KR20140026362A

KR20140026362A - 안과 약물 전달 시스템

Info

Publication number: KR20140026362A
Application number: KR1020137020157A
Authority: KR
Inventors: 바바라 위로스트코
Original assignee: 제이드 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2010-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2014-03-05
Also published as: US20130330383A1; WO2012092510A3; EP2658529A2; WO2012092510A2; JP2014505686A; EP2658529A4; BR112013018739A2; CN103619327A; US20160015631A1; IL227352A0

Abstract

안과 약물 전달 시스템은 재조합 인간 성장 인자(rHGH)를 포함하는 제형이 중합체 매트릭스 중에 함유되어 있는 조성물을 포함할 수 있다. 그 조성물은 대상자의 눈 내에 또는 그 눈 상에 배치하도록 구성되고, 결막, 공막 또는 각막 상처의 치유를 촉진하기에 효과적인 눈으로의 rHGH의 양의 제어 방출을 제공한다.

Description

안과 약물 전달 시스템{OCULAR DRUG DELIVERY SYSTEM}

관련 출원

본 출원은 2010년 12월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/428,085호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가특허 출원은 그 전체가 본원에서 참고문헌으로 포함된다.

지속성 각막 상피 결함(persistent corneal epithelial defects; PCED)은, 외상 또는 질병에 의해 유발되어 수주, 수개월 또는 심지어 수년 동안 지속될 수 있는, 각막 표면의 완전성 상실 및/또는 각막 상피의 결함으로서 정의될 수 있다. 각막 기질 궤양(corneal stromal ulceration)은 PCED와 연관될 수도 있고 연관되지 않을 수도 있다. 그러한 결함을 초래할 수 있는 기저 질병 상태의 예로는 이전의 허피스 심플렉스(herpes simplex) 또는 허피스 조스터(herpes zoster) 감염; 당뇨병과 같은 질병 상태와 관련될 수 있는 5번 뇌신경 기능의 손상 또는 상실 후의 신경영양성 각막염; 안검 이완, 위치 및/또는 닫힘 이상에 이차적인 노출성 각막염, 예컨대 벨 마비(Bell's Palsy), 및 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)을 가진 환자에서 또는 안반흔성 유천포창을 가진 환자에서, 예를 들어 화학적 외상, 만성적 국소 약물 요법 후에 발생하는 수분, 지질 및/또는 점액이 부족한 안구 건조증을 들 수 있다. 비치유성 각막 상피 결함이 눈 수술 또는 각막에의 다른 물리적 외상 후에 발생할 수도 있고, 만성적인, 그리고 수면중의 콘택트 렌즈 착용으로부터도 발생할 수 있다. 이러한 비치유성 결함은 각막 궤양, 각막 반흔, 혼탁을 유도할 수 있으며, 시력 상실을 초래할 수 있다.

각막 상처 치유 및/또는 재상피화는 윤부 줄기 세포(limbal stem cell)로부터의 상피 세포의 재조직화, 이동 및 증식을 포함하는 고도로 조절되는 과정이다. 손상을 입은 영역의 신속한 재상피화는 미생물 중복감염, 각막 혼탁 및 흉터 형성의 위험을 줄이는 데 있어서 기능을 할 수 있다. 상피 세포의 이동 및 증식을 증가시킴으로써 상처 봉합을 촉진할 수 있는 화합물은 안구 건조증, 수술성 및 비수술성 외상, 굴절 수술, 각막 찰과상, 비치유성 각막 궤양, 및 당뇨병, 뇌신경 마비 및 허피스성 각막염에 이차적인 신경영양성 각막과 같은 상피 손상을 갖는 환자에 대해 주요한 잠재적 이익을 주기 때문에 유익하다. 각막 결함으로 고통받는 환자는 상피 세포 이동을 통해 각막의 치유를 증진시키는 약물 치료제로부터 이익을 얻을 수 있다.

발명의 개요

본 기술은 각막 및 안구 표면 상피 결함에 대한 치유적 치료를 제공하는 데 사용될 수 있는 시스템을 포함한다. 일 실시형태에서, 안과 약물 전달 시스템은 재조합 인간 성장 호르몬(rHGH)을 포함하는 제형을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 조성물을 포함한다. 이 조성물은 대상자의 눈으로의 전달을 위해 제형화되고, 눈으로의 유효량의 rHGH의 제어 방출을 제공한다.

다양한 제형의 유형이 고려되지만, 일 실시형태에서 이 조성물은 마이크로입자 현탁액, 나노입자 현탁액, 모놀리스형 로드(monolithic rod), 겔, 콘택트 렌즈 등으로서 형성될 수 있다. 이 조성물은 추가로 결막하, 건주하 또는 공막하 위치, 및/또는 안구 주위, 결막낭(conjunctival cul de sac), 또는 구후 공간(retrobulbar deposit)을 위해 제형화될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 이 조성물은 지속 방출 데포를 형성할 수 있다. 추가로, 이 조성물은 주사 가능한 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 중합체 매트릭스는 표적 조직에 직접 전달될 수 있거나, 생분해성(biodegradable) 또는 생흡수성(bioresorbable)인 적절한 전달 장치내에 배치되거나, 약물 전달이 완료된 후 제거될 수 있다.

상기 조성물은 장기간 동안, 예를 들어 4일∼약 200일의 장기간 지속시간 동안 rHGH의 제어 방출을 제공할 수 있다. rHGH의 방출은 추가로 약물이 실질적으로 방출을 완료함에 따라 점점 줄어들면서 실질적인 전체 방출 지속기간 동안 영차 속도론(zero-order kinetics)을 나타낼 수 있다. 제공된 방출 모드는 연속식 방출과 펄스식 방출을 포함한다. 데포에 의해 방출되는 rHGH의 양은 실질적으로 전체 기간 동안 영차 속도론에 이를 수 있다. 또 다른 양태에서, 매트릭스 내의 rHGH의 농도는 약 0.05 μg/ml∼약 100 μg/ml이다. 또 다른 양태에서, 데포는 약 0.2%∼약 2.0%의 rHGH의 총 1일 농도를 제공한다.

