SK287528B6 - Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát - Google Patents

Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát Download PDF

Info

Publication number
SK287528B6
SK287528B6 SK515-2003A SK5152003A SK287528B6 SK 287528 B6 SK287528 B6 SK 287528B6 SK 5152003 A SK5152003 A SK 5152003A SK 287528 B6 SK287528 B6 SK 287528B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
implant
solid
biodegradable
polar aprotic
Prior art date
Application number
SK515-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5152003A3 (en
Inventor
Richard L. Dunn
John S. Garrett
Harish Ravivarapu
Bhagya L. Chandrashekar
Original Assignee
Atrix Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27099398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287528(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Laboratories, Inc. filed Critical Atrix Laboratories, Inc.
Publication of SK5152003A3 publication Critical patent/SK5152003A3/sk
Publication of SK287528B6 publication Critical patent/SK287528B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Je opísaná tekutá kompozícia vhodná na použitie ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Tekutá kompozícia zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo miesiteľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež zahŕňa leuprolid acetát. Vynález sa priamo zaoberá tiež spôsobom výroby tekutej kompozície. Vynález je tiež zameraný na biodegradovateľný implantát vytvorený in situ, v tele pacienta. Biodegradovateľný implantát je vytvorený injekčnou aplikáciou tekutej kompozície do tela pacienta, kde je umožnené, aby sa polárne aprotické rozpúšťadlo rozptýlilo a vznikol tak tuhý biodegradovateľný implantát. Ďalej sa opisuje tuhý implantát, ktorý zahŕňa biokompatibilný termoplastický polyester a leuprolid acetát. Tuhý implantát má tuhú alebo rôsolovitú mikroporéznu matricu, kde matrica tvorí jadro, ktoré je obklopené obalom. Tuhý implantát môže ďalej obsahovať biokompatibilné organické rozpúšťadlo.

Description

Vynález sa týka tekutej kompozície na použitie ako implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Tekutá kompozícia zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je v podstate nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozície tiež zahŕňa leuprolid acetát. Vynález sa priamo zaoberá tiež spôsobom výroby tekutej kompozície. Vynález je tiež zameraný na biodegradovateľný implantát vytvorený in situ, v tele pacienta.
Doterajší stav techniky
Leuprolid acetát je analógom luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu (LHRH) antagonistu, ktorý sa uplatňuje pri paliatívnej (mierniacej) liečbe s hormónmi súvisiacej rakoviny prostaty, rakoviny prsnej žľazy, endometriózy a predčasnej puberty. Pri nepretržitom podávaní spôsobuje acetát leuprolidínu zníženie citlivosti hypofýzy a reguláciu ovplyvňujúcu pituámo-gonádovú os, čo vedie k zníženiu hladín cirkulujúceho luteinizačného hormónu a sexuálnych hormónov. U pacientov v pokročilom štádiu rakoviny prostaty je požadovaným farmakologickým ukazovateľom terapeutického pôsobenia zníženia hladiny cirkulujúceho testosterónu na hodnotu menšiu alebo rovnajúcu sa 0,5 ng/ml (hladina chemickej kastrácie).
Pôvodne bol leuprolid acetát uvedený v Spojených štátoch ako denne podávaná podkožná (s.c.) injekcia analógového roztoku. Ťažkosti spôsobené chronickým opakovaným injekčným podaním sa eliminovali vyvinutím produktu s uvoľňovaním počas jedného mesiaca, ktorý bol založený na poly(DL-laktid-ko-glykolidových)mikročasticiach (Lupron® Depot). V súčasnosti sú všeobecne rozšírené prípravky s uvoľňovaním počas jedného, troch a štyroch mesiacov v podobe intramuskulámych (i.m.) injekcií mikročastíc.
Aj keď sa súčasné Lupron® Depot mikročastice zdajú byť účinné, produkty s mikročasticami sa zle vyrábajú a všetky vyžadujú hlbokú intramuskulámu aplikáciu s použitím veľkých objemov tekutiny, aby sa zabezpečilo, že sa všetky mikročastice riadne podajú pacientovi. Tieto injekcie sú väčšinou bolestivé a vedú k poškodeniu tkaniva.
