PL226346B1 - Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu - Google Patents
Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL226346B1 PL226346B1 PL361671A PL36167101A PL226346B1 PL 226346 B1 PL226346 B1 PL 226346B1 PL 361671 A PL361671 A PL 361671A PL 36167101 A PL36167101 A PL 36167101A PL 226346 B1 PL226346 B1 PL 226346B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- implant
- patient
- present
- biodegradable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 166
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 title claims abstract description 93
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 28
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 65
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract description 13
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 125
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 72
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 67
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 36
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 33
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 25
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 25
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 10
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 3
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
- B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
- B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant oraz zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu.
Octan leuproreliny jest analogiem agonisty LHRH, który jest przydatny w paliatywnym leczeniu zależnego od hormonów raka prostaty, raka sutka, endometriozy i przedwczesnego dojrzewania. Podczas prowadzenia stałej terapii, octan leuproreliny powoduje zagęszczenie i zahamowanie funkcji przysadki mózgowe], co wpływa na szlak przysadka mózgowa - gonady, prowadząc do obniżenia poziomów hormonów luteinizujących i płciowych w układzie krążenia. U pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty uzyskuje się poziomy testosteronu w układzie krążenia mniejsze lub równe 0,5 ng/ml (poziom kastracji chemicznej), co jest pożądanym wskaźnikiem farmakologicznym działania terapeutycznego.
Pierwotnie opracowano octan leuproreliny w USA w formie dziennej podskórnej (s. c.) iniekcji roztworu analogu.
Niedogodność ciągłych powtarzających sie iniekcji wyeliminowano później przez opracowanie depotu o przedłużonym uwalnianiu produktu przez jeden miesiąc, na bazie peletek poli(DL-laktyd-co® glikolidu) (Lupron® Depot). Obecnie jedno-, trzy- i cztero-miesięczne preparaty są szeroko dostępne w formie domięśniowych (i. m.) iniekcji peletek.
®
Chociaż produkowane obecnie peletki Lupron® Depot wydają się być skuteczne, produkty na bazie peletek są trudne do wytwarzania i wszystkie one wymagają głębokich iniekcji domięśniowych (i. m.) z zastosowaniem dużych objętości płynu, w celu zapewnienia, że wszystkie peletki właściwie podano pacjentowi. Te iniekcje często są bolesne i prowadzą do uszkodzenia tkanki.
®
W wielu leczniczych zastosowaniach stosuje się biodegradowalne polimery, inne niż Lupron® Depot, w tym w urządzeniach do dostarczania leku. Lek na ogół wprowadza się do kompozycji polimerycznej i formuje do pożądanego kształtu poza organizmem. Następnie, ten stały implant typowo wprowadza się do ciała człowieka, zwierzęcia, ptaka, itp. poprzez nacięcie. Alternatywnie, małe oddzielne cząstki zbudowane z tych polimerów można wstrzykiwać do ciała przy użyciu strzykawki. Jednakże korzystnie niektóre z tych polimerów można wstrzykiwać przy użyciu strzykawki w formie ciekłej kompozycji polimerycznej.
Ciekłe kompozycje polimeryczne przydatne do zastosowania w biodegradowalnych układach dostarczania leku o kontrolowanym uwalnianiu ujawniono np. w opisach patentowych US nr 4 933 763; nr 5 702 716; nr 5 744 153; nr 5 990 194 i nr 5 324 519. Te kompozycje podaje się do ciała w stanie płynnym lub, alternatywnie, w formie roztworu, typowo strzykawką. Z chwilą dostania sie do organizmu, kompozycja krzepnie tworząc ciało stałe. Jeden z typów kompozycji polimerycznych obejmuje niereaktywny polimer lub kopolimer termoplastyczny rozpuszczony w rozpuszczalniku dyspergującym w płynie ustrojowym. Ten roztwór polimeryczny umieszcza się w organizmie, gdzie polimer krzepnie lub zestala się na drodze wytrącania po rozproszeniu lub dyfuzji rozpuszczalnika do otacza® jących tkanek ciała. Oczekuje się, że te kompozycje będą tak samo skuteczne jak Lupron® Depot, ® ponieważ leuprorelina z tych kompozycji jest taka sama jak w Lupron® Depot, a polimery także są podobne.
Dokument nr WO 2000/024 374 ze stanu techniki dotyczy kompozycji o długotrwałym uwalnianiu, a jako dodatek występuję tu PEG, którego zadaniem jest zredukowanie efektu początkowego wyrzutu uwalnianego leku (the initial drug burst). Dokument ten nie wspomina jednakże o kompozycji zawierającej dodatkowe polimery PLG i PLGH, polarny rozpuszczalnik aprotonowy i leuprolid, które są odpowiednie do zastosowania w kompozycji jako implant o kontrolowanym uwalnianiu i które są zdolne do redukowania poziomu LHRH u pacjenta.
Jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, że ciekłe kompozycje polimeryczne według niniejszego ® wynalazku są bardziej skuteczne w dostarczaniu octanu leuproreliny niż Lupron® Depot. Specyficznie, poziomy testosteronu otrzymane po zastosowaniu ciekłych kompozycji polimerycznych według niniejszego wynalazku, zawierających octan leuproreliny są niższe w przedłużonym okresie czasu u psów ® w porównaniu z Lupron® Depot, a także po sześciu miesiącach u ludzi, w porównaniu z wartością ® opisaną w literaturze dla Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, tom 143, Jan., 66 (1990)).
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja w postaci zawiesiny lub roztworu, odpowiednia do zastosowania w tworzeniu implantu o kontrolowanym uwalnianiu, charakteryzująca się tym, że zawiera:
PL 226 346 B1
a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 75/25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) bez końcowej grupy karboksylowej, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) lub jest obecna w 40 do 50% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable);
b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy który stanowi N-metylo-2-pirolidon obecny w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; i
c) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRH u pacjenta.
Korzystnie, gdy kompozycja zawiera biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi poli (DL-laktyd-ko-giikolid) z grupą karboksylową chronioną przez grupę osłaniającą.
Korzystnie, gdy grupę osłaniającą stanowi grupa C1-C12 alkil podstawiony przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe oraz że alkil podstawiony przez dwie grupy hydroksylowe.
Korzystnie, gdy biodegradowalny poliester termoplastyczny ma średnią masę cząsteczkową 15000 do 45000.
Korzystnie, gdy leuprolid jest obecny w ilości 2% do 4% wagowych kompozycji, ponadto korzystnie, gdy leuprolid jest obecny w ilości 4% do 8% wagowych kompozycji.
Korzystnie, gdy kompozycja ma postać do wstrzykiwania jako układ dostarczania podskórnego.
Korzystnie, gdy kompozycja ma objętość 0,20 mL do 0,40 mL, ponadto korzystnie, gdy ma objętość 0,30 mL do 0,50 mL.
Korzystnie, gdy kompozycja ma postać do podawania raz na miesiąc, ponadto ma postać do podawania raz na trzy miesiące, ponadto ma postać do podawania raz na sześć miesięcy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej 75,25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) w ilości 30 do 40% wag. kompozycji lub 40 do 50% wag. kompozycji, biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-pirolidon w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55 wag. kompozycji i leuprolid do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH u pacjenta, przy czym kompozycję stanowi biodegradowalny implant o kontrolowanym uwalnianiu in situ, który po wstrzyknięciu do ciała pacjenta ulega zestaleniu tworząc biodegradowalny implant.
Korzystnie, gdy pacjentem jest człowiek.
Korzystnie, gdy stały implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu w czasie jego biodegradacji w organizmie pacjenta.
Korzystnie, gdy stały biodegradowalny implant przylega do tkanki w organizmie pacjenta.
Korzystnie, gdy stały biodegradowalny implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu na drodze dyfuzji, erozji lub ich kombinacji.
Korzystnie, gdy leuprolid stanowi octan leuprolidu.
Korzystnie, gdy obniżenie poziomu LHRH jest przydatne w leczeniu raka prostaty, ponadto w leczeniu endometriozy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest srały implant, znamienny tym, że zawiera:
a) biokompatybilny termoplastyczny poliester, który stanowi poli(DL-laktyd-ko-glikolid) oraz
b) octan leuprolidu, przy czym stały implant zawiera stałą lub galaretowatą mikroporowatą matrycę, która stanowi rdzeń powleczony przez otoczkę.
Korzystnie, gdy implant zawiera także biokompatybilny rozpuszczalnik organiczny, który jest mieszalny lub dyspergowalny w środowisku wodnym lub w płynie ustrojowym i który rozpuszcza termoplastyczny poliester.
Korzystnie, gdy implant zawiera minimalną ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego i że ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego zmniejsza się w czasie.
Korzystnie, gdy w rdzeniu implanta znajdują się pory o średnicy od 1 do 1000 mikrometrów.
Korzystnie, gdy w otoczce implanta znajdują się pory o średnicy mniejszej od porów rdzenia.
Korzystnie, gdy pory w otoczce implanta mają taką wielkość, że otoczka jest funkcjonalnie nieporowata w porównaniu z rdzeniem.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu, w którym kompozycja zawiera:
a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 50/50 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) posiadający grupę karboksylową, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji;
b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-piroIidon w ilości 50 co 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; i
c) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRH u pacjenta.
PL 226 346 B1
Krótki opis rysunków
Na fig. 1 przedstawiono poziomy leuproreliny w osoczu u psów po podaniu preparatów ATRIGEL® - 6% wagowych leku i Lupron®.
Na fig. 2 przedstawiono hamowanie testosteronu u psów z zastosowaniem preparatów
90-dniowych ATRIGEL® i Lupron®.
