバロル
ファン、塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキソンなどが挙げ
られる。
ファン、塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキソンなどが挙げ
られる。
【００３８】一方、放出制御性物質としては、生体適合
性を有し、水溶性薬物を持続的に放出可能な物質が挙げ
られる。また、乳化可能で親水基、新油基を有する物質
で、ポリマーもしくは低分子量の物質である場合にも製
造過程において重合する物質で被膜構造の形成可能な物
質が望ましい。これらの例として、ポリ乳酸、あるいは
乳酸／グリコール酸比率が１００／０〜１０／９０の乳
酸−グリコール酸のコポリマー、ヒアルロン酸もしくは
その塩、コンドロイチン硫酸もしくはその塩等のムコ多
糖類、界面重合可能なアミノ酸、ポリアスパラギン酸等
の合成ポリアミノ酸等が挙げられる。本発明においては
これらから選ばれる一種ないし二種以上を使用すること
ができる。
性を有し、水溶性薬物を持続的に放出可能な物質が挙げ
られる。また、乳化可能で親水基、新油基を有する物質
で、ポリマーもしくは低分子量の物質である場合にも製
造過程において重合する物質で被膜構造の形成可能な物
質が望ましい。これらの例として、ポリ乳酸、あるいは
乳酸／グリコール酸比率が１００／０〜１０／９０の乳
酸−グリコール酸のコポリマー、ヒアルロン酸もしくは
その塩、コンドロイチン硫酸もしくはその塩等のムコ多
糖類、界面重合可能なアミノ酸、ポリアスパラギン酸等
の合成ポリアミノ酸等が挙げられる。本発明においては
これらから選ばれる一種ないし二種以上を使用すること
ができる。
【００３９】これらの水溶性薬物と放出制御物質を用い
て、Ｗ／Ｏエマルションを調製するには、適当な溶媒に
放出制御物質を溶解させた後、これに水溶性薬物を添加
して攪拌・分散させ、次いで攪拌しつつこれに水性溶媒
を添加し、更に攪拌すればよい。
て、Ｗ／Ｏエマルションを調製するには、適当な溶媒に
放出制御物質を溶解させた後、これに水溶性薬物を添加
して攪拌・分散させ、次いで攪拌しつつこれに水性溶媒
を添加し、更に攪拌すればよい。
【００４０】放出制御物質を溶解させるための溶媒は、
使用される放出制御物質により相違するが、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の
溶媒が用いられる。このうち、より好ましい溶媒として
は、溶媒１ｍｌ当り、放出制御物質を０．１〜５ｇ溶解
することができるものが挙げられる。また、水溶性薬物
と放出制御物質の有機溶媒に混合される水性溶媒として
は、精製水、イオン交換水、注射用水等の水や、グリセ
リン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
等の常温で液体の多価アルコール等が用いられる。
使用される放出制御物質により相違するが、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の
溶媒が用いられる。このうち、より好ましい溶媒として
は、溶媒１ｍｌ当り、放出制御物質を０．１〜５ｇ溶解
することができるものが挙げられる。また、水溶性薬物
と放出制御物質の有機溶媒に混合される水性溶媒として
は、精製水、イオン交換水、注射用水等の水や、グリセ
リン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
等の常温で液体の多価アルコール等が用いられる。
【００４１】上記Ｗ／Ｏエマルションの調製における、
水溶性薬物と放出制御物質の配合量割合は、使用する水
溶性薬物の種類や放出制御物質の生体内における分解性
の程度により影響されるため、最終的には実験的に定め
るべきものであるが、一般には、水溶性薬物１００重量
部に対し、放出制御物質を５０から１００,０００重量
部程度とすれば良い。また、Ｗ／Ｏエマルションの調製
における有機溶媒と水の使用割合は、有機溶媒１００重
量部に対し、０.１から１００重量部程度とすればよ
い。
水溶性薬物と放出制御物質の配合量割合は、使用する水
溶性薬物の種類や放出制御物質の生体内における分解性
の程度により影響されるため、最終的には実験的に定め
るべきものであるが、一般には、水溶性薬物１００重量
部に対し、放出制御物質を５０から１００,０００重量
部程度とすれば良い。また、Ｗ／Ｏエマルションの調製