Biodegradovateľné polyméry iné než Lupron® Depot, ktoré sa už použili v mnohých liečebných aplikáciách, zahŕňajú zariadenie na podávanie liekov. Liek je všeobecne začlenený do polymémej kompozície a vnútri tela sformovaný do požadovaného tvaru. Tuhý implantát sa potom typicky pomocou rezu vnesie do ľudského tela, tela vtáka, zvieraťa a podobne. Alebo možno do tela injekčné dodať malé oddelené častice zložené z týchto polymérov. Je však výhodné niektoré z týchto polymérov podávať injekčné vo forme tekutých polymémych kompozícií.
Tekuté polyméme kompozície pre biodegradovateľné systémy s kontrolovaným uvoľňovaním liekov opisujú napríklad USA patenty číslo 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; 5 990 194 a 5 324 519. Tieto kompozície sa do tela podávajú v tekutej podobe alebo alternatívne ako roztoky, typicky pomocou injekčnej striekačky. Akonáhle sa kompozícia nachádza v tele, vyzráža sa do tuhého skupenstva. Jeden typ polymémej kompozície zahŕňa nereaktívny termoplastický polymér alebo kopolymér rozpustený v rozpúšťadle, ktoré sa rozptýli v telových tekutinách. Tento polymémy roztok sa umiestni do tela, kde stuhne alebo sa spevní zrážaním okamžite po rozptýlení alebo preniknutí rozpúšťadla do okolitých telových tkanív. Očakáva sa, že tieto kompozície by mohli byť rovnako účinné ako Lupron® Depot, pretože je použitý rovnaký leuprolid ako v Lupron® Depot a polyméry sú podobné.
Nič na tom, prekvapivo sa zistilo, že tekuté polyméme kompozície podľa vynálezu sú omnoho účinnejšie pri dodávaní leuprolid acetátu než Lupron® Depotu. Špeciálne hladiny testosterónu, ktoré sa dosiahli použitím tekutých polymémych kompozícií podľa vynálezu obsahujúce leuprolid acetát, sú u psov v dlhšom období nižšie než u Lupron® Depotu, a tiež u ľudí po šiestich mesiacoch užívania, pri porovnaní s hodnotami udávanými v literatúre pre Lupron® Depot (Sharifí, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)).
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje tekutú kompozíciu ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním leuprolid acetátu. Tekutá kompozície zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež zahŕňa biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilným polárnym aprotickým rozpúšťadlom môže byť amid, ester, uhličitan/karbonát, ketón, éter alebo sulfonyl. Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné až rozptýliteľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje leuprolid acetát. Leuprolid acetát sa tu nachádza výhodne v množstve od 2 hmotn. % po 4 hmotn. % kompozície alebo v rozmedzí od 4 hmotn. % po 8 hmotn. % kompozície. Výhodne sa tekutá kompozícia formuluje ako systém podávaný injekciou podkožné. Injekčné podávaná kompozícia má výhodne objem od 0,20 ml po 0,40 ml alebo od 0,30 ml po 0,50 ml. Kompozícia na injekčné podanie sa výhodne formuluje na podávanie raz mesačne, raz za tri mesiace, alebo raz za štyri mesiace až raz za šesť mesiacov. Výhodne je tekutá kompozícia kvapalina alebo gélová kompozícia na injekčnú aplikáciu pacientovi.