Na fig. 3 przedstawiono poziomy leuproreliny w osoczu po podawaniu preparatów 90-dniowych ATRIGEL® i LUPRON® u psów (n = 8), w dawce 22,5 mg LA.
Na fig. 4 przedstawiono poziomy testosteronu w osoczu po podawaniu preparatów 90-dniowych ATRIGEL® i LUPRON® u psów (n = 8), w dawce 22,5 mg LA.
Na fig. 5 przedstawiono poziomy testosteronu w osoczu u szczurów - preparaty 4-miesięczne, 14860 daltonów w porównaniu z 26234 daltonów.
Szczegółowy opis wynalazku
Specyficzne i korzystne biodegradowalne poliestry termoplastyczne i polarne rozpuszczalniki aprotonowe; rodzaje poliestrów termoplastycznych, polarnych rozpuszczalników aprotonowych, octan leuproreliny oraz składy zawiesin wodnych; masy cząsteczkowe poliestru termoplastycznego; oraz rodzaje stałego implantu opisane w dalszej części opisu służą tylko ilustracji, nie wykluczają one zastosowania innych biodegradowalnych poliestrów termoplastycznych i polarnych rozpuszczalników aprotonowych; rodzajów poliestrów termoplastycznych, polarnych rozpuszczalników aprotonowych, octanu leuproreliny i składów zawiesiny wodnej; mas cząsteczkowych poliestru termoplastycznego; oraz rodzajów stałego implantu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja w postaci zawiesiny wodnej, odpowiednia do zastosowania jako implant o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, sposób zastosowania kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, biodegradowalny implant, który jest tworzony in situ z kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, sposób tworzenia biodegradowalnego implantu in situ, sposób zastosowania biodegradowalnego implantu, który jest tworzony in situ, zestaw który obejmuje kompozycję w postaci zawiesiny wodnej oraz stały implant. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można stosować z wytworzeniem biodegradowalnego lub bioerodującego mikroporowatego tworzonego in situ implantu u zwierząt. Kompozycja w postaci zawiesiny wodnej składa się z biodegradowalnego polimeru lub kopolimeru termoplastycznego, w połączeniu z odpowiednim polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym. Biodegradowalne poliestry lub kopolimery termoplastyczne są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie i płynach ustrojowych, biokompatybilne i biodegradowalne i/lub bioerodujące do organizmu zwierzęcia. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej podaje się w formie cieczy lub żelu do tkanki, w której implant powstaje in situ. Kompozycja jest biokompatybiIna i matryca polimeru nie powoduje znacznego podrażnienia tkanki lub martwicy w miejscu powstania implantu. Implant można stosować w celu dostarczania octanu leuproreliny.
Korzystnie, kompozycja w postaci zawiesiny wodnej może być cieczą lub żelem, odpowiednimi do iniekcji pacjentowi (np. człowiekowi). Stosowany tu termin „zawiesina wodna” oznaczą, że kompozycję można wstrzykiwać poprzez urządzenie (np. strzykawkę) do ciała pacjenta. Np. kompozycję możną wstrzykiwać, z zastosowaniem strzykawki, pod skórę pacjenta. Możliwość wstrzykiwania kompozycji pacjentowi typowo zależy od lepkości kompozycji. Zatem, kompozycja ma odpowiednią lepkość tak, aby można ją było wytłoczyć poprzez urządzenie (np. strzykawkę) do ciała pacjenta. Stosowany tu termin „ciekły” odnosi się do substancji, którą ulega odkształceniu pod wpływem przyłożonej siły. Concise Chemical and Technical Dictionary wydanie 4 rozszerzone, Chemical Publishing Co., Inc., strona 707, NY, NY (1986). Stosowany tu termin „żel” odnosi się do substancji mającej właściwości galaretowate, podobne do żelatyny lub koloidu. Concise Chemical and Technical Dictionary wydanie 4 rozszerzone, Chemical Publishing Co., Inc., strona 567, NY, NY (1986).
Biodegradowalny poliester termoplastyczny
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja termoplastyczna, w której stały, biodegradowalny poliester i octan leuproreliny rozpuszcza się w biokompatybilnym polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, z wytworzeniem kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, którą można następnie podawać poprzez strzykawkę i igłę. Można stosować dowolny odpowiedni biodegradowalny poliester termoplastyczny, pod warunkiem że biodegradowalny poliester termoplastyczny jest co najmniej zasadniczo nierozpuszczalny w środowisku wodnym lub płynie ustrojowym. Odpowiednie biodegradowalne poliestry termoplastyczne ujawniono np. w opisach patentowych US nr nr 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153 i 5 990 194; w których odpowiedni biodegradowalny poliester termoplastyczny ujawniono jako polimer termoplastyczny. Przykłady odpowiednich biodegradowalnych poliestrów termoplastyczPL 226 346 B1 nych obejmują polilaktydy, poliglikolidy, polikaproiaktony, ich kopolimery, ich terpolimery i dowolne ich kombinacje.
Korzystnie, odpowiedni biodegradowalny poliester termoplastyczny obejmuje polilaktyd, poliglikolid, ich kopolimer, ich terpolimer lub ich kombinację.
Typowo, masa cząsteczkowa i ilość biodegradowalnego poliestru termoplastycznego występującego w kompozycji zależy od pożądanych właściwości implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Np. typ, masa cząsteczkową i ilość biodegradowalnego poliestru termoplastycznego może wpływać na długość czasu, w którym octan leuproreliny uwalnia się z implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, kompozycję można stosować z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc, w takim rozwiązaniu, biodegradowalnym poliestrem termoplastycznym może korzystnie być 50/50 poli(DL-laktyd-co-glikolid) z końcową grupą karboksylową; który może stanowić 30% wagowych do 40% wagowych kompozycji; i może mieć średnią masę cząsteczkową 23000 do 45000.
Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące. W takim rozwiązaniu, biodegradowalnym poliestrem termoplastycznym może korzystnie być 75/25 poli(DL-laktyd-coglikolid) bez końcowej grupy karboksylowej; który może stanowić 40% wagowych do 50% wagowych kompozycji; i który może mieć średnią masę cząsteczkową od 15000 do 24000.
Końcową grupę karboksylową 75/25 poli(DL-laktyd-co-glikolidu) można zabezpieczyć stosując dowolną odpowiednią grupę zabezpieczającą. Odpowiednie grupy zabezpieczające karboksyl są znane fachowcom w dziedzinie (patrz np. T. W. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis: Wiley: New York, 1981 i cytowane tam odsyłacze literaturowe). Odpowiednie przykładowe grupy zabezpieczające karboksyl obejmują (C1-C12)alkil i (C6-C10)aryl(C1-C12)alkil, przy czym dowolny alkil lub aryl może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub więcej (np. 1, 2 lub 3) hydroksyli. Korzystne grupy zabezpieczające obejmują np. metyl, dodecyl i 1-heksanol.
Masa cząsteczkowa poliestru termoplastycznego
Masa cząsteczkowa polimeru stosowanego według niniejszego wynalazku może wpływać na szybkość uwalniania octanu leuproreliny, dopóki jako kompozycję pośrednią stosuje się kompozycję w formie zawiesiny wodnej. W tych warunkach, wraz ze zwiększeniem masy cząsteczkowej polimeru zmniejsza się szybkość uwalniania octanu leuproreliny z układu. To zjawisko można dogodnie wykorzystać w układach o kontrolowanym uwalnianiu octanu leuproreliny. Do względnie szybkiego uwalniania octanu leuproreliny można wybrać polimery o małej masie cząsteczkowej, uzyskując pożądaną szybkość uwalniania. W celu uzyskania uwalniania octanu leuproreliny przez względnie długi okres czasu, można wybrać polimer o większej masie cząsteczkowej. Zgodnie z tym, można zastosować układ polimeryczny o optymalnym zakresie masy cząsteczkowej polimeru w celu uzyskania uwalniania octanu leuproreliny przez wybrany okres czasu.
Masę cząsteczkową polimeru możną zmieniać stosując dowolny spośród rozmaitych sposobów. Wybór sposobu typowo jest zdeterminowany przez typ kompozycji polimeru. Np. jeśli stosuje się poliester termoplastyczny, który jest biodegradowalny w wyniku hydrolizy, masę cząsteczkową możną zmieniać metodą kontrolowanej hydrolizy, takiej jak w autoklawie parowym. Typowo, stopień polimeryzacji można kontrolować, np. przez zmienną liczbę i typ grup reaktywnych oraz czasy reakcji.
Polarny rozpuszczalnik aprotonowy
Można stosować dowolny odpowiedni polarny rozpuszczalnik aprotonowy, pod warunkiem że miesza sie on lub dysperguje w środowisku wodnym lub płynie ustrojowym. Odpowiednie polarne rozpuszczalniki aprotonowe ujawniono np. w Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); a także w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153 i 5 990 194. Odpowiedni polarny rozpuszczalnik aprotonowy powinien być zdolny do dyspersji w płynie ustrojowym tak, aby kompozycja w postaci zawiesiny wodnej uległa krzepnięciu lub zestaleniu. Korzystne jest także, aby polarny rozpuszczalnik aprotonowy dla biodegradowalnego polimeru był nietoksyczny, a poza tym biokompatybilny.
Korzystnie, polarny rozpuszczalnik aprotonowy jest biokompatybilny. Przykłady odpowiednich polarnych rozpuszczalników aprotonowych obejmują te zawierające amid, ester, węglan, keton, eter, sulfonyl lub ich kombinacje.
Korzystnie, polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może być N-metylo-2-pirolidon, 2-pirolidon, N-N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, węglan propylenu, kaprolaktam, trójoctan glicerylu
PL 226 346 B1 lub ich dowolna kombinacja. Korzystniej, polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może być N-metylo-2-pirolidon.
