KR100831113B1 - 개선된 효능을 갖는 류프롤리드의 중합체 전달 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 조절 방출 이식물로서 사용하기에 적합한 유동성 조성물에 관한 것이다. 유동성 조성물은 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르를 포함한다. 유동성 조성물은 또한 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 생체적합 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 유동성 조성물은 또한 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 본 발명은 또한 유동성 조성물의 형성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자 자체내에서 형성되는 생분해가능 이식물에 관한 것이다. 생분해가능 이식물은 환자 체내에 유동성 조성물을 주사하고, 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성함으로써 형성된다. 본 발명은 또한 생존 환자 자체내에서 생분해가능 이식물을 형성하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 환자 체내에 유동성 조성물을 주사하는 것 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 환자 중에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 암 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 환자 중에서 LHRH (황체형성 호르몬 방출 호르몬) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 LHRH 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 키트에 관한 것이다. 이 키트는 제1 용기 및 제2 용기를 포함한다. 제1 용기는 생분해가능 열가소성 폴 리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 제2 용기는 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 본 발명은 또한 고상 이식물에 관한 것이다. 고상 이식물은 생체적합 열가소성 폴리에스테르 및 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 고상 이식물은 피부에 의해 둘러싸이는 중심부가 되는 고상 또는 젤라틴성 미공성 매트릭스를 가진다. 고상 이식물은 추가로 생체적합 유기 용매를 포함할 수 있다.
조절 방출 이식물, 유동성 조성물, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르, 생체적합 극성 비양성자성 용매, 류프롤리드 아세테이트, 생분해가능 이식물, 암, LHRH
Description
류프롤리드 아세테이트는 호르몬 관련 전립선암, 유암, 자궁내막증 및 조발 사춘기의 완화 치료에 유용한 LHRH (황체형성 호르몬 방출 호르몬) 아고니스트 유사체이다. 류프롤리드 아세테이트를 지속적으로 사용하면 뇌하수체 탈감작화 및 하향-조절이 일어나 뇌하수체 성선계에 영향을 미쳐, 황체형성 호르몬 및 성 호르몬의 순환 수준이 억제된다. 이미 전립선암에 걸린 환자에서, 치료 작용의 목적하는 약리학적 지표는 0.5 ng/ml 이하의 순환 테스토스테론 수준 (약물 거세 수준)을 달성하는 것이다.
원래, 류프롤리드 아세테이트는 미국에서 상기 유사체 용액의 1일 피하 주사제로서 시판되었다. 이후, 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) 미소구체를 기재로 한 1개월용 서방형 방출 저장 생성물 (Lupron(등록상표) Depot)이 개발되어 장기간에 걸친 반복적인 주사의 불편함은 해소되었다. 현재, 1, 3 및 4개월용 제제가 미소구체의 근육내 주사제로서 널리 시판되고 있다.
통용되고 있는 Lupron(등록상표) Depot 미소구체가 효과적인 것으로 보이지만, 미소구체 제품은 제조하기가 어려우며, 모든 미소구체가 환자에게 적절히 투여되는 것을 보장하기 위해서는 큰 부피의 유체를 사용하여 심부 근육내로 주사하는 것이 요구된다. 이러한 주사는 흔히 고통스럽고, 조직 손상을 일으킨다.
Lupron(등록상표) Depot 이외의 생분해가능 중합체가 약물 전달 장치를 비롯한 여러 의학적 용도에 사용되어 왔다. 일반적으로, 약물을 중합체 조성물내에 혼입시키고, 체외에서 목적하는 형태로 형성한다. 이어서, 전형적으로 이 고상 이식물을 절개를 통해 인간, 동물, 새 등의 체내에 삽입한다. 대안적으로, 상기 중합체로 구성된 소형의 이산된 입자들을 주사기를 통해 체내로 주사할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 특정 중합체를 액상 중합체 조성물로서 주사기를 통해 주사할 수 있다.
생분해가능 조절 방출 약물 전달계로 유용한 액상 중합체 조성물은 미국 특허 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호, 동 제5,990,194호 및 동 제5,324,519호에 기재되어 있다. 이들 조성물은 액체 상태로 또는 대안적으로 용액으로서 전형적으로 주사기를 통해 체내에 투여된다. 체내에서는 일단 조성물이 고상으로 응집된다. 중합체 조성물의 한 유형으로 체액-분산가능 용매에 용해된 비반응성 열가소성 중합체 또는 공중합체가 포함된다. 이 중합체 용액을 체내에 넣으며, 체내에서는 용매가 주변 신체 조직으로 분산 또는 확산될 때 중합체가 응고되거나 가속적으로 고화된다. 이들 조성물 중의 류프롤리드가 Lupron(등록상표) Depot에서와 동일하고 중합체가 유사하기 때문에, 이들 조성물은 Lupron(등록상표) Depot만큼 효과적일 것으로 예상된다.
그러나, 놀랍게도 본 발명에 따른 액상 중합체 조성물이 Lupron(등록상표) Depot에 비해 류프롤리드 아세테이트를 전달하는데 보다 효과적이라는 것이 발견되 었다. 구체적으로, 개에서 연장된 시간에서 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 본 발명의 액상 중합체 조성물에 의해 얻어지는 테스토스테론 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 비해 낮으며, 인간에서도 6개월 시점에서의 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 대한 문헌 [Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)]에서 보고된 값에 비해 낮다.