Biodegradovateľný termoplastický polyester je výhodne polylaktid, polyglykolid, polykaprolaktón a ich kopolymér, ich terpolymér, alebo akákoľvek ich kombinácia. Výhodnejšie je biodegradovateľný termoplastický polyester polylaktid, polyglykolid, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo ich kombinácia. Výhodnejšie je biodegradovateľný termoplastický polyester 50/50 poly(DL-laktid-ko-glykolid) s karboxylovou koncovou skupinou alebo 75/75 poly(DL-laktid-ko-glykolid) s chránenou karboxylovou koncovou skupinou. Biodegradovateľný termoplastický polyester môže byť prítomný v akomkoľvek množstve s podmienkou, že biodegradovateľný termoplastický polyester je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Biodegradovateľný termoplastický polyester je výhodne obsiahnutý v množstve 30 hmotn. % až 40 hmotn. % tekutej kompozície alebo je prítomný v množstve od 40 hmotn. % po 50 hmotn. % tekutej kompozície. Výhodne má biodegradovateľný termoplastický polyester priemernú molekulárnu hmotnosť okolo 23 000 až 45 000 alebo okolo 15 000 až 24 000.
Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je výhodne N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín alebo akákoľvek ich kombinácia. Ešte výhodnejšie je poláme aprotické rozpúšťadlo N-metyl-2-pyrolidón. Poláme aprotické rozpúšťadlo je výhodne obsiahnuté v množstve od 60 hmotn. % po 70 hmotn. % kompozície alebo je obsiahnuté v množstve od 45 hmotn. % po 55 hmotn. % kompozície.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby tekutej kompozície. Tekutá kompozícia sa môže použiť ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Metóda zahŕňa zmiešanie v akomkoľvek poradí biodegradovateľného termoplastického polyesteru, biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla a leuprolid acetátu. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo tu boli uvedené. Miešanie sa vykonáva po dostatočne dlhú dobu, ktorá je dostačujúca na tvorbu tekutej kompozície použiteľnej ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Výhodne sú biokompatibilný termoplastický polyester a biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo zmiešané dohromady, až utvoria zmes a táto zmes sa potom kombinuje s leuprolid acetátom, až vznikne tekutá kompozícia.
Vynález tiež poskytuje biodegradovateľný implantát, ktorý sa vytvorí in situ, v tele pacienta. Produkt biodegradovateľného implantátu sa pripraví nasledovne: tekutá kompozícia sa injekčné aplikuje do tela pacienta, kde sa nechá biokompatibilné poláme rozpúšťadlo rozptýliť a vytvorí sa tak tuhý biodegradovateľný implantát. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádza. Pacient je výhodne človek. Tuhý implantát výhodne uvoľňuje účinné množstvo leuprolidu počas biodegradácie implantátu v tele pacienta.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy biodegradovateľného implantátu in situ, v tele žijúceho pacienta. Tento spôsob zahŕňa injekčnú aplikáciu tekutej kompozície podľa vynálezu do tela pacienta, kde sa nechá biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo rozptýliť, až dôjde k vzniku tuhého biodegradovateľného implantátu. Tekutá kompozícia obsahuje účinné množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru, účinné množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla a účinné množstvo leuprolid acetátu. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádzajú. Výhodne tuhý biodegradovateľný implantát uvoľňuje účinné množstvo leuprolid acetátu difúziou, eróziou alebo kombináciou difúzie a erózie pri procese biodegradácie tuhého implantátu v tele pacienta.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby alebo prevencie rakoviny u pacienta. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva tekutej kompozície vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu alebo prevenciu. Špeciálne môže ísť o rakovmu prostaty. Navyše pacient môže byť človek.
Vynález tiež poskytuje spôsob redukovania hladín LHRH u pacienta. Tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva tekutej kompozície vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje znížiť hladinu LHRH. Špeciálne môže byť zníženie hladín LHRH užitočné pri liečbe endometriózy. Navyše môže byť pacientom človek.
Vynález tiež poskytuje súpravu. Táto súprava obsahuje prvú a druhú nádobku. Prvá nádobka zahŕňa kompozíciu, ktorá obsahuje biodegradovateľný termoplastický polyester a biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo. Druhá nádobka obsahuje leuprolid acetát. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádzajú. Výhodné je, pokiaľ prvý kontajner je injekčná striekačka a druhý kontejner je tiež injekčná striekačka. Navyše je výhodné, aby sa leuprolid acetát lyofilizoval. Súprava môže výhodne obsahovať inštrukcie. Výhodne sa môže prvý kontejner spojiť s druhým kontejnerom. Ešte výhodnejšie sú obidva kontajnery prispôsobené tak, aby sa mohli navzájom spojiť.