전달 조성물의 중합체 매트릭스는 제어 방출 속도를 제공하도록 침식되는 생침식성(bioerodible) 중합체를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 생침식성 중합체는 폴리에스테르 아미드, 아미노산계 중합체, 폴리에스테르 우레아, 폴리티오에스테르, 폴리에스테르우레탄, 콜라겐계 중합체, 및 이들의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 생침식성 중합체는 아미노산의 측쇄에서 가수분해적 불안정성 결합(hydrolytically labile bond)을 통해 중합된 아미노산을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 중합체는 글리콜산, 글리콜라이드, 락트산, 락타이드, e-카프로락톤, p-디옥산, p-디오자논(p-diozanone), 트리메틸렌카르보네이트, 비스클로로포르메이트, 에틸렌 글리콜, 비스(p-카르복시페녹시)프로판 및 세바스산 중 하나 이상의 중합 생성물이다. 일 양태에서, 글리콜산 및 락트산이 제어 방출 속도를 제공하도록 선택되는 비율로 존재한다.

상기 제형은 고형제, 산제, 겔제 또는 에멀션제로서 중합체 매트릭스 내에 포함될 수 있다. 이 제형은 항생제, 항염증성 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 진통제, 인공 누액, 세포 부착 촉진제, 성장 인자, 충혈 완화제, 항콜린에스테라제, 녹내장 혈압강하제, 항신생혈관제(항 VEGF), 항알러지제, 또는 이들 중 임의의 것의 조합을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 제2 생활성제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 데포는 속도 제어 확산 배리어에 인접하게 배치된다.

상기에 기재된 시스템을 위한 조성물을 포함하는 안과 약물 전달 데포의 제조 방법은 눈으로의 rHGH의 양의 제어 방출을 제공하도록 선택된 중합체 매트릭스 내에 rHGH를 포함하는 제형을 분산시키는 것을 포함한다.

대상자의 각막 상처의 치유를 촉진하는 방법은 대상자의 눈에 약물 전달 조성물을 배치하는 것을 포함한다. 약물 전달 조성물은 눈, 안구 표면 및 주변 안구 조직에 유효량의 rHGH의 연속적인 제어 방출을 제공하는 중합체 매트릭스 내에 포함된 rHGH를 포함하는 제형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 배치는 결막하에, 더 특히, 결막하 위치에, 예컨대 각막 윤부, 안구 주위 영역, 테논낭하 공간(sub-Tenon's space), 결막낭, 공막하, 각막하 및 후구 공간(retrobulbar space)에서 이루어질 수 있다. 더 구체적인 예에서, 조성물의 배치는 주사에 의한 전달에 의해 이루어질 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 콘택트 렌즈 아래 또는 내에 배치된다. 또 다른 실시형태에서, 제어 방출을 변경하기 위해 이식 후 약물 전달 시스템에 신호가 적용될 수 있다. 신호는 원격 신호일 수 있다. 특정 예에서, 제어 방출은 이온영동법(iontophoresis)에 의해 이루어진다.

도면의 간단한 설명

도 1은 예시적인 수성 SEC-HPLC 크로마토그램이다. A) rHGH를 포함하는 방출 샘플; B) 방출 매질. rHGH는 약 17분째 용리된다.

도 2는 생물활성 검정 결과를 보여주는 막대 그래프이다. SEC-HPLC에 의해 측정된 세포 배양 배지 중의 rHGH의 농도(연한 막대). 세포 검정에 의해 측정된 세포 배양 배지 중의 활성 rHGH의 농도(진한 막대). "A"는 세포 배양 배지에의 도입 전에 오트클레이빙한 방출 샘플(음성 대조군)을 나타낸다. 별표(*)로 표시된 샘플: "활성" rHGH의 계산된 농도는 250 pg/mL를 초과한다.

상세한 설명

본 발명의 실시형태를 기술함에 있어서, 다음과 같은 용어가 사용될 것이다.

단수 형태의 표현은 달리 명시하지 않는다면 복수 형태의 표현을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성제"라고 언급할 때, 이것은 그러한 제제 1종 이상을 언급하는 것을 포함할 수 있고, "투여하는"이라고 언급하는 것은 그러한 투여 단계 하나 이상을 포함할 수 있다.

본원에서 사용될 때, 용어 "실질적으로"는 작용, 특징, 특성, 상태, 구조, 아이템 또는 결과의 완전한 또는 거의 완전한 정도 또는 수준을 의미한다. 예를 들어, "실질적으로" 봉입된 물체는 이 물체가 완전히 봉입되거나 거의 완전히 봉입된 것을 의미한다. 절대적인 완전성으로부터의 벗어남의 정확한 허용 가능한 정도는 경우에 따라서는 특정한 문맥에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 말할 때는, 완전함에 가까운 것은 절대적이고 전적인 완전함이 얻어지는 것과 동일한 종합적인 결과를 갖도록 하는 것이다.

본원에서 사용될 때, 복수의 아이템, 구성의 요소, 및/또는 재료는 편의상 일반적인 리스트로 제시될 수 있다. 그러나, 이러한 리스트는 그 리스트의 각각의 구성원이 별개의 독특한 구성원으로서 개별적으로 확인되는 것처럼 간주되어야 한다. 따라서, 그러한 리스트의 개별적인 구성원은, 반대로 나타내지 않는다면, 단지 그들이 일반적인 그룹으로 제시되는 것에 기초하여 동일한 리스트의 임의의 다른 구성원의 사실상의 균등물인 것으로 간주되어야 한다.

본원에서 농도, 양 및 다른 수치 데이터는 범위 형식(range format)으로 표현되거나 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편리함과 간결함을 위해 사용된 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 범위의 한계로서 명백히 언급된 수치를 포함하는 것뿐만 아니라, 개개의 수치와 범위 내의 범위가 명시적으로 언급된 것과 같이 그 범위 내에 포함되는 개개의 수치 또는 범위 내의 범위를 모두 포함하도록 융통성있게 해석되어야 한다. 예를 들어, "50∼250 마이크로그램"의 수치 범위는 약 50 마이크로그램 및 250 마이크로그램의 명시적으로 연급된 값을 포함하는 것뿐만 아니라 표시된 범위 내의 개개의 값과 그 범위 내의 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 수치 범위에는 60 마이크로그램, 70 마이크로그램 및 80 마이크로그램과 같은 개개의 값과 50∼100 마이크로그램, 100∼200 마이크로그램, 및 100∼250 마이크로그램 등과 같은 범위 내의 범위도 포함된다. 이러한 동일한 원리는 단 하나의 수치를 언급하는 범위에도 적용되며, 범위의 폭 또는 기재된 특성에 관계 없이 적용되어야 한다.