における有機溶媒と水の使用割合は、有機溶媒１００重
量部に対し、０.１から１００重量部程度とすればよ
い。
【００４２】更に、放出制御物質を溶解させた有機溶媒
に水溶性薬物を添加する場合の攪拌は、２,０００から
１５,０００ｒｐｍ程度で、１０秒から５分間程度行え
ば良く、放出制御物質と水溶性薬物を溶解、分散した有
機溶媒と水性溶媒を混合する場合の攪拌は、５,０００
から１５,０００ｒｐｍ程度で、２０秒から１０分間程
度行えば良い。
に水溶性薬物を添加する場合の攪拌は、２,０００から
１５,０００ｒｐｍ程度で、１０秒から５分間程度行え
ば良く、放出制御物質と水溶性薬物を溶解、分散した有
機溶媒と水性溶媒を混合する場合の攪拌は、５,０００
から１５,０００ｒｐｍ程度で、２０秒から１０分間程
度行えば良い。
【００４３】このようにして、内水相に水溶性薬物を含
み、外油相に放出制御性物質を含むＷ／Ｏエマルション
が得られる。
み、外油相に放出制御性物質を含むＷ／Ｏエマルション
が得られる。
【００４４】かくして得られたＷ／Ｏエマルションは、
次に水相中に滴下され、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションが調製
される（二次乳化）。
次に水相中に滴下され、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションが調製
される（二次乳化）。
【００４５】この際に用いられる水相には、必要により
乳化安定剤または分散助剤をそれぞれ単独か、若しくは
組み合わせて添加することができる。このうち、乳化安
定剤としては、ポリソルベート等の界面活性剤、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメ
チルセルロース、レシチン、ゼラチン等が挙げられ、こ
れらの中の一種もしくは二種以上を組み合わせて使用し
ても良い。また、分散助剤としては、Ｄ−ソルビトー
ル、マンニトール等の糖アルコール、水溶性多糖類、ア
ミノ糖等が挙げられ、これらの中の一種もしくは二種以
上を組み合わせて使用しても良い。
乳化安定剤または分散助剤をそれぞれ単独か、若しくは
組み合わせて添加することができる。このうち、乳化安
定剤としては、ポリソルベート等の界面活性剤、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメ
チルセルロース、レシチン、ゼラチン等が挙げられ、こ
れらの中の一種もしくは二種以上を組み合わせて使用し
ても良い。また、分散助剤としては、Ｄ−ソルビトー
ル、マンニトール等の糖アルコール、水溶性多糖類、ア
ミノ糖等が挙げられ、これらの中の一種もしくは二種以
上を組み合わせて使用しても良い。
【００４６】これら乳化安定剤ないしは分散助剤の水相
中への添加量は、特に制限されるものではないが、０.
０１から５Ｗ／Ｖ％程度とすることが好ましい。
中への添加量は、特に制限されるものではないが、０.
０１から５Ｗ／Ｖ％程度とすることが好ましい。
【００４７】本発明においては、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルショ
ンの調製（二次乳化）の際の、Ｗ／Ｏエマルションを滴
下する水相が一定方向に流れていることが必要である。
このような、一定方向の流れを作るためには、空気加圧
式タンク、機械式のポンプ等の装置を用いることがで
き、水相の流速は、Ｗ／Ｏエマルションの滴下量によっ
て変化するが、２０ｃｍ/ｓｅｃ〜２,０００ｃｍ／ｓｅ
ｃ程度、好ましくは、５０ｃｍ／ｓｅｃ〜１,０００ｃ
ｍ／ｓｅｃ程度である。
ンの調製（二次乳化）の際の、Ｗ／Ｏエマルションを滴
下する水相が一定方向に流れていることが必要である。
このような、一定方向の流れを作るためには、空気加圧
式タンク、機械式のポンプ等の装置を用いることがで
き、水相の流速は、Ｗ／Ｏエマルションの滴下量によっ
て変化するが、２０ｃｍ/ｓｅｃ〜２,０００ｃｍ／ｓｅ
ｃ程度、好ましくは、５０ｃｍ／ｓｅｃ〜１,０００ｃ
ｍ／ｓｅｃ程度である。
【００４８】なお、二次乳化におけるＷ／Ｏエマルショ
ンの配合割合は、水相１００重量部に対し、０.０１か
ら２０重量部程度であり、０.１から１０重量部程度と
することがより好ましい。
ンの配合割合は、水相１００重量部に対し、０.０１か
ら２０重量部程度であり、０.１から１０重量部程度と
することがより好ましい。
【００４９】かくして得られたＷ／Ｏ／Ｗエマルション
