ES2241876T3 - Formaciones polimericas de sumistro de leuprolida con eficacia mejoradas. - Google Patents

Formaciones polimericas de sumistro de leuprolida con eficacia mejoradas.

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ES2241876T3 ES01973341T ES01973341T ES2241876T3 ES 2241876 T3 ES2241876 T3 ES 2241876T3 ES 01973341 T ES01973341 T ES 01973341T ES 01973341 T ES01973341 T ES 01973341T ES 2241876 T3 ES2241876 T3 ES 2241876T3
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Abstract

Una composición fluida adecuada para su uso como un implante de liberación controlada, comprendiendo la composición: (a) un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o en fluidos corporales; (b) un disolvente aprótico polar biocompatible seleccionado entre el grupo compuesto por una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter y un sulfonilo; donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o en fluidos corporales; y (c) acetato de leuprolida.

Description

Formulaciones poliméricas de suministro de leuprolida con eficacia mejorada.
Antecedentes de la invención
El acetato de leuprolida es un análogo de agonista de LHRH que es útil en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata relacionado con hormonas, del cáncer de mama, de la endometriosis y de la pubertad precoz. Con el uso continuado, el acetato de leuprolida causa desensibilización de la pituitaria y una regulación negativa que afecta al eje pituitario gonadal, que conduce a la supresión de los niveles circulantes de hormonas luteinizantes y sexuales. En pacientes con cáncer de próstata avanzado, es un indicador farmacológico deseado de acción terapéutica conseguir niveles de testosterona circulantes menores o iguales a 0,5 ng/ml (nivel de castración química).
Originalmente, el acetato de leuprolida se lanzó en los Estados Unidos como una inyección subcutánea (s.c.) diaria de la solución de análogo. Mas tarde, se eliminó la inconveniencia de las inyecciones repetitivas crónicas por medio del desarrollo de un producto de depósito de liberación sostenida durante un mes basado en microesferas de poli(DL-lactida-co-glicolida) (Lupron® Depot). Actualmente, pueden conseguirse con facilidad formulaciones para uno, tres y cuatro meses como inyecciones intramusculares (i.m.) de microesferas.
Aunque parecen ser eficaces las actuales microesferas Lupron® Depot, los productos de microesferas son difíciles de fabricar, y todos ellos requieren una inyección intramuscular profunda (i.m.) usando grandes volúmenes de fluido para asegurar que todas las microesferas se administran al paciente de forma apropiada. Estas inyecciones a menudo son dolorosas y producen un daño tisular.
En muchas aplicaciones médicas, incluyendo dispositivos de suministro de fármacos, se han empleado polímeros biodegradables distintos de Lupron® Depot. El fármaco generalmente se incorpora en la composición polimérica y se conforma en la forma deseada fuera del cuerpo. Después, este implante sólido generalmente se inserta en el cuerpo de un ser humano, animal, pájaro y similar a través de una incisión. De forma alternativa, pueden inyectarse en el cuerpo pequeñas partículas discretas compuestas por estos polímeros usando una jeringa. Preferiblemente, sin embargo,
algunos de estos polímeros pueden inyectarse por medio de una jeringa como una composición polimérica líquida.
En las Patentes de Estados Unidos Nº 4.938.763; 5.702.716; 5.744.153; 5.990.194 y 5.324.519 se describen composiciones poliméricas líquidas útiles para sistemas biodegradables de suministro de fármacos de liberación controlada. Estas composiciones se administran al cuerpo en estado líquido o, de forma alternativa, como una solución, generalmente por medio de una jeringa. Una vez dentro del cuerpo, la composición se coagula dando un sólido. Un tipo de composición polimérica incluye un polímero o copolímero termoplástico no reactivo disuelto en un disolvente que puede dispersarse en fluidos corporales. Esta solución polimérica se pone dentro del cuerpo, donde el polímero coagula o se solidifica como un precipitado tras la disipación o difusión del disolvente en los tejidos corporales circundantes. Es de esperar que estas composiciones sean tan eficaces como Lupron® Depot, ya que la leuprolida de estas composiciones es la misma que la de Lupron® Depot y los polímeros son similares.
El documento WO98/27962 describe composiciones de gel de depósito inyectables que pueden contener leuprolida.
De forma sorprendente, sin embargo, se ha descubierto que las composiciones poliméricas líquidas de acuerdo con la presente invención son mas eficaces para suministrar acetato de leuprolida que Lupron® Depot. Específicamente, los niveles de testosterona obtenidos con las composiciones poliméricas líquidas de la presente invención que contienen el acetato de leuprolida, son menores a tiempos prolongados en perros comparados con Lupron® Depot, y también a los 6 meses en humanos, comparado con los valores publicados en la bibliografía para Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, enero, 68 (1990)).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición fluida que es adecuada para su uso como un implante de liberación controlada de acetato de leuprolida. La composición fluida incluye un poliéster termoplástico biodegradable que al menos es substancialmente insoluble en un medio acuoso o en un fluido corporal. La composición fluida también incluye un disolvente aprótico polar biocompatible. El disolvente aprótico polar biocompatible puede ser una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter o un sulfonilo. El disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o en un fluido corporal. La composición fluida también incluye acetato de leuprolida. El acetato de leuprolida preferiblemente está presente en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 4% en peso de la composición o en una cantidad de aproximadamente el 4% en peso a aproximadamente el 8% en peso de la composición. Preferiblemente, la composición fluida se formula como un sistema de suministro subcutáneo inyectable. La composición inyectable preferiblemente tiene un volumen de aproximadamente 0,20 ml a aproximadamente 0,40 ml o de aproximadamente 0,30 ml a aproximadamente 0,50 ml. La composición inyectable se formula preferiblemente para su administración aproximadamente una vez al menos, aproximadamente una vez cada tres meses, o de aproximadamente una vez cada cuatro meses a aproximadamente una vez cada seis meses. Preferiblemente, la composición fluida es una composición líquida o en gel, adecuada para la inyección en un paciente.
Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida, una poliglicolida, una policaprolactona, un copolímero de las mismas, un terpolímero de las mismas o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida, una poliglicolida, un copolímero de las mismas, un terpolímero de las mismas o una combinación de los mismos. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es poli(DL-lactida-co-glicolida) 50/50 que tiene un grupo carboxi terminal o es poli(DL-lactida-co-glicolida) 75/25 con un grupo carboxi terminal que está protegido. El poliéster termoplástico biodegradable adecuado puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, siempre que el poliéster termoplástico biodegradable sea al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o en un fluido corporal. El poliéster termoplástico biodegradable adecuado preferiblemente está presente en una cantidad de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 40% en peso de la composición fluida o está presente en una cantidad de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 50% en peso de la composición fluida. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio de aproximadamente 23.000 a aproximadamente 45.000 o de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 24.000.