Polarny rozpuszczalnik aprotonowy może występować w dowolnej odpowiedniej ilości, pod warunkiem że miesza sie on lub dysperguje w środowisku wodnym lub płynie ustrojowym. Typ i ilość biokompatybilnego polarnego rozpuszczalnika aprotonowego występująca w kompozycji zależy typowo od pożądanych właściwości implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Np. typ i ilość biokompatybilnego polarnego rozpuszczalnika aprotonowego może wpływać na długość czasu uwalniania octanu leuproreliny z implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc. W takim rozwiązaniu, biokompatybilnym polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może korzystnie być N-metylo-2-pirolidon i korzystnie może on stanowić 60% wagowych do 70% wagowych kompozycji.
Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące. W takim rozwiązaniu, biokompatybilnym polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może korzystnie być N-metylo-2-pirolidon i korzystnie może on stanowić 50% wagowych do 60% wagowych kompozycji.
Rozpuszczalności biodegradowalnych poliestrów termoplastycznych w różnych polarnych rozpuszczalnikach aprotonowych różnią się zależnie od ich krystaliczności, hydrofilowości, liczby wiązań wodorowych i masy cząsteczkowej. Zatem nie wszystkie biodegradowalne poliestry termoplastyczne są rozpuszczalne w takim samym polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, lecz każdy biodegradowalny polimer lub kopolimer termoplastyczny powinien mieć swój odpowiedni polarny rozpuszczalnik aprotonowy. Polimery o mniejszej masie cząsteczkowej normalnie rozpuszczają się w rozpuszczalnikach łatwiej niż polimery o dużej masie cząsteczkowej. W efekcie stężenie polimeru rozpuszczonego w różnych rozpuszczalnikach różnią się, zależnie od typu polimeru i jego masy cząsteczkowej. Odwrotnie, polimery o większej masie cząsteczkowej normalnie mają tendencję do krzepnięcia lub zestalania się szybciej niż polimery o bardzo małej masie cząsteczkowej. Ponadto, polimery o większej masie cząsteczkowej mają tendencję do tworzenia roztworów o większych lepkościach niż substancje o małej masie cząsteczkowej.
Np. poli(kwas mlekowy) o małej masie cząsteczkowej utworzony przez kondensację kwasu mlekowego rozpuszcza się w N-metylo-2-pirolidonie (NMP) z wytworzeniem roztworu o stężeniu 73% wagowych, który wciąż przepływa łatwo poprzez igłę nastrzykawkową o grubości 23, podczas gdy poli(DL-laktyd) (DL-PLA) o większej masie cząsteczkowej, wytworzony metodą polimeryzacji addycyjnej DL-laktydu daje roztwór o takiej samej lepkości po rozpuszczeniu w NMP w stężeniu tylko 50% wagowych. Roztwór polimeru o większej masie cząsteczkowej krzepnie bezpośrednio po umieszczeniu w wodzie. Roztwór polimeru o małej masie cząsteczkowej, chociaż bardziej stężony, krzepnie bardzo powoli po umieszczeniu w wodzie.
Stwierdzono też, że roztwory zawierające polimery o dużej masie cząsteczkowej w bardzo dużych stężeniach, czasem krzepną lub zestalają się wolniej niż roztwory bardziej rozcieńczone. Przypuszcza się, że duże stężenie polimeru hamuje dyfuzję rozpuszczalnika z wnętrza matrycy polimeru i w konsekwencji zapobiega przenikaniu wody do matrycy, gdzie może ona powodować wytrącenie łańcuchów polimerów. Zatem istnieje optymalne stężenie, w którym rozpuszczalnik może ulec rozproszeniu z roztworu polimeru, a woda wniknąć do wnętrza powodując krzepnięcie polimeru.
Octan leuproreliny korzystnie jest liofilizowany przed użyciem. Typowo octan leuproreliny można rozpuszczać w roztworze wodnym, przesączonym z wyjałowieniem i liofilizowanym w strzykawce. Roztwór polimer/rozpuszczalnik można umieścić w innej strzykawce. Dwie strzykawki można następnie połączyć ze sobą i zawartości można wysysać i wtłaczać pomiędzy dwoma strzykawkami aż do skutecznego zmieszania razem roztworu polimer/rozpuszczalnik i octanu leuproreliny, uzyskując kompozycję w postaci zawiesiny wodnej. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można zassać do jednej strzykawki. Dwie strzykawki można następnie rozłączyć. Igłę można zamocować na strzykawce zawierającej kompozycję w postaci zawiesiny wodnej. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można następnie wstrzykiwać poprzez igłę do organizmu. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można komponować i podawać pacjentowi jak to ujawniono np. w opisach patentowych US nr 5 324 519; nr 4 938 763; nr 5 702 716; nr 5 744 153 i nr 5 990 194; lub jak to tu opisano. Z chwilą, gdy miejscowo rozpuszczalnik rozprasza się, pozostały polimer zestala się i powstaje struktura ciała stałego. Rozpuszczalnik rozprasza się, a polimer zestalając się pułapkuje lub zamyka octan leuproreliny wewnątrz stałej matrycy.
PL 226 346 B1
Uwalnianie octanu leuproreliny z tych stałych implantów podlega takim samym ogólnym regułom uwalniania leku, jak z litego układu polimerycznego. Uwalnianie octanu leuproreliny może być zależne od wymiaru i kształtu implantu, zawartości octanu leuproreliny wewnątrz implantu, współczynników przepuszczalności zależnych od octanu leuproreliny i poszczególnego polimeru oraz degradacji polimeru. Zależnie od wybranej do dostarczenia ilości octanu leuproreliny, powyższe parametry mogą zostać uregulowane przez fachowca w dziedzinie dostarczania leku, z wytworzeniem pożądanej szybkości i czasu trwania uwalniania.
Ilość octanu leuproreliny wprowadzona do zawiesiny wodnej in-situ, tworzącej stały implant zależy od pożądanego profilu uwalniania, stężenia octanu leuproreliny wymaganego do uzyskania efektu biologicznego i długości czasu, przez który octan leuproreliny musi być uwalniany w celu leczenia. Nie ma krytycznej górnej granicy ilości octanu leuproreliny wprowadzonej do roztworu polimeru z wyjątkiem zachowania lepkości roztworu lub dyspersji dopuszczalnej do iniekcji poprzez igłę strzykawki. Dolna granica ilości octanu leuproreliny wprowadzonego do układu do dostarczania zależy bezpośrednio od aktywności octanu leuproreliny i długości czasu potrzebnej do leczenia. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc. W takim rozwiązaniu, octan leuproreliny może korzystnie stanowić 2% wagowych do 4% wagowych kompozycji. Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycje z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące. W takim rozwiązaniu, octan leuproreliny może korzystnie występować w ilości od 4% wagowych do 3% wagowych kompozycji. Stały implant utworzony z układu zawiesiny wodnej uwalnia octan leuproreliny zawarty wewnątrz swojej matrycy z kontrolowaną szybkością aż do efektywnego wyczerpania octanu leuproreliny.
Dawki
Podawana ilość kompozycji w postaci zawiesiny wodnej typowo zależy od pożądanych właściwości implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Np. ilość kompozycji w postaci zawiesiny wodnej może wpływać na długość czasu, w którym octan leuproreliny zostaje uwalniany z implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc. W takim rozwiązaniu można podawać 0,20 ml do 0,40 ml kompozycji w postaci zawiesiny wodnej. Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące, w takim rozwiązaniu, można podawać 0,30 ml do 0,50 ml kompozycji w postaci zawiesiny wodnej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że ciekłe kompozycje polimeryczne według niniejszego wynalazku ® są bardziej skuteczne w dostarczaniu octanu leuproreliny niż Lupron® Depot. Specyficznie, jak pokazano w poniższych przykładach, poziomy testosteronu otrzymane po zastosowaniu ciekłych kompozycji polimerycznych według niniejszego wynalazku zawierających octan leuproreliny są niższe u psów ® po przedłużonym czasie, w porównaniu z Lupron® Depot, a także po upływie sześciu miesięcy u ludzi, ® w porównaniu z wartością podawaną w literaturze dla Lupron® Depot (Shariri, R., J. Urology, tom 143, Jan., 68 (1990)).
Wszystkie publikacje, opisy patentowe i dokumenty patentowe załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Poniżej wynalazek zilustrowano podając następujące nieograniczające przykłady.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Poli(DL-laktyd-co-glikolid) mający proporcję 50/50 laktydu do glikolidu i końcową grupę karboksylową (RG 504H z firmy Boehringer Ingelheim) rozpuszczono w N-metylo-2-pirolidonie (NMP), uzy® skując roztwór polimeru o stężeniu 34% wagowych. Ten roztwór polimeru ATRIGEL® wprowadzono 3 do polipropylenowych strzykawek o pojemności 1,25 cm3 z żeńskim przyłączem luer w objętości ogólnej 330 ml i na końcu wysterylizowano przez wystawienie na działanie promieniowania gamma w dawce 20 kilogramów. Masa cząsteczkową polimeru po napromieniowaniu wynosiła 32000 daltonów. Octan leuproreliny rozpuszczono w wodzie, przesączono z wyjałowieniem poprzez filtr 0,2 pm i wprowadzono do strzykawki z polipropylenu o pojemności 1,00 cm3 z męskim przyłączem typu luer. Wodny roztwór zamrożono i wodę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 10,2 mg liofilizowanego placka filtracyjnego peptydu. Dwie strzykawki połączono bezpośrednio przed użyciem i zawartości mieszano przetłaczając w obie strony pomiędzy dwoma strzykawkami przez 30 cykli. Preparat zassano do strzykawki z przyłączem męskim, dwie strzykawki rozdzielono i przyłączono igłę o długości jednej drugiej cala i grubości 20. Następnie, zawartość strzykawki wstrzykiwano podskórnie
PL 226 346 B1 psom płci męskiej rasy beagle, uzyskując preparat ogółem 250 mg polimeru zawierający 7,5 mg ® octanu leuproreliny. Peletki Lupron® Depot zawierające 7,5 mg octanu leuproreliny wstrzyknięto domięśniowo drugiej grupie 7 psów rasy beagle. Próbki osocza zebrano od wszystkich psów przed nastrzykiem i w dniach 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 i 91.