<발명의 개요>
본 발명은 류프롤리드 아세테이트의 조절 방출 이식물로서 사용하기에 적합한 유동성 조성물을 제공한다. 유동성 조성물은 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르를 포함한다. 유동성 조성물은 또한 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 생체적합 극성 비양성자성 용매는 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 또는 술포닐일 수 있다. 생체적합 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 유동성 조성물은 또한 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 조성물의 약 2 중량％ 내지 약 4 중량％ 또는 조성물의 약 4 중량％ 내지 약 8 중량％로 존재한다. 바람직하게는, 유동성 조성물은 주사가능 피하 전달계로서 제제화된다. 바람직하게는, 주사가능 조성물의 부피는 약 0.20 ml 내지 약 0.40 ml 또는 약 0.30 ml 내지 약 0.50 ml이다. 바람직하게는, 주사가능 조성물은 1개월 당 약 1회, 3개월 당 약 1회, 또는 4개월 내지 6개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된다. 바람직하게는, 유동성 조성물은 환자에게 주사하기에 적합한 액상 또는 겔 조성물이다.
바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 임의의 조합이다. 보다 바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 조합이다. 보다 바람직하게는, 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) 또는 보호된 카르복시 말단기를 갖는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있으나, 단, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성이다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 바람직하게는 유동성 조성물의 약 30 중량％ 내지 약 40 중량％ 또는 유동성 조성물의 약 40 중량％ 내지 약 50 중량％로 존재한다. 바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 평균 분자량은 약 23,000 내지 약 45,000 또는 약 15,000 내지 약 24,000이다.
바람직하게는, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴 또는 이들의 임의의 조합이다. 보다 바람직하게는, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매는 조성물의 약 60 중량％ 내지 약 70 중량％ 또는 조성물의 약 45 중량％ 내지 약 55 중량％로 존재한다.
본 발명은 또한 유동성 조성물의 형성 방법을 제공한다. 유동성 조성물은 조절 방출 이식물로서 유용하다. 이 방법은 임의의 순으로 생분해가능 열가소성 폴리에스테르, 생체적합 극성 비양성자성 용매 및 류프롤리드 아세테이트를 혼합하는 것을 포함한다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 조절 방출 이식물용 유동성 조성물을 형성하기에 유효한 시간의 충분한 기간 동안 혼합한다. 바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 함께 혼합하여 혼합물을 형성하고, 이 혼합물을 이어서 류프롤리드 아세테이트와 혼합하여 유동성 조성물을 형성한다.
본 발명은 또한 환자 자체내에서 형성되는 생분해가능 이식물을 제공한다. 생분해가능 이식 생성물은 유동성 조성물을 환자 체내에 주사하고, 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 방법에 의해 형성된다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 바람직하게는, 고상 이식물은 환자 중에서 고상 이식 생분해물로서 유효량의 류프롤리드를 방출한다.
본 발명은 또한 생존 환자 자체내에서 생분해가능 이식물을 형성하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자 체내에 본 발명의 유동성 조성물을 주사하고, 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 것을 포함한다. 유동성 조성물은 유효량의 생분해가능 열가소성 폴리에스테르, 유효량의 생체적합 극성 비양성자성 용매 및 유효량의 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 바람직하게는, 고상 생분해가능 이식물은 환자 중에서 고상 이식 생분해물로서 확산, 침식, 또는 확산 및 침식의 조합에 의해 유효량의 류프롤리드 아세테이트를 방출한다.
본 발명은 또한 환자 중에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 암 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, 암은 전립선암일 수 있다. 또한, 환자는 인간일 수 있다.
본 발명은 또한 환자 중에서 LHRH 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 LHRH 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, LHRH 수준의 감소는 자궁내막증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 환자는 인간일 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 이 키트는 제1 용기 및 제2 용기를 포함한다. 제1 용기는 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 제2 용기는 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 바람직하게는, 제1 용기는 주사기이고, 제2 용기도 주사기이다. 또한, 바람직하게는 류프롤리드 아세테이트는 동결 건조된 것이다. 키트는 바람직하게는 지시를 포함한다. 바람직하게는, 제1 용기가 제2 용기에 연결될 수 있다. 보다 바람직하게는, 제1 용기 및 제2 용기 각각이 서로 직접적으로 연결되도록 배열된다.
본 발명은 또한 고상 이식물을 제공한다. 고상 이식물은 생체적합 열가소성 폴리에스테르 및 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 생체적합 열가소성 폴리에스테르는 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성이다. 고상 이식물 은 피부에 의해 둘러싸이는 중심부가 되는 고상 또는 젤라틴성 미공성 매트릭스를 갖는다. 고상 이식물은 추가로 생체적합 유기 용매를 포함할 수 있다. 생체적합 유기 용매는 바람직하게는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 또한, 생체적합 유기 용매는 바람직하게는 열가소성 폴리에스테르를 용해시킨다. 생체적합 유기 용매는 존재하는 경우, 그 양이 바람직하게는 최소량, 예컨대 조성물의 0 중량％ 내지 약 20 중량％이다. 또한, 생체적합 유기 용매의 양은 바람직하게는 시간 경과에 따라 감소한다. 바람직하게는, 중심부는 직경이 약 1 내지 약 1000 ㎛인 세공을 함유한다. 바람직하게는, 피부는 중심부 세공의 직경보다 작은 세공을 함유한다. 또한, 바람직하게는 피부 세공은 피부가 중심부에 비해 기능상 무공성이도록 하는 크기이다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 ATRIGEL(등록상표)-6％ w/w 약물 및 Lupron(등록상표) 제제를 투여한 후, 개에서의 혈청 류프롤리드 수준을 나타낸다.
