ES2421206T3 - Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco - Google Patents
Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco Download PDFInfo
- Publication number
- ES2421206T3 ES2421206T3 ES07871406T ES07871406T ES2421206T3 ES 2421206 T3 ES2421206 T3 ES 2421206T3 ES 07871406 T ES07871406 T ES 07871406T ES 07871406 T ES07871406 T ES 07871406T ES 2421206 T3 ES2421206 T3 ES 2421206T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- polymer
- composition according
- pharmaceutical composition
- polymer matrix
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende: (a) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que comprende uno o más polímeros de poliésterque tienen un peso molecular medio de 400 a 4000, en la que dicho uno o más polímeros de poliéstercomprenden por lo menos 70% (p/p) de la composición, en la que la matriz de polímero comprende un polímero de poli(caprolactona) y tiene un punto de fusióninferior a 60ºC, seleccionándose el polímero de poliéster de entre el grupo que consiste en:**Fórmula**
Description
Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco.
A. Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a composiciones para el suministro de fármaco. En particular, la
10 presente invención se refiere a la utilización de materiales bioerosionables líquidos para la liberación sostenida de un agente activo mediante inyección a un área seleccionada como diana de un sujeto.
15 1. Sistemas de suministro de fármacos sólidos
Las opciones actuales de tratamiento de suministro de fármacos son a menudo difíciles de usar y pueden ser ineficaces debido al suministro ineficiente de un agente activo a un sitio seleccionado como diana. Por ejemplo, la matriz sólida (fármaco mezclado con un polímero sólido bioerosionable o no) se ha de insertar quirúrgicamente en el
20 área seleccionada como diana. Los polímeros usados en esta área incluyen poliácido láctico, poliácido glicólico, polis-caprolactonas, polihidroxibutirato, copolímeros de polihidroxibutirato-polihidroxivalerato, entre otros. Estos polímeros tienen típicamente un peso molecular elevado, típicamente 10.000 a 100.000, y de este modo son polímeros rígidos que tienen puntos de fusión elevados por encima de 70ºC.
25 2. Sistemas de suministro de fármacos líquidos
Los intentos para obtener formulaciones inyectables implican típicamente usar una disolución de polímeros en un disolvente orgánico tal como N-metilpirrolidona (documento US 2006/0009498). El uso de disolventes puede aumentar a menudo la toxicidad potencial de la formulación de suministro de fármacos.
30 Los sistemas poliméricos inyectables que son líquidos a temperatura ambiente y no requieren disolventes incluyen polímeros POE. Por ejemplo, las patentes US nº 4.079.038, nº 4.093.709. nº 4.131.648, nº 4.138.344 y nº 4.180.646 describen sistemas de suministro de fármacos que usan polímeros POE bioerosionables. Estos polímeros se forman mediante una reacción entre un ortoéster (u ortocarbonato), tal como 2,2-dietoxitetrahidrofurano, y un diol, tal como
35 1,4-ciclohexanodimetanol. La reacción requiere temperatura elevada y presión reducida, y un tiempo de reacción relativamente largo. Los fármacos u otros agentes activos son retenidos en la matriz de polímero para ser liberados a medida que el polímero se biodegrada debido a la hidrólisis de los enlaces lábiles. La patente US nº 4.304.767 describe polímeros de POE que tienen unidades que se repiten representadas mediante las fórmulas generales:
Los polímeros se forman mediante una reacción de condensación entre acetales ceténicos y compuestos que contienen hidroxilo, y tienen pesos moleculares relativamente más altos. Una desventaja de los polímeros POE es que tienden a tener un tiempo de degradación relativamente rápido. Esto puede hacerlos inadecuados como
45 vehículos de suministro de fármacos de liberación controlada a largo plazo.
El uso de polímeros solubles en agua también se ha usado en sistemas de suministro de fármacos líquidos. Por ejemplo, la patente US nº 5.648.506 describe un sistema de suministro de fármacos polimérico en el que un agente activo está unido a un polímero soluble en agua para proporcionar una forma de suministro de fármaco soluble, especialmente para aquellos casos en los que el propio fármaco es insoluble en agua. En particular el taxol se une
5 covalentemente a polietilenglicoles solubles en agua con otros monómeros funcionales para comprender una forma de suministro de fármacos polimérico. Una desventaja de los polímeros solubles en agua es que pueden inducir complicaciones inflamatorias en ciertas aplicaciones de tratamiento oftálmico.
El documento US-2006/121085 (Warren Stephen) es representativo además del estado relevante de la técnica. 10
La presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas de una matriz de polímero y un agente activo, y su uso, según las reivindicaciones siguientes.
15 Más particularmente, ciertas formas de realización expuestas en la presente memoria se refieren generalmente a composiciones farmacéuticas que incluyen (1) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que incluye un polímero de poliéster, en la que la matriz de polímero tiene un punto de fusión inferior a 60ºC; y (2) un agente activo disperso en la matriz de polímero, en el que la composición se formula para liberar de forma controlable el
20 agente activo durante un período de tiempo predeterminado a un sitio diana.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir cualquier componente adicional conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el componente adicional puede ser un agente activo adicional, o un componente líquido. En algunas formas de realización, la composición incluye un componente líquido, que puede
25 ser orgánico o acuoso. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la composición incluye hasta 20% de líquido orgánico miscible en agua. El líquido orgánico miscible en agua puede ser miscible o no en la matriz de polímero. En formas de realización particulares, el líquido orgánico miscible en agua es miscible en la matriz de polímero.
En formas de realización particulares, la matriz de polímero comprende un polímero de poli(caprolactona), tal como 30 un polímero de poli(s-caprolactona).
En ciertas formas de realización, la matriz de polímero incluye un polímero de poliéster que tiene la siguiente estructura:
y
en las que
R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles o tetraoles de 2 a 8 átomos
de carbono;
w, w1 son independientemente un número entero de 4 a 12;
w2, w3 son independientemente un número entero de 1 a 12;
w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número de 0 a 12;
n es un número entero de 4 a 9; y
m es un número entero de 2 a 8. Los ejemplos no limitativos de los alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de R1, R2 y R3 incluyen butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol. Un ejemplo de un poliéster poliol en el que R1 es butanodiol es como sigue:
La matriz de polímero puede comprender polímeros de cualquier peso molecular. En formas de realización particulares, los polímeros tienen un peso molecular medio de 400 a 4000. Además, la matriz de polímero puede tener cualquier viscosidad. En formas de realización particulares, la viscosidad de la matriz de polímero es de 50 a 2000 cps a 55ºC.
En formas de realización particulares, la matriz de polímero o la composición es bioerosionable.
En una forma de realización preferida, la matriz de polímero incluye el polímero de poliéster2-oxepanona, polímero con 2,2-bis(hidroximetil)-1,3-propanodiol. Este polímero es también conocido como polímero épsilon-caprolactona con pentaeritritol, y tiene la fórmula química (C6H10O2)xoC5H12O4, en la que x es tal que el polímero tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1000. Este polímero está comercializado por Solvay Chemicals, Inc. como CAPA® 4101.
En formas de realización particulares, uno o más agentes activos se dispersan en la matriz de polímero. Los agentes activos comprenden de manera no limitativa cualquier componente, compuesto, o pequeña molécula que se puede usar para producir un efecto deseado. Por ejemplo, un efecto deseado puede incluir el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad o afección.
En formas de realización particulares, el agente activo es un fármaco oftálmico. Un experto ordinario conoce estos agentes, cuyos ejemplos se exponen en la presente memoria a continuación. El agente activo puede estar o no en disolución o suspensión.
El fármaco oftálmico puede ser un agente que se aplica en el tratamiento o prevención de una enfermedad ocular. La enfermedad ocular puede ser cualquier enfermedad ocular. En ciertas formas de realización, la enfermedad ocular puede ser neovascularización coroidea (tal como neovascuralización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular seca relacionada con la edad (atrófica), o glaucoma. En algunas formas de realización, el fármaco oftálmico tiene propiedades antiinfecciosas o antialérgicas.
En una realización, el fármaco oftálmico se selecciona del grupo que consiste en clases conocidas de fármacos hipotensivos oculares, tales como inhibidores de anhidrasa carbónica, beta-bloqueantes, prostaglandinas, agonistas de bradiquinina, inhibidores de rho cinasa, agonistas del receptor de péptidos natriuréticos de tipo C (CNP), y activadores de guanilato ciclasa.
La composición se puede formular para liberar de forma controlable el agente activo durante un período de tiempo predeterminado. El período de tiempo puede tener cualquier longitud, tal como una semana, 4 semanas, 8 semanas, 6 meses, o más. Las formulaciones de liberación controlada son bien conocidas por los expertos ordinarios en la materia, y se explican en cualquier otra parte en esta memoria descriptiva. En formas de realización particulares, la composición se formula para liberar de forma controlable el agente activo durante al menos cuatro semanas en el sitio diana.
La composición se puede formular de cualquier manera conocida por los expertos ordinarios en la materia. Por ejemplo, la composición se puede formular en una pasta o líquido inyectable.
La presente invención comprende cualquier método de administración de la composición conocido por el experto ordinario en la materia. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la composición farmacéutica se formula para la aplicación tópica. Como alternativa, la composición se puede formular para la administración a un sitio diana en el segmento anterior o en el segmento posterior del ojo. En formas de realización particulares, la composición se formula para inyección intravítrea.
El estado mórbido puede ser cualquier estado mórbido. En formas de realización particulares, el estado mórbido es una enfermedad oftálmica, y el agente activo es un fármaco oftálmico.
La composición se puede formular en cualquier método conocido por los expertos ordinarios en la materia. En formas de realización particulares, por ejemplo, la composición se formula en una pasta o líquido inyectable. Además, se contempla por los métodos presentes cualquier método de administración conocido por el experto ordinario en la materia. En ciertas formas de realización particulares, la composición se administra intravítreamente.
En formas de realización particulares, los polímeros de poliéster de presente invención se pueden seleccionar del grupo que consiste en:
y
en las que
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de 2 a 8 átomos de carbono;
w, w1 son independientemente un número entero de 4 a 12;
w2, w3 son independientemente un número entero de 1 a 12;
w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número de 0 a 12;
n es un número entero de 4 a 9; y
m es un número entero de 2 a 8.
Los ejemplos no limitativos de los alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de R1, R2 y R3 incluyen butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol.
La presente invención también se refiere generalmente a métodos para proporcionar liberación prolongada de un agente activo a un sitio diana seleccionado en un sujeto, que implican administrar cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención al sitio diana seleccionado del sujeto, en los que el agente activo se libera a un sitio diana durante un período de tiempo predeterminado. En algunas formas de realización, por ejemplo, el agente activo se libera sustancialmente en el sitio diana durante al menos cuatro semanas después de la administración. En formas de realización particulares, la composición se formula en una pasta o líquido inyectables.
A pesar de la naturaleza lipófila de la matriz de polímero de la presente invención, el grupo éster proporciona cierta polaridad al sistema polimérico, que da como resultado una mayor solubilidad de ciertos fármacos hasta las cantidades necesarias para un dispositivo práctico de suministro de fármacos. Además, estos polímeros son miscibles con líquidos orgánicos biocompatibles, tales como propilenglicol y polietilenglicoles. Esta característica permitiría unos medios para incrementar la solubilidad del fármaco en la matriz y reducir la viscosidad del polímero. La reducción de la viscosidad da como resultado una menor fuerza requerida para suministrar la matriz a través de agujas o cánulas de calibre fino (colectivamente denominadas “jeringuillas”).