Próbki osocza zanalizowano pod względem zawartości testosteronu stosując sposób RIA. Wyniki zestawione w tablicy 1 pokazują, że oba produkty są skuteczne pod względem obniżenia stężenia testosteronu poniżej poziom ludzkiej kastracji 0,5 ng/ml, po 14 dniach i utrzymują ten efekt do dnia 42.
®
Ogólnie okazało się, że poziomy testosteronu otrzymane po zastosowaniu Lupron® Depot były nie® znacznie niższe niż te obserwowane po zastosowaniu układ polimeru ATRIOEL®.
T a b l i c a 1
Dane testosteronu w osoczu u psów Poziomy testosteronu, ng/ml
Czas, dni | ATRIGEL® | Lupron® |
1 | 2,23 | 3,52 |
3 | 5,50 | 4,85 |
7 | 0,47 | 1,05 |
14 | 0,60 | 0,39 |
21 | 0,36 | 0,07 |
28 | 0,24 | 0,08 |
35 | 0,15 | 0,07 |
42 | 0,51 | 0,31 |
49 | 2,09 | 0,30 |
55 | 2,85 | 1,08 |
63 | 4,95 | 0,77 |
77 | 4,82 | 1,22 |
91 | 2,23 | 2,84 |
P r z y k ł a d 2
Taki sam roztwór polimeru, jak opisany w przykładzie 1 przesączono z wyjałowieniem poprzez filtr 0,2 um, uzyskując preparat polimeru o masie cząsteczkowej 48000 daltonów. Następnie, sterylny roztwór polimeru wprowadzono aseptycznie do strzykawki z polipropylenu z przyłączem żeńskim. Także, taki sam roztwór polimeru przed filtracją jałowiącą podzielono na cztery różne próbki, wprowadzono do strzykawki z polipropylenu i poddano działaniu promieniowania gamma przy czterech dawkach napromieniowania w celu zdegradowania polimeru, uzyskując różne masy cząsteczkowe. Polimer po napromieniowaniu przy różnych poziomach dawkowania miął masy cząsteczkowe 33500, 26500, 23000 i 20000 daltonów. Wszystkie pięć preparatów połączono z octanem leuproreliny jak opisano powyżej i wstrzykiwano podskórnie psom płci męskiej rasy beagle. Określanie zawartości testosteronu w osoczu po czasie 45 dni wykazało, że wszystkie preparaty były skuteczne, zmniejszając stężenia testosteronu poniżej poziomu kastracji z wyjątkiem preparatu o najniższej masie czą® steczkowej 20000 daltonów. Zatem, preparat polimeru ATRIGEL® zawierający octan leuproreliny jest skuteczny w zmniejszaniu zawartości testosteronu przez 1 miesiąc w szerokim zakresie mas cząsteczkowych polimeru, od 23000 do 45000 daltonów.
P r z y k ł a d 3
Preparat polimeru opisany w przykładzie 1, po poddaniu działaniu promieniowania gamma w ilości 20 kilogramów połączono z octanem leuproreliny i wstrzyknięto podskórnie 8 psom płci mę® skiej rasy beagle. Lupron® Depot zawierający 7,5 mg octanu leuproreliny wstrzyknięto domięśniowo innym 8 psom płci męskiej rasy beagle. Próbki osocza zebrano przed wstrzyknięciem i w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 i 36. Próbki osocza zanalizowano pod względem zawartości testosteronu w osoczu i leuproreliny w osoczu metodą RIA. Wartości stężeń testosteronu w osoczu podane w tabliPL 226 346 B1 cy 2 pokazały, że oba produkty były skuteczne u psów, zmniejszając poziom testosteronu do wartości ® poniżej poziomu ludzkiej kastracji, przy czym produkt Lupron® Depot wydawał się nieznacznie bardziej skuteczny po dłuższym stosowaniu. Przyjęto, że wynikło to ze stwierdzonych wyższych poziomów ® leuproreliny w osoczu w przypadku produktów Lupron® Depot w pośrednich punktach czasowych, jak ® pokazano w tablicy 3. W oparciu o te dane przyjęto, że produkt ATRIGEL® zawierający leuprorelinę ® byłby skuteczny, lecz może nie tak skuteczny, jak produkt Lupron® Depot.
T a b l i c a 2
Dane testosteronu w osoczu u psów Poziomy testosteronu, ng/ml
Czas, dni | ATRIGEL® | Lupron® |
1 | 4,56 | 5,09 |
2 | 5,81 | 6,19 |
3 | 6,69 | 4,99 |
7 | 0,55 | 1,90 |
14 | 0,66 | 0,24 |
22 | 0,96 | 0,15 |
28 | 0,49 | 0,11 |
30 | 1,01 | 0,17 |
32 | 0,90 | 0,25 |
34 | 1,53 | 0,35 |
36 | 0,98 | 0,27 |
T a b l i c a 3
Dane leuproreliny w osoczu u psów Poziomy leuproreliny, ng/ml
Czas, dni | ATRIGEL® | Lupron® |
1 | 3,98 | 94 |
2 | 2,34 | 1,41 |
3 | 0,81 | 0,93 |
7 | 1,01 | 1,55 |
14 | 0,29 | 1,99 |
22 | 0,58 | 2,11 |
28 | 0,47 | 0,70 |
30 | 0,68 | 0,49 |
32 | 0,51 | 0,31 |
34 | 0,41 | 0,53 |
36 | 0,25 | 0,18 |
P r z y k ł a d 4
Preparat polimeru opisany w przykładzie 1 wytworzono stosując warunki GMP, wprowadzono do strzykawki i poddano napromienianiu w dawce 20 kilogramów. Sterylny roztwór polimeru następnie połączono z octanem leuproreliny, który przesączono z wyjałowieniem do innej strzykawki. Dwie strzykawki połączono, zawartości mieszano razem przez 30 cykli i zawartości wstrzyknięto podskórnie pacjentom cierpiącym na raka prostaty, których poddano operacji usunięcia jądra.
PL 226 346 B1
Próbki osocza zbierano w czasie 28 dni i zanalizowano pod względem stężenia leuproreliny, stosując zwalidowaną metodę RIA.
Dane zestawione w tablicy 4 pokazują początkowe duże stężenia leku, a następnie prawie stałe poziomy w czasie 28 dni.
®
Gdy te dane porównano z wartościami dla Lupron® Depot opublikowanymi w literaturze, okazało się że uzyskano wartości zupełnie podobne i oczekuje się, że oba produkty zapewniają taką samą efektywność u pacjentów cierpiących na raka prostaty.
T a b l i c a 4
Dane leuproreliny w osoczu u ludzi Poziomy leuproreliny, ng/ml
Czas, dni | ATRIGEL® | Lupron® 1 |
0,167 | 25,26 | 20 |
14 | 0,28 | - |
17 | - | 0,8 |
21 | 0,37 | - |
28 | 0,42 | 0,36 |
1 Sharifi
P r z y k ł a d 5 ®
Produkt zawierający leuprorelinę ATRIGEL®, opisany w przykładzie 4 wstrzykiwano podskórnie (s. c.) pacjentom cierpiącym na raka prostaty w decydującej próbie klinicznej. Co 28 dni, pacjentom podawano kolejne iniekcje produktu aż do otrzymania serii 6 iniekcji.
Próbki osocza zbierano w różnych punktach czasu i analizowano pod względem stężenia testosteronu stosując zwalidowaną metodę RIA.
Wartości zestawione w tablicy 5 pokazały, że stężenia testosteronu w osoczu osiągnęły wartości kastracji 50 ng/dL (0,5 ng/ml) po 21 dniach.
Następnie, stężenia testosteronu obniżyły się do 7,77 ng/dL w dniu 56 i pozostawały na tym poziomie poprzez resztę czasu badania. Porównanie tych stężeń testosteronu z opublikowanymi warto® ściami otrzymanymi po zastosowaniu Lupron® Depot, podanymi w tablicy 5 wskazało, że produkt ®
ATRIGEL® leuprorelina jest bardziej skuteczny, ponieważ pozwala na uzyskanie niższego poziomu testosteronu u ludzi.
T a b l i c a 5
Dane testosteronu w osoczu u ludzi Poziomy testosteronu, ng/ml
Czas, dni | ATRIGEL® | Lupron® |
0 | 397,8 | 370,6 |
4 | 523,0 | 552,7 |
21 | 49,37 | 33,8 |
28 | 23,02 | 17,0 |
56 | 7,77 | 15,0 |
84 | 7,77 | 5,0 |
112 | 6,93 | 5,0 |
140 | 7,41 | 5,0 |
168 | 7,58 | 5,0 |
1 = 36 pacjentów 2 = 56 pacjentów (Sharifi)
PL 226 346 B1
P r z y k ł a d 6
Poli(DL-laktyd-co-glikolid) o stosunku molowym laktydu do glikolidu 75/25 (Birmingham Polimer,
Inc.) rozpuszczono w NMP, uzyskując roztwór zawierający 45% wagowych polimeru. Tym roztworem 3 wypełniono strzykawki poliprolienowe o pojemności 3,0 cm3 z przyłączem męskim luer i wysterylizowano metodą wystawienia na działanie promieniowania gamma w dawce 23,2-24,6 kilogramów. Masa cząsteczkowa polimeru po napromienianiu wynosiła 15094 daltonów.