도 2는 ATRIGEL(등록상표) 및 Lupron(등록상표) 90일 제제를 투여한 후, 개에서의 테스토스테론 억제를 나타낸다.
도 3은 LA (류프롤리드 아세테이트) 22.5 mg 용량의 ATRIGEL(등록상표) 및 Lupron(등록상표) 90일 제제를 투여한 후, 개 (n=8)에서의 혈청 류프롤리드 수준을 나타낸다.
도 4는 LA 22.5 mg 용량의 ATRIGEL(등록상표) 및 Lupron(등록상표) 90일 제제를 투여한 후, 개 (n=8)에서의 혈청 테스토스테론 수준을 나타낸다.
도 5는 4개월 제제 (14,860 달톤 대(對) 26,234 달톤)를 투여한 후, 래트에서의 혈청 테스토스테론 수준을 나타낸다.
본원에서 하기 기재되는 구체적이고 바람직한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 극성 비양성자성 용매; 열가소성 폴리에스테르, 극성 비양성자성 용매, 류프롤리드 아세테이트 및 유동성 조성물의 범위; 열가소성 폴리에스테르의 분자량; 및 고상 이식물의 범위는 단지 설명을 위한 것이며, 다른 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 극성 비양성자성 용매; 열가소성 폴리에스테르, 극성 비양성자성 용매, 류프롤리드 아세테이트 및 유동성 조성물의 범위; 열가소성 폴리에스테르의 분자량; 및 고상 이식물의 범위를 제외하는 것이 아니다.
본 발명은 조절 방출 이식물로서 사용하기에 적합한 유동성 조성물, 유동성 조성물의 형성 방법, 유동성 조성물의 사용 방법, 유동성 조성물로부터 동일계내에서 형성되는 생분해가능 이식물, 생분해가능 이식물의 동일계내 형성 방법, 동일계내에서 형성되는 생분해가능 이식물의 사용 방법, 유동성 조성물을 포함하는 키트, 및 고상 이식물을 제공한다. 유동성 조성물은 동물에서 생분해가능 또는 생침식가능 미공성인 동일계내에서 형성된 이식물을 제공하는데 사용될 수 있다. 유동성 조성물은 적합한 극성 비양성자성 용매와 조합하여 생분해가능 열가소성 중합체 또는 공중합체로 이루어진다. 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 또는 공중합체는 실질적으로 물 및 체액에 불용성이고, 동물의 체내에서 생체적합성, 및 생분해가능 및(또는) 생침식가능하다. 유동성 조성물은 액체 또는 겔로서 조직에 투여되고 이 때 이식물이 동일계내에서 형성된다. 조성물은 생체적합성이고 중합체 매트릭스는 이식물 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 초래하지 않는다. 이식물은 류프롤리드 아세테이트를 전달하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 유동성 조성물은 환자(예를 들어, 사람)에게 주사하는데 적합한 액체 또는 겔일 수 있다. 본원에 사용되는 "유동성"은 환자의 체내로 매질(예를 들어, 주사기)을 통해 주사될 수 있는 조성물의 능력을 가리킨다. 예를 들어, 조성물은 주사기를 사용하여 환자의 피부 밑으로 주사될 수 있다. 환자에게 주사될 수 있는 조성물의 능력은 통상 조성물의 점도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 조성물은 매질을 통해 환자의 체내로 이동될 수 있도록 적합한 점도를 가질 것이다. 본원에 사용되는 "액체"는 전단 응력하에 연속적 변형을 경험하는 물질이다 (문헌 (Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p.707, NY, NY(1986)). 본원에 사용되는 "겔"은 젤라틴성, 젤리 유사 또는 콜로이드성을 갖는 물질이다 (문헌 (Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p.567, NY, NY(1986)).
생분해가능 열가소성 폴리에스테르
고상 생분해가능 폴리에스테르 및 류프롤리드 아세테이트가 생체적합 극성 비양성자성 용매중에 용해되어 유동성 조성물을 형성하는 열가소성 조성물이 제공되고, 이는 그 후 주사기 및 바늘을 통해 투여될 수 있다. 임의의 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 사용될 수 있으나, 단, 생분해가능 열가소성 폴리에 스테르는 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성이다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 예를 들어 미국 특허 제5,324,519호, 동 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호 및 동 제5,990,194호에 개시되어 있고, 이 때 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 열가소성 중합체로서 개시되어 있다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 이들의 공중합체, 이들의 3원 공중합체 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 이들의 공중합체, 이들의 3원 공중합체 또는 이들의 조합물이다.
조성물에 존재하는 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 유형, 분자량 및 양은 통상 조절 방출 이식물의 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 유형, 분자량 및 양은 류프롤리드 아세테이트가 조절 방출 이식물로부터 방출되는 시간 길이에 영향을 줄 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 바람직하게는 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있고 조성물의 약 30 중량% 내지 약 40 중량%로 존재할 수 있고, 평균 분자량이 약 23,000 내지 약 45,000일 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 바람직하게 는 카르복시 말단기를 갖지 않는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있고, 조성물의 약 40 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있고, 평균 분자량이 약 15,000 내지 약 24,000일 수 있다.
75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 카르복시 말단기는 임의의 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 적합한 카르복시 보호기는 당업계의 숙련자에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 (T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981) 및 그에 인용된 문헌 참조). 적합한 예시적 카르복시 보호기에는 (C1-C12)알킬 및 (C6-C10)아릴(C1-C12
)알킬이 포함되고, 이 때 임의의 알킬 또는 아릴은 임의로는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 히드록시로 치환될 수 있다. 바람직한 보호기는 예를 들어 메틸, 도데실 및 1-헥산올을 포함한다.