Vynález tiež poskytuje tuhý implantát. Tuhý implantát obsahuje biokompatibilný termoplastický polyester a leuprolid acetát. Biokompatibilný termoplastický polyester je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tuhý implantát má tuhú alebo želatínovú matricu, kde matrica tvorí jadro obklopené obalom. Tuhý implantát môže ďalej obsahovať biokompatibilné organické rozpúšťadlo. Biokompatibilné organické rozpúšťadlo je výhodne miešateľné až dispergovateľné vo vodnej alebo telovej tekutine.
Navyše biokompatibilné organické rozpúšťadlo výhodne rozpúšťa termoplastický polyester. Množstvo biokompatibilného organického rozpúšťadla, pokiaľ je prítomné, je výhodne minimálne, v rozmedzí od 0 hmotn. % po 20 hmotn. % kompozície. Navyše je výhodné, pokiaľ sa množstvo biokompatibilného organického rozpúšťadla časom znižuje. Jadro výhodne obsahuje póry s priemerom od 1 do 1000 mikrónov. Obal výhodne obsahuje póry s menším priemerom, než majú póry jadra. Navyše póry obalu sú výhodne také veľké, že je obal funkčne neporézny v porovnaní s jadrom.
Špecifické a výhodné biodegradovateľné termoplastické polyestery a poláme aprotické rozpúšťadla; rozmedzie termoplastických polyesterov, polárnych aprotických rozpúšťadiel, leuprolid acetátu a tekutých kompozícií; molekulárne hmotnosti termoplastického polyesteru; a rozmedzia tuhého implantátu, ktoré sa tu opíšu, uvádzame iba na ilustráciu; nevylučujú použitie iných biodegradovateľných termoplastických polyesterov, polárnych aprotických rozpúšťadiel; leuprolid acetátu, a tekutých kompozícií; molekulárnej hmotnosti termoplastického polyesteru; a rozmedzie tuhého implantátu.
Vynález poskytuje tekutú kompozíciu na použitie ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním, spôsob na prípravu tekutej kompozície, spôsob použitia tekutej kompozície, biodegradovateľný implantát, ktorý je formovaný in situ z tekutej kompozície, spôsob výroby biodegradovateľného implantátu in situ, spôsob použitia biodegradovateľného implantátu utvoreného in situ, súprava obsahujúca tekutú kompozíciu a tuhý implantát. Tekutá kompozície sa môže použiť na poskytnutie biodegradovateľného alebo bioerodovateľného in situ vytvoreného implantátu u zvierat. Tekutá kompozícia sa skladá z biodegradovateľného termoplastického polyméru alebo kopolyméru v kombinácii s polárnym aprotickým rozpúšťadlom. Biodegradovateľné termoplastické polyestery alebo kopolyméry sú značne nerozpustné vo vode a telových tekutinách, sú biokompatibilné, a biodegradovateľné a/alebo bioerodovateľné vnútri zvieracieho organizmu. Tekutá kompozícia sa podáva ako kvapalina alebo gél do tkaniva, kde je in situ vytvorený implantát. Kompozícia je biokompatibilná a polyméma matrica nespôsobuje podstatné podráždenie alebo odumretie tkaniva v mieste, kde je umiestnený implantát. Implantát možno použiť na dodávanie leuprolid acetátu.