Octan leuproreliny rozpuszczono w wodzie, przesączono z wyjałowieniem poprzez filtr 0,2 μm i wprowadzono do strzykawki z polipropylenu z przyłączem męskim luer.
Wodny roztwór zamrożono i wodę usunięto przez wytworzenie próżni, uzyskując liofilizowany placek filtracyjny leuproreliny.
Dwie strzykawki połączono razem stosując element łączący bezpośrednio przed użyciem i zawartości obu strzykawek zmieszano przez przetłaczając substancję w obie strony pomiędzy dwoma strzykawkami przez 40 cykli, uzyskując preparat zawierający 6% wagowych octanu leuproreliny.
Następnie, produkt zassano do strzykawki z przyłączem męskim luer i zamocowano na niej igłę o długości jednej drugiej cala, grubość 20.
Następnie, preparat zawierając octan leuproreliny wstrzyknięto podskórnie 5 psom płci męskiej ® rasy beagle w dawce docelowej 25,6 mg/kg/dobę. Dostępne w handlu 3-miesięczne peletki Lupron®
Depot wstrzykiwano domięśniowo 5 psom płci męskiej rasy beagle w takiej samej dawce docelowej.
®
Faktyczne dawki wynosiły 31,4 mg/kg/dobę dla preparatu ATRIGEL® z leuproreliną i 25,3 mg/kg/dobę ® dla produktu Lupron® Depot.
Przed wstrzyknięciem i w dniach 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 i 150, pobrano osocze od każdego z psów i zanalizowano pod względem zawartości testosteronu metodą RIA oraz pod względem stężenia leuproreliny metodą LC/MS/MS.
Dane wykazały, że poziomy leuproreliny w osoczu były faktycznie większe dla preparatu ATRIGEL® w porównaniu z produktem Lupron® Depot w czasie pierwszych 30 dni, lecz następnie obniżyły ® się do takich samych poziomów jak dla produktu Lupron® Depot w czasie następnych 120 dni (fig. 1).
Jednakże, poziomy testosteronu były porównywalne dla obu produktów podczas 70 dni, lecz następ® nie produkt Lupron® Depot nie zdołał utrzymać testosteronu na poziomie ludzkiej kastracji. Ten wynik był nieoczekiwany, z uwagi na porównywalne poziomy leuproreliny z obu produktów w później szych punktach czasowych.
P r z y k ł a d 7
Wytworzono taki sam preparat polimeru, jak opisany w przykładzie 6 i wprowadzono do strzy3 kawek z polipropylenu o pojemności 1,25 cm3 z przyłączem żeńskim luer, w objętości 440 ml.
Produkt wysterylizowano przez wystawienie na działanie promieniowania gamma w dawce 23-25 kilogramów. Masa cząsteczkowa polimeru po napromienianiu wynosiła 14800 daltonów.
Octan leuproreliny rozpuszczono w wodzie, przesączono z wyjałowieniem stosując filtr 0,2 μm i wprowadzono do strzykawki z polipropylenu o pojemności 1,00 cm3 z przyłączem męskim luer.
Roztwór wodny zamrożono i wodę usunięto metodą próżniową, uzyskując 28,2 mg liofilizowanego placka filtracyjnego octanu leuproreliny.
Bezpośrednio przed użyciem, dwie strzykawki połączono razem i zawartości mieszano przetłaczając substancje w obie strony pomiędzy dwoma strzykawkami przez 40 cykli, uzyskując homogeniczną mieszaninę zawierającą 6% wagowych octanu leuproreliny.
Następnie, preparat zassano do strzykawki z przyłączem męskim luer, strzykawki rozłączono i przyłączono do niej igłę długości jednej drugiej cala, grubość 20.
Preparat wstrzykiwano podskórnie 8 psom płci męskiej rasy beagle, uzyskując w sumie dostar® czoną dawkę 22,5 mg octanu leuproreliny. Dostępne w handlu 3-miesięczne peletki Lupron® Depot wstrzykiwano domięśniowo 8 psom płci męskiej rasy beagle.
Po 6 i 12 godzinach i w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 i 91 zebrano próbki osocza w celu analizy stężeń testosteronu i leuproreliny.
W dniu 91, zwierzętom wstrzyknięto ponownie preparaty i osocze zebrano po 6 i 12 godzinach, w dniu 91 i ponownie w dniach 92, 93, 94, 99 i 105. Średnie stężenia leuproreliny w osoczu były znacznie większe dla produktu Lupron® Depot niż preparatu ATRIGEL® w przedłużonych punktach czasowych, jak pokazano w tablicy 6 i na fig. 3.
®
Jednakże, stężenia testosteronu były faktycznie niższe w przypadku preparatu ATRIGEL®, jak pokazano w tablicy 7 i na fig. 4.
PL 226 346 B1
T a b l i c a 6
Średnie (SD) poziomy leuproreliny w osoczu (ng/ml) u psów (n = 8) po 3-miesięcznym podawaniu ATRIGEL® i LUPRON®
Czas, dni | ATRIGEL® | Lupron® |
0 | 0,1 | 0,1 |
0,25 | 221,38 | 21,5 |
0,5 | 54,13 | 5,99 |
1 | 24,29 | 4,43 |
2 | 9,01 | 3,43 |
3 | 6,23 | 1,61 |
7 | 1,25 | 1,08 |
14 | 0,99 | 1,16 |
21 | 0,35 | 4,16 |
28 | 0,31 | 1,24 |
35 | 0,27 | 1,73 |
49 | 0,45 | 1,04 |
64 | 0,34 | 1,78 |
77 | 0,29 | 1,59 |
91 | 0,17 | 0,78 |
91,25 | 254,88 | 25,15 |
91,5 | 84,74 | 6,85 |
92 | 17,61 | 4,63 |
93 | 7,32 | 4,36 |
94 | 5,27 | 4,11 |
99 | 2,04 | 2,48 |
105 | 0,85 | 1,35 |
T a b l i c a 7
Średnie (SD) poziomy testosteronu w osoczu (ng/ml) u psów (n = 8) po 3-miesięcznym podawaniu ATRIGEL® i LUPRON®
Czas, dzień | Wartość odniesienia, T | Średnia T (ATRIGEL) | Średnia T (LUPRON) |
1 | 2 | 3 | 4 |
0 | 2,29 | 1,42 | 3,38 |
0,25 | 2,29 | 3,45 | 5,25 |
0,5 | 2,29 | 2,92 | 5,67 |
1 | 2,29 | 2,99 | 6,35 |
2 | 2,29 | 4,14 | 5,74 |
3 | 2,29 | 3,98 | 6,92 |
7 | 2,29 | 1,51 | 3,46 |
14 | 2,29 | 0,17 | 0,95 |
21 | 2,29 | 0,06 | 1,38 |
PL 226 346 B1 cd. tablicy 7
1 | 2 | 3 | 4 |
28 | 2,29 | 0,14 | 1,13 |
35 | 2,29 | 0,29 | 1,11 |
49 | 2,29 | 0,20 | 0,07 |
64 | 2,29 | 0,05 | 0,07 |
77 | 2,29 | 0,05 | 0,08 |
91 | 2,29 | 0,06 | 0,34 |
91,25 | 2,29 | 0,06 | 0,22 |
91,5 | 2,29 | 0,05 | 0,22 |
92 | 2,29 | 0,05 | 0,14 |
93 | 2,29 | 0,09 | 0,22 |
94 | 2,29 | 0,07 | 0,22 |
99 | 2,29 | 0,06 | 0,09 |
105 | 2,29 | 0,05 | 0,08 |
P r z y k ł a d 8
Wytworzono trzy preparaty polimerów zawierające 45% wagowych 75/25 poli(DL-laktyd-coglikolidu), mających różne masy cząsteczkowe i wprowadzono do strzykawek z polipropylenu o po3 jemności 1,25 cm3 z przyłączem żeńskim luer w objętości ogólnej 440 ml. Strzykawki wysterylizowano przez wystawienie na działanie promieniowania gamma w dawce 23-25 kilogramów.
Masy cząsteczkowe trzech polimerów po napromienieniu wynosiły 11901, 13308 i 21268. Te polimery roztwory połączono z liofilizowanym octanem leuproreliny w drugiej strzykawce i wstrzykiwano podskórnie psom w dawce 22,5 mg, jak opisano w przykładzie 7.
Próbki osocza pobrano w momencie wstrzyknięcia i w dniach 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 i 126.
Osocze poddano analizie pod katem stężenia testosteronu metodą RIA.
Dane wykazały, że dwa preparaty polimerów o niższych masach cząsteczkowych nie zmniejszały stężeń testosteronu poniżej poziomu kastracji dla całego okresu 90 dni, podczas gdy polimer o masie cząsteczkowej 21268 działał skutecznie w czasie 3 miesięcy.
P r z y k ł a d 9
Wytworzono dwa preparaty polimerów zawierające 45% wagowych 75/25 poli(DL-laktyd-coglikolidu) o różnych masach cząsteczkowych i wprowadzono do strzykawek z polipropylenu o pojem3 ności 1,25 cm3. Strzykawki wysterylizowano przez poddanie działaniu promieniowania gamma w dawce 24-27 kilogramów.