は、必要により乳化安定剤もしくは分散助剤を含有する
水相中に、内水相に水溶性薬物を含み、外油相に放出制
御性物質を含むＷ／Ｏエマルションが懸濁したものであ
る。
は、必要により乳化安定剤もしくは分散助剤を含有する
水相中に、内水相に水溶性薬物を含み、外油相に放出制
御性物質を含むＷ／Ｏエマルションが懸濁したものであ
る。
【００５０】このＷ／Ｏ／Ｗエマルションから徐放型マ
イクロカプセルを得るには、当該エマルションの油相中
から溶媒を揮発させて固化させればよい。油相中からの
溶媒の揮発は、いわゆる液中乾燥により行うことがで
き、例えば、気流下の攪拌、減圧下の攪拌等を行えばよ
い。なお、液中乾燥を促進するために、二次乳化の際、
用いられる水相にエチレングリコール、プロピレングリ
コール、グリセリン等の多価アルコールを添加すること
もできる。
イクロカプセルを得るには、当該エマルションの油相中
から溶媒を揮発させて固化させればよい。油相中からの
溶媒の揮発は、いわゆる液中乾燥により行うことがで
き、例えば、気流下の攪拌、減圧下の攪拌等を行えばよ
い。なお、液中乾燥を促進するために、二次乳化の際、
用いられる水相にエチレングリコール、プロピレングリ
コール、グリセリン等の多価アルコールを添加すること
もできる。
【００５１】また、固化の後必要に応じて洗浄、乾燥さ
せることができる。この洗浄は、遠心分離等により固形
化した徐放型マイクロカプセルを分取し、次いで、これ
を水相中に分散させることにより行われる。なお、ここ
で使用される水相には、必要により、賦形剤ともなるＤ
−マンニット等の糖アルコールもしくは糖類を加えても
良い。
せることができる。この洗浄は、遠心分離等により固形
化した徐放型マイクロカプセルを分取し、次いで、これ
を水相中に分散させることにより行われる。なお、ここ
で使用される水相には、必要により、賦形剤ともなるＤ
−マンニット等の糖アルコールもしくは糖類を加えても
良い。
【００５２】このように洗浄された徐放型マイクロカプ
セルは、例えば、凍結乾燥等の手段で乾燥させれば、固
体の徐放型マイクロカプセルとして得ることができる。
セルは、例えば、凍結乾燥等の手段で乾燥させれば、固
体の徐放型マイクロカプセルとして得ることができる。
【００５３】以上のごとくして得られた徐放型マイクロ
カプセルは、外層に放出制御物質を含み、内層に水溶性
薬物を含むものであるから、水溶性薬物は持続性をもっ
て放出され、徐放効果が期待されるものである。
カプセルは、外層に放出制御物質を含み、内層に水溶性
薬物を含むものであるから、水溶性薬物は持続性をもっ
て放出され、徐放効果が期待されるものである。
【００５４】この徐放型マイクロカプセルは、液体中に
分散した液状のものであれば、点鼻液、点眼液、坐剤、
注射液、液状経口投与剤等とすることができる。特に注
射液として使用する場合にはプレフィルドシリンジ剤形
とすることが好ましい。
分散した液状のものであれば、点鼻液、点眼液、坐剤、
注射液、液状経口投与剤等とすることができる。特に注
射液として使用する場合にはプレフィルドシリンジ剤形
とすることが好ましい。
【００５５】また、乾燥し、固形化したものは、そのま
までも例えば細粒剤、注射用製剤等として使用すること
ができるが、更に種々の製剤、例えば、顆粒剤、カプセ
ル剤、錠剤、注射用製剤等を製造する場合の原料として
使用することもできるものである。
までも例えば細粒剤、注射用製剤等として使用すること
ができるが、更に種々の製剤、例えば、顆粒剤、カプセ
ル剤、錠剤、注射用製剤等を製造する場合の原料として
使用することもできるものである。
【００５６】
【実施例】次に実施例および比較例を挙げ、本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約
されるものではない。
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約
されるものではない。
【００５７】実 施 例 １ 乳酸・グリコール酸共重合体（３：１、平均分子量１
５,０００／ＰＬＧＡ）４００ｍｇをジクロロメタン０.
５ｍＬに溶解した液を調製し、これに酢酸リュープロレ
リン４５ｍｇを加え、ポリトロンミキサーで１分間混合
し（１０,０００ｒｐｍ）、その後注射用水０.０５ｍＬ
を加え、更に２分間混合し（１５,０００ｒｐｍ）、Ｗ
／Ｏ型エマルションを得た。
５,０００／ＰＬＧＡ）４００ｍｇをジクロロメタン０.