La presente invención comprende cualquiera de aquellos métodos de administración conocidos por los expertos ordinarios en la materia. Los ejemplos se explican anteriormente y a lo largo de la presente memoria. En formas de realización particulares, la composición se administra intravítreamente.
La invención también pertenece a kits que incluyen una composición farmacéutica de la presente invención y un dispositivo para administrar la composición farmacéutica a un sujeto. Los kits se explican con mayor detalle en la presente memoria a continuación. El dispositivo para administrar la composición farmacéutica puede ser cualquier dispositivo conocido por los expertos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir una jeringuilla. También puede incluir una aguja o cánula.
Se contempla que cualquier realización explicada en la presente memoria se puede implementar con respecto a cualquier composición de la invención, y viceversa.
El término “bioerosionable” incluye la degradación, desensamblaje o digestión de las composiciones y/o polímeros de la presente invención mediante la acción de una señal medioambiental biológica (por ejemplo, acidez, temperatura, o humedad del sitio diana, la existencia de enzimas, proteínas, u otras moléculas en el sitio diana) o mediante la acción de las propiedades físicas o químicas del agente activo disperso en la matriz.
El término “matriz” incluye la estructura física de los polímeros de la presente invención que retiene al fármaco.
El término “sujeto” se refiere a un ser humano o no humano, tal como primates, mamíferos, y vertebrados. En formas de realización particulares, el sujeto es un ser humano.
El término “alrededor de” o “aproximadamente” se definen como próximos a lo apreciado por el experto en la materia, y en una forma de realización no limitativa, los términos se definen por encontrarse en 10%, preferiblemente en 5%, más preferiblemente en 1%, y lo más preferible en 0,5%.
Los términos “inhibir”, “reducir” o “prevención”, o cualquier variación de estos términos, cuando se usan en las reivindicaciones y/o en la presente memoria, incluyen cualquier disminución medible o inhibición completa para lograr un resultado deseado.
El término “efectivo”, como se usa ese término en la presente memoria y/o en las reivindicaciones, significa adecuado para lograr un resultado deseado, esperado o pretendido.
El uso de la palabra “un” o “una”, cuando se usa junto con la expresión “que comprende” en las reivindicaciones y/o la presente memoria significa “uno”, pero también concuerda con el significado de “uno o más”, “al menos uno”, y “uno o más de uno”.
El uso del término “o” en las reivindicaciones se usa para significar “y/o”, excepto que se indique explícitamente que se refiere sólo a alternativas o las alternativas son mutuamente excluyentes, aunque la descripción soporte una definición que se refiere a solamente alternativas e “y/o”.
Como se usa en esta memoria descriptiva y en la reivindicación o reivindicaciones, las expresiones “que comprende” (y cualquier forma de comprender, tal como “comprender” y “comprende”), “que tiene” (y cualquier forma de tener, tal como “tener” y “que tiene”), “que incluye” (y cualquier forma de incluir, tal como “incluye” e “incluir”) o “que contiene” (y cualquier forma de contener, tal como “contiene” y “contener”) son inclusivas y de extremos abiertos, y no excluyen elementos o etapas de método adicionales, sin citar.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe apreciarse que la descripción detallada y los ejemplos, aunque indican formas de realización específicas de la invención, son proporcionaos únicamente a título ilustrativo.
Los dibujos siguientes forman parte de esta memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos no limitativos de la presente invención. La invención se pone más claramente de manifiesto haciendo referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de formas de realización específicas presentadas en esta memoria descriptiva.
FIG. 1: Estudio de formulación de RTKi candidato vía inyecciones intravítreas individuales en el modelo de OIR de rata.
FIG. 2: Estudio de velocidad de erosión del polímero CAPA-4101.
Excepto que se establezca de otro modo, todas las cantidades de los ingredientes presentes como porcentaje se encuentran en por ciento en peso/peso (% en peso).
Las opciones de tratamientos actuales de suministro de fármacos son a menudo ineficaces debido al suministro ineficiente de un agente activo a un sitio seleccionado como diana. Por ejemplo, el sistema polimérico inyectable, que es líquido a temperatura ambiente y no requiere disolventes, son polímeros de POE que se sabe que tienen tiempos de degradación relativamente rápidos, que los pueden hacer inadecuados como vehículos de suministro de fármacos de liberación controlada a largo plazo. En cuanto a polímeros solubles en agua, se ha demostrado que el uso de tales polímeros en aplicaciones de suministro de fármacos puede provocar complicaciones inflamatorias en ciertas aplicaciones de tratamiento oftálmico.
La matriz de polímero insoluble en agua de la presente invención proporciona una solución a los problemas asociados con las actuales opciones de suministro de fármacos. Por ejemplo, se han descubierto matrices de polímero inyectables únicas que permiten la administración conveniente para la liberación sostenida a largo plazo de un principio activo a un sitio seleccionado como diana. Esto puede permitir que se reduzca la frecuencia de las administraciones. La degradación lenta de la red polimérica dará como resultado una liberación lenta del fármaco. Además, puesto que el polímero degradado produce subproductos ácidos, la degradación lenta minimizará cualquier inflamación que resulte de subproductos ácidos (menor concentración localizada de ácidos), lo que es habitual con material polimérico bioerosionable. En ciertos casos, la liberación sostenida de un agente activo a un sitio seleccionado como diana se puede prolongar a lo largo de varias semanas a meses. El compuesto farmacéutico disperso en matrices de polímero se puede inyectar a la diana específica con poco efecto secundario para otros órganos. Esto permite que se trate o prevenga un amplio intervalo de enfermedades y afecciones que afectan actualmente a la sociedad actual.
Estos y otros aspectos de la presente invención se describen con mayor detalle en las siguientes secciones.
A. Matriz polimérica insoluble en agua
Las matrices de polímero insolubles en agua de la presente invención se pueden usar para liberar de forma controlable un agente activo en un sitio seleccionado como diana durante un período de tiempo predeterminado. En ciertos aspectos, las matrices de polímero son bioerosionables y tienen un punto de fusión menor que 60ºC. Las matrices pueden tener también un peso molecular medio de 400 a 4000 y/o una viscosidad de 100 a 2000 cps a 55ºC.
Las matrices de la presente invención incluyen polímeros de poliéster. Los ejemplos no limitativos de polímeros de poliéster que se pueden usar incluyen poli(s-caprolactona)s, poli(adipato de alquilenglicol)s, tal como poli(adipato de etilenglicol), poli(adipato de propilenglicol), poli(adipato de butilenglicol), y sus mezclas y copolímeros. Los polímeros de poli(caprolactona) son un polímero de poliéster preferido, y están comercializados por Dow Chemical Company
5 (situada en Midland Michigan) y Solvay Chemicals, Inc. (situada en Houston, Texas) con los nombres comerciales TONE™ Polyol y CAPA™ Polyol, respectivamente.
En otros aspectos no limitativos, los polímeros de poliéster de la presente invención se pueden seleccionar del grupo que consiste en:
y
en las que
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de 2 a 8 átomos de carbono;
w, w1 son independientemente un número entero de 4 a 12;
w2, w3 son independientemente un número entero de 1 a 12;
w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número de 0 a 12;
n es un número entero de 4 a 9; y
m es un número entero de 2 a 8.
Los ejemplos no limitativos de los alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de R1, R2 y R3 incluyen butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol.
En aspectos no limitantes, las matrices de polímero insolubles en agua de la presente invención se pueden preparar disolviendo o dispersando polvo de fármaco en polímero con mezclamiento. A fin de obtener un producto farmacéutico estéril, se puede usar el siguiente procedimiento: si el fármaco a ensayar es soluble en el polímero, se dispersa polvo de fármaco en el polímero con calentamiento suave hasta 50ºC. El polímero cargado con fármaco se filtra entonces de forma estéril usando un filtro de membrana de 0,22 !m y se llena en una jeringuilla previamente esterilizada. Si el fármaco no es soluble en el polímero, el polímero se calienta hasta alrededor de 50ºC y se filtra de forma estéril. El fármaco se esteriliza mediante calor seco, esterilización con radiación gamma, esterilización por ETO, u otro método convencional para esterilizar un compuesto farmacéutico que mantenga la integridad del fármaco. El polvo de fármaco y el polímero calentado se mezclan entonces asépticamente y se introducen después en jeringuillas previamente esterilizadas. Para este tipo de suministro se prefiere una matriz de polímero en forma de pasta, debido a que el fármaco no puede sedimentarse a partir de la matriz, y asegura la consistencia uniforme durante el almacenamiento. La pasta puede ser opaca o transparente.
En ciertos aspectos, la matriz hidrófoba se puede formular de tal manera que la matriz no sufra un cambio físico cuando se administra (por ejemplo, inyección) a un sujeto. Esto incluye típicamente composiciones que son una pasta semisólida, de manera que se pueda llevar a cabo la inyección con un tamaño de aguja no mayor que un calibre de alrededor de 22. Una ventaja de este tipo de formulación es que los agentes activos se pueden incorporar mezclando los agentes activos con la matriz de polímero a temperatura ambiente y sin el uso de ningún disolvente.
Las composiciones de la presente invención comprenden generalmente un polímero de poliéster en una cantidad de al menos 50%, preferiblemente al menos 70%, y más preferiblemente al menos 80%. En algunas formas de realización, las composiciones comprenden un polímero de poliéster en una cantidad de al menos 85%. En otras formas de realización, las composiciones de la presente invención comprenden un polímero de poliéster en una cantidad de al menos 95%. En todavía otra realización, las composiciones comprenden un polímero de poliéster en una cantidad de al menos 99%. En una realización preferida, el polímero de poliéster es CAPA-4101.
B. Agentes activos
En ciertos aspectos no limitativos, las matrices de polímero insolubles en agua de la presente invención pueden incluir un agente activo. Los agentes activos comprenden de manera no limitativa cualquier componente, compuesto
o pequeña molécula que se puede usar para provocar un efecto deseado. Los ejemplos no limitativos de efectos deseados de la presente invención incluyen efectos de diagnóstico y terapéuticos. Por ejemplo, un efecto deseado puede incluir el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad o afección. Un agente activo también puede afectar a la estructura o función de parte del cuerpo u órgano en un sujeto.
En ciertas formas de realización, el agente activo es un fármaco hidrófobo. Un agente activo hidrófobo incluye un agente que es soluble en poca cantidad en medios acuosos (por ejemplo, no se disuelve completamente en los medios a la concentración a la que se administra en una composición acuosa. De este modo, dependiendo del uso y de la concentración, un agente activo se puede considerar insoluble en agua en una situación, pero no insoluble en agua en otra situación. Sin embargo, un experto en la materia reconocería que el agente activo no necesita ser un fármaco hidrófobo en el contexto de la presente invención.