Masy cząsteczkowe tych dwóch polimerów po napromieniowaniu wynosiły 14864 i 26234 daltonów. Te roztwory polimerów połączono z liofilizowanym octan leuproreliny w innej strzykawce z poli3 propylenu o pojemności 1,25 cm3 i mieszano przez 40 cykli w celu otrzymania homogenicznej mieszaniny o zawartości octanu leuproreliny 6% wagowych.
Następnie, zawartość zassano do jednej strzykawki, strzykawki rozłączono i przyłączono igłę o długości jednej drugiej cala i grubości 20.
Następnie, preparat octanu leuproreliny wstrzykiwano podskórnie szczurom (5 zwierząt na grupę) w dawce 100 mg/kg/dobę (12 mg/kg).
Próbki osocza pobrano bezpośrednio przed podaniem i w dniach 3, 7, 14, 21, 35, 39, 63, 70, 80, 91, 105 i 132 od wszystkich zwierząt i zanalizowano je pod względem stężenia testosteronu, stosując metodę RIA.
Dane pokazane na fig. 5 wskazują, że preparaty obu polimerów o różnych masach cząsteczkowych skutecznie obniżały przez 132 dni zawartość testosteronu poniżej poziomu kastracji u ludzi.
PL 226 346 B1
Zastrzeżenia patentowe
Claims (1)
- Kompozycja w postaci zawiesiny lub roztworu, odpowiednia do zastosowania w tworzeniu implanta o kontrolowanym uwalnianiu, znamienna tym, że zawiera:a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 75/25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) bez końcowej grupy karboksylowej, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) lub jest obecna w 40 do 50% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable);b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy który stanowi N-metylo-2-pirolidon obecny w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; ic) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRH u pacjenta.Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi poli(DL-laktyd-ko-glikolid) z grupą karboksylową chronioną przez grupę osłaniająca.Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że grupę osłaniającą stanowi grupa C1-C12 alkil podstawiony przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe.Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że alkil podstawiony przez dwie grupy hydroksylowe.Kompozycja według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienna tym, że biodegradowalny poliester termoplastyczny ma średnią masę cząsteczkową 15000 do 45000.Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że leuprolid jest obecny w ilości 2% do 4% wagowych kompozycji.Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że leuprolid jest obecny w ilości 4% do 8% wagowych kompozycji.Kompozycją według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać do wstrzykiwania jako układ dostarczania podskórnego.Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma objętość 0,20 mL do 0,40 mL.Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma objętość 0,30 mL do 0,50 mL.Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma postać do podawania raz na miesiąc. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma postać do podawania raz na trzy miesiące.Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma postać do podawania raz na sześć miesięcy.Zastosowanie kompozycji zawierającej 75,25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) w ilości 30 do 40% wag. kompozycji lub 40 do 50% wag. kompozycji, biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-pirolidon w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55 wag. kompozycji i leuprolid do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH u pacjenta, przy czym kompozycję stanowi biodegradowalny implant o kontrolowanym uwalnianiu in situ, który po wstrzyknięciu do ciała pacjenta ulega zestaleniu tworząc biodegradowalny implant.Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że pacjentem jest człowiek.Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stały implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu w czasie jego biodegradacji w organizmie pacjenta.Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stały biodegradowalny implant przylega do tkanki w organizmie pacjenta.Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stały biodegradowalny implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu na drodze dyfuzji, erozji lub ich kombinacji. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że leuprolid stanowi octan leuprolidu. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że obniżenie poziomu LHRH jest przydatne w leczeniu raka prostaty.Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że obniżenie poziomu LHRH jest przydatne w leczeniu endometriozy.Stały implant, znamienny tym, że zawiera:a) biokompatybilny termoplastyczny poliester, który stanowi poli (DL-laktyd-ko-glikolid) orazPL 226 346 B1b) octan leuprolidu, przy czym stały implant zawiera stałą lub galaretowatą mikroporowatą matrycę, która stanowi rdzeń powleczony przez otoczkę.23. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera także biokompatybilny rozpuszczalnik organiczny, który jest mieszalny lub dyspergowalny w środowisku wodnym lub w płynie ustrojowym i który rozpuszcza termoplastyczny poliester.24. Stały implant według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera minimalną ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego.25. Stały implant według zastrz. 23, znamienny tym, że ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego zmniejsza się w czasie.26. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że w jego rdzeniu znajdują się pory o średnicy od 1 do 1000 mikrometrów.27. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że w jego otoczce znajdują się pory o średnicy mniejszej od porów rdzenia.28. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że pory w jego otoczce mają taką wielkość, że otoczka jest funkcjonalnie nieporowata w porównaniu z rdzeniem.29. Zastosowanie kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu, w którym kompozycja zawiera:a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 50/50 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) posiadający grupę karboksylową, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji;b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-pirolidon w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; ic) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRK u pacjenta.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66617400A | 2000-09-21 | 2000-09-21 | |
US09/666,174 | 2000-09-21 | ||
US09/711,758 | 2000-11-13 | ||
US09/711,758 US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2000-11-13 | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) | 2000-09-21 | 2001-09-21 | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL361671A1 PL361671A1 (pl) | 2004-10-04 |
PL226346B1 true PL226346B1 (pl) | 2017-07-31 |
Family
ID=27099398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL361671A PL226346B1 (pl) | 2000-09-21 | 2001-09-21 | Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6565874B1 (pl) |
EP (3) | EP1586309B3 (pl) |
JP (4) | JP2004510807A (pl) |
KR (1) | KR100831113B1 (pl) |
CN (2) | CN101669900B (pl) |
AT (2) | ATE296088T3 (pl) |
AU (4) | AU9293101A (pl) |
BR (1) | BRPI0114069B8 (pl) |
CA (1) | CA2436275C (pl) |
CY (3) | CY1106045T1 (pl) |
CZ (1) | CZ303134B6 (pl) |
DE (2) | DE60111068T3 (pl) |
DK (3) | DK1586309T6 (pl) |
ES (3) | ES2341777T7 (pl) |
HK (2) | HK1139596A1 (pl) |
HU (1) | HU228386B1 (pl) |
IL (2) | IL155006A0 (pl) |
IS (1) | IS6794A (pl) |
MX (1) | MXPA03002552A (pl) |
NZ (1) | NZ525210A (pl) |
PL (1) | PL226346B1 (pl) |
PT (3) | PT2158900E (pl) |
RU (1) | RU2271826C2 (pl) |
SI (1) | SI1322286T1 (pl) |
SK (1) | SK287528B6 (pl) |
WO (1) | WO2002030393A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200302944B (pl) |
Families Citing this family (209)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
DE60118575T3 (de) * | 2000-08-07 | 2011-05-19 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung |
US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
JP2004535431A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-25 | サザン バイオシステムズ, インコーポレイテッド | ゼロ次長期放出同軸インプラント |
TWI332407B (en) * | 2001-06-29 | 2010-11-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producting the same |
DK2298278T3 (en) | 2002-06-07 | 2016-02-01 | Dyax Corp | Prevention and reduction of blood loss and inflammatory response |
CN1485072A (zh) * | 2002-09-28 | 2004-03-31 | 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用 | |
WO2004081196A2 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Qlt Usa Inc. | Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents |
KR20060023111A (ko) * | 2003-03-14 | 2006-03-13 | 데비오 레쉑쉐 빠르마슈띠끄 에스.아 | 피하 전달 시스템, 상기 시스템 제조공정 및 콜린 효능성결핍 장애 치료를 위한 상기 시스템의 이용 |
CN1780555A (zh) * | 2003-05-01 | 2006-05-31 | 韦斯特制药服务药物输送和临床研究中心有限公司 | Lh-rh类似物亮丙瑞林的鼻部给药 |
US20040224000A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Romano Deghenghi | Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers |
US20040247672A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
DK1663281T3 (en) * | 2003-08-29 | 2014-03-17 | Dyax Corp | POLY-PEGYLED PROTEASE INHIBITORS |
US20050101582A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
US20050250737A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-11-10 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
BRPI0418304A (pt) * | 2004-01-07 | 2007-05-02 | Trimeris Inc | peptìdeo sintético, uso do mesmo, composição farmacêutica, seqüência de nucleotìdeos, e, métodos para inibição da transmissão de hiv para uma célula, para inibição da fusão de hiv, e para tratamento de um indivìduo infectado com hiv |
WO2005070445A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
WO2005070444A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
CA2552677A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications |
DE602005011928D1 (de) | 2004-01-20 | 2009-02-05 | Allergan Inc | Zusammensetzungen für die lokalisierte therapie des auges, vorzugsweise enthaltend triamcinolon-acetonid und hyaluronsäure |
US20050209148A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-22 | Arnon Rosenthal | Methods of treating obesity or diabetes using NT-4/5 |
WO2005084725A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Nanotherapeutics, Inc. | Compositions for repairing bone and methods for preparing and using such compositions |
CN1942497B (zh) * | 2004-03-03 | 2012-02-01 | 宝利诺沃生物材料有限公司 | 用于二阶段或多阶段固化的生物相容性聚合物组合物 |
US8147865B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
BRPI0513243B8 (pt) * | 2004-07-12 | 2021-05-25 | Allergan Inc | composições oftálmicas e respectivos usos |
PT1781264E (pt) | 2004-08-04 | 2013-10-16 | Evonik Corp | Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma |
US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
WO2006041942A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
WO2006065951A2 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Qlt Usa, Inc. | Sustained delivery formulations of octreotide compounds |
US20060189958A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Talton James D | Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes |
CN101193699B (zh) * | 2005-06-07 | 2012-11-28 | 圣戈本陶瓷及塑料股份有限公司 | 催化剂载体以及用来制备该催化剂载体的方法 |
WO2007011340A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for treating prostate cancer |
MX2008001638A (es) | 2005-08-08 | 2009-02-24 | Cytyc Corp | Metodo de espaciado de piel entumecida. |
GB0517673D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-05 | Astrazeneca Ab | Formulation |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
US7927787B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
US20080103746A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Systems and methods for pathogen detection and response |
US7827042B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
US8340944B2 (en) | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
US10296720B2 (en) * | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
US20070142287A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Biomed Solutions, Llc | Compositions And Methods For Treatment Of Cancer |