열가소성 폴리에스테르 분자량
본 발명에 사용되는 중합체의 분자량은 유동성 조성물이 중간체로서 사용되는 만큼 류프롤리드 아세테이트 방출 속도에 영향을 줄 수 있다. 이들 조건하에, 중합체의 분자량이 증가함에 따라, 계로부터의 류프롤리드 아세테이트 방출 속도는 감소된다. 이 현상은 유리하게는 류프롤리드 아세테이트의 조절 방출을 위한 계의 제제화에 사용될 수 있다. 류프롤리드 아세테이트의 비교적 신속한 방출을 위해, 저분자량 중합체가 목적하는 방출 속도를 제공하는데 선택될 수 있다. 비교적 긴 시간에 걸친 류프롤리드 아세테이트의 방출을 위해, 중합체 고분자량이 선택될 수 있다. 따라서, 중합체계는 선택된 시간 길이에 걸쳐 류프롤리드 아세테이트의 방 출을 위한 최적의 중합체 분자량 범위로 제조될 수 있다.
중합체의 분자량은 임의의 다양한 방법에 의해 달라질 수 있다. 방법의 선택은 통상 중합체 조성물의 유형에 의해 결정된다. 예를 들어, 가수분해에 의해 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 사용되는 경우, 분자량은 스팀 오토클레이브에서와 같은 조절된 가수분해에 의해 달라질 수 있다. 통상, 중합도는 예를 들어 반응 기의 수 및 유형, 및 반응 시간을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
극성 비양성자성 용매
임의의 적합한 극성 비양성자성 용매가 사용될 수 있으나, 단, 적합한 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 적합한 극성 비양성자성 용매는 예를 들어 문헌 (Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI(2000)); 미국 특허 제5,324,519호, 동 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호 및 동 제5,990,194호에 개시되어 있다. 적합한 극성 비양성자성 용매는 유동성 조성물이 응집되거나 고화되도록 체액내로 확산될 수 있어야 한다. 또한, 생분해가능 중합체용 극성 비양성자성 용매는 비독성 및 그렇지 않은 경우 생체적합성인 것이 바람직하다. 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 생체적합성이다. 적합한 극성 비양성자성 용매의 예에는 아미드기, 에스테르기, 카르보네이트기, 케톤, 에테르, 술포닐기 또는 이들의 조합을 갖는 극성 비양성자성 용매가 포함된다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴 또는 임의의 이들의 조합물일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있다.
극성 비양성자성 용매는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있으나, 단, 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능이다. 조성물에 존재하는 생체적합 극성 비양성자성 용매의 유형 및 양은 통상 조절 방출 이식물의 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 생체적합 극성 비양성자성 용매의 유형 및 양은 류프롤리드 아세테이트가 조절 방출 이식물로부터 방출되는 시간 길이에 영향을 줄 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있고 바람직하게는 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량%로 존재할 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있고, 바람직하게는 조성물의 약 50 중량% 내지 약 60 중량%로 존재할 수 있다.
다양한 극성 비양성자성 용매 중의 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 용해도는 그의 결정도, 그의 친수성, 수소 결합 및 분자량에 따라 달라질 것이다. 따라서, 모든 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 동일한 극성 비양성자성 용매에 가용성일 수는 없을 것이나, 각각의 생분해가능 열가소성 중합체 또는 공중합체는 그의 적합한 극성 비양성자성 용매를 가져야 한다. 저분자량 중합체는 통상 고분자량 중합체보다 용매 중에서 더 용이하게 용해될 것이다. 그 결과, 다양한 용매 에 용해된 중합체의 농도는 중합체의 유형 및 그의 분자량에 따라 달라질 것이다. 반대로, 고분자량 중합체는 통상 매우 낮은 분자량 중합체보다 빠르게 응집되거나 고화되는 경향이 있을 것이다. 더욱이, 고분자량 중합체는 저분자량 물질보다 높은 용액 점도를 제공하는 경향이 있을 것이다.
예를 들어, 락트산의 축합에 의해 형성된 저분자량 폴리락트산은 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)중에 용해되어 23 게이지 주사기 바늘을 통해 여전히 용이하게 유동하는 73 중량% 용액을 수득하는 반면, DL-락티드의 부가 중합에 의해 형성된 고분자량 폴리(DL-락티드) (DL-PLA)는 NMP중에 단지 50 중량%로만 용해되는 경우 동일한 용액 점도를 제공한다. 고분자량 중합체 용액은 물에 위치하는 경우 즉시 응집한다. 저분자량 중합체 용액은 더욱 진하지만 물에 위치하는 경우 매우 서서히 응집하는 경향이 있다.
또한, 매우 높은 농도의 고분자량 중합체를 함유하는 용액은 때때로 보다 묽은 용액보다 서서히 응집되거나 고화한다는 것이 본 발명에 따라 드디어 밝혀졌다. 고농도의 중합체가 중합체 매트릭스내로부터 용매의 확산을 방해하고 그 결과 중합체 사슬을 침전시킬 수 있는 매트릭스중으로의 물의 침투를 방지한다고 생각된다. 따라서, 용매가 중합체 용액으로부터 확산될 수 있고 물이 내부로 침투하여 중합체 응집시키는 최적의 농도가 존재한다.