Preferiblemente, el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona. Preferiblemente, el disolvente aprótico polar está presente en una cantidad de aproximadamente el 60% en peso a aproximadamente el 70% en peso de la composición o está presente en una cantidad de aproximadamente el 45% en peso a aproximadamente el 55% en peso de la composición.
La presente invención también proporciona un método para formar una composición fluida. La composición fluida es útil como un implante de liberación controlada. El método incluye mezclar, en cualquier orden, un poliéster termoplástico biodegradable, un disolvente aprótico polar biocompatible y acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se han descrito anteriormente. La mezcla se realiza durante un periodo de tiempo suficiente eficaz para formar la composición fluida para uso como un implante de liberación controlada. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biocompatible y el disolvente aprótico polar biocompatible se mezclan conjuntamente para formar una mezcla y la mezcla después se combina con el acetato de leuprolida para formar la composición fluida.
La presente invención también proporciona un implante biodegradable formado in situ, en un paciente. El producto de implante biodegradable se prepara por el proceso de inyectar una composición fluida dentro del cuerpo del paciente y permitir que el disolvente aprótico polar biocompatible se disipe para producir el implante biodegradable sólido. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se han descrito anteriormente. Preferiblemente, el paciente es un ser humano. Preferiblemente, el implante sólido libera la cantidad eficaz de leuprolida según se biodegrada en el paciente.
La presente invención también proporciona un método para formar un implante biodegradable in situ, en un paciente vivo. El método incluye inyectar la composición fluida de la presente invención dentro del cuerpo de un paciente y permitir que el disolvente aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable sólido. La composición fluida incluye una cantidad eficaz de un poliéster termoplástico biodegradable, una cantidad eficaz de un disolvente aprótico polar biocompatible y una cantidad eficaz de acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se han descrito anteriormente. Preferiblemente, el implante sólido biodegradable libera la cantidad eficaz de acetato de leuprolida por difusión, erosión o una combinación de difusión y erosión según se biodegrada en el paciente.
La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir un cáncer en un paciente. El método incluye administrar al paciente que necesita este tratamiento o prevención una cantidad eficaz de una composición fluida de la presente invención. Especialmente, el cáncer puede ser cáncer de próstata. Además, el paciente puede ser un ser humano.
La presente invención también proporciona un método para reducir los niveles de LHRH en un paciente. El método incluye administrar al paciente que necesita de tal reducción de LHRH una cantidad eficaz de una composición fluida de la presente invención. Específicamente, la reducción de los niveles de LHRH puede ser útil para tratar la endometriosis. Además, el paciente puede ser un ser humano.
La presente invención también proporciona un kit. El kit incluye un primer recipiente y un segundo recipiente. El primer recipiente incluye una composición que incluye el poliéster termoplástico biodegradable y el disolvente aprótico polar biocompatible. El segundo recipiente incluye acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se han descrito anteriormente. Preferiblemente, el primer recipiente es una jeringa y el segundo recipiente también es una jeringa. Además, el acetato de leuprolida preferiblemente está liofilizado. El kit preferiblemente puede incluir instrucciones. Preferiblemente, el primer recipiente puede estar conectado con el segundo recipiente. Más preferiblemente, el primer recipiente y el segundo recipiente se configuran cada uno para estar conectados directamente entre sí.
La presente invención también proporciona un implante sólido. El implante sólido incluye un poliéster termoplástico biocompatible y acetato de leuprolida. El poliéster termoplástico biocompatible es al menos substancialmente insoluble en medio acuoso o en fluido corporal. El implante sólido tiene una matriz microporosa sólida o gelatinosa, donde la matriz es una núcleo rodeado por una superficie externa. El implante sólido adicionalmente puede incluir un disolvente orgánico biocompatible. El disolvente orgánico biocompatible preferiblemente es de miscible a dispersable en un fluido acuoso o en un fluido corporal. Además, el disolvente orgánico biocompatible preferiblemente disuelve al poliéster termoplástico. La cantidad de disolvente orgánico biocompatible, si está presente, preferiblemente es menor, tal como del 0% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la composición. Además, la cantidad de disolvente orgánico biocompatible preferiblemente se reduce con el tiempo. El núcleo preferiblemente contiene poros con diámetros de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 micrómetros. Preferiblemente, la superficie externa contiene poros de diámetros menores que los de los poros del núcleo. Además, los poros de la superficie externa preferiblemente son de un tamaño tal que la piel sea funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra los niveles séricos del leuprolida en perros tras la administración de formulaciones de ATRI-
GEL®-fármaco al 6% p/p y Lupron®.
La figura 2 ilustra la supresión de testosterona en perros con formulaciones para 90 días de ATRIGEL® y Lupron®.
La figura 3 ilustra los niveles séricos de leuprolida tras la administración de formulaciones de 90 días de ATRIGEL® y LUPRON® en perros (n=8), dosificados con 22,5 mg de AL (acetato de leuprolida).
La figura 4 ilustra los niveles séricos de testosterona tras la administración de formulaciones de 90 días de ATRIGEL® y LUPRON® en perros (n=8), tratados con 22,5 mg de AL.
La figura 5 ilustra los niveles séricos de testosterona en ratas con formulaciones para 4 meses, 14.860 daltons frente a 26.234 daltons.
Descripción detallada de la invención
Los poliésteres termoplásticos biodegradables y los disolventes apróticos polares específicos y preferidos; la variedad de poliésteres de termoplásticos, disolventes apróticos polares, acetato de leuprolida y composiciones fluidas; los pesos moleculares del poliéster termoplástico; y la variedad del implante sólido descritos más adelante en este documento son sólo ilustrativos; no excluyen otros poliésteres termoplásticos biodegradables y disolventes apróticos polares; otras variedades de poliésteres termoplásticos, disolventes apróticos polares, acetato de leuprolida y composiciones fluidas; otros pesos moleculares del poliéster termoplástico; ni otras variedades del implante sólido.
La presente invención proporciona una composición fluida adecuada para uso como un implante de liberación controlada, un método para formar la composición fluida, un método para usar la composición fluida, el implante biodegradable que se forma in situ a partir de la composición fluida, un método para formar el implante biodegradable in situ, un método para usar el implante biodegradable que se forma in situ, un kit que incluye la composición fluida, y el implante sólido. La composición fluida puede usarse para proporcionar un implante microporoso biodegradable o bioerosionable in situ en animales. La composición fluida se compone de un polímero o copolímero termoplástico biodegradable en combinación con un disolvente aprótico polar adecuado. Los poliésteres o copolímeros termoplásticos biodegradables son substancialmente insolubles en agua o en fluidos corporales, biocompatibles y biodegradables y/o bioerosionables dentro del cuerpo de un animal. La composición fluida se administra como un líquido o un gel al tejido en el que se va a formar el implante in situ. La composición es biocompatible y la matriz del polímero no causa irritación o
necrosis tisular substancial en el sitio de implantación. El implante puede usarse para suministrar acetato de leuprolida.