WO2007082726A2 (de) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Medigene Ag | Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen |
EP1984009B1 (en) * | 2006-01-18 | 2012-10-24 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
US7456251B2 (en) * | 2006-02-02 | 2008-11-25 | Trimeris, Inc. | HIV fusion inhibitor peptides with improved biological properties |
WO2007088476A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating unwanted weight loss or eating disorders by administering a trkb agonist |
EP1988920A1 (en) * | 2006-02-02 | 2008-11-12 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist |
WO2007103346A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Polyester based degradable composition and implantable biomedical articles |
BRPI0715469A2 (pt) * | 2006-07-11 | 2013-03-12 | Qps Llc | composiÇÕes farmacÊuticas para a liberaÇço sustentada de peptÍdeos |
US8076448B2 (en) * | 2006-10-11 | 2011-12-13 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction |
EP1917971A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-07 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers |
US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
ES2421206T3 (es) * | 2006-11-09 | 2013-08-29 | Alcon Research, Ltd. | Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco |
CN101553207B (zh) * | 2006-11-09 | 2013-01-16 | 爱尔康研究有限公司 | 包含水不溶性聚合物基质的泪点塞 |
MX2009006653A (es) * | 2006-12-18 | 2009-07-02 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion prolongada y metodo para producirla. |
US20090112197A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc | Devices configured to facilitate release of nitric oxide |
US7862598B2 (en) * | 2007-10-30 | 2011-01-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
US8221690B2 (en) * | 2007-10-30 | 2012-07-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors |
US8642093B2 (en) * | 2007-10-30 | 2014-02-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
US20090110933A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems and devices related to nitric oxide releasing materials |
PL2115029T3 (pl) | 2007-02-15 | 2016-01-29 | Tolmar Therapeutics Inc | Poli(laktyd/glikolid) o niskim efekcie nagłego uwalniania i sposoby wytwarzania polimerów |
JP2010523564A (ja) * | 2007-04-03 | 2010-07-15 | トリメリス,インコーポレーテッド | 抗ウイルス性ペプチド治療薬の送達のための新規製剤 |
NZ581862A (en) | 2007-05-25 | 2012-06-29 | Tolmar Therapeutics Inc | Injectable subcutaneous formulation comprising risperidone capable of forming a solid, microporous implant in a patient |
WO2009040032A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
JP2010540528A (ja) * | 2007-09-25 | 2010-12-24 | トリメリス,インコーポレーテッド | 治療的抗ウイルス性ペプチドの新規合成方法 |
US7846400B2 (en) * | 2007-10-30 | 2010-12-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Substrates for nitric oxide releasing devices |
US8980332B2 (en) | 2007-10-30 | 2015-03-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
US8877508B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
US20090112055A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide |
US10080823B2 (en) | 2007-10-30 | 2018-09-25 | Gearbox Llc | Substrates for nitric oxide releasing devices |
US20090112193A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors |
US7897399B2 (en) | 2007-10-30 | 2011-03-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Nitric oxide sensors and systems |
JP5502751B2 (ja) | 2007-12-20 | 2014-05-28 | エボニック コーポレイション | 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス |
US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
US8828354B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin |
US9132085B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine |
US8846068B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-09-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic |
US8956636B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac |
US8629172B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-01-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine |
US8889173B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
US8420114B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
US20090263443A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedics, Inc. | Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine |
US8557273B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
US8956641B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases |
USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
US8722079B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-05-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine |
US20090264477A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation | Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
US20090263451A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain |
US8883768B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-11 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction |
US9289409B2 (en) * | 2008-04-18 | 2016-03-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Sulindac formulations in a biodegradable material |
US9132119B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Medtronic, Inc. | Clonidine formulation in a polyorthoester carrier |
US20090264489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation |
US9072727B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
US20090264478A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier |
US9125917B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-09-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier |
US9308162B2 (en) * | 2008-06-03 | 2016-04-12 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Biocompatible oligomer-polymer compositions |
WO2009148579A2 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Qlt Usa, Inc. | Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system |
US8877225B2 (en) * | 2008-06-03 | 2014-11-04 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics |
WO2009148583A2 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Qlt Usa, Inc. | Method for improvement of octreotide bioavailability |
US20100015049A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents |
US9492375B2 (en) | 2008-07-23 | 2016-11-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Foam carrier for bone grafting |
CN101653422B (zh) * | 2008-08-20 | 2013-03-20 | 山东绿叶制药有限公司 | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 |
US20100098746A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone |
US9161903B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-10-20 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin |
US8822546B2 (en) * | 2008-12-01 | 2014-09-02 | Medtronic, Inc. | Flowable pharmaceutical depot |
US8980317B2 (en) * | 2008-12-23 | 2015-03-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic |
US8469779B1 (en) | 2009-01-02 | 2013-06-25 | Lifecell Corporation | Method for debristling animal skin |
US20100228097A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to diagnose pain |
US20100226959A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Matrix that prolongs growth factor release |
US20100239632A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
US8617583B2 (en) | 2009-07-17 | 2013-12-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis |
US8653029B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-02-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable paste and putty bone void filler |
US8231891B2 (en) | 2009-07-31 | 2012-07-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implantable drug depot for weight control |
US20110097375A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site |
US20110097380A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine formulations having antimicrobial properties |
US9504698B2 (en) * | 2009-10-29 | 2016-11-29 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state |
US8597192B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-12-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators |
US8475824B2 (en) * | 2010-01-26 | 2013-07-02 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Resorbable matrix having elongated particles |
US8758791B2 (en) * | 2010-01-26 | 2014-06-24 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Highly compression resistant matrix with porous skeleton |
US9125902B2 (en) * | 2010-01-28 | 2015-09-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics |
US9486500B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant and methods for making |
US9050274B2 (en) * | 2010-01-28 | 2015-06-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents |
US10350159B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-16 | Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
US10285936B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-05-14 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Injectable composition with aromatase inhibitor |
US10335366B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
ES2390439B1 (es) * | 2012-08-03 | 2013-09-27 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Composición inyectable |
US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
ES2897976T3 (es) | 2010-05-31 | 2022-03-03 | Farm Rovi Lab Sa | Composiciones para implantes in situ biodegradables inyectables |
US10881605B2 (en) | 2010-05-31 | 2021-01-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
PL2394664T3 (pl) | 2010-05-31 | 2016-12-30 | Preparat przeciwpsychotyczny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu | |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
GB2481018B (en) | 2010-06-08 | 2015-03-18 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9364518B2 (en) * | 2010-06-24 | 2016-06-14 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
US8246571B2 (en) | 2010-08-24 | 2012-08-21 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug storage and delivery device having a retaining member |
GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
US9414930B2 (en) | 2010-10-26 | 2016-08-16 | Kyphon SÀRL | Activatable devices containing a chemonucleolysis agent |
US8740982B2 (en) | 2010-10-26 | 2014-06-03 | Kyphon Sarl | Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis |
US8404268B2 (en) | 2010-10-26 | 2013-03-26 | Kyphon Sarl | Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use |
WO2012075451A2 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine and gaba compounds in a biodegradable polymer carrier |
US8623396B2 (en) | 2010-12-03 | 2014-01-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site |
MA34832B1 (fr) | 2010-12-29 | 2014-01-02 | Medincell | Compositions biodegradables d'administration de medicaments |
US9060978B2 (en) | 2011-01-24 | 2015-06-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist |
US9717779B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-08-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implantable matrix having optimum ligand concentrations |
US8637067B1 (en) | 2011-03-10 | 2014-01-28 | Lifecell Corporation | Elastic tissue matrix derived hydrogel |
US9375513B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-06-28 | Lifecell Corporation | Regenerative materials |
US9511077B2 (en) | 2011-04-25 | 2016-12-06 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing |
US9592243B2 (en) | 2011-04-25 | 2017-03-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury |
US9205241B2 (en) | 2011-07-12 | 2015-12-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an adhesive material |
US9132194B2 (en) | 2011-07-12 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot |
US9089523B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-07-28 | Lifecell Corporation | Natural tissue scaffolds as tissue fillers |
KR101494594B1 (ko) | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
ES2726105T3 (es) | 2011-12-20 | 2019-10-01 | Lifecell Corp | Productos de tejido fluidizable |
WO2013096249A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Lifecell Corporation | Sheet tissue products |
US9271821B2 (en) | 2012-01-24 | 2016-03-01 | Lifecell Corporation | Elongated tissue matrices |