류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 사용전에 동결건조된다. 통상, 류프롤리드 아세테이트는 수용액중에 용해되고 멸균 여과되고 주사기에서 동결건조될 수 있다. 중합체/용매 용액은 또다른 주사기로 충전될 수 있다. 그 후, 2개의 주 사기는 함께 연결될 수 있고, 중합체/용매 용액 및 류프롤리드 아세테이트가 효과적으로 함께 혼합되어 유동성 조성물을 형성할 때까지 내용물이 2개의 주사기 사이에서 앞뒤로 인취될 수 있다. 유동성 조성물은 1개의 주사기로 인취될 수 있다. 그 후, 2개의 주사기를 분리할 수 있다. 바늘이 유동성 조성물을 함유하는 주사기 상으로 삽입될 수 있다. 그 후, 유동성 조성물이 바늘을 통해 체내로 주사될 수 있다. 유동성 조성물은 예를 들어 미국 특허 제5,324,519호, 동 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호 및 동 제5,990,194호 또는 본원에 기재된 바와 같이 제제화되어 환자에 투여될 수 있다. 일단 위치되면 용매가 소산되고 잔류 중합체가 고화되고 고상 구조물이 형성된다. 용매는 소산될 것이고 중합체는 고화되고 고상 매트릭스내에 류프롤리드 아세테이트를 포획하거나 둘러쌀 것이다.
이들 고상 이식물로부터 류프롤리드 아세테이트의 방출은 모놀리식 중합체 장치로부터의 약물의 방출에 대한 동일한 일반적 규칙을 따를 것이다. 류프롤리드 아세테이트의 방출은 이식물의 크기 및 형상, 이식물 내의 류프롤리드 아세테이트의 부하, 류프롤리드 아세테이트 및 특정 중합체와 관련한 투과도 인자 및 중합체의 분해에 의해 영향을 받을 수 있다. 전달을 위해 선택된 류프롤리드 아세테이트의 양에 따라, 상기 파라미터는 목적하는 방출 속도 및 지속 기간을 제공하도록 약물 전달의 당업계의 숙련자에 의해 조정될 수 있다.
유동성 동일계내 고체 형성 이식물 중으로 혼입되는 류프롤리드 아세테이트의 양은 목적하는 방출 프로파일, 생물학적 효과에 요구되는 류프롤리드 아세테이트의 농도 및 류프롤리드 아세테이트가 치료를 위해 방출되어야 하는 시간 길이에 따라 달라진다. 주사기 바늘을 통한 주사를 위한 허용가능한 용액 또는 분산 점도를 제외하고는 중합체 용액중으로 혼입되는 류프롤리드 아세테이트의 양에 대한 임계 상한은 없다. 전달계중으로 혼입되는 류프롤리드 아세테이트의 하한은 단순히 류프롤리드 아세테이트의 활성 및 치료에 필요한 시간 길이에 따라 달라진다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 조성물의 약 2 중량% 내지 약 4 중량%로 존재할 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 조성물의 약 4 중량% 내지 약 8 중량%로 존재할 수 있다. 유동성 계로부터 형성된 고상 이식물은 류프롤리드 아세테이트가 효과적으로 소모될 때까지 그의 매트릭스내에 함유된 류프롤리드 아세테이트를 조절된 속도로 방출할 것이다.
투여량
투여되는 유동성 조성물의 양은 통상 조절 방출 이식물의 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 유동성 조성물의 양은 류프롤리드 아세테이트가 조절 방출 이식물로부터 방출되는 시간 길이에 영향을 줄 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 약 0.20 ml 내지 약 0.40 ml의 유동성 조성물이 투여될 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 약 0.30 ml 내지 약 0.50 ml의 유동성 조성물이 투여될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 액상 중합체 조성물이 Lupron(등록상표) Depot보다 류프롤리드 아세테이트를 전달하는데 더 효과적이라는 것이 드디어 발견되었다. 구체적으로, 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 개에서 연장된 시간에서 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 본 발명의 액상 중합체 조성물에 의해 얻어지는 테스토스테론 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 비해 낮으며, 인간에서도 6개월 시점에서의 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 대한 문헌 [Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)]에서 보고된 값에 비해 낮다.
모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참고로 인용되는 것처럼 본원에 참고로 인용된다. 본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예로 설명될 것이다.
실시예 1
락티드 대 글리콜리드의 비가 50/50이고, 말단 카르복실기를 갖는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) (베링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim)의 RG 504H)를 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)에 용해시켜 34 중량%의 중합체 용액을 수득하였다. 부피 330 ml의 ATRIGEL (등록상표) 중합체 용액을 암루어락 (female luer lock) 장치가 있는 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하고, 20 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 감마 조사 후 이 중합체의 분자량은 32,000 달톤이 었다. 류프롤리드 아세테이트를 물에 용해시키고 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하고, 수루어락 (male luer lock)장치가 있는 1.00 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 수용액을 동결시키고, 진공 하에 물을 제거하여 10.2 mg의 동결건조된 펩티드 케이크를 수득하였다. 상기 두 주사기를 사용 직전에 커플링시키고, 상기 두 주사기를 전후로 30 사이클 동안 움직임으로써 내용물을 혼합하였다. 제제를 수연결기를 가진 주사기 내로 다시 넣고, 두 주사기를 분리하고, 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다. 이어서, 상기 주사기의 내용물을 7마리의 수컷 비이글 (beagle) 개에게 피하 주사하여 7.5 mg의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 총 250 mg의 중합체 제제를 수득하였다. 7.5 mg의 류프롤리드 아세테이트가 함유된 Lupron (등록상표) Depot 미소구체를 7마리의 비이글 개로 구성된 제2 군에게 근육내 주사하였다. 기준일, 1일, 3일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 55일, 63일, 77일 및 91일에 모든 개들로부터 혈청 샘플을 채취하였다.