Preferiblemente, la composición fluida puede ser un líquido o un gel, adecuado para la inyección en un paciente (por ejemplo, un ser humano). Según se usa en este documento, "fluido" se refiere a la capacidad de la composición para ser inyectada a través de un medio (por ejemplo, jeringa) en el cuerpo de un paciente. Por ejemplo, la composición puede inyectarse, con el uso de una jeringa, por debajo de la piel de un paciente. La capacidad de la composición para ser inyectar en un paciente generalmente dependerá de la viscosidad de la composición. Por lo tanto, la composición tendrá una viscosidad adecuada tal que pueda ser forzada a través del medio (por ejemplo, jeringa) a entrar en el cuerpo de un paciente. Según se usa en este documento, un "líquido" es una substancia que sufre deformación continua con una tensión de cizalla. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4ª Ed. Ampliada, Chemical Publishing Co., Inc., pág 707, NY, NY (1986). Como según se usa en este documento, un "gel" es una substancia que tiene propiedades gelatinosas, como una gelatina, o coloidales. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4ª Ed. Ampliada., Chemical Publishing Co., Inc., pág. 567, NY, NY (1986).
Poliéster Termoplástico Biodegradable
Se proporciona una composición termoplástica en la cual un poliéster biodegradable sólido y acetato de leuprolida se disuelven en un disolvente aprótico polar biocompatible para formar una composición fluida, que después puede administrarse por medio de una jeringa y de una aguja. Puede emplearse cualquier poliéster termoplástico biodegradable adecuado, siempre que el poliéster termoplástico biodegradable sea al menos substancialmente insoluble en medio acuoso o en fluidos corporales. Se describen poliésteres termoplásticos biodegradables adecuados, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.324.519; 4.938.763; 5.702.716; 4.744.153 y 5.990.194; donde el poliéster termoplástico biodegradable adecuado se describe como un polímero termoplástico. Los ejemplos de poliésteres termoplásticos biodegradables adecuados incluyen polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, copolímeros de las mismas, terpolímeros de las mismas y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es una polilactida, una poliglicolida, un copolímero de las mismas, un terpolímero de las mismas o una combinación de los mismos.
El tipo, peso molecular y cantidad de poliéster termoplástico biodegradable presente en la composición dependerá generalmente de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, el tipo, peso molecular y cantidad de poliéster termoplástico biodegradable puede influir en la longitud del periodo de tiempo durante el cual se libera el acetato de leuprolida desde el implante de liberación controlada. De forma específica, en una realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro para un mes de acetato de leuprolida. En esta realización, el poliéster termoplástico biodegradable preferiblemente puede ser poli(DL-lactida-co-glicolida) 50/50 que tiene un grupo carboxi terminal; puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 40% en peso de la composición; y puede tener un peso molecular medio de aproximadamente 23.000 a aproximadamente 45.000. De forma alternativa, en otra realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro para tres meses de acetato de leuprolida. En esta realización, el poliéster termoplástico biodegradable preferiblemente puede ser (DL-lactida-co-glicolida) 75/25 sin un grupo carboxi terminal; puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 50% en peso de la composición; y puede tener un peso molecular medio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 24.000.
El grupo carboxi terminal de la poli (DL-lactida-co-glicolida) 75/25 puede estar protegido con cualquier grupo protector adecuado. Los especialistas en la técnica conocen grupos protectores de carboxi adecuados (véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: Nueva York, 1981, y las referencias citadas en ese documento). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi adecuados incluyen alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) y aril (con 1 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), en los que cualquier alquilo o arilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más hidroxi (por ejemplo 1, 2 o 3). Los grupos protectores preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, dodecilo y 1-hexanol.
Peso Molecular del Poliéster Termoplástico
El peso molecular del polímero usado en la presente invención puede afectar a la velocidad de liberación del acetato de leuprolida siempre que la composición fluida se haya usado como intermedio. En estas condiciones, según aumenta el peso molecular del polímero, disminuye la tasa de liberación de acetato de leuprolida desde el sistema. Este fenómeno puede usarse de forma ventajosa en la formulación de sistemas para la liberación controlada de acetato de leuprolida. Para una liberación relativamente rápida de acetato de leuprolida, pueden elegirse polímeros de bajo peso molecular para proporcionar la velocidad de liberación deseada. Para la liberación de acetato de leuprolida a lo largo de un periodo de tiempo relativamente largo, puede elegirse un polímero de mayor peso molecular. Por consiguiente, puede producirse un sistema polimérico con un intervalo óptimo de pesos moleculares para la liberación de acetato de leuprolida durante un periodo de tiempo seleccionado.
El peso molecular de un polímero puede variarse por cualquiera de una diversidad de métodos. La elección del método generalmente se determina por el tipo de composición polimérica. Por ejemplo, si se usa un poliéster termoplástico que es biodegradable por hidrólisis, el peso molecular puede variarse por hidrólisis controlada, tal como en un autoclave a vapor. Generalmente, el grado de polimerización puede controlarse, por ejemplo, variando el número y tipo de grupos reactivos y los tiempos de reacción.
Disolvente Aprótico Polar
Puede emplearse cualquier disolvente aprótico polar adecuado, siempre que el disolvente aprótico polar adecuado sea de miscible a dispersable en un medio acuosos o en un fluido corporal. Se describen disolventes apróticos polares adecuados, por ejemplo, en Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.324.519; 4.938.763; 5.702.716; 5.744.153 y 5.990.194. El disolvente aprótico polar adecuado debe ser capaz de difundirse en un fluido corporal de modo que la composición fluida coagule o se solidifique. También se prefiere que el disolvente aprótico polar para el polímero biodegradable no sea tóxico y, a parte de eso, sea biocompatible. El disolvente aprótico polar preferiblemente es biocompatible. Los ejemplos de disolventes apróticos polares adecuados incluyen disolventes apróticos polares que tienen un grupo amida, un grupo éster, un grupo carbonato, una cetona, un éter, un grupo sulfonilo o una combinación de los mismos. Preferiblemente, el disolvente aprótico polar puede ser N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente aprótico polar puede ser N-metil-2-pirrolidona.