５ｍＬに溶解した液を調製し、これに酢酸リュープロレ
リン４５ｍｇを加え、ポリトロンミキサーで１分間混合
し（１０,０００ｒｐｍ）、その後注射用水０.０５ｍＬ
を加え、更に２分間混合し（１５,０００ｒｐｍ）、Ｗ
／Ｏ型エマルションを得た。
【００５８】これとは別に、注射用水２Ｌにポリビニル
アルコール（ＰＶＡ）５ｇを加え、攪拌、溶解してＰＶ
Ａ水溶液を調製し、８０〜９０℃に加熱した。この溶液
を加圧タンク（元圧力２.５〜３.０ｋｇ／ｃｍ2）から
一定方向に流出させ、その上から上記のＷ／Ｏ型エマル
ションを滴下して、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションとした。
この際のＰＶＡ水溶液の流出速度は、約４００ｃｍ／ｓ
ｅｃであった。
アルコール（ＰＶＡ）５ｇを加え、攪拌、溶解してＰＶ
Ａ水溶液を調製し、８０〜９０℃に加熱した。この溶液
を加圧タンク（元圧力２.５〜３.０ｋｇ／ｃｍ2）から
一定方向に流出させ、その上から上記のＷ／Ｏ型エマル
ションを滴下して、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションとした。
この際のＰＶＡ水溶液の流出速度は、約４００ｃｍ／ｓ
ｅｃであった。
【００５９】この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションをプロ
ペラ撹拌機で３時間撹拌し、Ｗ／Ｏ型マイクロカプセル
がジクロロメタンの揮散とともに固化するのを待って減
圧濾過器で分取し、０.７％Ｄ−マンニトール水溶液に
再分散させ、篩過し、バイアル２４本に均等量充填し、
凍結乾燥によって粉末として得られた。
ペラ撹拌機で３時間撹拌し、Ｗ／Ｏ型マイクロカプセル
がジクロロメタンの揮散とともに固化するのを待って減
圧濾過器で分取し、０.７％Ｄ−マンニトール水溶液に
再分散させ、篩過し、バイアル２４本に均等量充填し、
凍結乾燥によって粉末として得られた。
【００６０】酢酸リュープロレリンの仕込量に対する最
終的な製剤中の含量は４８％であり、マイクロカプセル
への封入率（理論的な主薬：ＰＬＧＡ重量比を１とし
て、出来上がり製剤の主薬およびＰＬＧＡを定量し、そ
の主薬：ＰＬＧＡ比を理論値と相対して求める）は８２
％であった。
終的な製剤中の含量は４８％であり、マイクロカプセル
への封入率（理論的な主薬：ＰＬＧＡ重量比を１とし
て、出来上がり製剤の主薬およびＰＬＧＡを定量し、そ
の主薬：ＰＬＧＡ比を理論値と相対して求める）は８２
％であった。
【００６１】実 施 例 ２ 乳酸・グリコール酸共重合体（３：１、平均分子量１
５,０００）４００ｍｇをジクロロメタン０.５ｍＬに溶
解した液を調製し、この溶液に食用メロン色素５００ｍ
ｇを水２０ｍＬに溶解した液を加え、ポリトロンミキサ
ーで１分間混合し(１０,０００ｒｐｍ）、その後注射用
水０.０５ｍＬを加え、更に２分間混合して（１５,００
０ｒｐｍ）、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
５,０００）４００ｍｇをジクロロメタン０.５ｍＬに溶
解した液を調製し、この溶液に食用メロン色素５００ｍ
ｇを水２０ｍＬに溶解した液を加え、ポリトロンミキサ
ーで１分間混合し(１０,０００ｒｐｍ）、その後注射用
水０.０５ｍＬを加え、更に２分間混合して（１５,００
０ｒｐｍ）、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
【００６２】以下、実施例１と同様に処理し、粉末とし
てマイクロカプセルが得られた。このマイクロカプセル
製剤中の食用メロン色素の含量及びマイクロカプセルへ
の封入率は実施例１と同様の結果であった。
てマイクロカプセルが得られた。このマイクロカプセル
製剤中の食用メロン色素の含量及びマイクロカプセルへ
の封入率は実施例１と同様の結果であった。
【００６３】比 較 例 １ 乳酸・グリコール酸共重合体（３：１、平均分子量１
５,０００／ＰＬＧＡ）４００ｍｇをジクロロメタン０.
５ｍＬに溶解した液に、酢酸リュープロレリン４５ｍｇ
を加え、ポリトロンミキサーで１分間混合し（１０,０
００ｒｐｍ）、その後１５.８％ゼラチン水溶液０.０５
ｍＬを加え、更に２分間混合し（１５,０００ｒｐ
ｍ）、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
５,０００／ＰＬＧＡ）４００ｍｇをジクロロメタン０.