본원에서 사용된 용어 "약"은 치수, 양, 제형화, 파라미터, 및 다른 수량 및 특성이 정확하지 않고 정확할 필요가 없지만, 원한다면, 허용 오차, 변환 인자, 버림 오차, 측정 오차 등, 및 당업자에게 공지된 다른 인자를 반영하여 대략적이고/거나 이보다 더 높거나 낮을 수 있음을 의미한다. 나아가, 달리 언급이 없다면, 용어 "약"은 범위 및 수치 데이터와 관련하여 상기한 것과 "정확히" 일치하는 것을 명확히 포함한다.

인간 성장 호르몬(HGH)은 191개 아미노산으로 구성된 22Kda의 분자량을 갖는 친수성 단백질이다. HGH는 호르몬의 소마토트로핀/프로락틴 과의 멤버이고, 뇌하수체로부터 천연적으로 생성된다. 이 호르몬은 정상 인간 성장 및 발육을 위해 필요하다. HGH는 예를 들면 인슐린-유사 성장 인자 I의 발현을 자극하고 칼슘 보유 및 골 무기화를 증가시키는 것과 같이 체내에서 다양한 생리학적 기능을 변형시킨다. HGH는 또한 근육량을 증가시키고, 지방분해를 촉진하고, 상처 치유를 증대시키고, 글루코스의 간 섭취를 감소시킬 수 있다. HGH는 또한 불충분한 성장 관련 이상에 대해 성인 및 어린이를 치료하는데 사용되어져 왔다.

최근에 HGH는 다양한 안과 질환의 치료를 위해 효과적일 수 있음이 밝혀졌다. HGH의 일 형태를 사용하여 치료될 수 있는 임의의 안과 질환이 본 발명의 범위 내인 것으로 간주됨에 주목해야 한다. 부가적으로, 천연적으로 생성되는 HGH, 합성 HGH 예컨대 재조합 인간 성장 호르몬(rHGH), 비-인간-유도된 GH, 등 및 이의 조합을 포함한 눈에 투여될 수 있는 HGH의 임의의 형태가 본 발명의 범위 내에 속한다. 일 측면에서, 예를 들어, rHGH가 안과 질환의 치료에 활용될 수 있다. 하기 기재가 rHGH를 언급하지만, 이는 편의를 위한 것이며, 적용가능하다면 HGH의 다른 형태가 이용될 수 있음에 주목해야 한다. 이러한 병태 관련 다양한 징후는 안표면 결함, 및 비-치유 안구 결함을 일으킬 수 있는 다양한 질병의 개선된 치유를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 결함은 지연된 각막 상처 치유, 및 외상, 전신 및 국소 질환, 염증 과정, 등과 관련되거나 이로 인한 공막 및 결막 상피 및 기질의 지연된 치유를 포함할 수 있다.

서방형으로 rHGH의 적용은 당뇨성 신경병증성 각막 및 만성 헤르페스성 각막염의 개선된 치유 및 재신경지배(re-innervation) 뿐만 아니라 급성 및 만성 비-치유 각막 상피 결함, 결막 상처, 및 결막 및/또는 각막 궤양의 재상피화를 촉진할 수 있는 것으로 밝혀졌다. rHGH는 또한 재발성 각막 상피 침식, 상피 결함이 있는 심각한 안구 건조증, 수술(즉, 원추각막에 대한 굴절교정 수술 또는 교차결합 수술) 후 각막 결함, 화학적 각막 화상, 무균 각막 천공, 외상성 각막 및 결막 상처, 등을 치료하는데 사용될 수 있다.

rHGH는 정해진 치료 과정의 원하는 결과에 따라 속방형 효과, 서방형 또는 속방형 효과와 서방형 제제의 조합으로 투여될 수 있다. 일 측면에서, rHGH는 호르몬으로부터 보다 장기간의 지속 효과를 촉진하기 위해 서방형 안구 전달 시스템으로서 제형화되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 서방형 전달 시스템에서 rHGH의 사용은 내인성 각막 주변부 상피 세포의 증식 및 이동을 조장함으로써 인공 각막의 재표면화, 및 각막 기질 신경지배의 재생을 촉진할 수 있다. rHGH의 지속된 적용은 또한 각막 상피 세포 증식 및 (다능성 줄기 세포 이식체와 양막 조직으로부터 유래한 세포를 포함한) 이식된 상피 세포로부터의 이동을 가능하게 하기에 충분한 성장 인자를 제공할 수 있다.

본 발명의 기술은 대상자의 안구로 rHGH 및 다른 유익한 화합물의 지속적인 전달을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에 따른 안과 약물 전달 시스템은 중합체 매트릭스에 rHGH를 포함하고 대상자의 안구로 전달을 위해 제형화된 조성물을 포함할 수 있다. "눈으로의"의 전달은 안구 조직으로의 전달뿐만 아니라 안구의 표면상으로의 전달을 포함함에 주목해야 한다. 구체적인 일 측면에서, 조성물은 안구 상처와 같은 안구 질환의 치유를 촉진하는데 효과적인 안구로의 rHGH의 양의 제어된 방출을 제공한다. 안구 상처는 각막, 공막, 및 눈꺼풀 및/또는 안구 결막(이에 한정되지 않음)를 포함한, 안구 조직 표면에 대한 임의의 상처를 포함한다. 또한, 각막 또는 공막 표면과 관련하여 본원에서 사용된 "상처"는 결함이 상처(예를 들어, 각막 외상, 화상, 침식, 등 예컨대 화학적 또는 블라스트 이벤트로 인한 것들), 질병, 발육, 인간 행동, 등에 의해 일어난 것인지 여부에 상관없이 표면의 세포 구조에서의 결함을 지칭한다.

기재된 전달법은 활성 약물이 안구 표면으로 또는 안구 조직 중으로 연속 또는 맥동성 방식으로 방출되도록 약물-및-중합체 데포를 포함하는 시스템이 안구에 전달되도록 할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "데포(depot)"는 활성제를 포함하고 적어도 활성제의 목적 영역으로의 지속적인 방출을 제공하도록 목적 영역에 배치될 수 있는 재료의 축적물(collection)을 지칭한다. 따라서, 대상자에서 안구 상처의 치유를 촉진하는 방법은 본원에 기재된 약물 전달 데포를 대상자의 안구로의 전달을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 데포는 각막, 결막 또는 공막의 표면에 인접하게 배치된다. 다양한 배치 위치가 고려될 수 있지만, 일 측면에서는 데포의 배치가 공막(공막외) 상 또는 내부, 결막하부 조직과 같은 위에 놓인 조직 아래 또는 내부, 예를 들면 주변부 또는 이의 부근에, 안구 주변 영역 내, 결막낭 내부, 앞쪽 및/또는 뒤쪽 안각건하 공간 내부, 및 몇몇 경우에 보다 안구 뒤 위치일 수 있다.