El disolvente aprótico polar puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, siempre que el disolvente aprótico polar sea de miscible a dispersable en un medio acuoso o en fluidos corporales. El tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible presente en la composición dependerá generalmente de las propiedades que se deseen para el implante de liberación controlada. Por ejemplo, el tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible puede influir en la longitud del periodo de tiempo durante la cual se libera el acetato de leuprolida desde el implante de liberación controlada. De forma específica, en una realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de acetato de leuprolida para un mes. En esta realización, el disolvente aprótico polar biocompatible preferiblemente puede ser N-metil-2-pirrolidona y puede presentarse preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 60% en peso a aproximadamente el 70% en peso de la composición. De forma alternativa, en otra realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de acetato de leuprolida para tres meses. En esta realización, el disolvente aprótico polar biocompatible preferiblemente puede ser N-metil-2-pirrolidona y preferiblemente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 50% en peso a aproximadamente el 60% en peso de la composición.
La solubilidad de los poliésteres termoplásticos biodegradables en los diversos disolventes apróticos polares diferirá dependiendo de su cristalinidad, su hidrofilia, su unión a hidrógeno y su peso molecular. De esta manera, no todos los poliésteres termoplásticos biodegradables serán solubles en el mismo disolvente aprótico polar, sino que cada polímero o copolímero termoplástico biodegradable debe tener su disolvente aprótico polar apropiado. Los polímeros de menor peso molecular normalmente se disolverán más fácilmente en los disolventes que los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de un polímero disuelto en los distintos disolventes diferirá dependiendo del tipo de polímero y de su peso molecular. Por el contrario, los polímeros de mayor peso molecular normalmente tenderán a coagular o a solidificarse más rápidamente que los polímeros de muy bajo peso molecular. Además, los polímeros de mayor peso molecular tenderán a proporcionar mayores viscosidades en solución que los materiales de bajo peso molecular.
Por ejemplo, el ácido poliláctico de bajo peso molecular formado por la condensación de ácido láctico se disolverá en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para dar una solución al 73% en peso que fluye fácilmente a través de una aguja de jeringa de calibre 23, mientras que un polímero de mayor peso molecular de poli(DL-lactida) (DL-PLA) formado por la polimerización adicional de DL-lactida proporciona la misma viscosidad en solución cuando se disuelve en NMP a sólo el 50% en peso. La solución de polímero de mayor peso molecular coagula inmediatamente cuando se pone en agua. La solución de polímero de bajo peso molecular, aunque está más concentrada, tiene a coagular muy lentamente cuando se pone en agua.
También se ha descubierto que las soluciones que contienen concentraciones muy altas de polímeros de alto peso molecular algunas veces coagulan o solidifican más lentamente que soluciones más diluidas. Se sospecha que la alta concentración de polímero dificulta la difusión del disolvente desde el interior de la matriz polimérica y, en consecuencia, previene la infiltración de agua al interior de la matriz donde pueden precipitar las cadenas de polímero. De esta manera, hay una concentración óptima a la cual el disolvente puede difundir fuera de la solución de polímero y el agua puede penetrar dentro para coagular el polímero.
El acetato de leuprolida preferiblemente se liofiliza antes de su uso. Generalmente, el acetato de leuprolida puede disolverse en una solución acuosa, filtrarse de forma estéril, y liofilizarse en una jeringa. La solución de polímero/disolvente puede introducirse en otra jeringa. Después, pueden acoplarse conjuntamente las dos jeringas y los contenidos pueden moverse hacia atrás y hacia adelante entre las dos jeringas hasta que la solución de polímero/disolvente y el acetato de leuprolida se mezclen entre sí de forma eficaz, formando una composición fluida. La composición fluida puede moverse a una jeringa. Después, pueden desconectarse las dos jeringas. Puede insertarse una aguja en la jeringa que contiene la composición fluida. La composición fluida puede inyectarse entonces a través de la aguja en el cuerpo. La composición fluida puede formularse y administrarse a un paciente como se describe en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº. 5.324.519; 4.938.763; 5.702.716; 5.744.153 y 5.990.194; o como se describe en este documento. Una vez en su lugar, el disolvente se disipa, el polímero restante se solidifica y se forma una estructura sólida. El disolvente se disipará y el polímero se solidificará y atrapará o encerrará al acetato de leuprolida dentro de la matriz sólida.
La liberación del acetato de leuprolida desde estos implantes sólidos seguirá las mismas reglas generales para la liberación de un fármaco desde un dispositivo polimérico monolítico. La liberación del acetato de leuprolida puede verse afectada por el tamaño y la forma del implante, la cantidad de acetato de leuprolida en el implante, los factores de permeabilidad que afectan al acetato de leuprolida y el polímero en particular, y la degradación del polímero. Dependiendo de la cantidad de acetato de leuprolida seleccionada para el suministro, un especialista en la técnica de sumi-
nistro de fármacos podrá ajustar los parámetros anteriores para dar la velocidad y la duración de liberación deseadas.
La cantidad de acetato de leuprolida incorporada en el implante fluido que forma el implante sólido in situ depende del perfil de liberación deseado, la concentración de acetato de leuprolida requerida para conseguir un efecto biológico y la longitud del periodo de tiempo durante el cual el acetato de leuprolida tiene que liberarse para el tratamiento. No hay un límite superior crítico para la cantidad de acetato de leuprolida incorporada en la solución polimérica, siempre que sea una solución o dispersión de viscosidad aceptable para la inyección a través de una aguja de jeringa. El límite inferior de acetato de leuprolida incorporado en el sistema de suministro depende simplemente de la actividad del acetato de leuprolida y de la longitud del periodo de tiempo necesario para el tratamiento. Específicamente, en una realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de acetato de leuprolida para un mes. En esta realización, el acetato de leuprolida preferiblemente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 4% en peso de la composición. De forma alternativa, en otra realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de acetato de leuprolida para tres meses. En esta realización, el acetato de leuprolida preferiblemente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 4% en peso a aproximadamente el 8% en peso de la composición. El implante sólido formado a partir del sistema fluido liberará el acetato de leuprolida contenido en su matriz a una velocidad controlada hasta que el acetato de leuprolida se agote eficazmente.
Dosificaciones
La cantidad de composición fluida administrada generalmente dependerá de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, la cantidad de composición fluida puede influir en la longitud del periodo de tiempo durante el cual el acetato de leuprolida se libera desde el implante de liberación controlada. Específicamente, en una realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de acetato de leuprolida para un mes. En esta realización, puede administrarse de aproximadamente 0,20 ml a aproximadamente 0,40 ml de la composición fluida. De forma alternativa, en otra realización de la presente invención, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de acetato de leuprolida para tres meses. En esta realización, pueden administrarse de aproximadamente 0,30 ml a aproximadamente 0,50 ml de la composición fluida.