1. Fármacos oftálmicos
Una clase preferida de agentes activos incluye fármacos oftálmicos. Los ejemplos no limitativos incluyen: agentes contra el glaucoma, agentes antiangiogénicos; agentes antiinfecciosos; agentes antiinflamatorios; factores de crecimiento; agentes inmunosupresores; y agentes antialérgicos. Los agentes contra el glaucoma incluyen betabloqueantes, tales como timolol, betaxolol, levobetaxolol, y carteolol; mióticos, tales como pilocarpina; inhibidores de
anhidrasa carbónica, tales como brinzolamida y dorzolamida; prostaglandinas, tales como travoprost, bimatoprost, y latanoprost; serotonérgicos; muscarínicos; agonistas dopaminérgicos; y agonistas adrenérgicos, tales como apraclonidina y brimonidina. Los agentes antiangiogénicos incluyen acetato de anecortavo (RETAANE™, Alcon™ Laboratories, Inc. de Fort Worth, Tejas) e inhibidores de tirosina cinasas receptoras. Los agentes antiinfecciosos incluyen quinolonas, tales como ciprofloxacino, moxifloxacino, y gatifloxacino, y aminoglucósidos, tales como tobramicina y gentamicina. Los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, tales como suprofeno, diclofenaco, quetorolaco, nepafenaco, rimexolona, y tetrahidrocortisol. Los factores de crecimiento incluyen EGF. Los agentes antialérgicos incluyen olopatadina y epinastina. El fármaco oftálmico puede estar presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como maleato de timolol, tartrato de brimonidina o diclofenaco sódico.
En una forma de realización, el fármaco oftálmico se selecciona del grupo que consiste en clases conocidas de fármacos hipotensivos oculares, tales como inhibidores de anhidrasa carbónica, beta-bloqueantes, prostaglandinas, agonistas de bradiquinina, inhibidores de rho cinasa, agonistas del receptor de CNP, y activadores de guanilato ciclasa.
2. Agentes activos adicionales
Aunque los fármacos oftálmicos son un agente activo preferido de la presente invención, se contempla que se pueden usar otros agentes activos. Lo siguiente incluye ejemplos no limitativos de estos otros agentes activos, y se debería reconocer que algunos de estos agentes activos pueden ser genéricos o idénticos a los fármacos oftálmicos identificados anteriormente. Una razón para esto es que algunos fármacos oftálmicos se pueden usar para tratar o prevenir otras enfermedades o afecciones. Además, también es posible que algunos de los siguientes agentes activos que no están identificados en la sección anterior se puedan usar para tratar enfermedades o afecciones oftálmicas.
Los agentes activos tales como ácidos nucleicos, proteínas y péptidos, hormonas y esteroides, quimioterapéuticos, NSAIDs, componentes de vacunas, analgésicos, antibióticos, antidepresivos, etc., se contemplan como útiles en el contexto de la presente invención. Los ejemplos no limitativos de ácidos nucleicos que se pueden usar incluyen ADN, ADNc, ARN, ARNi, ARNsi, ácido nucleico antisentido, ácidos nucleicos peptídicos, oligonucleótidos, o ácidos nucleicos que se modifican para mejorar la estabilidad (por ejemplo, fosforotioatos, aminofosfonatos o metilfosfonatos).
Las proteínas y péptidos que se pueden usar con la presente invención comprenden de manera no limitativa hormona humana del crecimiento, hormona bovina del crecimiento, factor de crecimiento endotelial vascular, factores de crecimiento de fibroblastos, proteína morfogénica ósea, factores de necrosis tumoral, eritropoyetina, trombopoyetina, activador de plasminógeno tisular y derivados, insulina, anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anti-receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Herceptina), anti-CD20 (Rituximab), anti-CD 18, antifactor de crecimiento endotelial vascular, anti-IgE, anti-CD 11a) y sus derivados, fragmentos de anticuerpos monocatenarios, desoxirribonucleasa I humana (domasa alfa, Pulmozyme), interferón tipo 1, factor estimulante de colonias de granulocitos, péptidos inhibidores de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, acetato de leuprolida, endostatina, angiostatina, factor de coagulación del factor VIII porcino, interferón alfa-1, y pancrelipasa (enzimas pancreáticas).
Los ejemplos no limitativos de hormonas y esteroides que se pueden usar incluyen acetato de noretindrona, etinilestradiol, progesterona, estrógeno, testosterona, prednisona y similares. Otros ejemplos de esteroides incluyen glucocorticoides, progestinas, mineralocorticoides, y corticosteroides. Los corticosteroides ejemplares incluyen cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, triamcinolona, fluorometalona, dexametasona, medrisona, betametasona, loteprednol, fluocinolona, flumetasona, o mometasona. Otros ejemplos de esteroides incluyen andrógenos, tales como testosterona, metiltestosterona, o danazol. A menudo, los esteroides se administran como profármacos de tipo éster, acetal o cetal, muchos de los cuales son insolubles en agua. Estos profármacos también se consideran esteroides en el contexto de la presente invención.
Los quimioterapéuticos que se pueden usar comprenden de manera no limitativa taxol (Paclitaxel), vinblastina, cisplatino, carboplatino, tamoxifeno y similares.
Los ejemplos no limitativos de NSAIDs incluyen piroxicam, aspirina, salsalato (Amigesic), diflunisal (Dolobid), ibuprofeno (Motrin), quetoprofeno (Orudis), nabumetona (Relafen), piroxicam (Feldene), naproxeno (Aleve, Naprosyn), diclofenaco (Voltaren), indometacina (Indocin), sulindaco (Clinoril), tolmetina (Tolectin), etodolaco (Lodine), quetorolaco (Toradol), oxaprozina (Daypro), y celecoxib (Celebrex).
Los componentes de vacuna que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a hepatitis B, polio, sarampión, paperas, rubéola, VIH, hepatitis A (por ejemplo, Havrix), tuberculosis, etc.
Los ejemplos no limitativos de analgésicos comprenden de manera no limitativa aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sódico y similar.
Los antibióticos comprenden de manera no limitativa amoxicilina, penicilina, sulfas, eritromicina, estreptomicina, tetraciclina, claritromicina, tobramicina, ciprofloxacino, terconazol, azitromicina y similares.
Los antidepresivos comprenden de manera no limitativa Zoloft, fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), citalopram, venlafaxina, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de imipramina, litio, nefazodona y similares.
Los ejemplos no limitativos de principios activos adicionales se pueden encontrar en Physician’s Desk Reference 2000, 54ª Edición, ISBN: 1563633302, AHFS 99 Drug Information, y Amer. Soc. of Health System, ISBN: 1879907917, que se incorporan como referencia.
C. Tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones
Una “enfermedad” o “afección relacionada con la salud” puede ser cualquier afección patológica de una parte corporal, órgano o sistema de un sujeto. En ciertos casos, la afección puede ser el resultado de cualquier causa, incluyendo, por ejemplo, infección, defecto genético, y/o estrés medioambiental. La causa puede ser conocida o no.
Se contempla que las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para tratar o prevenir una variedad de enfermedades o afecciones. Los ejemplos no limitativos de tales enfermedades y afecciones incluyen enfermedades o afecciones oftálmicas, enfermedades o afecciones asociadas con el pulmón (por ejemplo, resfriado común, gripe, fibrosis cística, enfisema, asma, tuberculosis, síndrome respiratorio agudo grave, neumonía, cáncer de pulmón, etc.), enfermedades o afecciones circulatorias, enfermedades o afecciones musculares, enfermedades o afecciones óseas, infecciones, cánceres, enfermedad o enfermedades cardíacas, etc.
En ciertas formas de realización preferidas, la enfermedad o afección a tratar es una enfermedad o afección oftálmica. Los ejemplos no limitativos incluyen sequedad ocular, meibomitis, glaucoma, conjuntivitis, iritis, neovascularización ocular, edema macular, neovascularización ocular, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, o cualquier afección asociada con inflamación ocular.
El sujeto puede ser un sujeto que se sabe o que se sospecha que está libre de una enfermedad o afección relacionada con la salud particular en el momento en el que se administra el agente preventivo relevante. El sujeto, por ejemplo, puede ser un sujeto sin enfermedad o afección relacionada con la salud conocida (es decir, un sujeto sano). En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto con riesgo de desarrollar una enfermedad o afección relacionada con la salud particular. Por ejemplo, el sujeto puede tener un historial de conjuntivitis alérgica que se ha tratado en el pasado, quien está en riesgo de desarrollar una recidiva de la conjuntivitis alérgica.
En formas de realización adicionales de la invención, los métodos incluyen identificar un paciente que necesite tratamiento. Un paciente se puede identificar, por ejemplo, basándose en la anamnesis del paciente, o basándose en hallazgos al examinarlo clínicamente.
A fin de incrementar la eficacia de un tratamiento con las composiciones de la presente invención, puede ser deseable combinar estas composiciones con otras terapias eficaces en el tratamiento de una enfermedad o afección particular. Las composiciones de la presente invención, por ejemplo, pueden anteceder o seguir al tratamiento con el otro agente mediante intervalos que oscilan desde minutos hasta semanas. Se contempla que cualquiera puede administrar ambas modalidades en alrededor de 12-24 h entre sí, y más preferiblemente en alrededor de 6-12 h entre sí. En algunas situaciones, puede ser deseable prolongar significativamente el período de tiempo del tratamiento, en el que transcurren varios días (2, 3, 4, 5, 6 ó 7), varias semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) o incluso varios meses (1, 2, 3, 4, 5, 6, o más) entre las administraciones respectivas.
Se pueden emplear diversas combinaciones, en las que “A” representa composiciones de la presente invención y “B” representa el agente o terapia secundaria:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A.
D. Composiciones farmacéuticas y vías de administración
Una realización de esta invención incluye métodos para tratar, prevenir, o diagnosticar una enfermedad o afección particular administrando una composición farmacéutica que incluye la matriz de polímero insoluble en agua y/o el agente activo de la presente invención a un sujeto. La administración puede ser local o sistémica. Una cantidad eficaz de una composición farmacéutica se define, generalmente, como aquella cantidad suficiente para mejorar, reducir, minimizar o limitar el grado de la enfermedad o afección. Se pueden aplicar definiciones más rigurosas, incluyendo la eliminación, erradicación o cura de la enfermedad o afección.
1. Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir una matriz de polímero insoluble en agua. En ciertos aspectos, un agente activo se dispersa a lo largo de la matriz. Las frases “farmacéutica o farmacológicamente aceptable” pueden incluir, pero no se limitan a, entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción inapropiada cuando se administran a un sujeto, tal como, por ejemplo, un ser humano. La preparación de la composición farmacéutica es conocida generalmente por los expertos en la materia. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. Mack Printing Company, 1990. Además, para la administración animal (por ejemplo, humana), se prefiere que las preparaciones satisfagan estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza según se requiere mediante la FDA Office of Biological Standards.
“Cantidades terapéuticamente eficaces” son aquellas cantidades eficaces para producir resultados beneficiosos en el receptor. Tales cantidades se pueden determinar inicialmente revisando la bibliografía publicada, llevando a cabo ensayos in vitro o llevando a cabo estudios metabólicos en animales experimentales sanos. Antes del uso en un marco clínico, puede ser beneficioso llevar a cabo estudios confirmatorios en un modelo de animal, preferiblemente un modelo de animal ampliamente aceptado de la enfermedad particular que se debe tratar. Los modelos de animales preferidos para uso en ciertas formas de realización son modelos de roedores, que se prefieren debido a que son económicos de usar y, particularmente, debido a que los resultados obtenidos están ampliamente aceptados como predictivos de valor clínico.
“Vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes que retrasan la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, geles, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, sus materiales y combinaciones semejantes, como serían conocidos por el experto ordinario en la materia (Remington’s, 1990).
La cantidad de dosis real de una composición de la presente invención administrada a un sujeto se puede determinar mediante factores físicos y fisiológicos tales como el peso corporal, gravedad de la afección, el tipo de enfermedad que se está tratando, intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, la idiopatía del paciente, y la vía de administración. El practicante responsable de la administración determinará, en cualquier caso la concentración del principio o principios activos en una composición y la dosis o las dosis apropiadas para el sujeto individual.
En ciertas formas de realización no limitantes, las composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, al menos alrededor de 0,001%, en peso, de un principio activo. En otras formas de realización, el principio activo puede comprender de alrededor de 0,002% a alrededor de 50% del peso de las composiciones, y cualquier intervalo derivable entre ellos. En todavía otras formas de realización, el principio activo puede comprender de alrededor de 0,5% a alrededor de 5% de las composiciones. En formas de realización adicionales, la concentración del agente activo es alrededor de 5% a alrededor de 30%. En todavía formas de realización adicionales, la concentración de agente activo en el dispositivo es alrededor de 10% a alrededor de 20% en peso.
Las composiciones se pueden formular en una composición en una base libre, en una forma neutra o forma salina. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos, por ejemplo las formadas con los grupos amino libres de una composición proteinosa, o que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, oxálico, tartárico o mandélico. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también se pueden obtener de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico; o bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina o procaína.
Las composiciones pueden contener adicionalmente hasta 50% de líquidos orgánicos miscibles en agua que son miscibles en polímeros de poliésteres. En algunas formas de realización, la cantidad de líquido orgánico miscible en agua es 20% o menos. Los ejemplos de líquidos orgánicos miscibles son propilenglicol y polietilenglicoles de bajo peso molecular tales como PEG-400 y PEG-600. Estos líquidos son también solubles en agua, y de este modo modificarán el perfil de liberación del fármaco y la velocidad de erosión de la matriz de polímero de poliéster in vivo. Adicionalmente, estos líquidos orgánicos reducen la viscosidad de la matriz cargada con fármaco.
En formas de realización en las que la composición se encuentra en forma líquida, un vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que comprende, pero no se limita a, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, etc.), lípidos (por ejemplo, triglicéridos, aceites vegetales, liposomas) y sus combinaciones. En muchos casos, puede ser preferible incluir agentes isotónicos, tales como, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o sus combinaciones. Las disoluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes mencionados anteriormente, según se requiera, seguido de la esterilización mediante filtración. Generalmente, las
dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en el vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y/o los otros ingredientes. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones, suspensiones o emulsiones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado a vacío o de liofilización que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de un medio líquido previamente filtrado de forma estéril del mismo. El medio líquido debería estar adecuadamente tamponado si es necesario, y el diluyente líquido se debería hacer en primer lugar isotónico antes de la inyección con suficiente disolución salina o glucosa. También se contempla la preparación de composiciones muy concentradas para la inyección directa, en las que se prevé el uso de DMSO como disolvente, para dar como resultado una penetración extremadamente rápida, suministrando concentraciones elevadas de los agentes activos a una pequeña área.
En otras formas de realización, se pueden usar colirios, disoluciones o pulverizaciones nasales, aerosoles o inhalantes en la presente invención. Tales composiciones se diseñan generalmente para que sean compatibles con el tipo de tejido diana. En un ejemplo no limitativo, las disoluciones nasales son habitualmente disoluciones acuosas diseñadas para ser administradas a los conductos nasales en gotas o pulverizaciones. Las disoluciones nasales se preparan de manera que sean similares en muchos aspectos a las secreciones nasales, de manera que se mantenga la acción ciliar normal. De este modo, en formas de realización preferidas, las disoluciones nasales acuosas son habitualmente isotónicas o están ligeramente tamponadas para mantener un pH de alrededor de 5,5 a alrededor de 6,5. Además, si se requiere, se pueden incluir en la formulación conservantes antimicrobianos, similares a los usados en preparaciones oftálmicas, fármacos, o estabilizantes farmacéuticos apropiados. Por ejemplo, se conocen diversas preparaciones nasales comerciales, e incluyen fármacos tales como antibióticos o antihistaminas.
En ciertas formas de realización, las composiciones se preparan para la administración mediante vías tales como ingestión oral. En estas formas de realización, la composición sólida puede comprender, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pastillas, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina con cubierta dura o blanda), formulaciones de liberación sostenida, iones compuestos bucales, trociscos, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, o sus combinaciones. Las composiciones orales se pueden incorporar directamente con el alimento de la dieta. Los vehículos preferidos para administración oral comprenden diluyentes inertes, vehículos comestibles o sus combinaciones. En otros aspectos de la invención, la composición oral se puede preparar como un jarabe o elixir. Un jarabe o elixir puede comprender, por ejemplo, al menos un agente activo, un agente edulcorante, un conservante, un agente saborizante, un colorante, un conservante, o sus combinaciones.
La composición debería ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y se debería conservar frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. Un experto en la materia apreciará que las concentraciones pueden variar dependiendo de la adición, sustitución y/o sustracción de ingredientes en una composición dada.
- 2.
- Composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular para liberar de forma controlable o sostenible el ingrediente o principios activos a un sitio diana. Las frases “liberación controlada”, “liberación sostenida”, y términos y frases similares describen un modo de suministro del agente activo que se produce cuando el agente activo es liberado desde el vehículo de suministro a una velocidad averiguable o controlable a lo largo de un período de tiempo, en lugar de dispersarse inmediatamente con la aplicación o inyección. La liberación controlada o sostenida se puede prolongar durante horas, días, meses, o años, y puede variar en función de numerosos factores. Por ejemplo, la velocidad de liberación puede depender del tipo de excipiente o excipientes seleccionados, y/o de la concentración del excipiente o excipientes en la composición. Otro determinante de la velocidad de liberación es la velocidad de hidrólisis de los enlaces entre y en las unidades monómeras de la matriz de polímero insoluble en agua de la presente invención. La velocidad de hidrólisis se puede controlar mediante la concentración de los polímeros y/o mediante el número de enlaces hidrolizables en un polímero dado. Otros factores que determinan la velocidad de liberación de un agente activo de las presentes composiciones farmacéuticas incluyen la acidez, temperatura, o humedad del sitio diana, la existencia de enzimas, proteínas, u otras moléculas en el sitio diana, o las propiedades físicas o químicas del agente activo dispersado en la matriz.
- 3.
- Vías de administración
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar intravenosamente, intradérmicamente, intraarterialmente, intraperitonealmente, intralesionalmente, intracranealmente, intraarticularmente, intraprostáticamente, intrapleuralmente, intratraquealmente, intranasalmente, intravítreamente, intravaginalmente, intrauterinamente, intrarrectalmente, intratecalmente, tópicamente, intratumoralmente, intramuscularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente, subconjuntivalmente, intravesicularmente, mucosalmente, intrapericárdicamente, intraumbilicalmente, intraocularmente, oralmente, tópicamente, localmente, mediante inhalación (por ejemplo, inhalación por aerosol), inyección, infusión, infusión continua, perfusión localizada que baña células diana directamente, vía un catéter, vía una sonda nasogástrica, en cremas, en composiciones lipídicas (por
ejemplo, liposomas), o mediante otro método o cualquier combinación de los anteriores como apreciará el experto en la materia (Remington’s, 1990).
En ciertas formas de realización preferidas, la composición se administra tópica o localmente al ojo de un sujeto. Se contempla que se pueden usar todas las rutas locales al ojo, incluyendo la administración tópica, subconjuntival, periocular, retrovulvar, subtenónica, intracameral, intravítrea, intraocular, subretiniana, yuxtaescleral posterior, y supracoroidal. En formas de realización particulares, las formulaciones son adecuadas para aplicación a ojos de mamíferos.
En una realización especialmente preferida, la composición es una composición líquida no acuosa que comprende un polímero de poli(caprolactona) y un fármaco oftálmico que es soluble en el polímero de poli(caprolactona). Tal composición tiene las ventajas de que se puede preparar, esterilizar (mediante filtración estéril), almacenar, transportar y administrar como un líquido. Por ejemplo, tal composición líquida se puede envasar en una jeringuilla previamente cargada y se puede inyectar (por ejemplo, mediante una aguja de calibre 22 o más pequeña, especialmente una aguja de calibre 27 o 30) en las partes vítreas u otras partes del ojo.
E. Fuente de ingredientes
Los ingredientes y componentes de las composiciones de la presente invención que se describen en las reivindicaciones y en la presente memoria se pueden obtener por cualesquier medios conocidos por un experto en la materia. En una realización no limitante, por ejemplo, estos ingredientes se pueden aislar obteniendo la fuente de tales compuestos, agentes, e principios activos. En muchos casos, los ingredientes están comercialmente disponibles.
F. Modificaciones y derivados
Se contemplan modificaciones o derivados de ingredientes descritos a lo largo de esta memoria descriptiva como útiles con los métodos y composiciones de la presente invención. Los derivados se pueden preparar y las propiedades de tales derivados se pueden evaluar en busca de sus propiedades deseadas mediante cualquier método conocido por los expertos en la materia.
En ciertos aspectos, “derivado” se refiere a un compuesto químicamente modificado que todavía retiene los efectos deseados del compuesto antes de la modificación química. Tales derivados pueden tener la adición, eliminación o sustitución de uno o más restos químicos en la molécula progenitora. Los ejemplos no limitativos de los tipos de modificaciones que se pueden realizar a los compuestos y estructuras descritos a lo largo de este documento incluyen la adición o eliminación de alcanos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo, o alcanos inferiores sustituidos, tales como grupos hidroximetilo o aminometilo; grupos carboxilo y grupos carbonilo; hidroxilos; grupos nitro, amino, amida, y azo; grupos sulfato, sulfonato, sulfono, sulfhidrilo, sulfonilo, sulfóxido, fosfato, fosfono, fosforilo, y sustituyentes de haluros. Las modificaciones adicionales pueden incluir una adición o una supresión de uno o más átomos del armazón atómico, por ejemplo la sustitución de un etilo por un propilo; la sustitución de un fenilo por un grupo aromático más grande o más pequeño. Alternativamente, en una estructura cíclica o bicíclica, se pueden sustituir en la estructura heteroátomos tales como N, S u O, en lugar de un átomo de carbono.
G. Equivalentes
Con las composiciones y métodos de la presente invención se pueden usar equivalentes conocidos y desconocidos de los ingredientes explicados a lo largo de esta memoria descriptiva. En algunos casos, por ejemplo, se pueden usar equivalentes como sustitutos. Los equivalentes también se pueden usar para añadir a los métodos y composiciones de la presente invención. Un experto en la materia sería capaz de reconocer e identificar equivalentes conocidos y desconocidos aceptables de los ingredientes sin experimentación innecesaria.
H. Componentes adicionales que se pueden usar en las composiciones de la presente invención
Las composiciones de la presente invención pueden incluir otros agentes, compuestos, y excipientes, tales como emulsiones. Los ejemplos no limitativos incluyen tensioactivos, conservantes, estabilizantes, agentes estructurantes, espesantes, y lípidos.