５ｍＬに溶解した液に、酢酸リュープロレリン４５ｍｇ
を加え、ポリトロンミキサーで１分間混合し（１０,０
００ｒｐｍ）、その後１５.８％ゼラチン水溶液０.０５
ｍＬを加え、更に２分間混合し（１５,０００ｒｐ
ｍ）、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
【００６４】これとは別にポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）１.２５ｇを注射用水０.５Ｌに加え、攪拌、溶解し
てＰＶＡ水溶液を調製し、８０〜９０℃に加熱した。こ
の溶液とＷ／Ｏ型エマルションをポリトロンミキサーで
混合、攪拌し、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションとした（回転
数：１５,０００ｒｐｍ、注入速度：０.２ｍＬ／３〜４
ｓｅｃ）。
Ａ）１.２５ｇを注射用水０.５Ｌに加え、攪拌、溶解し
てＰＶＡ水溶液を調製し、８０〜９０℃に加熱した。こ
の溶液とＷ／Ｏ型エマルションをポリトロンミキサーで
混合、攪拌し、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションとした（回転
数：１５,０００ｒｐｍ、注入速度：０.２ｍＬ／３〜４
ｓｅｃ）。
【００６５】この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションをプロ
ペラ撹拌機で３時間撹拌し、Ｗ／Ｏ型マイクロカプセル
がジクロロメタンの揮散とともに固化するのを待ってポ
アサイズ０.４５μｍの減圧濾過器で分取し、０.７％Ｄ
−マンニトール水溶液に再分散させ、篩過し、バイアル
２４本に均等量充填し、凍結乾燥によって粉末として得
られた。
ペラ撹拌機で３時間撹拌し、Ｗ／Ｏ型マイクロカプセル
がジクロロメタンの揮散とともに固化するのを待ってポ
アサイズ０.４５μｍの減圧濾過器で分取し、０.７％Ｄ
−マンニトール水溶液に再分散させ、篩過し、バイアル
２４本に均等量充填し、凍結乾燥によって粉末として得
られた。
【００６６】酢酸リュープロレリンの仕込量に対する最
終的な製剤中の含量は２２％であり、マイクロカプセル
への封入率は８７％であった。 以 上
終的な製剤中の含量は２２％であり、マイクロカプセル
への封入率は８７％であった。 以 上
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ｂ０１Ｊ 13/08 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｆ Ｆターム(参考） 4C076 AA64 AA66 AA67 CC30 CC50 DD01 DD38 DD43H DD51H DD63 EE06 EE16 EE24H EE30 EE32 EE37H EE41 EE48 FF21 FF31 FF43 GG06 GG30 GG36 4G005 AA01 AB14 AB25 BA06 BB06 BB08 DB05X DB09Y DB12W DB14W DB21X DC26Y DC56W DD07W DD08W DD27Y DD57W DD62W DD70Y EA03
Claims (7)
- 【請求項１】 水溶性薬物を内水相に含み、放出制御性
物質を含む溶液を外油相とするＷ／Ｏエマルションを、
一定方向に流れる水相に滴下してＷ／Ｏ／Ｗエマルショ
ンを調製し、このエマルションを固化させることを特徴
とする徐放型マイクロカプセルの製造法。 - 【請求項２】 Ｗ／Ｏエマルションを滴下する水相が、
乳化安定剤および／または分散助剤を含有するものであ
る請求項第１項記載の徐放型マイクロカプセルの製造
法。 - 【請求項３】 水溶性薬物が生理活性ペプチドである請
求項第１項または第２項記載の徐放型マイクロカプセル
の製造法。 - 【請求項４】 放出制御性物質が、ポリ乳酸、乳酸／グ
リコール酸のコポリマー、ヒアルロン酸またはその塩、
コンドロイチン硫酸またはその塩、ポリアスパラギン酸
から選ばれる一種ないし二種以上である請求項第１項な
いし第３項の何れかの項記載の徐放型マイクロカプセル
の製造法。 - 【請求項５】 乳化安定剤が、界面活性剤、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチル
セルロースまたはレシチンから選ばれる一種ないし二種
以上である請求項第２項ないし第４項の何れかの項記載
の徐放型マイクロカプセルの製造法。 - 【請求項６】 分散助剤が、糖アルコール、水溶性多糖
類またはアミノ糖から選ばれる一種ないし二種以上であ
る請求項第２項ないし第５項の何れかの項記載の徐放型
マイクロカプセルの製造法。 - 【請求項７】 一定方向に流れる水相の流速が２０ｃｍ
／ｓｅｃ〜２,０００ｃｍ／ｓｅｃである請求項第１項
ないし第６項の何れかの項記載の徐放型マイクロカプセ
ルの製造法。
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