De forma sorprendente, se ha descubierto que las composiciones poliméricas líquidas de acuerdo con la presente invención son más eficaces en el suministro de acetato de leuprolida que Lupron® Depot. Específicamente, como se muestra en los ejemplos proporcionados más adelante, los niveles de testosterona obtenidos con las composiciones poliméricas líquidas de la presente invención que contienen el acetato de leuprolida son menores a tiempos prolongados en perros en comparación con Lupron® Depot, y también en humanos en el punto de 6 meses, en comparación con los valores publicados en la bibliografía para Lupron® Depot (Sharifi, R. J. Urology, Vol. 143, enero, 68 (1990)).
Ejemplos Ejemplo 1
Se disolvió poli(DL-lactida-co-glicolida) que tenía una proporción 50/50 de lactida con respecto a glicolida y un grupo carboxi terminal (RG 504H de Boehringer Ingelheim) en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para dar una solución polimérica al 34% en peso. Se rellenaron jeringas de polipropileno de 1,25 cc con un ajuste de bloqueo luer hembra con esta solución polimérica ATRIGEL® a un volumen de 330 ml y se esterilizaron finalmente por exposición a irradiación gamma a 20 kilograys. El peso molecular del polímero tras la irradiación gamma fue de 32.000 daltons. El acetato de leuprolida se disolvió en agua, se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0,2 mm y se introdujo en una jeringa de polipropileno de 1,00 cc con un ajuste de bloqueo luer macho. La solución acuosa se congeló y se retiró el agua al vacío para obtener una torta liofilizada de 10,2 mg del péptido. Las dos jeringas se acoplaron justo antes de su uso y los contenidos se mezclaron moviéndose hacia atrás y hacia adelante entre las dos jeringas durante 30 ciclos. La formulación se desplazó hacia la jeringa con el acoplamiento macho, se separaron las dos jeringas y se puso una aguja de calibre 20 de 1,27 cm (media pulgada). Después, el contenido de la jeringa se inyectó por vía subcutánea en 7 perros beagle machos para dar un total de 250 mg de formulación polimérica que contenía 7,5 mg de acetato de leuprolida. En un segundo grupo de 7 perros beagle se inyectaron por vía instramuscular microesferas de Lupron® Depot con 7,5 mg de acetato de leuprolida. Se recogieron muestras de suero de todos los perros inicialmente y los días 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 y 91.
Se analizó la testosterona en las muestras de suero usando un método de RIA. Los resultados proporcionados en la tabla 1 demuestran que los dos productos son eficaces para reducir las concentraciones de testosterona por debajo del nivel de castración en humanos de 0,5 ng/ml después de aproximadamente 14 días, y para mantener este efecto hasta el día 42. En resumen, parecía que los niveles de testosterona obtenidos con el Lupron® Depot eran ligeramente menores que los observados con el sistema polimérico ATRIGEL®.
TABLA 1 Datos de Testosterona en Suero de Perros
Niveles de testosterona, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL\registrado Lupron\registrado
1 2,23 3,52
3 5,50 4,85
7 0,47 1,05
14 0,60 0,39
21 0,36 0,07
28 0,24 0,08
35 0,15 0,07
42 0,51 0,31
49 2,09 0,30
55 2,85 1,08
63 4,95 0,77
77 4,82 1,22
91 2,23 2,84
Ejemplo 2
La misma solución polimérica descrita en el ejemplo 1 se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0,2 mm para proporcionar una formulación polimérica con un peso molecular de 48.000 daltons. Después, la solución polimérica estéril se puso de forma aséptica en las jeringas de polipropileno hembra. Además, la misma solución polimérica a granel antes de la filtración estéril se dividió en cuatro muestras diferentes, se introdujo en jeringas de polipropileno y se expuso a irradiación gamma a cuatro niveles de irradiación para degradar el polímero a diferentes pesos moleculares. El polímero, tras la irradiación a los diferentes niveles de dosificación, tenía pesos moleculares de 33.500, 26.500, 23.000 y 20.000 daltons. Las cinco formulaciones se combinaron con acetato de leuprolida como se ha descrito anteriormente y se inyectaron por vía subcutánea en perros beagle machos. La determinación de la testosterona en suero durante un periodo de 45 días demostró que todas las formulaciones eran eficaces para reducir de forma eficaz la concentración de testosterona por debajo de los niveles de castración, excepto la formulación con el mínimo peso molecular de 20.000 daltons. De esta manera, la formulación polimérica ATRIGEL® que contiene acetato leuprolida es eficaz para reducir los niveles de testosterona durante 1 mes en un amplio intervalo de pesos moleculares del polímero que varían de 23.000 a 45.000 daltons.
Ejemplo 3
La formulación polimérica descrita en el ejemplo 1 después de la irradiación gamma con 20 kilograys se combinó con acetato de leuprolida y se inyectó por vía subcutánea en 8 perros beagle machos. En 8 perros beagle machos se inyectó por vía intramuscular Lupron® Depot que contenía 7,5 mg de acetato de leuprolida. Se recogieron muestras de suero inicialmente y los días 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 y 36. Se analizaron la testosterona en suero y la leuprolida en suero por RIA en las muestras de suero. Los valores de las concentraciones de testosterona en suero proporcionados en la tabla 2 demuestran que los dos productos reducían de forma eficaz en los perros la testosterona a niveles inferiores a los de castración en seres humanos, pareciendo ser el producto Lupron® Depot ligeramente más eficaz en los puntos de tiempo posteriores. Se pensó que la razón de esta diferencia era, como se muestra en la tabla 3, los niveles más altos de leuprolida en suero con el producto Lupron® Depot en puntos de tiempo intermedios. Basándose en estos datos, se anticipó que el producto ATRIGEL ® con leuprolida sería eficaz, pero quizás no tan eficaz como el producto Lupron® Depot.
TABLA 2 Datos de Testosterona en Suero de Perros
Niveles de Testosterona, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL\registrado Lupron\registrado
1 4,56 5,09
2 5,81 6,19
3 6,69 4,99
7 0,55 1,90
14 0,66 0,24
22 0,96 0,15
28 0,49 0,11
30 1,01 0,17
32 0,90 0,25
34 1,53 0,35
36 0,98 0,27 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Datos de Leuprolida en Suero de Perros
Niveles de Leuprolida en Suero, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL\registrado Lupron\registrado
1 3,98 1,94
2 2,34 1,41
3 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
TABLA 3 (continuación)
Niveles de Leuprolida en Suero, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL\registrado Lupron\registrado
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
Ejemplo 4
Se preparó la formulación polimérica descrita en el ejemplo 1 en condiciones de GMP, se introdujo en jeringas y se irradió con 20 kilograys. La solución polimérica estéril después se combinó con acetato de leuprolida que se había filtrado de forma estéril y se había introducido en otra jeringa. Se acoplaron las dos jeringas, se mezclaron los contenidos entre sí durante 30 ciclos y los contenidos mezclados se inyectaron por vía subcutánea en pacientes con cáncer de próstata que se habían sometido a una orquiectomía. Se recogieron muestras de suero durante 28 días y se analizó la concentración de leuprolida usando un método de RIA validado. Los datos proporcionados en la tabla 4 demuestran una rápida liberación inicial de fármaco seguida de niveles bastante constantes durante 28 días. Cuando estos datos se comparan con los publicados en la bibliografía para Lupron® Depot, los valores son bastante similares, y es de esperar que los dos productos proporcionen la misma eficacia en pacientes con cáncer de
próstata.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Datos de Leuprolida en Suero de Humanos
Niveles de Leuprolida en Suero, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL\registrado Lupron\registrado^{1}
0,167 25,26 20
14 0,28 -
17 - 0,8
21 0,37 -
28 0,42 0,36
^{1}Sharifi
Ejemplo 5
El producto de leuprolida ATRIGEL® descrito en el ejemplo 4 se inyectó por vía subcutánea (s.c.) en pacientes con cáncer de próstata en un ensayo clínico pivotal. Cada 28 días, los pacientes recibieron otra inyección del producto hasta que recibieron 6 inyecciones. Se recogieron muestras de suero a distintos tiempos y se analizó la concentración de testosterona por un método de RIA validado. Los valores proporcionados en la tabla 5 demuestran que las concentraciones de testosterona en suero alcanzaron los valores de castración de 50 ng/dl (0,5 ng/ml) a los 21 días. Después, las concentraciones de testosterona se redujeron hasta 7,77 ng/dl en el día 56 y permanecieron a este nivel a lo largo del resto del estudio. Una comparación de las concentraciones de testosterona con los valores publicados obtenidos con Lupron® Depot como se recoge en la tabla 5, demuestra que el producto de leuprolida ATRIGEL® es más eficaz, ya que produce un nivel de testosterona menor en seres humanos.
TABLA 5 Datos de Testosterona en Suero de Humanos
Niveles de Testosterona en Suero, ng/dl
Tiempo, Días ATRIGEL\registrado^{1} Lupron\registrado^{2}
0 397,8 370,6
4 523,0 552,7
21 49,37 33,8
28 23,02 17,0
56 7,77 \leq15,0
84 7,77 \leq15,0
112 6,93 \leq15,0
140 7,41 \leq15,0
168 7,58 \leq15,0
^{1}= 36 pacientes
^{2}= 56 pacientes (Sharifi)
Ejemplo 6
Se disolvió poli(DL-lactida-co-glicolida) con una proporción molar de lactida con respecto a glicolida de 75/25 (Birmingham Polymer, Inc) en NMP para dar una solución de polímero al 45% en peso. Esta solución se introdujo en jeringas de polipropileno de 3,0 cc con un ajuste de bloqueo luer macho y finalmente se esterilizó por exposición a irradiación gamma a 23,2-24,6 kilograys. El peso molecular del polímero tras la irradiación fue de 15.094 daltons. Se disolvió acetato de leuprolida en agua, se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0,2 mm y se introdujo en una jeringa de polipropileno con un ajuste de bloqueo luer macho. La solución acuosa se congeló y se retiró el agua al vacío para producir una torta liofilizada de leuprolida. Las dos jeringas se conectaron entre sí con un acoplador inmediatamente antes de su uso y los contenidos de las dos jeringas se mezclaron moviendo el material hacia atrás y hacia adelante entre las dos jeringas durante 40 ciclos para proporcionar una formulación con un 6% en peso de acetato de leuprolida. Después, el producto se atrajo hacia la jeringa con el ajuste de bloqueo luer macho y se acopló una aguja de calibre 20 de 1,27 cm (media pulgada).
Después, la formulación que contenía el acetato de leuprolida se inyectó por vía subcutánea en 5 perros beagle machos a una dosis diana de 25,6 mg/kg/día. En 5 perros macho beagle se inyectaron por vía intramuscular microesferas de Lupron® Depot para 3 meses, disponibles en el mercado, a la misma dosis diana. Las dosificaciones reales fueron de 31,4 mg/kg/día para la formulación de ATRIGEL® con leuprolida y de 25,3 mg/kg/día para el producto Lupron® Depot. Se recogieron muestras de suero inicialmente y los días 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 y 150 a partir de cada uno de los perros y se analizó la testosterona por RIA y la concentración de leuprolida por LC/MS/MS.
Los datos demostraron que los niveles de leuprolida en suero eran realmente mayores para la formulación de ATRIGEL® en comparación con el producto Lupron® Depot durante los primeros 30 días, pero después descendían a los mismos niveles del producto Lupron® Depot durante los siguientes 120 días (figura 1). Sin embargo, los niveles de testosterona fueron comparables para los dos productos durante los 70 días, pero después el producto Lupron® Depot era incapaz de mantener los niveles de testosterona de castración en seres humanos. Este resultado fue sorprendente basándose en los niveles de leuprolida comparables para los dos productos durante los últimos valores de tiempo.
Ejemplo 7
Se preparó la misma formulación polimérica descrita en el ejemplo 6 y se introdujo en jeringas de polipropileno de 1,25 cc con un ajuste de bloqueo luer hembra a un volumen de 440 ml. Finalmente, el producto se esterilizó por exposición a irradiación gamma a 23-25 kilograys. El peso molecular del polímero tras la irradiación fue de 14.800 daltons. Se disolvió acetato de leuprolida en agua, se esterilizó por filtración usando un filtro de 0,2 ml y se introdujo en una jeringa de polipropileno de 1,00 cc con un ajuste de bloqueo luer macho. La solución acuosa se congeló y se retiró el agua al vacío para dar una torta liofilizada de 28,2 mg de acetato de leuprolida. Inmediatamente antes del uso, las dos jeringas se acoplaron entre sí y se mezclaron los contenidos moviendo los materiales hacia adelante y hacia atrás entre las dos jeringas durante 40 ciclos para proporcionar una mezcla homogénea con un 6% en peso de acetato de leuprolida. Después, la formulación se puso en la jeringa con el ajuste de bloqueo luer macho, se desconectaron las jeringas y se ajustó una aguja de calibre 20 de 1,7 cm (media pulgada).
La formulación se inyectó por vía subcutánea en 8 perros machos beagle para dar una dosis total suministrada de 22,5 mg de acetato de leuprolida. En 8 perros macho beagle se inyectaron por vía intramuscular microesferas de Lupron® Depot para tres meses disponible en el mercado. Se recogieron muestras de suero a las 6 y a las 12 horas y en los días 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 y 91 para analizar las concentraciones de testosterona y de leuprolida. En el día 91, los animales se inyectaron una vez más con las formulaciones y se recogió suero a las 6 y a las 12 horas, en el día 91 y de nuevo en los días 92, 93, 94, 99 y 105. Las concentraciones medias de leuprolida en suero eran mucho mayores para el producto Lupron® Depot que para la formulación ATRIGEL® en los puntos de tiempo mayores como se muestra en la tabla 6 y en la figura 3. Sin embargo, las concentraciones de testosterona eran realmente menores para la formulación ATRIGEL® como se muestra en la tabla 7 y en la figura 4.
TABLA 6 Niveles Medios (DT) de Leuprolida (ng/ml) en el suero de Perros (n = 8) tras la administración de ATRIGEL® y LUPRON® para 3 meses 
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
   Tiempo, día  \+  \hskip2cm \+  Media, AL (ATRIGEL)  \+
 \hskip2cm \+  Media, AL (Lupron) \cr  0 \+ \+ 0,1 \+ \+ 0,1\cr
 0,25 \+ \+ 221,38 \+ \+ 21,5\cr  0,5 \+ \+ 54,13 \+ \+ 5,99\cr  1
\+ \+ 24,29 \+ \+ 4,43\cr  2 \+ \+ 9,01 \+ \+ 3,43\cr  3 \+ \+ 6,23
\+ \+ 1,61\cr  7 \+ \+ 1,25 \+ \+ 1,08\cr  14 \+ \+ 0,99 \+ \+
1,16\cr  21 \+ \+ 0,35 \+ \+ 4,16\cr  28 \+ \+ 0,31 \+ \+ 1,24\cr 
35 \+ \+ 0,27 \+ \+ 1,73\cr  49 \+ \+ 0,45 \+ \+ 1,04\cr  64 \+ \+
0,34 \+ \+ 1,78\cr  77 \+ \+ 0,29 \+ \+ 1,59\cr  91 \+ \+ 0,17 \+ \+
0,78\cr  91,25 \+ \+ 254,88 \+ \+ 25,15\cr  91,5 \+ \+ 84,74 \+ \+
6,85\cr  92 \+ \+ 17,61 \+ \+ 4,63\cr  93 \+ \+ 7,32 \+ \+ 4,36\cr 
94 \+ \+ 5,27 \+ \+ 4,11\cr  99 \+ \+ 2,04 \+ \+ 2,48\cr  105 \+ \+
0,85 \+ \+
1,35\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7 Niveles Medios (DT) de Testosterona (ng/ml) en el Suero de Perros (n = 8) tras la administración de ATRIGEL® y LUPRON® para 3 meses 
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Tiempo, día  \+  \hskip1cm \+  Nivel basal, T  \+
 \hskip1cm \+  T Media (ATRIGEL ) \+  \hskip1cm \+  T Media
(Lupron) \cr  0 \+ \+ 2,29 \+ \+ 1,42 \+ \+ 3,38\cr  0,25 \+ \+
2,29 \+ \+ 3,45 \+ \+ 5,25\cr  0,5 \+ \+ 2,29 \+ \+ 2,92 \+ \+
5,67\cr  1 \+ \+ 2,29 \+ \+ 2,99 \+ \+ 6,35\cr  2 \+ \+ 2,29 \+ \+
4,14 \+ \+ 5,74\cr  3 \+ \+ 2,29 \+ \+ 3,98 \+ \+ 6,92\cr  7 \+ \+
2,29 \+ \+ 1,51 \+ \+ 3,46\cr  14 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,17 \+ \+
0,95\cr  21 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,06\+  \+ 1,38\cr  28 \+ \+ 2,29 \+ \+
0,14 \+ \+ 1,13\cr  35 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,29 \+ \+ 1,11\cr  49 \+ \+
2,29 \+ \+ 0,2 \+ \+ 0,07\cr  64 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,05\+ \+
0,07\cr}
TABLA 7 (continuación) 
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Tiempo, día  \+  \hskip1cm \+  Nivel basal, T  \+
 \hskip1cm \+  T Media (ATRIGEL ) \+  \hskip1cm \+  T Media
(Lupron) \cr  77 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,05 \+ \+ 0,08\cr  91 \+ \+
2,29 \+ \+ 0,06 \+ \+ 0,34\cr  91,25 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,06 \+ \+
0,22\cr  91,5 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,05 \+ \+ 0,22\cr  92 \+ \+ 2,29 \+
\+ 0,05 \+ \+ 0,14\cr  93 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,09 \+ \+ 0,22\cr  94 \+
\+ 2,29 \+ \+ 0,07 \+ \+ 0,22\cr  99 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,06 \+ \+
0,08\cr  105 \+ \+ 2,29 \+ \+ 0,05 \+  \+
0,08\cr}
Ejemplo 8
Se prepararon tres formulaciones poliméricas que contenían un 45% en peso de poli(DL-lactida-co-glicolida) 75/25 que tenían distintos pesos moleculares y se introdujeron en jeringas de polipropileno de 1,25 cc con ajuste de bloqueo luer hembra a un volumen de 440 ml. Las jeringas finalmente se esterilizaron por exposición a irradiación gamma a 23-25 kilograys. Los pesos moleculares de los tres polímeros después de la irradiación fueron de 11.901, 13.308 y 21.268. Estas soluciones poliméricas se combinaron con acetato de leuprolida liofilizado en otra jeringa y se inyectaron por vía subcutánea en perros a una dosificación de 22,5 mg como se describe en el ejemplo 7. Se recogieron muestras de suero inicialmente y en los días 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 y 126. Se analizó la concentración de testosterona en el suero por RIA. Los datos demostraron que las dos formulaciones poliméricas de menor peso molecular fueron incapaces de reprimir las concentraciones de testosterona por debajo de los niveles de castración durante el total de los 90 días, mientras que el polímero con el peso molecular de 21.268 era eficaz durante los 3 meses evaluados.
Ejemplo 9
Se prepararon dos formulaciones poliméricas que contenían un 45% en peso de poli(DL-lactida-co-glicolida) 75/25 con distintos pesos moleculares y se introdujeron en jeringas de polipropileno de 1,25 cc. Las jeringas finalmente se esterilizaron por exposición a irradiación gamma a 24-27 kilograys. Los pesos moleculares de los dos polímeros después de la irradiación fueron de 14.860 y 26.234 daltons. Estas soluciones poliméricas se combinaron con acetato de leuprolida liofilizado en otra jeringa de polipropileno de 1,25 cc y se mezclaron hacia adelante y hacia atrás durante 40 ciclos para producir una mezcla homogénea con acetato de leuprolida al 6% en peso. Después, el contenido se dispuso en una jeringa, se desconectaron las jeringas y se unió una aguja de calibre 20 de 1,7 cm (media pulgada). Después, la formulación con acetato de leuprolida se inyectó por vía subcutánea en grupos de 5 ratas a una dosificación de 100 mg/kg/día (12 mg/kg). Se recogieron muestras de suero inicialmente y los días 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 y 132 de todos los animales y se analizó la concentración de testosterona usando un método RIA. Los datos mostrados en la figura 5 indican que las dos formulaciones de peso molecular polimérico eran eficaces para reprimir la testosterona por debajo de los niveles de castración en humanos durante 132 días.

Claims (45)

1. Una composición fluida adecuada para su uso como un implante de liberación controlada, comprendiendo la composición:
(a) un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o en fluidos corporales;
(b) un disolvente aprótico polar biocompatible seleccionado entre el grupo compuesto por una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter y un sulfonilo; donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o en fluidos corporales; y
(c) acetato de leuprolida.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida, una poliglicolida, una policaprolactona, un copolímero de las mismas, un terpolímero de las mismas o cualquier combinación de los mismos.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida, una poliglicolida, un copolímero de las mismas, un terpolímero de las mismas o una combinación de los mismos.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable es poli(DL-lactida-co-glicolida) 50/50 que tiene un grupo carboxi terminal.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable es poli (DL-lactida-co-glicolida) 75/25 sin un grupo carboxi terminal.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable está presente en una cantidad del 30% al 50% en peso, preferiblemente del 40% al 50% en peso de la composi-
ción.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio de 15.000 a 45.000, preferiblemente de 32.000 a 45.000.
8. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina o cualquier combinación de los mismos.
9. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona.
10. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible está presente en una cantidad de aproximadamente el 60% en peso a aproximadamente el 70% en peso de la composición.
11. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible está presente en una cantidad de aproximadamente el 50% en peso a aproximadamente el 60% en peso de la composición.
12. La composición de la reivindicación 1, en la que el acetato de leuprolida está presente en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 4% en peso de la composición.
13. La composición de la reivindicación 1, en la que el acetato de leuprolida está presente en una cantidad de aproximadamente el 4% en peso a aproximadamente el 8% en peso de la composición.
14. La composición de la reivindicación 1, que se formula como un sistema de suministro subcutáneo inyectable.
15. La composición de la reivindicación 14, que tiene un volumen de aproximadamente 0,20 ml a aproximadamente 0,40 ml.
16. La composición de la reivindicación 14, que tiene un volumen de aproximadamente 0,30 a aproximadamente 0,50 ml.
17. La composición de la reivindicación 14, que se formula para la administración aproximadamente una vez al mes.
18. La composición de la reivindicación 14, que se formula para la administración aproximadamente una vez cada tres meses.
19. La composición de la reivindicación 14, que se formula para la administración de aproximadamente una vez cada cuatro meses a aproximadamente una vez cada seis meses.
20. Un método para formar una composición fluida para uso como un implante de liberación controlada, que comprende la etapa de mezclar, en cualquier orden:
(a) un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en medio acuoso o en fluidos corporales;
(b) un disolvente aprótico polar biocompatible seleccionado entre el grupo compuesto por una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter y un sulfonilo; donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o en fluidos corporales; y
(c) acetato de leuprolida,
donde la mezcla se lleva a cabo durante un periodo de tiempo suficiente eficaz para formar la composición fluida para uso como un implante de liberación controlada.
21. El método de la reivindicación 20, en el que el poliéster termoplástico biocompatible y el disolvente aprótico polar biocompatible se mezclan entre sí para formar una mezcla y después la mezcla se mezcla con acetato de leuprolida para formar la composición fluida.
22. Uso de una composición que comprende un poliéster termoplástico biodegradable, un disolvente aprótico polar biocompatible y leuprolida para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer, donde la composición es un implante biodegradable de liberación controlada in situ que solidifica una vez que se ha inyectado en un paciente formando un implante biodegradable; el disolvente aprótico polar biocompatible es una amida, éster, carbonato, cetona, éter, sulfonilo o una combinación de los mismos y miscible o dispersable en medio acuoso o en fluidos corporales; y el tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición a un paciente.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el paciente es un ser humano.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el implante sólido libera una cantidad terapéuticamente eficaz de leuprolida según se biodegrada en el paciente.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el implante sólido biodegradable se adhiere a un tejido dentro del cuerpo del paciente.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el implante sólido biodegradable libera una cantidad terapéuticamente eficaz de leuprolida por difusión, erosión o una combinación de las mismas.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la leuprolida es acetato de leuprolida.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el cáncer es cáncer de próstata.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el paciente es ser humano.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el implante es capaz de reducir los niveles de LHRH en un paciente.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la reducción de los niveles de LHRH es útil para tratar la endometriosis.
32. Un kit que comprende:
(a) un primer recipiente que comprende una composición que comprende un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o en fluidos corporales y un disolvente aprótico polar biocompatible seleccionado entre el grupo compuesto por una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter y un sulfonilo; donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en medio acuso o en fluidos corporales; y
(b) un segundo recipiente que comprende acetato de leuprolida.
33. El kit de la reivindicación 32, en el que el primer recipiente es una jeringa.
34. El kit de la reivindicación 32, en el que el segundo recipiente es una jeringa.
35. El kit de la reivindicación 32, en el que el acetato de leuprolida está liofilizado.
36. El kit de la reivindicación 32, que adicionalmente comprende instrucciones.
37. El kit de la reivindicación 32, en el que el primer recipiente puede estar conectado con el segundo recipiente.
38. El kit de la reivindicación 32, en el que el primer recipiente y el segundo recipiente están configurados para conectarse directamente entre sí.
39. Un implante sólido que comprende:
(a) un poliéster termoplástico biocompatible que es al menos substancialmente insoluble en medio acuoso o en fluidos corporales; y
(b) acetato de leuprolida; donde
el implante sólido tiene una matriz microporosa sólida o gelatinosa, siendo la matriz un núcleo rodeado por una superficie externa.
40. El implante sólido de la reivindicación 39 que comprende adicionalmente un disolvente orgánico biocompatible que es de miscible a dispersable en fluido acuoso o fluido corporal y disuelve al poliéster termoplástico.
41. El implante sólido de la reivindicación 40, en el que la cantidad de disolvente orgánico biocompatible es mínima.
42. El implante sólido de la reivindicación 40, en el que la cantidad de disolvente orgánico biocompatible desciende con el tiempo.
43. El implante sólido de la reivindicación 39, en el que el núcleo contiene poros de diámetro de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 micrómetros.
44. El implante sólido de la reivindicación 39, en el que la superficie externa contiene poros de diámetros menores que los poros del núcleo.
45. El implante sólido de la reivindicación 39, en el que los poros de la superficie son de un tamaño tal que la superficie es funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo.
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