RIA 방법을 이용하여 테스토스테론에 대해 상기 혈청 샘플을 분석하였다. 표 1에 기재된 결과는 두 생성물이 약 14일 후에 테스토스테론 농도를 0.5 ng/ml의 인간 거세 후 수준 미만으로 낮추고 이 효과를 42일까지 유지하는데 효과적임을 보여준다. 요약하면, Lupron (등록상표) Depot를 사용하여 얻은 테스토스테론 수준은 ATRIGEL (등록상표) 중합체 시스템을 사용하여 얻은 테스토스테론 수준보다 약간 낮았다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 바와 동일한 중합체 용액을 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하여 분자량이 48,000 달톤인 중합체 제제를 수득하였다. 그 다음, 멸균 중합체 용액을 무균 상태에서 폴리프로필렌 암주사기 내로 충전하였다. 또한, 멸균 여과 전에 동일한 부피의 중합체 용액을 4개의 다른 샘플로 나누고, 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하고, 4 등급의 조사 수준에서 감마 조사에 노출시켜 상기 중합체를 다양한 분자량으로 분해하였다. 다양한 투여량 수준에서 조사한 후의 중합체의 분자량은 33,500, 26,500, 23,000 및 20,000 달톤이었다. 모든 5종의 제제를 상기 류프롤리드 아세테이트와 합하여 수컷 비이글 개에게 피하 주사하였다. 45일에 걸친 혈청 테스토스테론의 측정은 20,000 달톤의 가장 낮은 분자량을 갖는 제제를 제외한 상기 모든 제제들이 테스토스테론 농도를 거세 후 수준 미만으로 감소시키는 데 효과적임을 보여주었다. 따라서, 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 ATRIGEL (등록상표) 중합체 제제는 23,000 내지 45,000 달톤의 광범위한 중합체 분자량 범위에 걸쳐 1개월 동안 테스토스테론을 감소시키는 데 효과적이다.
실시예 3
20 킬로그레이에서의 감마 조사 후에 실시예 1에 기재된 중합체 제제를 류프롤리드 아세테이트와 합하여 8마리의 수컷 비이글 개에게 피하 주사하였다. 7.5 mg의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 Lupron (등록상표) Depot를 8마리의 수컷 비이글 개에게 근육내 주사하였다. 기준일, 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 22일, 28일, 30일, 32일, 34일 및 36일에 혈청 샘플을 채취하였다. RIA로 상기 혈청 샘플을 혈청 테스토스테론 및 혈청 류프롤리드에 대해 분석하였다. 표 2에 기재된 혈청 테스토스테론 농도값은 생성물 모두가 개에서 테스토스테론을 Lupron (등록상표) Depot 생성물을 사용하는 인간 거세 후 테스토스테론 수준 미만으로 감소시키는 데 있어서 효과적이고, 후반 시점에서 약간 더 효과적임을 보여준다. 이 차이는 표 3에 나타난 바와 같이 중반 시점에서 Lupron (등록상표) Depot 생성물에 대한 혈청 류프롤리드 수준이 더 높기 때문인 것으로 생각되었다. 이 데이타를 기초로, 류프롤리드를 함유하는 ATRIGEL (등록상표) 생성물이 효과적이지만, 아마도 Lupron (등록상표) Depot 생성물만큼 효과적이지는 않을 것으로 예측되었다.
실시예 4
실시예 1에 기재된 중합체 제제를 GMP 조건 하에서 제조하고, 주사기 내에 적하하고, 20 킬로그레이에서 조사하였다. 그 다음으로, 멸균 중합체 용액을 또 다른 주사기 내로 멸균 여과된 류프롤리드 아세테이트와 합하였다. 상기 두 주사 기를 커플링시키고, 내용물을 서로 30 사이클 동안 혼합하고, 고환이 제거된 전립선암 환자에게 피하 주사하였다. 혈청 샘플을 28일에 걸쳐 채취하고, 검증된 RIA 방법을 이용하여 류프롤리드 농도에 대해 분석하였다. 표 4에 기재된 데이타는 약물이 초기에는 많이 방출된 후 28일에 걸쳐 상당한 일정 수준으로 방출된다는 것을 보여준다. 이 데이타를 문헌에 공개된 Lupron (등록상표) Depot에 대한 데이타와 비교한 경우, 값은 매우 유사하고, 두 생성물은 전립선암 환자에서 동일한 효능을 나타낼 것으로 예측된다.
실시예 5
실시예 4에 기재된 ATRIGEL (등록상표) 류프롤리드 생성물은 중추 임상 시험에서 전립선암 환자에게 피하 (s.c.) 주사하였다. 6회 주사할 때까지 또 다른 생성물을 28일마다 상기 환자에게 주사하였다. 혈청 샘플은 다양한 시점에서 채취하고 검증된 RIA 방법으로 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다. 표 5에 기재된 값들은 혈청 테스토스테론 농도가 21일째에 50 ng/dL (0.5 ng/ml)의 거세 후 값에 도달한다는 것을 보여준다. 그 다음, 테스토스테론 농도는 56일째에 7.77 ng/dL까지 감소하였고 이 연구의 나머지 기간내내 상기 수준을 유지하였다. 표 5에 기재된 바와 같이 Lupron (등록상표) Depot를 사용하여 얻은 공개된 값들과 상기 테스토스테론 농도를 비교하면 ATRIGEL (등록상표) 류프롤리드 생성물이 인간에서 테스토스테론 수준을 낮추는 데 더 효과적임을 알 수 있다.
실시예 6
락티드와 글리콜리드의 몰비가 75/25인 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) (베링거 폴리머 인크 (Boehringer Polymer, Inc.))를 NMP에 용해시켜 45 중량%의 중합체 용액을 수득하였다. 이 용액을 수루어락 장치가 있는 3.0 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하고, 23.2 내지 24.6 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 감마 조사 후 이 중합체의 분자량은 15,094 달톤이었다. 류프롤리드 아세테이트를 물에 용해시키고 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하고, 수루어락 장치가 있는 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 수용액을 동결시키고, 진공 하에 물을 제거하여 동결건조된 류프롤리드 케이크를 수득하였다. 상기 두 주사기를 사용 직전에 연결기로 서로 연결하고, 물질을 40 사이클 동안 전후로 움직임으로써 두 주사기의 내용물을 혼합하여 6 중량%의 류프롤리드 아세테이트를 갖는 제제를 수득하였다. 그 다음으로, 이 생성물을 수루어락 장치가 있는 주사기 내로 밀어 넣고 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다.
그 다음, 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 제제를 25.6 mg/kg/일의 목표량으로 5마리의 수컷 비이글 개에게 피하 주사하였다. 시판 입수가능한 3-개월 Lupron (등록상표) Depot 미소구체를 상기와 동일한 목표 투여량으로 5마리의 수컷 비이글 개에게 근육내 주사하였다. 실제 투여량은 류프롤리드가 함유된 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우 31.4 mg/kg/일이었고, Lupron (등록상표) Depot 생성물의 경우 25.3 mg/kg/일이었다. 기준일, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 49일, 63일, 71일, 81일, 91일, 105일, 120일, 134일 및 150일째에 혈청을 각 개들로부터 채취하여 RIA 방법으로 테스토스테론에 대해 분석하고 LC/MS/MS로 류프롤리드 수준에 대해 분석하였다.
데이타는 혈청 류프롤리드 수준이 Lupron (등록상표) Depot 생성물에 비해 처음 30일에 걸쳐 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우 실질적으로 더 높았으나, 그 후 120일에 걸쳐 Lupron (등록상표) Depot 생성물과 동일한 수준으로 감소한다는 것을 나타내었다 (도 1). 그러나, 테스토스테론 수준은 70일 동안 상기 두 생성물에서 유사하였으나, 그 후 Lupron (등록상표) Depot 생성물은 테스토스테론의 인간 거세 후 수준을 유지하지 못하였다. 이 결과는 후반 시점에 걸쳐 상기 두 생성물의 유 사한 류프롤리드 수준에 기초할 때 놀라운 결과이었다.
실시예 7
실시예 6에 기재된 바와 동일한 중합체 제제를 제조하고, 부피 440 ml의 상기 제제를 암루어락 장치가 있는 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 이 생성물을 23 내지 25 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 조사 후 이 중합체의 분자량은 14,800 달톤이었다. 류프롤리드 아세테이트를 물에 용해시키고 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하고, 수루어락 장치가 있는 1.00 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 수용액을 동결시키고, 진공 하에 물을 제거하여 28.2 mg의 동결건조된 류프롤리드 아세테이트 케이크를 수득하였다. 사용 직전, 상기 두 주사기를 커플링시키고, 상기 두 주사기를 전후로 40 사이클 동안 움직임으로써 내용물을 혼합하여 6 중량%의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 균질한 혼합물을 수득하였다. 이어서, 상기 제제를 수루어락 장치가 있는 주사기 내로 밀어 넣고, 주사기를 분리하고, 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다.
상기 제제를 8마리의 비이글 개에게 피하 주사하여 총 투여량 22.5 mg의 류프롤리드 아세테이트가 전달되도록 하였다. 시판 입수가능한 3-개월 Lupron (등록상표) Depot 미소구체를 8마리의 수컷 비이글 개에게 근육내 주사하였다. 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 49일, 64일, 77일 및 91일째에, 혈청 샘플을 채취하여 테스토스테론 및 류프롤리드 수준에 대해 분석하였다. 91일째 날, 상기 동물들에게 상기 제제를 다시 주사하고, 91일 6시간 및 12시간에서 혈청을 채취하고, 92일, 93일, 94일, 99일 및 105일째에 혈청을 다시 채취하였 다. 평균 혈청 류프롤리드 농도는 표 6 및 도 3에 나타난 바와 같이 연장된 시점에서 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우보다 Lupron (등록상표) Depot 생성물의 경우에 훨씬 더 높았다. 그러나, 테스토스테론의 농도는 표 7 및 도 4에 나타난 바와 같이 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우보다 실제로 더 낮았다.
실시예 8
분자량이 다른 45 중량%의 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 3종의 중합체 제제를 제조하고 부피 440 ml의 상기 중합체 제제를 암루어락 장치가 있는 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 상기 주사기를 23 내지 25 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 조사 후 상기 3종의 중합체의 분자량은 11,901, 13,308 및 21,268이었다. 이들 중합체 용액을 또 다른 주사기에서 동결건조된 류프롤리드 아세테이트와 합하고, 실시예 7에 기재된 바와 같이 22.5 mg의 투여량으로 개에게 피하 주사하였다. 혈청 샘플을 기준일, 1일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 56일, 70일, 84일, 98일, 112일 및 126일째에 채취하였다. 상기 혈청을 RIA로 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다. 데이타는 2종의 저분자량 중합체 제제가 총 90일 동안 테스토스테론 농도를 거세 후 수준 미만으로 억제하지 못한 반면, 분자량이 21,268인 중합체는 평가된 3개월에 걸쳐 효과적이라는 것을 보여주었다.
실시예 9
분자량이 다른 45 중량%의 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 2종의 중합체 제제를 제조하고 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 상기 주사기를 24 내지 27 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 조사 후 상기 2종의 중합체의 분자량은 14,864 및 26,234 달톤이었다. 이들 중합체 용액을 또 다른 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기에서 동결건조된 류프롤리드 아세테이트와 합하고, 전후로 40 사이클 동안 혼합하여 6 중량%의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 균질한 혼합물을 수득하였다. 이어서, 내용물을 주사기 내로 밀어 넣고, 주사기들을 분리하고, 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다. 그 다음으로, 류프롤리드 아세테이트가 포함된 제제를 100 mg/kg/일 (12 mg/kg)의 투여량으로 1 군 당 5마리의 래트에게 피하 주사하였다. 기준일, 3일, 7일, 14일, 21일, 35일, 49일, 63일, 70일, 80일, 91일, 105일, 120일 및 132일째에 모든 동물들로부터 혈청 샘플을 채취하고 RIA 방법을 이용하여 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다. 도 5에 나타난 데이타는 상기 2종의 중합체 분자량 제제들이 132일 동안 테스 토스테론을 인간 거세 후 수준 미만으로 억제하는데 효과적임을 보여준다.
Claims (49)
- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르;(b) 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합 극성 비양성자성 용매; 및(c) 류프롤리드 아세테이트를 포함하는, 조절 방출 이식물용으로 적합한 유동성 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 임의의 조합인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 조합인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 카르복시 말단기를 갖지 않는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 조성물의 30 중량% 내지 40 중량% 또는 40 중량% 내지 50 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 평균 분자량이 23,000 내지 45,000 또는 15,000 내지 24,000인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴 또는 이들의 임의의 조합인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 N-메틸-2-피롤리돈인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 조성물의 60 중량% 내지 70 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 조성물의 50 중량% 내지 60 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 류프롤리드 아세테이트가 조성물의 2 중량% 내지 4 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 류프롤리드 아세테이트가 조성물의 4 중량% 내지 8 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 주사가능 피하 전달계로서 제제화된 조성물.
- 제14항에 있어서, 부피가 0.20 ml 내지 0.40 ml인 조성물.
- 제14항에 있어서, 부피가 0.30 ml 내지 0.50 ml인 조성물.
- 제14항에 있어서, 1개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된 조성물.
- 제14항에 있어서, 3개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된 조성물.
- 제14항에 있어서, 4개월 내지 6개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된 조성물.
- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르;(b) 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합 극성 비양성자성 용매; 및(c) 류프롤리드 아세테이트를 임의의 순으로 혼합하는 단계를 포함하며, 조절 방출 이식물용 유동성 조성물을 형성하기에 유효한 시간의 충분한 기간 동안 혼합하는 조절 방출 이식물용 유동성 조성물의 형성 방법.
- 제20항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 함께 혼합하여 혼합물을 형성하고, 이 혼합물을 이어서 류프롤리드 아세테이트와 혼합하여 유동성 조성물을 형성하는 것인 방법.
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- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르; 및 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함하는 조성물을 포함하는 제1 용기; 및(b) 류프롤리드 아세테이트를 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트.
- 제33항에 있어서, 제1 용기가 주사기인 키트.
- 제33항에 있어서, 제2 용기가 주사기인 키트.
- 제33항에 있어서, 류프롤리드 아세테이트가 동결 건조된 것인 키트.
- 제33항에 있어서, 지시를 추가로 포함하는 키트.
- 제33항에 있어서, 제1 용기가 제2 용기에 연결될 수 있는 키트.
- 제33항에 있어서, 제1 용기 및 제2 용기 각각은 서로 직접적으로 연결되도록 배열되는 키트.
- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생체적합 열가소성 폴리에스테르; 및(b) 류프롤리드 아세테이트를 포함하며 피부에 의해 둘러싸이는 중심부가 되는 고상 또는 젤라틴성 미공성 매트릭스를 갖는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고 열가소성 폴리에스테르를 용해시키는, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합 유기 용매를 추가로 포함하는 고상 이식물.
- 제41항에 있어서, 생체적합 유기 용매의 양이 조성물의 0 중량％ 초과 내지 20 중량％인 고상 이식물.
- 제41항에 있어서, 생체적합 유기 용매의 양이 시간 경과에 따라 감소하는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 중심부가 직경 1 내지 1000 ㎛의 세공을 함유하는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 피부가 중심부 세공의 직경보다 작은 세공을 함유하는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 피부 세공의 크기는 피부가 중심부에 비해 기능상 무공성이도록 하는 것인 고상 이식물.
- 제1항에 있어서, 수성 매질에 노출되면 고체 덩어리로 응집하기에 적합한 것인 조성물.
- 제47항에 있어서, 고체 덩어리가 일정 시간의 기간에 걸쳐 수성 매질로 류프롤리드 아세테이트를 방출시키는 것인 조성물.
- 제48항에 있어서, 일정 시간의 기간이 1주 내지 6개월인 조성물.
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