안구 결함의 치유에 수반된 세포 성장 및 증식의 과정은 치유가 완료되기 이전 얼마간 진행 중일 수 있다. 이 시간 동안, 이러한 과정의 속도 및 효율은 치유 기간에 걸쳐 rHGH 또는 다른 활성제의 적어도 최소 역가의 유지에 좌우될 수 있다. 약물 전달 지속 시간은 치료되는 중증도 및 기저 과정에 좌우될 수 있다. 일 측면에서, 조성물 및 조성물의 위치는 rHGH의 제어된 그리고 지속적인 방출이 수일 내지 수개월간에 걸쳐 일어날 수 있도록 선택될 수 있다. 특정 예에서, 데포는 약 30일 내지 약 200일의 기간 동안 제어 방출을 제공한다. 또 다른 구체적인 예에서, 데포는 약 4일 내지 약 200일의 기간에 걸쳐 제어 방출을 제공한다. 또 다른 구체적인 예에서, 데포는 약 14일 내지 약 200일의 지속기간 동안 제어 방출을 제공한다. 또 다른 측면에서, 약물-중합체 데포는 실질적인 전체 방출 지속기간에 걸쳐 영차 속도론을 가진 연속적 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

조성물에 의한 방출은 안구에 배치되는 rHGH의 용량을 제공한다. 일 실시양태에서, rHGH는 특정 기간 동안 연속 방식으로 방출된다. 대안적인 실시양태에서, 조성물은 rHGH의 맥동성 방식으로의 방출, 즉 정해진 기간 및 양의 그리고 시간 간격으로 떨어진 2 이상의 개별 용량을 제공한다. 펄스의 타이밍은 단일 기본 빈도에 따를 수 있거나 보다 복잡한 일시적인 패턴을 나타낼 수 있다. 이는 제어 방출의 부가적인 수준이, 예를 들어, 보다 높은 효능을 촉진하거나 안전성 문제를 제기하도록 할 수 있다. 예를 들어, 간헐적 방출은 연속적인 HGH 자극의 잠재적인 악영향을 감소시킬 수 있고, 이는 수용체의 불활성화 또는 하향조절을 방지할 수 있다. 또 다른 예에서, 맥동성 전달은 내인성 성장 호르몬의 방출의 천연 코스를 자극하여 이를 허락하는데 사용될 수 있다.

조성물에 의한 제어 방출은 각막 결함의 치유를 촉진하기에 충분한 용량의 rHGH를 안구에 제공할 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 하루 당 특정 양의 rHGH를 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안구에서 화합물의 원하는 효과를 촉진하기에 충분한 양의 rHGH를 방출하도록 구성된다. 또 다른 측면에서, 조성물은 원하는 결과를 얻는데 효과적인 양의 rHGH를 방출하도록 구성된다. rHGH의 유효량 또는 충분량은 상처 또는 병인의 종류에 의존할 수 있다. 다른 가능한 인자는 대상자의 연령, 체중, 병력, 등을 포함할 수 있다. 따라서, 조성물은 이들 또는 다른 인자에 기초하여 유효 용량 또는 충분 용량을 제공하도록 구성될 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 대상자의 체중 1 kg 당 약 0.2 mg 내지 약 4.0 mg의 rHGH를 제공할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, rHGH의 방출은 60일간의 전달의 경우 적어도 250 mg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 중합체 재료에 포함된 rHGH의 농도는 약 0.001 mg/ml 내지 약 2mg/ml이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 중의 rHGH의 총 농도는 중합체에 대해 약 0.2 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 용액일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, rHGH의 양은 BID - QID로 투여되는 30-50 ㎕ 안약에 전달되는 1 ml 용액 중에 약 0.001% to 약 0.20% rHGH의 농도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 제공되는 rHGH의 총 매일 전달 농도는 약 O.OO1 mg 내지 최대 0.4 mg 이다.

본 발명의 기술의 일 측면에 따르면, rHGH는 중합체 매트릭스와 조합될 수 있고, 이러한 조합물의 양은 rHGH의 제어 방출을 제공하는 약물-중합체 조성물을 생성하는데 사용될 수 있다. 조성물의 물리적 성질은 다양한 전달 방식, 예를 들면, 국소 적용, 결막하부 전달, 결막낭 전달, 안구내 전달, 경공막 전달, 등에 적합하도록 선택될 수 있다. 본 발명의 범위는 안구 및/또는 안구 조직으로 rHGH를 전달하기에 충분한 표면의 임의의 일부에 근접하는 것을 포함하여, 안구에 조성물을 배치하거나 전달하기 위한 임의의 기법을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 기법은 이온영동법, 초음파영동법, 등과 같은 능동 전달 기법, 수동 전달 기법, 등을 포함할 수 있다. 부가적으로, 전달 기법은 침습성 또는 비침습성일 수 있다. 침습성은 전달 동안 또는 전달 이전에 바늘과 같은 물체가 생물막에 침투하는 임의의 기법으로서 정의될 수 있다. 이에 미세바늘 전달 기법이 침습성인 것으로 간주된다. 따라서, 비침습성은 전달 동안 물체가 생물막을 침투하지 않는 임의의 기법을 포함한다. 외부 안구 표면으로의 조성물의 적용, 예컨대 결막낭으로의 배치 또는 콘택트 렌즈를 통한 배치가 비침습성인 수동 전달 기법의 예들이다. 약물이 중합체 매트릭스로부터 방출됨에 따라, 약물은 안구 조직 중으로 수동적으로 이동한다. 이온도입치료는 비침습성 기법의 또 다른 예이다.

일 실시양태에서, 약물-중합체 조성물은 마이크로입자 또는 나노입자 현탁액, 고체 또는 반강성 모놀리스형 로드 또는 겔을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 점안액으로서 투여되거나 액체 붕대로서 국소로 분사되기에 충분한 액체일 수 있다. 다른 양태에서, 중합체 매트릭스는 결막하 공간과 같은 눈 공간에 주사될 수 있다. 또 다른 양태에서, 약물-중합체 매트릭스는 눈 표면에 차후 위치하게 되는 구조물에 적용될 수 있다. 이러한 구조물의 비제한적인 예로는 콘택트 렌즈, 공막 렌즈, 스펀지, 중합체 지지 구조물 등을 들 수 있다. 이러한 접근법에 의해, 충분한 응집력을 나타내면서 유동할 수 있는 중합체 매트릭스가 선택되어 이 매트릭스가 용이하게 희석되거나 배치 자리로부터 세척되지 않게 된다. 다른 실시양태에서, 눈 표면 위의 또는 아래의 배치를 위한 형상으로 된 지지 구조물을 형성하도록 중합체 매트릭스 그 자체가 선택되고 설계될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 상기 조성물은 생침식성 및/또는 생흡수성인 중합체 매트릭스를 포함할 수 있고, 따라서 시간에 따라 점차 분해되어, 치료 기간 종료시 중합체 매트릭스를 제거해야 할 필요성을 감소시키거나 제거할 수 있다. 본원에 사용되는 "생침식성"은 생리학적 환경과의 접촉에 의해 분해될 수 있는 물질을 의미한다. 많은 경우에, 이러한 물질은 신체에 의해 추가로 분해되고 제거될 수 있는 더 작은 조각으로 될 수 있다. 특히, 이는 이 물질이 수용성이어서 신체에 의해 추가로 재흡수될 수 있게 만드는 것을 의미할 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 조성물로부터의 활성제의 제어 방출은 중합체 매트릭스에 포함된 생침식성 생중합체의 분해에 의해 성취된다.

일 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 눈에 배치하기에 적합하고 원하는 방출 프로필을 제공할 수 있는 임의의 생재흡수성 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 중합체의 비제한적인 예로는 폴리에스테르 아미드, 아미노산계 중합체, 폴리에스테르 우레아, 폴리티오에스테르, 폴리에스테르우레탄 등을 들 수 있다. 특정한 예에서, 락톤계 생체적합성 단량체로부터 유도된 생재흡수성 폴리에스테르(글리콜라이드, 락타이드, e-카프로락톤, p-디옥산 및 트리메틸렌카르보네이트)를 사용할 수 있다. 다른 가능한 단량체로는 비스클로로포르메이트, 에틸렌 글리콜, 비스(p-카르복시페녹시) 프로판 및 세바스산을 들 수 있다. 특정한 실시양태에서, 생침식성 중합체 조성물은 아미드 결합에 의해 아미노산 또는 카복실산 말단에서보다 각각의 측쇄에서 가수분해 불안정 결합을 통해 중합되는 2개 또는 3개의 아미노산의 복수의 단량체 단위를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 매우 다양한 생물학적 및 약물학적 활성 리간드의 전달을 위한 생체내 및 실험실내 제어 방출 분야에 유용하다. 다른 실시양태에 따르면, 중합체 매트릭스는 폴리락트산 글리콜산계 중합체와 같은 생침식성 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 PLGA 중합체는 중축합 및 다중 블록 공중합체 - 비스클로로포르메이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리-ε-카프로락톤 등에 의해 개질될 수 있다. 시작 PLGA 올리고머에서 락트산/글리콜산 몰 비를 조정함으로써, 매우 상이한 물리화학적 특성을 갖는 구조체가 다중 블록 공중합체를 통해 합성될 수 있다. 따라서, 제어 방출 속도를 제공하기 위해 글리콜산 및 락트산의 비가 선택될 수 있다. 다른 적합한 중합체 매트릭스 물질로는 폴리에스테르아미드를 들 수 있다. 이러한 폴리에스테르아미드로는 (DSM Biomedical로부터 상업적으로 구입 가능한) 아미노산에 의해 연결된 교대하는 디올 및 이산을 들 수 있다. 특히, 수정 매질 및 조직에서의 분해 시간은 충분한 범위 내에서, 몇 일로부터 몇 달로 조정될 수 있다. 이는 눈에 생물물질을 전달하는 특정한 용도에 있어서 중합체 장치의 미세한 조정을 제공한다. 다중 블록 중합체의 경우, 시작 디올의 성질 및 길이는 상기 기재된 바와 같은 방출 특성을 제공하기 위해 변할 수 있다.

rHGH를 포함하도록 이용될 수 있는 펠릿, 캡슐 및 봉과 같은 고체 형태 생침식성 약학 조성물을 제조하기 위해 생침식성 오르토 에스테르 중합체가 또한 사용될 수 있다. 특정한 예에서, 눈 주위 및 결막하 약물 전달과 같은 눈 전달을 위한 rHGH 담체로서 비스 (p-카르복시페녹시) 프로판 및 세바스산으로 이루어지는 생침식성 폴리안하이드라이드(polyanhydride)가 또한 사용될 수 있다.

본 발명에 따라, 약물 전단 시스템은 rHGH 제제의 제어 방출을 위한 다른 기전을 이용할 수 있다. 예를 들면, 일 실시양태에서, 약물-중합체 매트릭스는 예를 들면 콘택트 렌즈와 같은 눈 표면에서의 구조물 하의 공간 내에 실질적으로 포함될 수 있다. 상기 조성물은 눈에 삽입 전에 콘택트 렌즈의 밑면에 적용될 수 있거나, 대안적으로 상기 조성물은 각막에 적용되고 이후 렌즈로 피복될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 콘택트 렌즈 매트릭스로 통합될 수 있다. 예를 들면, rHGH 제제는 렌즈로 프리폼되거나, 렌즈 표면에 흡착되거나, 렌즈 중합체로 흡수될 수 있다. 중합체계 콘택트 렌즈는 rHGH에 의해 혼합되어 형성될 수 있다. 대안적으로, 콘택트 렌즈로 rHGH의 표적 양이 통합되게 하기에 충분한 시간 동안 콘택트 렌즈가 rHGH 용액에 침지될 수 있다. 침지 시간은 콘택트 렌즈 물질, 온도, 원하는 표적 양 및 다른 변수에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적인 가이드라인으로서, 침지 시간은 약 30 분 내지 약 240 분 범위일 수 있다. 콘택트 렌즈 중합체 물질은 실리콘 하이드로겔(알파필콘(Alphafilcon) A, 아스모필콘(Asmofilcon) A, 발라필콘(Balafilcon) A, 콤필콘(Comfilcon) A, 엔필콘(Enfilcon) A, 에타필콘(Etafilcon) A, 갈리필콘(Galyfilcon) A, 힐라필콘(Hilafilcon) A, 힐라필콘 B, 히옥시필콘 A(Hioxifilcon), 히옥시필콘 D, 로트라필콘(Lotrafilcon) B, 메타필콘(Methafilcon) A, 오마필콘(Omafilcon) A, 펨필콘(Phemfilcon) A, 폴리마콘(Polymacon), 세노필콘(Senofilcon) A, 테트라필콘(Tetrafilcon) A, 바수르필콘(Vasurfilcon) A, 비필콘(Vifilcon) A, 폴리 HEMA 등), 폴리메틸 메타크릴레이트 등(이들로 제한되지는 않음)을 비롯한 다양한 중합체를 포함할 수 있다. 눈에 배치시, rHGH는 이후 지연 방출 프로필로 각막으로 확산할 수 있다.

다른 실시양태에서, 상기 시스템은 눈으로의 조성물의 방출을 매개하는 구조물을 포함할 수 있다. 특정한 예에서, 예를 들면 결막하 임플란트에서의 및/또는 결막 쿨 드 삭(cul de sac) 내에 확산 제어 물질을 포함하는 속도 제어 확산 배리어에 인접하게 상기 조성물이 배치될 수 있다. 임플란트의 다른 예에서, 이온영동법(iontophoresis)에 의해 방출이 보조되거나 수행될 수 있다. 임플란트는 배리어의 전기 상태를 변화시킴으로써 조절되는 수송 특성을 갖는 막 또는 배리어를 포함할 수 있다. 약물 방출에 대한 전기 유도 기전의 비제한적인 예로는 이온 교환 및 전기 천공을 들 수 있다. 약물 전달 시스템에 대한 신호의 인가에 의해 이온 영동 방출이 제어될 수 있다. 이러한 제어 신호, 예를 들면 전기 신호는 임플란트에 직접 인가될 수 있거나, 대안적으로 원거리 신호전달 장치에 의해 이송될 수 있다. 이러한 유형의 제어를 협조하기 위해, 임플란트는, 배리어의 전기 상태를 변경하기에 적절한, 배리어에 신호를 수신하고 전달하도록 배치된 마이크로칩과 같은 장치를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 구조물은 rHGH 조성물 및 발포 히드로겔을 포함하는 중공 내부를 가질 수 있다. 히드로겔이 발포되면서, 상기 조성물은 구조물로부터 방출된다. 사용된 특정한 히드로겔의 팽창 특성에 따라 방출 시기를 조정할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 구조물은 내부에 rHGH를 포함하는 콘택트 렌즈일 수 있다. 따라서, 눈 표면을 통한 각막에의 직접 도포를 위해 중합체 매트릭스가 콘택트 렌즈로 형성될 수 있다. 이러한 중합체 매트릭스는 처리 완료시 단순히 제거되거나 본원에 기재된 바대로 생침식성 중합체로부터 형성될 수 있다. 이러한 접근법은 각막 상피를 따라 루액에 존재하는 효소와의 직접 접촉 감소로 인해 rHGH의 분해를 감소시킬 수 있다.

rHGH 이외에, 중합체 매트릭스에 포함된 상기 제제는 다른 적합한 활성제를 포함할 수 있다. 선택된 활성제는 독립적으로 또는 rHGH와 함께 상처 치유를 촉진할 수 있다. 대안적으로, 눈의 병증에 다른 효과를 미치는 활성제가 포함될 수 있다. 상처 치유를 위해 rHGH의 적응증을 유지하면서 rHGH의 이러한 작용을 방해하지 않는 추가의 활성제가 선택될 수 있다. 포함되는 적합한 활성제는 예의 방식으로 하기를 들 수 있다:

시프로플록사신, 가티플록시신, 목시플록사신, 바시트라신, 토브라마이신, 마크롤라이드, 폴리믹신, 그라미디신, 에리트로마이신, 테트라사이클린 등과 같은 항생제;

히드로코티손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 플루시놀론 아세테이트, 메드리손 등 및 관련 프로드럭과 같은 항염증성 스테로이드;

플루르비프로펜 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락, 인도메타신, 케토프로펜 등과 같은 비스테로이드성 항염증성 약물 ;

리도카인, 테트라카인 등과 같은 마취제;

항 TGF 베타 약물, TK 억제제 등과 같은 항섬유화제; 및

염기성 섬유아세포 성장 인자, 상피 성장 인자, 인슐린 유사 성장 인자, 간세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 뇌 유도 성장 인자 등(이들로 제한되지는 않음)과 같은 성장 인자.

다른 추가의 활성제는 인공 누액, 세포 부착 향상제, 충혈 완화제, 항콜린에스터라제, 항녹내장제, 항산화제, 백내장 억제 약물, 항알레르기제 및 rHGH 작용을 방해하지 않는 눈에서의 사용에 적응증을 가질 수 있는 다른 약물을 포함할 수 있다.

다양한 용도가 고려되고 조성물의 설계, 치료되는 병증 및 다른 독특한 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러므로, 기재된 특정한 용도는 제한으로서 보지 않아야 한다. 특정한 일 실시양태에서, 상기 조성물은 단일 용도를 위해 배치될 수 있고, 여기서 중합체 매트릭스 및 제제가 눈에의 또는 눈 내로의 배치 전에 조합되고 상기 조성물 또는 임플란트는 제제의 소진시 제거되거나 분해된다. 대안적인 실시양태에서, 제제는 예를 들면 주사에 의해 이식 후 중합체 매트릭스에 첨가될 수 있다. 기본적인 눈 구조(예를 들면 결막하 이식시의 결막)에 따라 주사가 이루어질 수 있거나, 중합체 매트릭스로의 접근을 제공하는 주사 포트가 포함될 수 있다.

조성물을 사용하는 다른 옵션으로 녹내장 및/또는 망막 수술 중 공막편 밑에 포함하고 굴절 교정 수술시에 사용하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 조성물을 각막 이식 과정, 또는 임의의 눈 수술, 임의로 외식편과 병용하여 사용하는 것이 적합할 수 있다. 추가로, 조성물을 윤부 줄기세포 양막 그래프 이식(limabl stem cell amniotic graph transplant)에 의해 주입될 수 있다. 추가로, 장치 및 조성물은 결막/공막 누출(leak)이 존재하고 여광기(filter)/수포의 부적절한 치유로 생기는 합병증(즉 결막 수포 상처 또는 누출로부터 과도 여과)이 일어날 때 여광기 섬유주 절제술 이후 사용될 수 있다.

실시예

rHGH 함유 구조물의 제조

rHGH와 부형제로 이루어진 제제를 폴리에스테르 아미드 중합체 및 유기 용매로 이루어진 액체 용액에 분산시켰다. 적합한 공정 방법의 적용으로 rHGH가 중합체의 매트릭스 내에 함유된 약물 전달 장치를 얻었다.

방출 실험 세부내용

대략 1-2 중량%의 rHGH(Creative BioMart; 미국 뉴욕 설리 소재)를 중합체 매트릭스 내에 함유한 중합체 장치를 37℃에서 설정 기간에 걸쳐 일정 부피의 방출 매질에 노출시켰다. 상기 방출 매질은 인산염 완충 식염수(pH 7.4)로 이루어지고 소혈청 알부민과 페니실린이 첨가되었다. 설정 기간 중에, 중합체 장치를 방출 매질에 함침시키고 37℃에서 인큐베이팅하고, 그 후, 방출 매질 전체 부피를 기계적 피펫으로 빼내서 후속 분석을 위해 4℃에 저장하였다(즉, 방출 샘플로 지칭함). 그 후 부피가 알려진 새로운 방출 매질을 기계적 피펫으로 중합체 장치에 첨가하고 37℃에서 계속 인큐베이팅하였다. 설정 기간 후에, 상술한 것과 동일한 방식으로 방출 매질을 빼내서 대체하였다.

분석 방법

방출 샘플에 존재한 rHGH의 농도를 수성 사이즈 배제-고속 액체 크로마토그래피(SEC-HPLC)를 사용하여 측정하였다. TSKgel G2000SWXL 7.8*300 mm (TOSOH Bioscience) 컬럼, Col No 2SWX02SS4835가 장착된 Agilent 1200 시리즈 시스템상에서 방출 샘플의 분석을 수행하였다.

이동상: 1.059 mM KH2P04, 2.966 mM Na2HP04, 300 mM NaCl, pH=7.4, 10% EtOH (2L Milli-Q 물 중 287.16 mg KH2P04, 841.1 mg Na2HP04, 35.64 g NaCl, NaOH IN로 7.4에 조정된 pH, 222 mL EtOH)

조건: 유량 0.5 mL/분 35 분간, 220, 250 및 280 nm에서 검출.

표준 hGH 샘플(Creative BioMart)로부터 응답 계수(response factor)를 계산하였다. 이 표준의 rHGH 함량을 Brafdord 시험으로 측정하였다. 응답 계수를 방출 샘플에서 rHGH 농도를 계산하는데 사용하였다.

Nb2(래트 림프종) 세포의 증식에 대한 영향을 측정함으로써 방출 샘플에 존재한 rHGH의 생물활성을 평가하였다.

사용된 방법을 하기에 기술한다:

래트 T 림프종 세포에서 유래한 Nb2 세포(Sigma-Aldrich)를 37℃에서 가습 인큐베이터 중 10% 소태아 혈청, 10% 말혈청, 50 μM 2-머캅토에탄올 및 2% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 피셔(Fischer) 배지("배양 배지")의 현탁액에서 배양하였다. 증식 시험을 위해, 로그 페이스로 성장하는 세포를 소태아 혈청 없이 제조된 동일한 배지("인큐베이션 배지")로 2회 세척하고 이 배지 중에서 24 시간 보관하였다.

그 후 세포주 세포에 대해 비아카운트(Viacount) 시약(Millipore)을 이용한 Guava Easycyte(Millipore) 모세관 세포측정기로 제조업자의 권고에 따라 세포를 계수하였다. 인큐베이션 배지에서 세포 현탁액을 mL 당 200.000 생세포에 도달하도록 희석하였다. 96 웰 플레이트에 세포를 플레이팅하였다(웰 당 100 μL 세포 현탁액).

방출 실험에서 유래하는 샘플을 인큐베이션 배지에서 80 내지 280 pg/mL(Nb2 세포의 성장이 hGH 농도 의존적인 농도 범위)의 hGH 예상(HPLC 정량화에 따라) 농도에 도달하도록 희석하였다.

이들 용액을 2개의 분할량으로 분리하고 한 분할량을 오토클레이브 처리하였다. 이들 용액 100 μL를 Nb2 세포에 첨가하고, 37℃에서 72 시간 세포를 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 세포를 50 μL 비아카운트 시약으로 착색하여 모세관 세포측정기로 생세포를 계수하였다.

결과

1 시간 내지 48 시간의 시점에서 방출 샘플에 존재한 rHGH의 농도를, 검량 곡선(도 1)의 이용을 통해 rHGH 농도에 대한 피크 면적의 상관 관계(즉, 17 분 용출 부피)에 의해 수성 SEC-HPLC를 이용하여 측정하였다.

중합체 장치에서 방출된 rHGH의 생물활성을 상기한 세포 증식 시험의 이용으로 측정하였다. 방출 샘플을 세포 배양 배지에 도입하고 세포 증식에 대한 rHGH의 효과를 모세관 세포측정기로 세포 계수함으로써 측정하였다. 1h, 3h, 6h, 24h 및 48h에 취한 방출 샘플로부터 양성 세포 반응을 측정하여, 중합체 장치로부터 방출된 rHGH가 생물활성이 있음을 보여주었다(도 2). 음성 대조군으로서, rHGH를 변성시키고/시키거나 비활성화시키기 위해, 1h, 6h 및 24h에 취한 방출 샘플을 고온 및 고압(즉, 오토클레이브)에 노출시켰다. 오토클레이브 처리 전 및 후에 방출 샘플에 대한 세포 반응의 정량적 차이를 기록하여, 본 실험 방법을 입증하였다. 이들 결과로 중합체 장치에 존재하고 이어서 이로부터 방출된 rHGH가 생물활성이 있음을 확인한다.

상기한 실시예 및 상세한 설명은 하나 이상의 특정 응용분야에서 본 발명의 원리를 예시하고 있지만, 본 기술의 당업자에게 실시에 대한 형태, 용법 및 세부내용에서 많은 변형이 발명력의 연습 없이 그리고 본원의 원리와 개념을 일탈하지 않고 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 청구범위에 의한 것을 제외하고 본원이 한정되는 것으로 의도되지 않는다.

Claims

중합체 매트릭스 중에 함유된 재조합 인간 성장 호르몬(rHGH)을 포함한 조성물을 포함하는 안과 약물 전달 시스템으로서, 조성물은 대상자의 눈에 전달하도록 제형화되고, 조성물은 각막, 공막 또는 결막 병태의 치유를 촉진하기에 효과적인 눈으로의 rHGH의 양의 제어 방출(cotrolled release)을 제공하는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 조성물은 마이크로입자 현탁액, 나노입자 현탁액, 모놀리스형 로드, 겔, 및 콘택트 렌즈 중 하나 이상을 포함하는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 조성물은 결막하 전달을 위해 제형화되는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 조성물은 주입 전달하기 위해 제형화되는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 제어 방출은 약 7일 내지 약 200일의 지속기간을 갖는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제5항에 있어서, 제어 방출은 실질적인 전체 지속기간 동안 제로 차수 속도론(zero-order kinetics)을 나타내는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, rHGH의 양은 복수의 펄스식 용량(pulsed dose)으로서 방출되는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, rHGH의 양은 연속적 방출되는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 방출된 rHGH의 양이 대상자 체중 1 kg 당 0.2 mg~0.4 mg/1일인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 제공된 rHGH의 총 1일 양이 약 0.001 mg 내지 약 0.04 mg인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 중합체 매트릭스는 제어 방출의 속도를 제공하도록 침식되는 생침식성(bioerodible) 중합체를 포함하는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 생침식성 중합체는 폴리에스테르 아미드, 아미노산계 중합체, 폴리에스테르 우레아, 폴리티오에스테르, 폴리에스테르우레탄, 및 이들의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 생침식성 중합체는 아미노산의 측쇄에서 가수분해적 불안정성 결합(hydrolytically labile bond)을 통해 중합된 아미노산을 포함하는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 생침식성 중합체는 글리콜산, 글리콜라이드, 락트산, 락타이드, e-카프로락톤, p-디옥산, p-디오자논(diozanone), 트리메틸렌카르보네이트, 비스클로로포르메이트, 에틸렌 글리콜, 비스(p-카르복시페녹시)프로판 및 세바스산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단량체를 포함하는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제14항에 있어서, 생침식성 중합체는 제어 방출 속도 및 중합체 분해 속도를 제공하도록 선택된 비율로 글리콜산 및 락트산을 포함하는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 제형은 고형제, 산제, 겔제, 에멀션제, 현탁제 및 나노입자 중 하나 이상으로서 중합체 매트릭스 중에 함유되는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 제형은 항생제, 항염증성 스테로이드, 비스테로이드성 항염증성 약물, 진통제, 인공 누액, 세포 부착 증진제, 성장 인자, 충혈 완화제, 항콜린에스테라제, 항녹내장제, 백내장 억제 약물, 항산화제, 항혈관형성성 약물, 항알러지제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 생활성 약물을 추가로 포함하는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제7항에 있어서, 제2 생활성제가 시프로플록사신, 가티플록시신, 목시플록사신, 바시트라신, 토브라마이신, 매크롤라이드, 폴리믹신, 그라미디신, 에리트로마이신, 테트라사이클린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제인 안과 약물 전달 시스템.
제7항에 있어서, 제2 생활성제가 히드로코르티손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 플루시놀론 아세테이트, 메드라이손 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항염증성 스테로이드인 안과 약물 전달 시스템.
제7항에 있어서, 제2 생활성제가 플루비프로펜 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락, 인도메타신, 케토프로펜, 및 이들의 조합을 이루어진 군으로부터 선택된 비스테로이드성 항염증성 약물인 안과 약물 전달 시스템.
제7항에 있어서, 제2 생활성제가 리도카인 또는 테트라카인으로부터 선택된 마취제인 안과 약물 전달 시스템.
제7항에 있어서, 제2 생활성제가 염기성 섬유아세포 성장 인자, 상피 성장 인자, 인슐린 유사 성장 인자, 간세포 성장 인자, 뉴런 성장 인자, 뇌 유도 성장 인자 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 성장 인자인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 조성물은 속도 제어 확산 배리어에 인접하게 위치되는 것인 안과 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 각막, 공막 또는 결막 병태가 각막, 공막 또는 결막 상처인 안과 약물 전달 시스템.
대상자에서 각막 및/또는 결막 상처의 치유를 촉진하는 방법으로서,
약물 전달 조성물을 대상자의 눈에 넣은 단계를 포함하고, 상기 약물 전달 조성물은 중합체 매트릭스 중에 함유된 재조합 인간 성장 호르몬(rHGH)을 포함한 제형을 포함하고, 중합체 매트릭스는 치유를 촉진하기에 효과적인 눈으로의 rHGH의 양의 제어 방출을 제공하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 약물 전달 시스템 조성물을 결막하 위치에 배치하는 단계를 포함하는 방법.
제26항에 있어서, 결막하 위치가 결막하 윤부, 공막하, 각막내, 눈주위 영역, 테논낭하 공간(sub-tenon's space), 및 구후 공간 중 하나인 방법.
제26항에 있어서, 약물 전달 조성물을 결막하 위치 내로 주입하는 단계를 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 제어 방출은 약 4일 내지 약 200일의 지속기간을 갖는 것인 방법.
제29항에 있어서, 제어 방출은 실질적인 전체 지속기간 동안 영차 속도론을 나타내는 것인 방법.
제25항에 있어서, rHGH의 양은 복수의 펄스식 용량으로서 방출되는 것인 방법.
제25항에 있어서, rHGH의 양은 연속적 방출되는 것인 방법.
제25항에 있어서, rHGH의 양이 대상자 체중 1 kg 당 약 0.2 ~ 약 0.4 mg/1일인 방법.
제25항에 있어서, 제공된 rHGH의 총 1일 양이 약 0.001 mg 내지 약 0.4 mg인 방법.
제25항에 있어서, 배치 후 약물 전달 조성물에 신호를 인가하여 제어 방출을 변경하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제35항에 있어서, 신호는 원격 발생되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 제어 방출은 이온영동법(iontophoresis)을 통해 일어나는 것인 방법.
제25항에 있어서, 중합체 매트릭스는 제어 방출 속도를 제공하도록 침식되는 생침식성 중합체를 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 생침식성 중합체는 폴리에스테르 아미드, 아미노산계 중합체, 폴리에스테르 우레아, 폴리티오에스테르, 폴리에스테르우레탄, 및 이들의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 생침식성 중합체는 아미노산의 측쇄에서 가수분해적 불안정성 결합을 통해 중합된 아미노산을 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 생침식성 중합체는 글리콜산, 글리콜라이드, 락트산, 락타이드, e-카프로락톤, p-디옥산, 트리메틸렌카르보네이트, 비스클로로포르메이트, 에틸렌 글리콜, 비스(카르복시페녹시) 프로판, 및 세바스산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단량체를 포함하는 것인 방법.
제41항에 있어서, 생침식성 중합체는 제어 방출의 속도를 제공하도록 선택된 비율로 글리콜산 및 락트산을 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 약물 전달 조성물을 눈에 착용된 콘택트 랜즈 하에 배치하는 단계를 포함하는 방법.