1. Tensioactivos
Las composiciones de la presente invención también pueden comprender uno o más tensioactivos. Los tensioactivos pueden reducir la tensión interfacial entre fases y mejorar la formulación y estabilidad de una formulación. Los tensioactivos pueden ser emulsionantes no iónicos, catiónicos, aniónicos y bipolares (véase McCutcheon’s (1986); patentes US nº 5.011.681; nº 4.421.769; nº 3.755.560). Los ejemplos no limitativos incluyen ésteres de glicerina, ésteres de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos con polipropilenglicol, ésteres de sorbitol, ésteres de anhídridos de sorbitán, copolímeros de ácidos carboxílicos, ésteres y éteres de glucosa, éteres etoxilados, alcoholes etoxilados, fosfatos de alquilo, fosfatos de éteres grasos de
polioxietileno, amidas de ácidos grasos, lactilatos de acilo, jabones, estearato de TEA, oleth-3-fosfato de DEA, monolaurato de polietilenglicol 20 sorbitán (polisorbato 20), esterol de soja con 5 moléculas de polietilenglicol, steareth-2, steareth-20, steareth-21, ceteareth-20, PPG-2 metil glucosa éter diestearato, ceteth-10, fosfato de cetilo, cetilfosfato de potasio, cetilfosfato de dietanolamina, polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, tiloxapol, y sus mezclas.
- 2.
- Conservantes
Los ejemplos no limitativos de conservantes que se pueden usar en el contexto de la presente invención incluyen conservantes de amonio cuaternario tales como policuaternio-1 y haluros de benzalconio (por ejemplo, cloruro de benzalconio (“BAC”) y bromuro de benzalconio), parabenos (por ejemplo, metilparabenos y propilparabenos), clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal o sus combinaciones.
- 3.
- Estabilizantes
Los ejemplos no limitativos de conservantes que se pueden usar en el contexto de la presente invención incluyen agentes quelantes y antioxidantes. Los ejemplos de agentes quelantes comprenden de manera no limitativa cualquier compuesto químico natural o sintético que tenga la capacidad de unirse a metales catiónicos divalentes tales como Ca++, Mn++, o Mg++. En aspectos preferidos, el agente quelante se selecciona de EDTA, EDTA disódico, EGTA, ácido cítrico, y ácidos dicarboxílicos.
Los ejemplos de antioxidantes comprenden de manera no limitativa acetilcisteína, ácido ascórbico, polipéptido de ácido ascórbico, dipalmitato de ascorbilo, metilsilanol pectinato de ascorbilo, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, BHA, BHT, t-butilhidroquinona, cisteína, cisteína HCl, diamilhidroquinona, di-t-butilhidroquinona, tiodipropionato de dicetilo, dioleil tocoferil metilsilanol, ascorbilsulfato de disodio, tiodipropionato de diestearilo, tiodipropionato de ditridecilo, galato de dodecilo, ácido eritrórbico, ésteres de ácido ascórbico, ferulato de etilo, ácido ferúlico, ésteres de ácido gálico, hidroquinona, tioglicolato de isooctilo, ácido kójico, ascorbato de magnesio, ascorbilfosfato de magnesio, ascorbato de metilsilanol, antioxidantes botánicos naturales tales como té verde y extractos de semilla de uva, ácido nordihidroguayarético, galato de octilo, ácido feniltioglicólico, ascorbil tocoferil fosfato de potasio, sulfito de potasio, galato de propilo, quinonas, ácido rosmarínico, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, eritorbato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, superóxido dismutasa, tioglicolato sódico, sorbitil furfural, tiodiglicol, tiodiglicolamida, ácido tiodiglicólico, ácido tioglicólico, ácido tioláctico, ácido tiosalicílico, tocophereth-5, tocophereth-10, tocophereth-12, tocophereth-18, tocophereth-50, tocoferol, tocofersolán, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, nicotinato de tocoferilo, succinato de tocoferilo, y fosfito de tris(nonilfenilo).
- 4.
- Agentes estructurantes
En otros aspectos no limitantes, las composiciones de la presente invención pueden incluir un agente estructurante. En ciertos aspectos, el agente estructurante ayuda a proporcionar características reológicas a la composición para contribuir a la estabilidad de la composición. En otros aspectos, los agentes estructurantes también pueden funcionar como un emulsionante o tensioactivo. Los ejemplos no limitativos de agentes estructurantes incluyen ácido esteárico, ácido palmítico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol behenílico, ácido esteárico, ácido palmítico, el éter polietilenglicólico de alcohol estearílico que tiene una media de alrededor de 1 a alrededor de 21 unidades de óxido de etileno, el éter polietilenglicólico de alcohol cetílico que tiene una media de alrededor de 1 a alrededor de 5 unidades de óxido de etileno, y sus mezclas.
- 5.
- Agentes espesantes (incluyendo espesantes y agentes gelificantes)
En ciertas formas de realización, las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes espesantes. Los ejemplos no limitativos incluyen polímeros de ácidos carboxílicos, polímeros de poliacrilato reticulados, polímeros de poliacrilamida, polisacáridos, y gomas.
Los ejemplos de polímeros de ácidos carboxílicos incluyen compuestos reticulados que contienen uno o más monómeros derivados de ácido acrílico, ácidos acrílicos sustituidos, y sales y ésteres de estos ácidos acrílicos y los ácidos acrílicos sustituidos, en los que el agente de reticulación contiene dos o más dobles enlaces carbono-carbono y deriva de un alcohol polihidroxilado (véanse las patentes US nº 5.087.445; nº 4.509.949; nº 2.798.053; CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary, Cuarta edición, 1991, p. 12 y 80. Los ejemplos de polímeros de ácidos carboxílicos comercialmente disponibles incluyen carbómeros, que son homopolímeros de ácido acrílico reticulado con éteres alílicos de sacarosa o pentaeritritol (por ejemplo, la serie Carbopol™ 900 de B. F. Goodrich.
Los ejemplos de polímeros de poliacrilato reticulados incluyen polímeros catiónicos y no iónicos. Los ejemplos se describen en las patentes US nº 5.100.660; nº 4.849.484; nº 4.835.206; nº 4.628.078; nº 4.599.379).
Los ejemplos de polímeros de poliacrilamida (incluyendo polímeros de poliacrilamida no iónicos que incluyen polímeros ramificados o no ramificados sustituidos) incluyen poliacrilamida, isoparafina y laureth-7, copolímeros de múltiples bloques de acrilamidas y acrilamidas sustituidas con ácidos acrílicos y ácidos acrílicos sustituidos.
Los ejemplos de polisacáridos incluyen celulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, acetato propionato carboxilato de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa sulfato de sodio, y sus mezclas. Otro ejemplo es una celulosa sustituida con alquilo, en la que los grupos hidroxi del polímero de celulosa están hidroxialquilados (preferiblemente hidroxietilados o hidroxipropilados) para formar una celulosa hidroxialquilada que entonces se modifica adicionalmente con un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de C10-C30 a través de un enlace éter. Típicamente, estos polímeros son éteres de alcoholes de cadena lineal o ramificada de C10-C30 con hidroxialquilcelulosas. Otros polisacáridos útiles incluyen escleroglucanos que comprenden una cadena lineal de unidades de glucosa enlazadas (1-3) con una glucosa enlazada (1-6) cada tres unidades.
Los ejemplos de gomas que se pueden usar con la presente invención incluyen goma arábiga, agar, algina, ácido algínico, alginato de amonio, amilopectina, alginato de calcio, carrageenano cálcico, carnitina, carrageenano, dextrina, gelatina, goma de gelano, goma guar, cloruro de guar hidroxipropiltrimonio, hectorita, ácido hialurónico, sílice hidratada, quitosano hidroxipropílico, guar hidroxipropílica, goma de karaya, alga, goma de algarrobo, goma de natto, alginato potásico, carrageenano potásico, alginato de propilenglicol, goma de esclerotium, carboximetildextrano sódico, carrageenano sódico, goma de tragacanto, goma de xantana, y sus mezclas.
6. Lípidos
Los ejemplos no limitativos de lípidos que se pueden usar en las composiciones de la presente invención incluyen lípidos neutros, que existen en una forma bipolar no cargada o neutra a pH fisiológico. Los ejemplos incluyen fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, palmitoiloleil fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, dipalmitoil-fosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina y dilinoleoilfosfatidilcolina.
El lípido puede ser un lípido catiónico, o un lípido que posee una carga neta positiva a pH fisiológico. Tales lípidos catiónicos comprenden de manera no limitativa cloruro de N,N-dioleil-N,N-dimetilamonio (“DODAC”); cloruro de N(2,3-dioleiloxi)propil-N,N-N-trietilamonio (“DOTMA”); bromuro de N,N-diestearil-N,N-dimetilamonio (“DDAB”); cloruro de N-(2,3-dioleoiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamonio (“DOTAP”); 3.beta.-(N-(N’,N’-dimetilaminoetano)carbamoil)colesterol (“DC-Chol”), trifluoracetato de N-(1-(2,3-dioleiloxi)propil)-N-2-(esperminacarboxamido)etil)-N,Ndimetil-amonio (“DOSPA”), dioctadecilamidoglicil carboxiespermina (“DOGS”), 1,2-dileoil-sn-3-fosfoetanolamina (“DOPE”); bromuro de N-(1,2-dimiristiloxiprop-3-il)-N,N-dimetil-N-hidroxietilamonio (“DMRIE”); estearilamina; bromuro de dimetildioctadecilamonio; 3B-[N’,N’-dimetilaminoetano)-carbamol, estearilamina, DC-colesterol, bromuro de dimetildioctadecilamonio, o 3B-[N’,N’-dimetilaminoetano)-carbamol.
I. Kits
En formas de realización adicionales de la invención, se proporciona un kit. El kit puede incluir, en aspectos no limitantes, las composiciones farmacéuticas de la presente invención y otros ingredientes descritos en las reivindicaciones y memoria descriptiva, Los recipientes de los kits pueden incluir una botella, un dispensador, un envase, un compartimento, una jeringuilla, una aguja (por ejemplo, aguja de 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, etc.) u otros tipos de recipientes. El recipiente puede incluir indicaciones en su superficie. Las indicaciones, por ejemplo, pueden ser una palabra, una frase, una abreviatura, un dibujo, o un símbolo.
Los recipientes pueden distribuir una cantidad predeterminada del componente (por ejemplo composiciones de la presente invención). La composición se puede distribuir en un pulverizador, un aerosol, o en una forma líquida o forma semisólida. Los recipientes pueden tener mecanismos de pulverización, de bomba, o de estrujamiento. En ciertos aspectos, el kit puede incluir una jeringuilla para administrar las composiciones de la presente invención.
Cuando existe más de un componente en el kit (se pueden envasar juntos), el kit también contendrá generalmente un segundo, tercer u otros recipientes adicionales, en los que se pueden colocar separadamente los componentes adicionales. Los kits de la presente invención también pueden incluir un recipiente que aloja a los componentes en confinamiento cerrado para la venta comercial. Tales recipientes pueden incluir recipientes de plástico moldeados por inyección o por soplado, en los que se retienen las botellas, dispensadores o envases deseados.
Un kit también puede incluir instrucciones para emplear los componentes del kit, así como el uso de cualesquiera otras composiciones, compuestos, agentes, principios activos, u objetos no incluidos en el kit. Las instrucciones pueden incluir variaciones que se pueden implementar. Por ejemplo, las instrucciones pueden incluir una explicación de cómo aplicar, usar y mantener los productos o composiciones.
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar ciertos aspectos no limitantes de la invención. Los expertos en la materia apreciarán que las técnicas descritas en los ejemplos representan técnicas descubiertas por el inventor para su buen funcionamiento la puesta en práctica de la invención.
Ejemplo 1
Preparación de una realización no limitante de una matriz de polímero insoluble en agua
5 Las matrices de polímero insolubles en agua de la presente invención se pueden preparar disolviendo o dispersando polvo de fármaco en polímero con mezclamiento. A fin de obtener un producto farmacéutico estéril, se puede usar el siguiente procedimiento: si el fármaco a ensayar es soluble en el polímero, el polímero farmacéutico se dispersa en el sistema polimérico con calentamiento suave hasta 50ºC. El polímero cargado con fármaco se filtra entonces de
10 forma estéril usando un filtro de membrana de 0,22 mm y se introduce en una jeringuilla previamente esterilizada. Si el fármaco no es soluble en el polímero, el polímero se calienta hasta alrededor de 50ºC y se filtra de forma estéril. El fármaco se esteriliza mediante calor seco, esterilización gamma, esterilización por ETO u otro método convencional para esterilizar un compuesto farmacéutico que mantiene la integridad del fármaco. El polvo de fármaco y el polímero calentado se mezclan entonces asépticamente y se introducen entonces en jeringuillas
15 previamente esterilizadas. Para este tipo de suministro se prefiere una matriz de polímero en forma de pasta, puesto que el fármaco no sedimentará a partir de la matriz y asegura la consistencia uniforme con el almacenamiento.
Ejemplo 2
20 Características de matrices de polímero insolubles en agua no limitantes
La siguiente Tabla 1 incluye ejemplos no limitativos de matrices de polímero insolubles en agua que se pueden usar en el contexto de la presente invención. Estos polímeros se basan en policaprolactona. Las propiedades físicas de estos polímeros y su disponibilidad comercial se proporcionan en la Tabla 1.
25 Tabla 1
- PCL-900
- Tone 310 CAPA 3091 CAPA 2101A Tone 2221 CAPA PL1000 Tone 1231 CAPA 4101
- Proveedor
- Sigma Dow Solvay Solvay Dow Solvay Dow Solvay
- poliol
- TMP TMP TMP 2-NPG 2-NPG ninguno BDO 4-PENA
- MW
- 900 900 900 1000 1000 1000 1250 1000
- p.f./ºC
- Punto de reblandecimiento 30ºC 27-32 0-10 30-40 15-40 10-20 20-45 10-20
- Forma física a RT
- pasta pasta líquido transparente pasta pasta pasta cera líquido transparente
- Viscosidad/cps
- 272 a 55 C 270 a 55 C 165 a 60 C 150 a 60 C 180 a 55 C 150 a 60 C 200 a 55 C 260 a 60 C
- PCL-900 = Tone 310 = CAPA 3091 = Policaprolactona triol con TMP como triol CAPA 2101A = Tone 2221 = Policaprolactona diol con NPG como el diol CAPA PL-1000 = Policaprolactona con mw de 1000 sin polioles Tone 1232 = Policaprolactona diol con butanodiol (BDO) como el diol TMP = Trimetilol propano NPG = Neopantilglicol BDO = Butanodiol PENTA = Pentaeritritol
Las impurezas volátiles se evaluaron gravimétricamente tras 5 horas en un horno de vacío a 80ºC.
30 Las velocidades de erosión de los polímeros en la Tabla 1 se determinaron monitorizando la pérdida de peso tras el almacenamiento en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,4. La pérdida de peso se determinó tras exponer el polímero a disolución salina PBS a 37ºC. La disolución salina se eliminó, y el vial se secó y se determinó la pérdida de peso. La velocidad de erosión después de 2 semanas y 4 semanas se muestra más abajo en la Tabla
35 2. También se proporciona a continuación el pH de la disolución salina (originalmente a pH 7,4).
Tabla 2
- PCL-900
- Tone 310 CAPA 3901 CAPA 2101A Tone 2221 CAPA PL-1000 Tone 1231 CAPA 4101
- Impurezasvolátiles % (5 horas/80ºC)
- 3,9 2,8 0,3 2,0 1,1 3,5 3,4 1,2
- Erosión
- %* depérdida de peso pHdisolución salina %** depérdida de peso pHdisolución salina %** depérdida de peso pHdisolución salina %*** depérdida depeso pHdisolución salina %** depérdida de peso pHdisolución salina %** depérdida de peso pHdisolución salina %** depérdida de peso pHdisolución salina %*** depérdida depeso pHdisolución salina
- En la semana 2
- 5 NT 9,8 7,01 7,7 7,24 4,3 7,23 6,6 7,20 8,7 7,21 2,9 7,10 9,7 7,24
- En la semana 4
- 4,5 6,87 8,9 6,87 8,0 7,12 4,0 7,23 3,0 7,20 3,8 7,21 3,5 7,10 8,0 7,24
- * 1 g de polímero en 10 ml de PBS a pH 7,4 a 37ºC** 1 g de polímero en 20 ml de PBS a pH 7,4 a 37ºC*** 0,5 g de polímero en 20 ml de PBS a pH 7,4 a 37ºCNT = No ensayado
Ejemplo 2
Ejemplo no limitativo de una composición
En el contexto de la presente invención, se preparó una composición de un candidato a inhibidor de tirosina cinasa receptora (RTKi) en un poliol de policaprolactona terminado tetrafuncionalmente (CAPA 4101) con un peso molecular de 1000. Se descubrió que el fármaco era soluble en CAPA 4101, que es líquido a temperatura ambiente por encima de 1% p/p, como se ilustra en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3
- A
- B
- RTKi
- 1% 1%
- Propilenglicol
- - 5%
- CAPA 4101
- 99% 94%
Las composiciones anteriores se prepararon dispersando los líquidos y añadiendo los sólidos farmacéuticos a los líquidos, y dejando que el fármaco se disuelva en el polímero con mezclamiento. La composición farmacéutica se
15 filtra de forma estéril usando un filtro de 0,22 !m y se introduce en una jeringuilla previamente esterilizada. Ambas composiciones eran transparentes.
Se determinó la estabilidad térmica del fármaco en las composiciones anteriores, y se expone en la Tabla 4 más abajo. Los resultados muestran una estabilidad razonable a 50ºC, apoyando una estabilidad durante el período de caducidad de alrededor de 1 año a temperatura ambiente.
Tabla 4
- ID de la formulación
- % inicial de la etiqueta 50ºC/9 días % de etiqueta (% de inicial) 50ºC/38 días % de etiqueta (% de inicial) 50ºC/109 días % de etiqueta (% de inicial)
- 1% de RTKi en CAPA con 5% de PG (Composición B)
- 98,0 97,0 (99,0) 91,7 (93,6) 80,3 (81,9)
- 1% de RTKi en CAPA (Composición A)
- 99,4 98,6 (99,2) 93,6 (94,2) 84,7 (85,2)
Eficacia de la composición
Se llevó a cabo el cribado de una composición B de la Tabla 3 (Ejemplo 2 anterior) frente a angiogénesis del segmento posterior en el modelo de rata de retinopatía inducida por oxígeno (OIR).
Se recibieron ratas preñadas Sprague-Dawley de 14 días de gestación y subsiguientemente parieron en el día 22 ± 1 de gestación. Inmediatamente después del parto, los cachorros se reunieron y se distribuyeron al azar en camadas separadas (n = 17 cachorros/camada), se colocaron en jaulas de caja de zapato separadas dentro de una cámara
35 que suministra oxígeno, y se sometieron a un perfil de exposición a oxígeno Double 50 desde el día 0-14 después del parto. Las camadas se colocaron entonces en aire ambiente desde el día 14/0 hasta el día 14/6 (días 14-20 después del parto). Adicionalmente en el día 14/0, cada cría se asignó aleatoriamente a los grupos de tratamiento y al control.
En el día 14/6 (20 días después del parto), todos los animales se eutanasiaron. Inmediatamente después de la eutanasia, se recogen las retinas de todos los cachorros de rata, se fijaron en formalina tamponada neutra al 10% durante 24 horas, se sometieron a tinción con ADPasa, y se fijaron sobre portaobjetos como montajes completos. A medida que se procesaron las retinas, el éxito de la tinción vascular se confirmó mediante observación a través de una mira de disección. Para adquirir imágenes de cada montaje plano retiniano que se preparó adecuadamente, se
45 usó un microscopio Nikon Eclipse E800® y una cámara digital Photometrics CoolSNAP fx. Se usó análisis de imagen computadorizado, usando software Metamorph®, para obtener una puntuación de hora de reloj de NB de cada muestra legible. Cada hora de reloj de un total de 12 por retina se evaluó para determinar la presencia o ausencia de NV prerretiniana. Se utilizaron en análisis no paramétricos comparaciones estadísticas que usan puntuaciones de la mediana para horas de reloj de NV de cada grupo de tratamiento. Debido a que los cachorros se asignaron al azar y no se observó diferencia entre las puntuaciones de NV de los cachorros de control procedentes de todas las camadas, las puntuaciones de NV se combinaron para todos los grupos de tratamiento. P : 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
La FIG. 1 muestra los resultados. La composición de RTKi ensayada (Composición B) mostró buena eficacia sin efectos adversos retinianos.
Ejemplo 4
Seguridad ocular en conejos
Se evaluó la aceptabilidad ocular durante 2 semanas de la matriz de polímero del último ejemplo mediante inyección intravítrea de 100 ml del artículo de ensayo o disolución de irrigación BSS (Alcon Labratories , Inc.) (como control) en el ojo derecho. Se usaron 3 conejos pigmentados F1 New Zealand blancos por brazo en el estudio. Todas las inyecciones se realizaron mediante una aguja de jeringuilla de calibre 27 ó 30. Durante el período de observación, se evaluó la observación de salud general, peso corporal, biomicroscopía de lámpara de ranura, observaciones indirectas, grosor de la córnea (paquimetría) y presión intraocular. Los animales se eutanasiaron después de un período de observación de 14 días. Los ojos y los anexos oculares se examinaron mediante microscopía. No se observaron hallazgos significativos relacionados con la observación de salud general, peso corporal u observaciones oculares que incluyen biomicroscopía de lámpara de ranura, evaluaciones indirectas, grosor de la córnea o presiones intraoculares. En la necropsia no se observaron lesiones gruesas. En los anexos oculares, no se observaron cambios relacionados con el artículo de ensayo en ninguno de los conejos tratados.
Ejemplo 5
Estudio de erosión
La velocidad de erosión de CAPA-4101 se evaluó gravimétricamente preparando muestras replicadas que contienen cada una 0,5 g de polímero en 20 ml de disolución salina. El polímero se secó y se pesó en un tiempo dado (n = 2 para cada punto de tiempo), y la pérdida de peso se da en la Figura 2. Los resultados, como se muestran en la Figura 2, indicaron erosión lenta del polímero durante varios meses.