US9511018B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-12-06 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable matrix |
WO2013163186A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Lifecell Corporation | Flowable tissue matrices |
US8735504B2 (en) | 2012-05-02 | 2014-05-27 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for preparing polymers having low residual monomer content |
US11090338B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-08-17 | Lifecell Corporation | Methods for improved treatment of adipose tissue |
AU2013323747B2 (en) | 2012-09-26 | 2017-02-02 | Lifecell Corporation | Processed adipose tissue |
KR101586791B1 (ko) | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | GnRH 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
EP3659633A1 (en) | 2013-02-06 | 2020-06-03 | LifeCell Corporation | Methods for localized modification of tissue products |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
KR102555955B1 (ko) | 2014-03-27 | 2023-07-18 | 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 | 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
US9764122B2 (en) | 2014-07-25 | 2017-09-19 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having an occluding member |
US9775978B2 (en) | 2014-07-25 | 2017-10-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having a retaining member |
US20160106804A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
DK3215223T3 (da) | 2014-11-07 | 2020-08-03 | Indivior Uk Ltd | Buprenorphindoseringsskemaer |
EA036951B1 (ru) * | 2015-08-03 | 2021-01-19 | Толмар Интернэшнл Лимитед | Жидкая полимерная система доставки для длительного введения лекарственных средств |
CA3004849A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Georges Gaudriault | A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue |
SG11201804037XA (en) * | 2015-11-16 | 2018-06-28 | Evonik Roehm Gmbh | Injection solution comprising a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor and poly(lactide-co-glycolide) |
US10076650B2 (en) | 2015-11-23 | 2018-09-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Enhanced stylet for drug depot injector |
EP3463500A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | LifeCell Corporation | Methods for localized modification of tissue products |
USD802756S1 (en) | 2016-06-23 | 2017-11-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet cartridge |
US10434261B2 (en) | 2016-11-08 | 2019-10-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet delivery system and method |
US10497172B2 (en) * | 2016-12-01 | 2019-12-03 | Pinscreen, Inc. | Photorealistic facial texture inference using deep neural networks |
US11045583B2 (en) | 2016-12-22 | 2021-06-29 | Lifecell Corporation | Devices and methods for tissue cryomilling |
JP7074963B2 (ja) | 2017-01-31 | 2022-05-25 | ヴェル インコーポレイテッド | ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)拮抗薬の長期放出のための組成物および方法 |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
KR102412628B1 (ko) * | 2017-08-28 | 2022-06-23 | 차의과학대학교 산학협력단 | 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법 |
WO2019066199A1 (ko) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | 주식회사 제이피바이오지 | 지속형 팔미트산 결합 GnRH 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN111201046B (zh) | 2017-10-18 | 2022-06-28 | 生命细胞公司 | 脂肪组织产品以及产生方法 |
US11123375B2 (en) | 2017-10-18 | 2021-09-21 | Lifecell Corporation | Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products |
US11246994B2 (en) | 2017-10-19 | 2022-02-15 | Lifecell Corporation | Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand |
US11826488B2 (en) | 2017-10-19 | 2023-11-28 | Lifecell Corporation | Flowable acellular tissue matrix products and methods of production |
JP7223021B2 (ja) * | 2017-12-18 | 2023-02-15 | フォアシー ファーマシューティカルズ シーオー.,リミテッド | 選択された放出持続時間を有する医薬組成物 |
EP3801462A4 (en) | 2018-05-24 | 2022-03-16 | Celanese EVA Performance Polymers LLC | IMPLANTABLE DEVICE FOR EXTENDED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND |
SG11202005949UA (en) | 2018-05-24 | 2020-07-29 | Celanese Eva Performance Polymers Corp | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
CA3114061A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Tolmar International, Ltd. | Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs |
CN109498852B (zh) * | 2018-12-29 | 2022-06-24 | 广州噢斯荣医药技术有限公司 | 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用 |
US20200330547A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-10-22 | Tolmar International Limited | Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition |
CA3141456A1 (en) | 2019-05-27 | 2020-12-03 | Tolmar International Limited | Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer |
EP3976127A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | LifeCell Corporation | Biologic breast implant |
CN111214643A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-02 | 苏州善湾生物医药科技有限公司 | 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用 |
WO2022005169A1 (ko) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 주식회사 종근당 | Gnrh 유도체를 포함하는 주사용 조성물 |
US20230355511A1 (en) | 2020-09-30 | 2023-11-09 | Tolmar International Limited | Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients |
US11908233B2 (en) | 2020-11-02 | 2024-02-20 | Pinscreen, Inc. | Normalization of facial images using deep neural networks |
WO2022137182A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Tolmar International Limited | Systems and methods for mixing syringe valve assemblies |
KR102386163B1 (ko) | 2021-12-03 | 2022-04-14 | (주)인벤티지랩 | 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3284417A (en) * | 1963-11-13 | 1966-11-08 | Union Carbide Corp | Process for the preparation of lactone polyesters |
US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
US4040420A (en) * | 1976-04-22 | 1977-08-09 | General Dynamics | Packaging and dispensing kit |
US4137921A (en) * | 1977-06-24 | 1979-02-06 | Ethicon, Inc. | Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5198220A (en) | 1989-11-17 | 1993-03-30 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
JP2988633B2 (ja) | 1990-03-16 | 1999-12-13 | 三和生薬株式会社 | 発毛・育毛剤 |
AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
JP3277342B2 (ja) | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
WO1994008599A1 (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
JP4259610B2 (ja) * | 1994-04-08 | 2009-04-30 | キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド | 液体デリバリー組成物 |
GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5747637A (en) | 1995-09-07 | 1998-05-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Bioabsorbable polymer and process for preparing the same |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
CZ293808B6 (cs) * | 1996-02-02 | 2004-08-18 | Alzaácorporation | Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí |
US6331311B1 (en) * | 1996-12-20 | 2001-12-18 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
JPH10279499A (ja) * | 1997-04-04 | 1998-10-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 子宮粘膜適用製剤 |
US5912225A (en) | 1997-04-14 | 1999-06-15 | Johns Hopkins Univ. School Of Medicine | Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same |
US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
KR100321854B1 (ko) * | 1998-12-30 | 2002-08-28 | 동국제약 주식회사 | 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법 |
KR100421246B1 (ko) | 1999-09-10 | 2004-03-04 | 미쯔이카가쿠 가부시기가이샤 | 분해성을 가지는 폴리우레탄수지 |
US8470359B2 (en) * | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
WO2005059003A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Novel polyesters |
-
2000
- 2000-11-13 US US09/711,758 patent/US6565874B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-21 DE DE60111068.4T patent/DE60111068T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 PT PT90124629T patent/PT2158900E/pt unknown
- 2001-09-21 EP EP05010806.7A patent/EP1586309B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 SI SI200130383T patent/SI1322286T1/xx unknown
- 2001-09-21 RU RU2003111180/15A patent/RU2271826C2/ru active
- 2001-09-21 AU AU9293101A patent/AU9293101A/xx active Pending
- 2001-09-21 CA CA002436275A patent/CA2436275C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 HU HU0302981A patent/HU228386B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-21 BR BRPI0114069A patent/BRPI0114069B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 ES ES05010806T patent/ES2341777T7/es active Active
- 2001-09-21 WO PCT/US2001/029612 patent/WO2002030393A2/en active IP Right Grant
- 2001-09-21 SK SK515-2003A patent/SK287528B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 CN CN2009101646316A patent/CN101669900B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 IL IL15500601A patent/IL155006A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-21 DE DE60141421T patent/DE60141421D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 AT AT01973341T patent/ATE296088T3/de unknown
- 2001-09-21 PL PL361671A patent/PL226346B1/pl unknown
- 2001-09-21 KR KR1020037004110A patent/KR100831113B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-21 AT AT05010806T patent/ATE458469T3/de unknown
- 2001-09-21 NZ NZ525210A patent/NZ525210A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 EP EP01973341.9A patent/EP1322286B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 MX MXPA03002552A patent/MXPA03002552A/es active IP Right Grant
- 2001-09-21 DK DK05010806.7T patent/DK1586309T6/da active
- 2001-09-21 ES ES09012462T patent/ES2404559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 DK DK09012462.9T patent/DK2158900T3/da active
- 2001-09-21 JP JP2002533836A patent/JP2004510807A/ja not_active Withdrawn
- 2001-09-21 ES ES01973341.9T patent/ES2241876T7/es active Active
- 2001-09-21 DK DK01973341.9T patent/DK1322286T6/da active
- 2001-09-21 EP EP09012462A patent/EP2158900B1/en not_active Revoked
- 2001-09-21 PT PT05010806T patent/PT1586309E/pt unknown
- 2001-09-21 PT PT01973341T patent/PT1322286E/pt unknown
- 2001-09-21 AU AU2001292931A patent/AU2001292931B2/en not_active Expired
- 2001-09-21 CZ CZ20031124A patent/CZ303134B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 CN CNB018190014A patent/CN100536922C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-24 US US10/373,400 patent/US6773714B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-19 IL IL155006A patent/IL155006A/en unknown
- 2003-04-15 ZA ZA200302944A patent/ZA200302944B/en unknown
- 2003-04-23 IS IS6794A patent/IS6794A/is unknown
-
2004
- 2004-06-21 US US10/872,671 patent/US20040229912A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-09 CY CY20051100707T patent/CY1106045T1/el unknown
-
2006
- 2006-11-24 AU AU2006241376A patent/AU2006241376B2/en not_active Expired
- 2006-12-21 US US11/643,505 patent/US20070104759A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-23 AU AU2010201645A patent/AU2010201645B2/en not_active Expired
- 2010-05-20 US US12/784,343 patent/US9254307B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-20 US US12/784,304 patent/US8486455B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-21 CY CY20101100453T patent/CY1110653T1/el unknown
- 2010-06-10 HK HK10105804.3A patent/HK1139596A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-08-23 HK HK10108030.3A patent/HK1141459A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-14 JP JP2011227390A patent/JP5969190B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-03-19 CY CY20131100231T patent/CY1113920T1/el unknown
- 2013-09-11 JP JP2013187900A patent/JP6061823B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-09-29 JP JP2014197886A patent/JP6087886B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-02-11 US US14/619,621 patent/US20150150937A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-02 US US14/930,387 patent/US20160106805A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL226346B1 (pl) | Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu | |
AU2001292931A1 (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy | |
SI23170A (sl) | Polimerne dajalne formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo |