TWI742499B - 眼用藥物輸送裝置及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本揭露提供一種眼用藥物輸送裝置及其製備方法。該眼用藥物輸送裝置包含：一保護單元(shield element)，其中該保護單元之光穿透度大於或等於80%；以及一藥物釋放單元(drug release element)，其中該藥物釋放單元為一環狀體，且該藥物釋放單元環繞該保護單元，其中該藥物釋放單元為中性且包含一交聯中性膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、及藥物；以及，該保護單元為酸性且包含一交聯酸性膠原蛋白及第二親水性生物可分解高分子。

Description

眼用藥物輸送裝置及其製備方法

本揭露關於一種眼用藥物輸送裝置及其製備方法。

製藥產業已經開發出多種技術來將眼用組合物(特別是包括治療劑的眼用組合物)遞送至眼睛。典型的眼用組合物遞送技術包括將眼用組合物局部施用到眼睛上(例如，通過直接滴到眼睛上)和玻璃體內注射(例如利用注射器將眼用組合物遞送到眼玻璃體)。這兩種技術共同存在著以下問題：(1) 需要經常施藥(例如青光眼藥物)以保持一定程度的藥物濃度而維持治療效果，但卻導致了使用上不方便的問題；(2) 藥物會隨著眨眼動作而從眼球表面洗刷流失，導致了有效治療濃度的維持時間較短的問題； 以及(3) 因長時間持續較低的藥物濃度狀態而導致治療效果驟降的問題。

具有黏性的半固體眼科用軟膏也經常替代上述藥物滴劑的使用。相較於滴眼液，因為軟膏形態的藥物與眼球接觸的時間相對較長，因此藥物被吸收的機會變大，但是塗抹軟膏後會導致視力的顯著下降，並且眼球整體以及眼睛周邊會因存在異物而感到不適。

此外，業界亦提出將包含或浸漬藥物的構件設置於眼瞼下面的治療方案。但因舒適性較差且易對視力造成干涉等缺點，降低了患者對於眼用藥物輸送裝置的接受度。

鑒於上述技術問題，製藥產業正積極研發一種新穎的眼用藥物輸送裝置，以期在一較長的時間內持續將眼用組合物施加於眼睛。

根據本揭露實施例，本揭露提供一種眼用藥物輸送裝置。該眼用藥物輸送裝置包含：一保護單元(shield element)，其適合定位於眼睛的角膜之視覺區上，其中該保護單元之光穿透度大於或等於80%；以及，一藥物釋放單元(drug release element)，其適合定位於一環繞眼睛角膜的區域上，其中該區域位於眼睛角膜之外，該藥物釋放單元為一環狀體，且該藥物釋放單元環繞該保護單元。此外，該藥物釋放單元為中性，可包含一交聯中性膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、及藥物。而該保護單元為酸性，可包含一交聯酸性膠原蛋白及第二親水性生物可分解高分子。

根據本揭露實施例，該交聯中性膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的重量比可為1:3至 9:1。

根據本揭露實施例，該交聯中性膠原蛋白與該第二親水性生物可分解高分子的重量比可為1:3至 9:1。

根據本揭露實施例，該藥物的含量可為0.01wt%至20wt%，以該中性膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的總重為基準。

根據本揭露實施例，該藥物釋放單元可為一第一膜層在一交聯劑存在下經交聯的產物，其中該第一膜層可由一中性水溶液固化後而得，且該中性水溶液可包含水、一第一膠原蛋白、該第一親水性生物可分解高分子、及該藥物。

根據本揭露實施例，該保護單元可為一第二膜層在一交聯劑存在下經交聯的產物，其中該第二膜層可由一酸性水溶液乾燥後而得，其中該酸性水溶液可包含水、一第二膠原蛋白及該第二親水性生物可分解高分子。並且，根據本揭露實施例，該酸性水溶液的pH值可為2至5。

根據本揭露實施例，該第一親水性生物可分解高分子及該第二親水性生物可分解高分子可獨立地擇自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol、PVA)、聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG/polyethylene oxide、PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone、PVP)所組成之族群。

根據本揭露實施例，該藥物釋放單元可包含一金屬氧化物，摻雜於該藥物釋放單元中，其中該金屬氧化物可為鋅氧化物、鐵氧化物或上述之組合。

根據本揭露實施例，該交聯劑可為甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、雙醛澱粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述之組合。

本揭露亦提供一種眼用藥物輸送裝置的製備方法。該眼用藥物輸送裝置的製備方法可包含以下步驟：提供一第一水溶液，其中該第一水溶液可包含水、第一膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、第一酸性物質、及藥物，且該第一水溶液的pH值可為2至5；將該第一水溶液倒入一第一模具中，並降溫至1℃至10℃；將一第二水溶液倒入該第一模具中，其中該第一水溶液與該第二水溶液在該第一模具中分層，該第一水溶液作為一下層液，而該第二水溶液作為一上層液，以及，該第二水溶液可包含鹼金族氫氧化物及水，且該第二水溶液的pH值可為9至11；靜置該第一模具使得該第一水溶液形成一第一膜層，其中該第一膜層可具有一中心區及一環形區，且該環形區環繞該中心區，並與該中心區同軸；在將該第二水溶液由該第一模具移除後，移除該第一膜層的中心區，使得該第一膜層具有一貫穿孔；將一第三水溶液填入該貫穿孔中，其中該第三水溶液可包含水、第二膠原蛋白、第二酸性物質、以及第二親水性生物可分解高分子，其中該第三水溶液的pH值可為2至5；對該第三水溶液進行乾燥，得到一第二膜層，其中該第一膜層與該第二膜層構成一複合膜，其中該第二膜層可為酸性；將該複合膜放置於一第二模具中，塑形後得到一塑形膜；以及，以一交聯劑對該複合膜進行交聯，得到該眼用藥物輸送裝置。

根據本揭露實施例，該第一水溶液的製備可包含以下步驟：將該第一膠原蛋白、該第一親水性生物可分解高分子以及該藥物溶於水中得到一第一混合物，其中該第一膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的重量比可為1:3至 9:1，且該藥物的含量可為0.01wt%至20wt%，係以該中性膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的總重為基準；以及，加入該第一酸性物質於該第一混合物，直到所得的該第一水溶液之pH值為2至5，其中該第一水溶液之固含量為0.5wt%至10wt%。

根據本揭露實施例，該第二水溶液更包含一金屬氧化物。

根據本揭露實施例，該該第二水溶液的製備步驟係包含：提供一鹼金族氫氧化物水溶液，其中該鹼金族氫氧化物水溶液濃度為0.1 M至2M；將該金屬氧化物溶於鹼金族氫氧化物水溶液中，得到該第二水溶液，其中該金屬氧化物含量為0.5wt%至2wt%，係以該該第二水溶液的重量為基準，其中所得的該第二水溶液的pH值為9至11。根據本揭露實施例，該第一模具可在1℃至10℃下靜置12至36小時。

根據本揭露實施例，該鹼金族氫氧化物可為氫氧化鋰(lithium hydroxide)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、或上述之組合。

根據本揭露實施例，該第二水溶液由該第一模具移除後，更包含以水清洗該第一膜層直到該第一膜層為中性。

根據本揭露實施例，該第二模具的曲率半徑可為6 mm至10 mm。根據本揭露實施例，該第三水溶液的製備可包含以下步驟：將該第二膠原蛋白以及該第二親水性生物可分解高分子溶於水中得到一第三混合物，其中第二膠原蛋白與該第二親水性生物可分解高分子的重量比可為1:3至9:1；以及，加入該第二酸性物質於該第三混合物，直到所得的該第三水溶液之pH值為2至5，其中該第三水溶液之固含量為0.5wt%至10wt%。

根據本揭露實施例，該交聯劑可為甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、雙醛澱粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述之組合。

根據本揭露實施例，該第一親水性生物可分解高分子及該第二親水性生物可分解高分子可獨立地擇自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、 聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所組成之族群。

根據本揭露實施例，該第一酸性物質及該第二酸性物質係可獨立地擇自由鹽酸、磷酸及乳酸所組成之族群。

根據本揭露實施例，該複合膜進行交聯後，更包含對複合膜進行裁切，使得所得之該眼用藥物輸送裝置的直徑為12 mm至16 mm。

以下針對本揭露之眼用藥物輸送裝置及其製備方法作詳細說明。應了解的是，以下之敘述提供許多不同的實施例或例子，用以實施本揭露之不同樣態。以下所述特定的元件及排列方式僅為簡單描述本揭露。當然，這些僅用以舉例而非本揭露之限定。此外，在不同實施例中可能使用重複的標號或標示。這些重複僅為了簡單清楚地敘述本揭露，不代表所討論之不同實施例及/或結構之間具有任何關連性。

必需了解的是，為特別描述或圖示之元件可以此技術人士所熟知之各種形式存在。說明書與請求項中所使用的序數例如”第一”、”第二”、”第三”等之用詞，僅用以修飾請求項之元件，其本身並不意含或代表該請求元件有任何存在於前的序數，也不代表某一請求元件與另一請求元件的順序、或是製造方法上的順序，該些序數的使用僅用來使具有某命名的一請求元件得以和另一具有相同命名的請求元件能作出清楚區分。

本揭露係提供一種藥物輸送裝置，該藥物輸送裝置包含一保護單元及一藥物釋放單元。由於該藥物輸送裝置的保護單元係由可生物降解的材料製成且具有較高的光穿透度(大於80%)，當該藥物輸送裝置配置在眼瞼下方的眼球上時，該保護單元可定位於角膜之視覺區上，不會對使用者的視力造成干涉，且可在傷口癒合期間提供保護。藉由該藥物釋放單元，該藥物輸送裝置可以在一較長的時間週期內以緩釋方式釋放藥物，拉長單次用藥的有效時間並減少投藥次數，進而達到治療眼科疾病的目的。此外，當該藥物輸送裝置配置在眼瞼下方的眼球上時，該藥物釋放單元可定位於一環繞眼睛角膜的區域上，且該區域位於視覺區之外。因此，即便該藥物釋放單元具有較低的光穿透度，也不會影響使用者的視力。

根據本揭露之實施例，本揭露提供一種眼用藥物輸送裝置。第1圖為本揭露一實施例所述之藥物輸送裝置100。如第1圖所示，該藥物輸送裝置100包含一保護單元(shield element)10以及一藥物釋放單元(drug release element)20。本揭露所述藥物輸送裝置100具有一曲率半徑為6 mm至10 mm，可配置在一患者之眼瞼下方的眼球上並伏貼於眼球表面而不會發生位移問題。當該藥物輸送裝置100配置在一患者的眼瞼下方之眼球上時，該保護單元10適合定位於該角膜之視覺區上，而該藥物釋放單元20適合定位於一環繞眼睛角膜的區域上，且該區域位於該視覺區之外。

第2圖為第1圖所述之藥物輸送裝置100的俯視示意圖。由第2圖可知，該保護單元10對一水平面的投影為圓形，而該藥物釋放單元20為一環狀體，其中該藥物釋放單元20環繞該保護單元10，且該藥物釋放單元20與該保護單元10同軸。第3圖則為第1圖所述之藥物輸送裝置100的分解圖。由第3圖可得知，該藥物釋放單元20為一具有貫穿孔25的環狀體，且具有一內側邊緣21。該保護單元10則具有一外側邊緣11，其中該內側邊緣21與該外側邊緣11直接接觸並契合(即兩者對於一水平面的投影完全重疊)。

根據本揭露之實施例，藥物釋放單元20包含交聯中性膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、及藥物。根據本揭露之實施例，於結構上，藥物釋放單元20可為由該交聯中性膠原蛋白及該第一親水性生物可分解高分子所構成的一多層層狀結構，且該藥物係均勻分散並包埋於該多層層狀結構內。而於材料上，藥物釋放單元20可為至少由交聯中性膠原蛋白及第一親水性生物可分解高分子所構成的複合材料，且藥物係均勻分散於此複合材料之中。由於該藥物係包埋於由交聯中性膠原蛋白及第一親水性生物可分解高分子所構成的層狀結構內，因此當該藥物輸送裝置配置在患者眼球上時，在藥物釋放單元20內的藥物可在一預定的時間內維持一特定濃度被釋放於眼內組織中，達到長效且恆速控制釋放藥物的效果。

此外，上述該交聯中性膠原蛋白可為纖維狀，纖維長度可為約1.5 mm至50 mm，或例如約5 mm至45 mm、約10 mm至40 mm、約15 mm至30 mm，但不限於此。根據本揭露之實施例，在該多層層狀結構中，每5 μm厚的複合材料會具有10層以上之互相交疊的膜層，且每一互相交疊的膜層可具有一厚度約0.1 μm至1 μm。

再者，根據本揭露之實施例，該交聯中性膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的重量比可為約1:3至 9:1，或例如可為約1:3至1:1、約1:1至3:1、約3:1至9:1，但不限於此。若上述交聯中性膠原蛋白與第一親水性生物可分解高分子的重量比過低，則分子間缺乏纖維結構，將造成薄膜具有脆性，且吸水後將溶化而不成膜；反之，若上述交聯中性膠原蛋白與第一親水性生物可分解高分子的重量比過高，則會降低吸水率之功能。

另外，根據本揭露之實施例，上述藥物的含量可為，但不限於約0.01wt%至20wt%，例如約0.02wt%、0.05wt%、0.1wt%、0.2wt%、0.5wt%、1wt%、3wt%、5wt%、10wt%、或15wt%，以該中性膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的總重為基準。又，根據本揭露之實施例，該交聯中性膠原蛋白的pH值可為6.5至7.5，或例如為6.7至7.4、6.8至7.2等，但不限於此。

根據本揭露之實施例，藥物釋放單元20可由交聯中性膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、及藥物所組成。

根據本揭露之實施例，該第一親水性生物可分解高分子可擇自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、 聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所組成之族群。根據本揭露之實施例，該第一親水性高分子基團的分子量可為約300至1,500,000。藉由調整該親水性生物可分解高分子之分子量，可調整該複合材料(即由第一親水性生物可分解高分子及膠原蛋白所構成)的降解速度。舉例來說，如選擇分子量較小的親水性高分子基團(例如分子量介於約300至60,000)，所得之複合材料的降解速度較快；另一方面，如選擇分子量較大的親水性高分子基團(例如分子量介於約100,000至1,500,000)，則所得之複合材料的降解速度較慢。具體而言，當第一親水性生物可分解高分子為聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)時，該第一親水性生物可分解高分子的分子量可介於10,000至200,000；而當第一親水性生物可分解高分子為聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)時，該第一親水性生物可分解高分子的分子量可介於300至150,000；以及，當第一親水性生物可分解高分子為聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)時，該第一親水性生物可分解高分子的分子量可介於10,000至1,500,000)。本揭露上述之高分子分子量係指重量平均分子量。

根據本揭露之實施例，該藥物的種類並無特別限制，可為任何適用於治療眼睛疾病或是修復眼內細胞的藥物或活性因數。根據本揭露之實施例，該藥物可為治療青光眼的藥物，包含甲型腎上腺受體促效劑(alpha agonist)(例如：阿可樂定(apraclonidine)、 乙種腎上腺阻斷劑(beta blockers)(例如：馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)、倍他洛爾(betaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metipranolol)、或噻嗎洛爾半水合物(timolol hemihydrate))、類膽鹼藥 (cholinergics) (例如：毛果芸香鹼 (pilocarpine)、或碳醯膽鹼(carbachol))、前列腺素類似物(prostaglandin analogs) (例如：曲伏前列素（travoprost)、 比馬前列素(bimatoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、或拉坦前列素(latanoprost)、或Rho激酶抑制劑(Rho kinase inhibitor)(例如：奈達舒地爾(netarsudil))。又，根據本揭露之實施例，該藥物可為治療乾眼症的藥物，包含聚乙烯醇羥丙基甲基纖維素(polyvinyl alcohol  hypromellose)、甘油 (glycerine)、培加他尼(pegaptanib)、丙二醇(propylene glycol)、四氫唑林(tetryzoline)、環孢黴素(cyclosporine)、去氧羥四環素(doxyclcine)、維生素 D3(Vitamin D3)、喹乙唑酮(quinethazone)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、氯丁醇 (chlorobutanol)、苯磺酸貝托斯汀(bepotastine besilate)、立他司特(lifitegrast)、omega-3脂肪酸(omega-3 fatty acids)、亞麻仁油(flaxseed oil)、羧甲基纖維素 (carboxymethyl cellulose)、玻尿酸 (hyaluronic acid)、羥丙基瓜爾膠(hydroxypropyl-guar)、大環內酯(macrolide)、四環素(tetracycline)、他克莫司(Tacrolimus)、乙醯半胱氨酸(acetylcysteine)、維生素A(Vitamin A)、卡波姆(carbomer)、甘油三酸酯(triglycerides)、氟美洛酮(fluorometholone)、氯替潑諾(loteprednol)、氟輕松(fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟孕甾丁酯(difluprednate)、曲安西龍(triamcinolone)、潑尼松龍(prednisolone)、或利美索龍(rimexolone)。再者，根據本揭露之實施例，該藥物可為抗生素或抗發炎藥劑，包含健他黴素(gentamicin)、妥布黴素(tobramycin)、貝西沙星(besifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇黴素(azithromycin)、紅黴素(erythromycin)、桿菌肽(bacitracin)、那他黴素(natamycin)、新黴素(neomycin)、多粘菌素B(polymyxin B)、甲氧芐啶(trimethoprim)、磺胺乙醯胺(sulfacetamide)、溴芬酸(bromfenac)、酮咯酸(ketorolac)、尼帕芬酸(nepafenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、或雙氯芬酸(diclofenac)。

根據本揭露之實施例，該藥物釋放單元20可更包含一金屬氧化物，其中該金屬氧化物摻雜於該藥物釋放單元20中。該金屬氧化物可為鋅氧化物或鐵氧化物或上述之組合。根據本揭露之實施例，該金屬氧化物的摻雜量可為藥物釋放單元的0.1%-50%，例如0.2%-50%、0.5%-50%、1%-50%、1%-40%、或1%-30%。在該藥物釋放單元20中摻雜金屬氧化物可加強藥物釋放單元20對於藥物的緩釋效果。若金屬氧化物摻雜量過低，則對於藥物緩釋效果的改善並不明顯。若金屬氧化物摻雜量過高，則有可能產生毒性，而不適合應用於眼用藥物輸送裝置。

根據本揭露之實施例，該藥物釋放單元係一第一膜層在一交聯劑存在下經交聯的產物，其中該第一膜層可由一中性水溶液固化後而得，且該中性水溶液可包含水、第一膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、及藥物。根據本揭露之實施例，該中性水溶液的pH值可為6.5至7.5。由於用來形成該藥物釋放單元20的膠原蛋白係在中性環境(即膠原蛋白的pH值為6.5至7.5)下進行交聯，因此本揭露所述藥物釋放單元20可達到長效且恆速控制釋放藥物的效果。

根據本揭露之實施例，該保護單元10包含交聯酸性膠原蛋白及第二親水性生物可分解高分子，以使該保護單元10之光穿透度大於或等於80%(例如大於或等於85%、或大於或等於90%)。根據本揭露之實施例，該保護單元10可包含由該交聯酸性膠原蛋白及該第二親水性生物可分解高分子所構成的一多層層狀結構。該交聯酸性膠原蛋白可為纖維狀，纖維長度可為約1.5 mm至50 mm之間，或例如約5 mm至45 mm、約10 mm至40 mm、約15 mm至30 mm，但不限於此。根據本揭露之實施例，在該多層層狀結構中，每5 μm厚的複合材料會具有10層以上之互相交疊的膜層，且每一互相交疊的膜層可具有一厚度約0.1 μm至1 μm。

再者，根據本揭露之實施例，該交聯酸性膠原蛋白與該第二親水性生物可分解高分子的重量比可為約1:3至 9:1，或例如可為約1:3至1:1、約1:1至3:1、約3:1至9:1，但不限於此。若上述交聯酸性膠原蛋白與第二親水性生物可分解高分子的重量比過低，則分子間缺乏纖維結構，將造成薄膜具有脆性，且吸水後將溶化而不成膜；反之，若上述交聯酸性膠原蛋白與第二親水性生物可分解高分子的重量比過高，則會降低吸水率之功能。根據本揭露之實施例，該交聯酸性膠原蛋白的pH值可為2至5，例如可為約2.5、3、4、或4.5，但不限於此。

根據本揭露之實施例，該保護單元10可由該交聯酸性膠原蛋白及該第二親水性生物可分解高分子所組成。

根據本揭露之實施例，該第二親水性生物可分解高分子可擇自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、 聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所組成之族群。根據本揭露之實施例，該第二親水性高分子基團的分子量可為約300至1,500,000。藉由調整該親水性生物可分解高分子之分子量，可調整該複合材料的降解速度。舉例來說，如選擇分子量較小的親水性高分子基團(例如分子量介於約300至60,000)，所得之複合材料的降解速度較快；另一方面，如選擇分子量較大的親水性高分子基團(例如分子量介於約100,000至1,500,000)，則所得之複合材料的降解速度較慢。具體而言，當第二親水性生物可分解高分子為聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)時，該第二親水性生物可分解高分子的分子量可介於10,000至200,000；當第二親水性生物可分解高分子為聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)時，該第二親水性生物可分解高分子的分子量可介於300至150,000；以及，當第二親水性生物可分解高分子為聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)時，該第二親水性生物可分解高分子的分子量可介於10,000至1,500,000)。本揭露上述之高分子分子量係指重量平均分子量。

根據本揭露之實施例，該保護單元10可為一第二膜層在一交聯劑存在下經交聯的產物，其中該第二膜層係由一酸性水溶液乾燥後而得，且該酸性水溶液可包含水、第二膠原蛋白、及第二親水性生物可分解高分子。根據本揭露之實施例，該酸性水溶液的pH值可為2至5。由於用來形成該保護單元10的膠原蛋白係在酸性環境(即膠原蛋白pH值為2至5)下進行交聯，因此本揭露所述保護單元10具有較高的光穿透度(大於或等於80%，例如大於或等於85%、或大於或等於90%)。又，根據本揭露之實施例，上述第一親水性生物可分解高分子與上述第二親水性生物可分解高分子可為相同或不同。

根據本揭露之實施例，進行交聯反應的目的在於延緩由膠原蛋白及親水性生物可分解高分子所構成之複合材料的降解速度。上述交聯處理可為一化學交聯製程，其中該交聯劑可為醛類的交聯劑，例如可為，但不限於甲醛(formaldehyde)、戊二醛(glutaraldehyde)、乙二醛(glyoxal)、丙二醛(malondialdehyde)、琥珀醛(succinyl dialdehyde)、苯二甲醛(phthalaldehyde)、雙醛澱粉(dialdehyde starch)、聚丙烯醛(polyacrolein)、聚甲基丙烯醛(polymethacrolein)、或上述之組合，以對膠原蛋白進行交聯。

根據本揭露之實施例，本揭露亦提供一種眼用藥物輸送裝置的製備方法，用來製備上述眼用藥物輸送裝置。請同時參看第4圖及第5A至5H圖，第4圖為本揭露一實施例所述眼用藥物輸送裝置之製備方法200的步驟流程圖，而第5A圖至第5H圖為一系列剖面示意圖，用以進一步說明本揭露所述眼用藥物輸送裝置的製備流程。

本揭露所述眼用藥物輸送裝置的製備方法200包含以下步驟。首先，提供一第一水溶液(步驟201)，其中該第一水溶液可包含水、第一膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、第一酸性物質、及藥物，且該第一水溶液的pH值可為2至5。接著，將該第一水溶液110倒入第一模具101中，並將第一模具101降溫至1℃至10℃ (步驟202)，如第5A圖所示。在此步驟中，膠原蛋白纖維於酸性溶液中，因存在分子間之電荷斥力以及膠原蛋白與水的氫鍵作用力的影響下，使其呈現伸展之結構並能均勻地分散於溶液中，如此一來，藉由使用纖維長度大於1.5 mm的膠原蛋白(非綿絮狀)，可使得膠原蛋白纖維於生成乾燥過程中析出及進行規則堆疊，而確保所得之複合材料(由第一膠原蛋白及第一親水性生物可分解高分子所構成)具有一多層層狀結構。

接著，將一第二水溶液120倒入第一模具101中(步驟203)，其中第一水溶液110與第二水溶液120在第一模具101中會分層，如第5B圖所示。該第一水溶液110作為一下層液，而該第二水溶液120作為一上層液，其中該第二水溶液可包含鹼金族氫氧化物及水，且該第二水溶液的pH值為9至11。接著，如第5C圖所示，靜置該第一模具101使得該第一水溶液110形成一第一膜層112(步驟204)。該第一膜層112具有一中心區113及一環形區115，且該環形區115環繞該中心區113，並與該中心區113同軸。根據本揭露之實施例，該第一模具101係在1℃至10℃下靜置12至36小時。在靜置的過程中，由於第二水溶液120中的氫氧陰離子會去中和該第一水溶液中的氫陽離子，使得第一水溶液逐漸由酸性轉為中性，此時在第一水溶液中的複合材料(由第一膠原蛋白及第一親水性生物可分解高分子所構成)逐漸析出無法溶解於水，因此由第一水溶液110形成該第一膜層112。

接著，如第5D圖所示，將該第二水溶液120由該第一模具101移除(步驟205)。之後，如第5E圖所示，移除該第一膜層112的中心區113，使得該第一膜層具有一貫穿孔116(步驟206)。根據本揭露之實施例，該貫穿孔116為一圓形孔洞，直徑可為約6 mm至10 mm，或例如可為約6.5 mm至9.5 mm、約7 mm至9 mm、約7.5 mm至8.5 mm、約7 mm、約8 mm、約9 mm等，但不限於此。

接著，如第5F圖所示，將一第三水溶液130填入該貫穿孔116中(步驟207)，其中該第三水溶液130包含水、第二膠原蛋白、第二酸性物質、以及第二親水性生物可分解高分子，且該第三水溶液的pH值可為約2至5。在此步驟中，膠原蛋白纖維於酸性溶液中，因存在分子間之電荷斥力以及膠原蛋白與水的氫鍵作用力的影響下，使其呈現伸展之結構並能均勻地分散於溶液中，如此一來，藉由使用纖維長度大於1.5 mm的膠原蛋白(非綿絮狀)，可使得膠原蛋白纖維於生成乾燥過程中析出及進行規則堆疊，而確保所得之複合材料(由第二膠原蛋白及第二親水性生物可分解高分子所構成)具有一多層層狀結構。

接著，如第5G圖所示，對該第三水溶液130進行乾燥，得到一第二膜層132，其中該第一膜層112與該第二膜層132構成一複合膜140(步驟208)。在此，該第一膜層112為中性(pH值為6.5至7.5)且該第二膜層132為酸性(pH值為2至5)。接著，如第5H圖所示，將吸水後的複合膜140放置於第二模具102中，乾燥塑形後得到一塑形膜150(步驟209)。接著，以一交聯劑對該塑形膜150進行交聯反應(步驟210)。在完成該交聯反應後，可視需要對所得產物進行裁切(步驟211)，得到直徑為12 mm至16 mm、曲率半徑為6 mm至10 mm、及厚度為50 微米至500 微米的眼用藥物輸送裝置。

根據本揭露之實施例，該第一水溶液110的製備可包含以下步驟。首先，可將該第一膠原蛋白、該第一親水性生物可分解高分子以及該藥物溶於水中以得到一第一混合物，其中第一膠原蛋白與第一親水性生物可分解高分子的重量比可為1:3至9:1，且該藥物的含量為0.01wt%至20wt%，係以該第一膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的總重為基準。接著，加入該第一酸性物質(或該第一酸性物質的水溶液)於該第一混合物中，直到所得的該第一水溶液之pH值為2至5。根據本揭露之實施例，其中該第一水溶液之固含量可為0.5wt%至10wt%(例如可為約1wt%、2wt%、4 wt%、5wt%、7wt%、或9wt%)。在此，該固含量係指除水以外的所有成份的重量百分比。此外，根據本揭露之實施例，該第一酸性物質可擇自由鹽酸、磷酸及乳酸所組成之族群。

根據本揭露之實施例，該第二水溶液120更包含金屬氧化物水溶液。根據本揭露之實施例，該第二水溶液120的製備可包含以下步驟。提供一鹼金族氫氧化物水溶液，其中該鹼金族氫氧化物水溶液濃度可為約0.1 M至2 M(例如可為約0.3 M、0.5 M、0.8 M、1 M、1.3 M、1.5 M、或1.8 M)。接著，將該金屬氧化物溶於鹼金族氫氧化物水溶液中，得到該第二水溶液，其中該金屬氧化物的含量可為約0.5wt%至2wt%(例如可為約0.8 wt%、1wt%、或1.5 wt%)，係以該第二水溶液為基準。所得的該第二水溶液的pH值為9至11。根據本揭露實施例，該鹼金族氫氧化物可擇自由氫氧化鋰(lithium hydroxide)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、及氫氧化鉀(potassium hydroxide)所組成的族群。

根據本揭露之實施例，該第二水溶液120的量係依據需要被中和至中性的第一水溶液中的量來決定。根據本揭露之實施例，在將該第二水溶液由該第一模具移除後，更包含以水清洗該第一膜層直到該第一膜層為中性。

根據本揭露之實施例，該第三水溶液的製備可包含以下步驟。將該第二膠原蛋白以及該第二親水性生物可分解高分子溶於水中以得到一第三混合物，其中第二膠原蛋白與該第二親水性生物可分解高分子的重量比可為約1:3至9:1；以及加入該第二酸性物質於該第三混合物，直到所得的該第三水溶液之pH值為2至5。根據本揭露之實施例，該第三水溶液之固含量可為約0.5wt%至10wt%。根據本揭露之實施例，該第二酸性物質可擇自由鹽酸、磷酸及乳酸所組成之族群。

根據本揭露之實施例，由於該第一膜層112中的第一膠原蛋白係在中性的環境下進行交聯反應(即在進行交聯時膠原蛋白為中性)，因此所形成的藥物釋放單元具有較佳的藥物緩釋能力，可達到長效且恆速控制釋放藥物的效果。在此，本揭露所述交聯中性膠原蛋白係指在中性環境下進行交聯反應(即在進行交聯時膠原蛋白為中性)的膠原蛋白。 此外，由於該第二膜層132中的第二膠原蛋白係在酸性環境下進行交聯反應(即在進行交聯時膠原蛋白為酸性)，因此所形成的保護單元具有較高的光穿透度。

為了讓本揭露之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數實施例配合所附圖示，作詳細說明如下：

實施例1： 將0.5 g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量約50,000-60,000) 加入反應瓶中，並加入50 mL純水。加熱攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.5 g膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度為約15 mm)以及毛果芸香鹼 (pilocarpine)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全溶解，此時毛果芸香鹼的濃度為0.05wt%(以該溶液總重為基準)。接著，將所得溶液倒入一模具中(任意2維模具尺寸)，並將讓溶液降溫至4℃。

接著，將50 mL醋酸鋅(0.5 M)與50 mL聚乙烯吡咯烷酮水溶液(1.25wt%)進行混合，並加熱所得混合物至80℃攪拌30分鐘。接著，緩慢加入氫氧化鈉水溶液(1 M)於該混合物中，直到所得溶液的pH值為11。降溫後，加入100 ml丙酮後得到白色鋅氧化物，進行離心並倒掉上清液，再依次使用純水、乙醇及丙酮進行攪拌、離心並倒掉上清液之清洗過程，最後進行乾燥得到鋅氧化物。取1g鋅氧化物加入氫氧化鈉水溶液(0.2 M)使其均勻分散得到pH值為11之鋅氧化物水溶液，將此溶液倒入該模具中。在4℃下靜置24小時後，將模具內的液體倒掉，並以水清洗模具內的薄膜，直至該薄膜呈中性。

接著，將該薄膜由模具中取出，並放置於室溫下進行風乾。接著，將所得膜薄置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，得到樣品(I)，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。

比較例1： 將0.8 g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量約50,000-60,000)加入反應瓶中，並加入100 mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.8 g 膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度為約15 mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全溶解。接著，將所得溶液倒入一模具中(任意2維模具尺寸)，並放置於室溫下進行風乾，得到一薄膜。接著，將該薄膜置於一腔體(具有飽和蒸氣之甲醛氣體)中放置一小時以進行交聯反應，並將交聯後所得薄膜置於一含毛果芸香鹼的水溶液(毛果芸香鹼濃度為2wt%，以該溶液總重為基準)中浸泡30小時，得到樣品(II)。

比較例2： 將0.8 g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量約50,000-60,000)加入反應瓶中，並加入100 mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.8 g 膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度為約15 mm)、0.35 g鋅氧化物、以及毛果芸香鹼 (pilocarpine)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全溶解，此時毛果芸香鹼的濃度為0.4wt%(以該溶液總重為基準)。接著，將所得溶液倒入一模具中(任意2維模具尺寸)，並放置於室溫下進行風乾，得到一薄膜。接著，將該薄膜置於一腔體(具有飽和蒸氣之甲醛氣體)中放置一小時以進行交聯反應，得到樣品(III)。

藥物釋放測試 提供一緩釋測試腔體(直徑為15 mm、高度為1 mm的圓柱形腔體，體積為177微升)。將樣品(I)至(III)裁切為厚度0.9 mm、直徑為14.5 mm的薄膜。接著，分別對樣品(I)至(III)進行藥物釋放測試，結果如第6圖所示。該藥物釋放測試的步驟包含：將樣品置於該腔體中，並通入水至腔體中作為緩釋液。接著，收集由腔體流出的緩釋液，並以高效能液相層析(high performance liquid chromatography、HPLC)進行藥物濃度分析。

由第6圖可得知，單純浸泡於藥物所得的樣品(II)，其在第1個小時就將60%的藥物釋放出來，其緩釋效果最差。樣品(III)雖然有添加金屬氧化物於複合材料(由膠原蛋白及親水性生物可分解高分子構成)，但是由於樣品(III)在交聯時膠原蛋白為酸性，所以其緩釋效果仍不甚理想。相較於樣品(II)與樣品(III)，樣品(I)即為本揭露所述之眼用藥物輸送裝置之藥物釋放單元所使用的材料，由於樣品(I)在交聯時膠原蛋白為中性(即固化)，因此藥物可較緊實的被複合材料(由膠原蛋白及親水性生物可分解高分子構成)所包埋，而可達到長效且恆速控制釋放藥物的效果。

實施例2： 將0.5 g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量約50,000-60,000)加入反應瓶中，並加入100 mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.5 g 膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度為約15 mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全溶解。接著，將所得溶液倒入一模具中(任意2維模具尺寸)，並放置於室溫下進行風乾，得到一薄膜。接著，將該薄膜置於一腔體(具有飽和蒸氣之甲醛氣體)中放置一小時以進行交聯反應，得到樣品(IV)。

實施例3： 將0.8 g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量約50,000-60,000)加入反應瓶中，並加入100 mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.8 g 膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度為約15 mm) 以及毛果芸香鹼 (pilocarpine)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全溶解，此時毛果芸香鹼的濃度為0.4wt%(以該溶液總重為基準)。接著，將所得溶液倒入一模具中(任意2維模具尺寸)，並放置於室溫下進行風乾，得到一薄膜。接著，將該薄膜置於一腔體(具有飽和蒸氣之甲醛氣體)中放置一小時以進行交聯反應，得到樣品(V)。

實施例4： 將1 g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量約50,000-60,000)加入反應瓶中，並加入100 mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取1 g 膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度為約15 mm) 以及馬來酸噻嗎洛爾 (timolol maleate)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全溶解，此時馬來酸噻嗎洛爾的濃度為0.3wt%(以該溶液總重為基準)。接著，將所得溶液倒入一模具中(任意2維模具尺寸)，並放置於室溫下進行風乾，得到一薄膜。接著，將該薄膜置於一腔體(具有飽和蒸氣之甲醛氣體)中放置一小時以進行交聯反應，得到樣品(VI)。

實施例5： 將0.35 g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量約50,000-60,000)加入反應瓶中，並加入12 mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.35 g 膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度為約15 mm) 以及拉坦前列素(latanoprost)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全溶解，此時拉坦前列素的濃度為0.005wt%(以該溶液總重為基準)。接著，將所得溶液倒入一模具中(任意2維模具尺寸)，並放置於室溫下進行風乾，得到一薄膜。接著，將該薄膜置於一腔體(具有飽和蒸氣之甲醛氣體)中放置一小時以進行交聯反應，得到樣品(VII)。

光穿透度測試 量測樣品(I)、樣品(IV) 、樣品(V)、樣品(VI) 及樣品(VII)之光穿透度(transparency)，結果如表1所示。光穿透度(transparency)係以分光光譜儀量測該等薄膜(在濕膜狀況下，即薄膜的含水量達飽合的狀況下)對波長350-700 nm之光吸收度，將光吸收度換算成光穿透度。

表1

	樣品(I)	樣品(IV)	樣品(V)	樣品(VI)	樣品(VII)
光穿透度	60%	90%	18%	70%	7%

樣品(IV)即為本揭露所述眼用藥物輸送裝置之保護單元所使用的材料，由於樣品(IV)在交聯時膠原蛋白為酸性，因此即使在交聯後其光穿透度仍可維持在90%，不會對使用者的視力造成干涉，且可在傷口癒合期間提供保護。

雖然本揭露已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本揭露，任何本技術領域中具有通常知識者，在不脫離本揭露之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本揭露之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

10:保護單元 11:外側邊緣 20:藥物釋放單元 21:內側邊緣 25:貫穿孔 100:眼用藥物輸送裝置 101:第一模具 102:第二模具 110:第一水溶液 112:第一膜層 113:中心區 115:環形區 120:第二水溶液 130:第三水溶液 132:第二膜層 140:複合膜 150:塑形膜 200:眼用藥物輸送裝置的製備方法 201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211:步驟

第1圖為一示意圖，用以說明根據本揭露一實施例所述之藥物輸送裝置。 第2圖為第1圖所述之藥物輸送裝置100的俯視圖。 第3圖為第1圖所述之藥物輸送裝置100的分解圖。 第4圖為根據本揭露一實施例所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法200的步驟流程圖。 第5A圖至第5H圖為一系列剖面示意圖，用以說明本揭露所述眼用藥物輸送裝置的製備流程。 第6圖為實施例及比較例所述藥物釋放樣品其累積釋放量與時間的關係圖。

10:保護單元

20:藥物釋放單元

100:眼用藥物輸送裝置

Claims (26)

1. 一種眼用藥物輸送裝置，包含： 一保護單元(shield element)，其適合定位於眼睛的角膜之視覺區上(adapted to be positioned onto a visual region of a corneal)，其中該保護單元之光穿透度大於或等於80%；以及 一藥物釋放單元(drug release element)，其適合定位於一環繞眼睛角膜的區域上，其中該區域位於眼睛角膜之外，該藥物釋放單元為一環狀體，且該藥物釋放單元環繞該保護單元， 其中，該藥物釋放單元為中性，包含一交聯中性膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、及藥物，而該保護單元為酸性，包含一交聯酸性膠原蛋白及第二親水性生物可分解高分子。
2. 如申請專利範圍第1項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該交聯中性膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的重量比係1:3至 9:1。
3. 如申請專利範圍第1項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該交聯中性膠原蛋白與該第二親水性生物可分解高分子的重量比係1:3至 9:1。
4. 如申請專利範圍第1項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該藥物的含量為0.01wt%至20wt%，以該中性膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的總重為基準。
5. 如申請專利範圍第1項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該藥物釋放單元係一第一膜層在一交聯劑存在下經交聯的產物，其中該第一膜層係由一中性水溶液固化後而得，且該中性水溶液包含水、一第一膠原蛋白、該第一親水性生物可分解高分子、及該藥物。
6. 如申請專利範圍第5項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該中性水溶液的pH值為6.5至7.5。
7. 如申請專利範圍第1項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該保護單元係一第二膜層在一交聯劑存在下經交聯的產物，其中該第二膜層係由一酸性水溶液乾燥後而得，且該酸性水溶液包含水、一第二膠原蛋白及該第二親水性生物可分解高分子。
8. 如申請專利範圍第7項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該酸性水溶液的pH值為2至5。
9. 如申請專利範圍第1項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該第一親水性生物可分解高分子及該第二親水性生物可分解高分子係獨立地擇自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、 聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所組成之族群。
10. 如申請專利範圍第1項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該藥物釋放單元可包含一金屬氧化物，摻雜於該藥物釋放單元中，且該金屬氧化物係鋅氧化物、鐵氧化物、或上述之組合。
11. 如申請專利範圍第5或7項所述之眼用藥物輸送裝置，其中該交聯劑係甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、雙醛澱粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述之組合。
12. 如申請專利範圍第1項所述眼用藥物輸送裝置，其中該藥物係阿可樂定(apraclonidine)、馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)、倍他洛爾（betaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metipranolol)、噻嗎洛爾半水合物(timolol hemihydrate)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、碳醯膽鹼(carbachol)、曲伏前列素(travoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、拉坦前列素(latanoprost)、奈達舒地爾(netarsudil)、聚乙烯醇羥丙基甲基纖維素(polyvinyl alcohol  hypromellose)、甘油 (glycerine)、培加他尼(pegaptanib)、丙二醇(propylene glycol)、四氫唑林(tetryzoline)、環孢黴素(cyclosporine)、去氧羥四環素(doxyclcine)、維生素D3(Vitamin D3)、喹乙唑酮(quinethazone)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、氯丁醇(chlorobutanol)、苯磺酸貝托斯汀(bepotastine besilate)、立他司特(lifitegrast)、omega-3脂肪酸(omega-3 fatty acids)、亞麻仁油(flaxseed oil)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羥丙基瓜爾膠(hydroxypropyl-guar)、大環內酯(macrolide)、四環素(tetracycline)、他克莫司(Tacrolimus)、乙醯半胱氨酸(acetylcysteine)、維生素A(Vitamin A)、卡波姆(carbomer)、甘油三酸酯(triglycerides)、氟美洛酮(fluorometholone)、氯替潑諾(loteprednol)、氟輕松(fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟孕甾丁酯(difluprednate)、曲安西龍(triamcinolone)、潑尼松龍(prednisolone)、利美索龍(rimexolone)、健他黴素(gentamicin)、妥布黴素(tobramycin)、貝西沙星(besifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇黴素(azithromycin)、紅黴素(erythromycin)、桿菌肽(bacitracin)、那他黴素(natamycin)、新黴素(neomycin)、多粘菌素B(polymyxin B)、甲氧芐啶(trimethoprim)、磺胺乙醯胺(sulfacetamide)、溴芬酸(bromfenac)、酮咯酸(ketorolac)、尼帕芬酸(nepafenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、或雙氯芬酸(diclofenac)。
13. 一種眼用藥物輸送裝置的製備方法，包含： 提供一第一水溶液，其中該第一水溶液包含水、第一膠原蛋白、第一親水性生物可分解高分子、第一酸性物質、及藥物，且該第一水溶液的pH值為2至5； 將該第一水溶液倒入一第一模具中，並降溫至1℃至10℃； 將一第二水溶液倒入該第一模具中，其中該第二水溶液包含鹼金族氫氧化物及水，且該第二水溶液的pH值為9至11； 靜置該第一模具使得該第一水溶液形成一第一膜層，其中該第一膜層具有一中心區及一環形區，且該環形區環繞該中心區，並與該中心區同軸； 在將該第二水溶液由該第一模具移除後，移除該第一膜層的中心區，使得該第一膜層具有一貫穿孔； 將一第三水溶液填入該貫穿孔中，其中該第三水溶液包含水、第二膠原蛋白、第二酸性物質、以及第二親水性生物可分解高分子，其中該第三水溶液的pH值為2至5； 對該第三水溶液進行乾燥，得到一第二膜層，其中該第一膜層與該第二膜層構成一複合膜； 將該複合膜放置於一第二模具中，塑形後得到一塑形膜；以及 以一交聯劑對該複合膜進行交聯，得到該眼用藥物輸送裝置。
14. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第一水溶液與該第二水溶液在該第一模具中分層，且該第一水溶液作為一下層液，而該第二水溶液作為一上層液。
15. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第一水溶液的製備步驟係包含： 將該第一膠原蛋白、該第一親水性生物可分解高分子以及該藥物溶於水中得到一第一混合物，其中該第一膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的重量比係1:3至9:1，且該藥物的含量為0.01wt%至20wt%，係以該第一膠原蛋白與該第一親水性生物可分解高分子的總重為基準；以及 加入該第一酸性物質於該第一混合物，直到所得的該第一水溶液之pH值為2至5，其中該第一水溶液之固含量為0.5wt%至10wt%。
16. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第二水溶液更包含一金屬氧化物。
17. 如申請專利範圍第16項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第二水溶液的製備步驟係包含： 提供一鹼金族氫氧化物水溶液，其中該鹼金族氫氧化物水溶液濃度為0.1 M至2 M； 將該金屬氧化物溶於鹼金族氫氧化物水溶液中，得到該第二水溶液，其中該金屬氧化物含量為0.5wt%至2wt%，係以該該第二水溶液的重量為基準，其中所得的該第二水溶液的pH值為9至11。
18. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第一模具係在1℃至10℃下靜置12至36小時。
19. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該鹼金族氫氧化物係氫氧化鋰(lithium hydroxide)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、或上述之組合。
20. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，在將該第二水溶液由該第一模具移除後，更包含以水清洗該第一膜層直到該第一膜層為中性。
21. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第二模具的曲率半徑為6 mm至10 mm。
22. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第三水溶液的製備步驟係包含： 將該第二膠原蛋白以及該第二親水性生物可分解高分子溶於水中得到一第三混合物，其中該第二膠原蛋白與該第二親水性生物可分解高分子的重量比係1:3至9:1；以及 加入該第二酸性物質於該第三混合物，直到所得的該第三水溶液之pH值為2至5，其中該第三水溶液之固含量為0.5wt%至10wt%。
23. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該交聯劑係甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、雙醛澱粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述之組合。
24. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第一親水性生物可分解高分子及該第二親水性生物可分解高分子係獨立地擇自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所組成之族群。
25. 如申請專利範圍第13項所述之眼用藥物輸送裝置的製備方法，其中該第一酸性物質及該第二酸性物質係獨立地擇自由鹽酸、磷酸及乳酸所組成之族群。
26. 如申請專利範圍第13項所述眼用藥物輸送裝置的製備方法，在對該複合膜進行交聯後，更包含對該複合膜進行裁切，使得所得之該眼用藥物輸送裝置的直徑為12 mm至16 mm。

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