Se reconocen por el solicitante las siguientes referencias, hasta el grado de que proporcionan detalles procedimentales u otros detalles ejemplares suplementarios a aquellos expuestos en la presente memoria:
Patente US 2.798.053
Patente US 3.755.560
Patente US 4.079.038
Patente US 4.093.709
Patente US 4.131.648
Patente US 4.138.344
Patente US 4.180.646
Patente US 4.304.767
Patente US 4.421.769
Patente US 4.509.949
Patente US 4.599.379
Patente US 4.628.078
Patente US 4.835.206
Patente US 4.849.484
Patente US 5.011.681
Patente US 5.087.445
Patente US 5.100.660
Patente US 5.648.506
Patente US 6.995.186
Pub. de patente U.S. 2003/0055102
Pub. de patente U.S. 2005/0158387
Pub. de patente U.S. 2006/0009498
AHFS 99 Drug Information
Amer. Soc. Of Health System, ISBN: 1879907917
CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary, Cuarta edición, 1991, p. 12 y 80.
McCutcheon’s, Detergents and Emuisifiers, North American Edition (1986).
Physician’s Desk Reference, 54ª ed., ISBN: 1563633302, 2000.
Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Printing Company, p. 1289-1329, 1990.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Composición farmacéutica que comprende:5 (a) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que comprende uno o más polímeros de poliéster que tienen un peso molecular medio de 400 a 4000, en la que dicho uno o más polímeros de poliéster comprenden por lo menos 70% (p/p) de la composición,en la que la matriz de polímero comprende un polímero de poli(caprolactona) y tiene un punto de fusión 10 inferior a 60ºC, seleccionándose el polímero de poliéster de entre el grupo que consiste en:en las queR1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles ytetraoles de 2 a 8 átomos de carbono;w, w1 son independientemente un número entero de 4 a 12;w2, w3 son independientemente un número entero de 1 a 12;w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número de 0 a 12;n es un número entero de 4 a 9; ym es un número entero de 2 a 8, y(b) un agente activo disperso dentro de la matriz de polímero,en la que la composición se formula para liberar de manera controlable el agente activo durante un período predeterminado de tiempo a un sitio diana.
-
- 2.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende hasta 50% (p/p) de líquido orgánico miscible en agua.
-
- 3.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el líquido orgánico miscible en agua es miscible dentro de la matriz de polímero.
-
- 4.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz de polímero comprende un polímero seleccionado de entre el grupo que consiste en: poli(s-caprolactona)s; poli(adipato de etilenglicol)s; poli(adipato de propilenglicol); poli(adipato de butilenglicol); y sus mezclas y copolímeros.
-
- 5.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la matriz de polímero comprende un polímero de poli(s-caprolactona).
-
- 6.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol.
-
- 7.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz de polímero comprende un polímero que tiene la fórmula (C6H10O2)xo(C5H8O4), en la que x es tal que el polímero tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1000.
-
- 8.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz de polímero tiene una viscosidad de 50 a 2000 cps a 55ºC.
-
- 9.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente activo es un fármaco oftálmico.
-
- 10.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el fármaco oftálmico tiene propiedades antiinfecciosas o antialérgicas.
-
- 11.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el fármaco oftálmico es un fármaco hipotensor ocular seleccionado de entre el grupo que consiste en inhibidores de anhidrasa carbónica; beta-bloqueantes; prostaglandinas; agonistas de bradiquinina; inhibidores de rho cinasa; agonistas del receptor de péptidos
5 natriuréticos de tipo C, y activadores de guanilato ciclasa. - 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición se formula en una pasta o líquido inyectables.10 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición se formula para aplicación tópica.
- 14. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la fabricación de una preparación oftálmica.15 15. Kit que comprende la composición según la reivindicación 1 y una jeringuilla.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85800406P | 2006-11-09 | 2006-11-09 | |
| US858004P | 2006-11-09 | ||
| PCT/US2007/084023 WO2008067127A2 (en) | 2006-11-09 | 2007-11-08 | Water insoluble polymer matrix for drug delivery |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2421206T3 true ES2421206T3 (es) | 2013-08-29 |
Family
ID=39468600
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07871406T Active ES2421206T3 (es) | 2006-11-09 | 2007-11-08 | Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco |
| ES11186042.5T Active ES2477993T3 (es) | 2006-11-09 | 2007-11-08 | Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11186042.5T Active ES2477993T3 (es) | 2006-11-09 | 2007-11-08 | Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8632809B2 (es) |
| EP (2) | EP2409687B1 (es) |
| JP (2) | JP5411703B2 (es) |
| KR (2) | KR20090082447A (es) |
| CN (1) | CN101553206B (es) |
| AR (1) | AR063621A1 (es) |
| AU (1) | AU2007325409B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0718696A2 (es) |
| CA (1) | CA2668814A1 (es) |
| ES (2) | ES2421206T3 (es) |
| HK (1) | HK1132173A1 (es) |
| MX (1) | MX2009004856A (es) |
| PL (1) | PL2091514T3 (es) |
| TW (1) | TWI409081B (es) |
| WO (1) | WO2008067127A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200902587B (es) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
| JP5869219B2 (ja) * | 2007-08-16 | 2016-02-24 | レメドー バイオメッド リミテッド | 治療および美容適用のためのエリスロポイエチンおよびフィブロネクチン組成物 |
| US20100226962A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-09 | Rodstrom Theron R | Peri-corneal drug delivery device |
| CA2791278C (en) | 2010-02-25 | 2015-11-24 | The Johns Hopkins University | Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment |
| US8211450B2 (en) * | 2010-05-05 | 2012-07-03 | Senju Usa, Inc. | Ophthalmic composition |
| US10307372B2 (en) | 2010-09-10 | 2019-06-04 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
| KR20140026362A (ko) * | 2010-12-29 | 2014-03-05 | 제이드 테라퓨틱스, 인크. | 안과 약물 전달 시스템 |
| US9327037B2 (en) | 2011-02-08 | 2016-05-03 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating gene carriers |
| US9415020B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-08-16 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration |
| WO2013138346A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | The Johns Hopkins University | Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents |
| AU2013232297B2 (en) | 2012-03-16 | 2016-01-14 | The Johns Hopkins University | Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors |
| WO2013148197A1 (en) * | 2012-03-28 | 2013-10-03 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus |
| US20140107025A1 (en) * | 2012-04-16 | 2014-04-17 | Jade Therapeutics, Llc | Ocular drug delivery system |
| US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| JP6360039B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法 |
| US10688041B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-06-23 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus |
| EP2849728A1 (en) | 2012-05-04 | 2015-03-25 | The Johns Hopkins University | Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings |
| WO2014124006A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof |
| WO2015046281A1 (ja) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | 参天製薬株式会社 | 安定化された２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物 |
| US20160199495A1 (en) | 2014-01-13 | 2016-07-14 | Alexander G. Gorkovenko | Polymer Compositions in Biomedical Applications |
| WO2015127389A1 (en) | 2014-02-23 | 2015-08-27 | The Johns Hopkins University | Hypotonic enema formulations and methods of use |
| AU2015319724B2 (en) * | 2014-09-19 | 2018-05-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel soluble guanylate cyclase activators and their use |
| WO2016100392A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Johns Hopkins University | Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders |
| WO2016123125A1 (en) | 2015-01-27 | 2016-08-04 | The Johns Hopkins University | Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| EP3340982B1 (en) | 2015-08-26 | 2021-12-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
| CA3004886A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Graybug Vision, Inc. | Aggregating microparticles for medical therapy |
| NZ743488A (en) | 2016-01-08 | 2023-02-24 | Ascendis Pharma Growth Disorders As | Controlled-release cnp agonists with low initial npr-b activity |
| MX2018008061A (es) | 2016-01-08 | 2018-08-23 | Ascendis Pharma Growth Disorders As | Profarmacos de peptido natriuretico tipo c (cnp) con porciones portadoras grandes. |
| IL259829B2 (en) | 2016-01-08 | 2023-03-01 | Ascendis Pharma Growth Disorders As | Controlled-release cnp agonists with low npr–c binding |
| AU2017205273C1 (en) | 2016-01-08 | 2022-12-01 | Ascendis Pharma Growth Disorders A/S | Controlled-release CNP agonists with reduced side-effects |
| CA3008015A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Ascendis Pharma Growth Disorders A/S | Controlled-release c-type natriuretic peptide agonists with increased neutral endopeptidase stability |
| RS63793B1 (sr) | 2016-01-08 | 2022-12-30 | Ascendis Pharma Growth Disorders As | Cnp prolekovi kod kojih je nosač povezan sa cikličnom komponentom |
| WO2018005552A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
| KR20230066147A (ko) | 2016-09-29 | 2023-05-12 | 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 | 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법 |
| DK3518897T3 (da) * | 2016-09-30 | 2022-03-07 | Mati Therapeutics Inc | Depotformulering af optalmisk lægemiddel og anvendelser deraf |
| US10603274B2 (en) * | 2016-09-30 | 2020-03-31 | Mati Therapeutics Inc. | Ophthalmic drug sustained release formulation and uses thereof |
| WO2018160889A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
| JP7152408B2 (ja) | 2017-03-10 | 2022-10-12 | キアペグ ファーマシューティカルズ アクチエボラグ | 遊離可能コンジュゲート |
| CN110662543A (zh) | 2017-03-23 | 2020-01-07 | 灰色视觉公司 | 用于治疗眼部疾病的药物和组合物 |
| WO2018209155A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Graybug Vision, Inc. | Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy |
| AU2019245436A1 (en) * | 2018-03-29 | 2020-10-15 | Mati Therapeutics Inc. | Ophthalmic drug sustained release formulation and uses for dry eye syndrome treatment |
| US20230022157A1 (en) | 2018-08-20 | 2023-01-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
| TWI834720B (zh) | 2018-09-12 | 2024-03-11 | 瑞典商奎亞培格製藥公司 | 可釋放glp-1共軛物 |
| JP7504088B2 (ja) | 2018-10-16 | 2024-06-21 | ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド | 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ |
| CN111358750B (zh) * | 2018-12-25 | 2023-03-07 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种眼用药物组合物及其医药用途 |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2798053A (en) | 1952-09-03 | 1957-07-02 | Goodrich Co B F | Carboxylic polymers |
| US3755560A (en) * | 1971-06-30 | 1973-08-28 | Dow Chemical Co | Nongreasy cosmetic lotions |
| US3949750A (en) * | 1974-10-07 | 1976-04-13 | Freeman Jerre M | Punctum plug and method for treating keratoconjunctivitis sicca (dry eye) and other ophthalmic aliments using same |
| US4093709A (en) * | 1975-01-28 | 1978-06-06 | Alza Corporation | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) |
| US4131648A (en) * | 1975-01-28 | 1978-12-26 | Alza Corporation | Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices |
| US4180646A (en) | 1975-01-28 | 1979-12-25 | Alza Corporation | Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers |
| US4079038A (en) | 1976-03-05 | 1978-03-14 | Alza Corporation | Poly(carbonates) |
| US4304767A (en) | 1980-05-15 | 1981-12-08 | Sri International | Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols |
| US4421769A (en) | 1981-09-29 | 1983-12-20 | The Procter & Gamble Company | Skin conditioning composition |
| US4474753A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Topical drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4478822A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4509949A (en) * | 1983-06-13 | 1985-04-09 | The B. F. Goodrich Company | Water thickening agents consisting of copolymers of crosslinked acrylic acids and esters |
| GB8401206D0 (en) | 1984-01-17 | 1984-02-22 | Allied Colloids Ltd | Polymers and aqueous solutions |
| GB8414950D0 (en) | 1984-06-12 | 1984-07-18 | Allied Colloids Ltd | Cationic polyelectrolytes |
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| GB8622797D0 (en) | 1986-09-22 | 1986-10-29 | Allied Colloids Ltd | Polymeric particles |
| ES2061508T3 (es) | 1986-10-01 | 1994-12-16 | Allied Colloids Ltd | Composiciones polimericas solubles en agua. |
| US4957998A (en) * | 1988-08-22 | 1990-09-18 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Polymers containing acetal, carboxy-acetal, ortho ester and carboxyortho ester linkages |
| US5575815A (en) * | 1988-08-24 | 1996-11-19 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Local polymeric gel therapy |
| US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| GB8909095D0 (en) * | 1989-04-21 | 1989-06-07 | Allied Colloids Ltd | Thickened aqueous compositions |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| US4946931A (en) * | 1989-06-14 | 1990-08-07 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Polymers containing carboxy-ortho ester and ortho ester linkages |
| US5013821A (en) * | 1989-06-15 | 1991-05-07 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Ortho and thio-ortho ester polymer |
| JPH05502465A (ja) * | 1989-08-28 | 1993-04-28 | ファーマスーティカル デリバリー システムズ | 治療薬剤の制御放出のために有用な生体内で分解し得るポリマー |
| US5030457A (en) * | 1989-08-28 | 1991-07-09 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Bioerodible polymers useful for the controlled release of therapeutic agents |
| US5087445A (en) | 1989-09-08 | 1992-02-11 | Richardson-Vicks, Inc. | Photoprotection compositions having reduced dermal irritation |
| US5011681A (en) * | 1989-10-11 | 1991-04-30 | Richardson-Vicks, Inc. | Facial cleansing compositions |
| US5171270A (en) * | 1990-03-29 | 1992-12-15 | Herrick Robert S | Canalicular implant having a collapsible flared section and method |
| JPH04364839A (ja) | 1991-06-12 | 1992-12-17 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 涙道閉鎖用ロッド |
| AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5283063A (en) * | 1992-01-31 | 1994-02-01 | Eagle Vision | Punctum plug method and apparatus |
| JPH0616799A (ja) * | 1992-02-19 | 1994-01-25 | Sagami Chem Res Center | ポリエステル系多官能性マクロモノマー、ゲルおよび温度変化に応答する薬物放出制御材料 |
| EP0556818A1 (en) | 1992-02-19 | 1993-08-25 | Sagami Chemical Research Center | Polyester type polyfunctional macromonomer, gel and drug release controlling material responsive to changes in temperature |
| AU4406793A (en) * | 1992-06-04 | 1993-12-30 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
| US5469867A (en) | 1992-09-02 | 1995-11-28 | Landec Corporation | Cast-in place thermoplastic channel occluder |
| MY113268A (en) * | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
| KR101222904B1 (ko) | 1993-07-19 | 2013-01-17 | 안지오테크 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 항맥관형성 조성물, 당해 조성물로 피복된 스텐트 및 당해 스텐트의 제조방법 |
| US5399666A (en) | 1994-04-21 | 1995-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Easily degradable star-block copolymers |
| US5723005A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-03 | Herrick Family Limited Partnership | Punctum plug having a collapsible flared section and method |
| JPH0920651A (ja) | 1995-07-03 | 1997-01-21 | Koken Co Ltd | 注入可能な涙小管閉鎖剤 |
| US5702717A (en) | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
| ATE226450T1 (de) * | 1996-03-05 | 2002-11-15 | Robert Gurny | Gepufferte orthoesterpolymere enthaltende arzneimittel |
| US5962006A (en) * | 1997-06-17 | 1999-10-05 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymer formulation for prevention of surgical adhesions |
| US6201072B1 (en) * | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6004753A (en) * | 1997-12-01 | 1999-12-21 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human S1-5 ECMP-like protein |
| US6048522A (en) * | 1997-12-10 | 2000-04-11 | Isp Investments Inc. | Controlled-release, drug-delivery composition |
| US5939453A (en) * | 1998-06-04 | 1999-08-17 | Advanced Polymer Systems, Inc. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
| US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| EP1305061B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-11-03 | Medennium, Inc. | Ocular plug for punctal and intracanalicular implants |
| BR0115772A (pt) * | 2000-11-29 | 2004-01-13 | Oculex Pharm Inc | Processos para a redução ou para a prevenção da rejeição ao transplante ocular e de implantes intraoculares para uso para o mesmo |
| TWI231759B (en) | 2001-06-27 | 2005-05-01 | Alcon Inc | Olopatadine formulations for topical administration |
| US20040068078A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-04-08 | Milbocker Michael T. | In situ polymerizing medical compositions |
| US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
| JP2006515186A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-05-25 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 血管周囲ラップ |
| JP2007525429A (ja) * | 2003-03-11 | 2007-09-06 | キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． | 細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方 |
| US7771742B2 (en) * | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
| BRPI0513243B8 (pt) | 2004-07-12 | 2021-05-25 | Allergan Inc | composições oftálmicas e respectivos usos |
| WO2006031658A2 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Allergan, Inc. | Therapeutic lacrimal canalicular inserts and related methods |
| US8003124B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-08-23 | Surmodics, Inc. | Sustained release implants and methods for subretinal delivery of bioactive agents to treat or prevent retinal disease |
| JP5208916B2 (ja) | 2006-03-31 | 2013-06-12 | キュー エル ティー インク． | 鼻涙系用の薬物送達方法、構造および組成物 |
| AU2007309279B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-03-24 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and PDGFR receptors |
| US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
-
2007
- 2007-11-08 CA CA002668814A patent/CA2668814A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-08 AU AU2007325409A patent/AU2007325409B2/en not_active Ceased
- 2007-11-08 WO PCT/US2007/084023 patent/WO2008067127A2/en active Application Filing
- 2007-11-08 EP EP11186042.5A patent/EP2409687B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-08 BR BRPI0718696-7A patent/BRPI0718696A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-08 CN CN2007800415722A patent/CN101553206B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-08 KR KR1020097011149A patent/KR20090082447A/ko active IP Right Grant
- 2007-11-08 TW TW096142200A patent/TWI409081B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-11-08 KR KR1020147004349A patent/KR20140032505A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-08 JP JP2009536472A patent/JP5411703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-08 EP EP07871406.0A patent/EP2091514B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-08 ZA ZA200902587A patent/ZA200902587B/xx unknown
- 2007-11-08 AR ARP070104980A patent/AR063621A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-08 MX MX2009004856A patent/MX2009004856A/es active IP Right Grant
- 2007-11-08 ES ES07871406T patent/ES2421206T3/es active Active
- 2007-11-08 PL PL07871406T patent/PL2091514T3/pl unknown
- 2007-11-08 ES ES11186042.5T patent/ES2477993T3/es active Active
- 2007-11-08 US US11/936,914 patent/US8632809B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-09 HK HK09108267.0A patent/HK1132173A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-03 JP JP2013077416A patent/JP2013129679A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200902587B (en) | 2010-06-30 |
| PL2091514T3 (pl) | 2014-03-31 |
| JP2010509361A (ja) | 2010-03-25 |
| US8632809B2 (en) | 2014-01-21 |
| JP2013129679A (ja) | 2013-07-04 |
| TWI409081B (zh) | 2013-09-21 |
| AR063621A1 (es) | 2009-02-04 |
| HK1132173A1 (en) | 2010-02-19 |
| US20080113027A1 (en) | 2008-05-15 |
| WO2008067127A2 (en) | 2008-06-05 |
| EP2409687A1 (en) | 2012-01-25 |
| EP2091514B1 (en) | 2013-06-05 |
| KR20090082447A (ko) | 2009-07-30 |
| BRPI0718696A2 (pt) | 2013-12-31 |
| AU2007325409B2 (en) | 2013-03-28 |
| JP5411703B2 (ja) | 2014-02-12 |
| ES2477993T3 (es) | 2014-07-18 |
| WO2008067127A3 (en) | 2008-10-09 |
| KR20140032505A (ko) | 2014-03-14 |
| TW200826963A (en) | 2008-07-01 |
| CN101553206A (zh) | 2009-10-07 |
| EP2091514A2 (en) | 2009-08-26 |
| CN101553206B (zh) | 2012-11-21 |
| EP2409687B1 (en) | 2014-06-11 |
| MX2009004856A (es) | 2009-06-05 |
| AU2007325409A1 (en) | 2008-06-05 |
| CA2668814A1 (en) | 2008-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2421206T3 (es) | Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco | |
| Jumelle et al. | Advances and limitations of drug delivery systems formulated as eye drops | |
| Rahić et al. | Novel drug delivery systems fighting glaucoma: Formulation obstacles and solutions | |
| CN107847432A (zh) | D2o稳定化的药物制剂 | |
| Maharjan et al. | Pharmaceutical challenges and perspectives in developing ophthalmic drug formulations | |
| BRPI0708622A2 (pt) | terapia ocular usando agentes que ativam a sirtuina | |
| ES2550942T3 (es) | Suspensiones de nanopartículas que contienen polímero de carboxivinilo | |
| KR20100127267A (ko) | 저점도이면서 고도 응집된 유리체내 주사용 트리암시놀론 아세토니드 현탁액 | |
| Wroblewska et al. | Progress in drug formulation design and delivery of medicinal substances used in ophthalmology | |
| Das et al. | The gamut of perspectives, challenges, and recent trends for in situ hydrogels: A smart ophthalmic drug delivery vehicle | |
| WO2001074400A1 (fr) | Transporteurs et systeme de distribution de medicament les utilisant | |
| US20240197740A1 (en) | Methotrexate treatment methods | |
| Pardeshi et al. | Current perspectives in nanomedicine delivery for targeted ocular therapeutics | |
| Sha et al. | In situ gels: The next new frontier in ophthalmic drug delivery system | |
| AU2010289618B2 (en) | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain | |
| WO2013043387A1 (en) | Ophthalmic gel compositions | |
| Wilson | Ophthalmic Formulation | |
| Patel et al. | Nanotechnology in Ocular Drug Delivery | |
| Berillo et al. | Review of Recent Advances in the Use of Drug Delivery Systems in Ophthalmology | |
| SHARMA et al. | Ocular Novel Formulations: Current Impact and Future Challenges. | |
| Ramesh | Ocular barriers and ocular drug delivery: Bridging the gap using nanomicelles as drug carriers | |
| MADHAN et al. | Safe Use of Ocular Nanosuspension. | |
| Lynch | Development and characterization of a solid lipid nanoparticle-loaded thermosensitive gel for the delivery of timolol to the eye | |
| Pimple et al. | Current Insights into Targeting Strategies for the Effective Therapy of Diseases of the Posterior Eye Segment | |
| WO2024129979A1 (en) | Methotrexate treatment methods |