Výhodne môže byť tekutá kompozícia kvapalina alebo gél, ktoré sa hodia na injekčné podanie pacientom (napríklad človeku). Termín „tekutá“ tu použitý sa týka vlastnosti kompozície injikovať sa do tela pacienta prostredníctvom média (napríklad injekčná striekačka). Napríklad možno kompozíciu vpichnúť pod kožu pacienta injekčnou striekačkou. Vlastnosť kompozície injekčné podaná pacientovi bude typicky závisieť od viskozity kompozície. Kompozícia s takou viskozitu, že pôjde pretlačiť do tela pacienta cez médium (napríklad injekčná striekačka). Termín „kvapalina“ tu použitý je substancia, ktorá prekonáva neustálu deformáciu pri (strihovom) tlaku/napätí. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4. rozšírené vydanie., Chemical Publishing Co., Inc., str. 707, NY, NY, (1986). Termín „gél“ tu použitý je substancia majúca želatínové, rôsolovité alebo koloidné vlastnosti. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4. rozšírené vydanie., Chemical Publishing Co., Inc., str. 567, NY, NY, (1986).
Biodegradovateľný termoplastický polyester
Poskytnutá je termoplastická kompozícia, v ktorej sú rozpustené v biokompatibilnom aprotickom rozpúšťadle tuhý, biodegradovateľný polyester a leuprolid acetát, aby sa vytvorila tekutá kompozícia, ktorú možno potom aplikovať pomocou injekčnej striekačky a ihly. Možno použiť akýkoľvek biodegradovateľný termoplastický polyester, pokiaľ je tento biodegradovateľný termoplastický polyester aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Biodegradovateľné termoplastické polyestery uvádzajú napríklad USA patenty číslo 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; a 5 990 194, kde sa biodegradovateľný termoplastický polyester uvádza ako termoplastický polymér. Príklady biodegradovateľných termoplastických polyesterov zahŕňajú polylaktidy, polyglykolidy, polykaprolaktóny, ich kopolyméry, ich terpolyméry a akákoľvek ich kombinácia. Výhodne je výhodným biodegradovateľným termoplastickým polyesterom polylaktid, polyglykolid, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo ich kombinácia.
Typ, molekulárna hmotnosť a množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru prítomného v kompozíciu bude typicky závisieť od požadovaných vlastností implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad typ, molekulárna hmotnosť a množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru môže ovplyvniť dobu, po ktorú sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s mesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení podľa vynálezu môže byť biodegradovateľný termoplastický polyester výhodne 50/50 poly(DL-laktid-ko-glykolid) obsahujúci karboxylovú koncovú skupinu; môže byť obsiahnutý v rozmedzí od 30 hmotn. % po 40 hmota. % kompozície; a môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne od 23 000 do 45 000. Alternatívne, v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť biodegradovateľný termoplastický polyester výhodne 75/25 poly (DL-laktid-ko-glykolid) bez karboxylovej koncovej skupiny; môže byť obsiahnutý v rozmedzí od 40 hmotn. % do 50 hmotn. % kompozície a môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne od 15 000 do 24 000.
Karboxylová koncová skupina 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) sa môže chrániť akoukoľvek výhodnou chrániacou skupinou. Výhodné skupiny na chránenie karboxylovej skupiny sú zjavné ľuďom pracujúcim v odbore (Pozri napr. T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981, a odkazy tu uvedené). Výhodné ukážkové chrániace skupiny zahŕňajú (C! - C12)alkyl a (C6 - C10)aryl(Ci - C12)alkyl, kde akýkoľvek alkyl alebo aryl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viac (napríklad 1, 2 alebo 3) hydroxylovými skupinami. Výhodné chrániace skupiny zahŕňajú napríklad: metyl, dodecyl a 1-hexanol.
Molekulová hmotnosť termoplastického polyesteru
Molekulová hmotnosť polyméru použitého vo vynáleze môže ovplyvniť rýchlosť uvoľnenia leuprolid acetátu, pokiaľ sa tekutá kompozícia použila ako prostredník. Pri týchto podmienkach so zvyšujúcou sa molekulovou hmotnosťou polyméru sa znižuje rýchlosť uvoľnenia leuprolid acetátu zo systému. Tento jav sa môže výhodne použiť pri formulovaní systémov na kontrolované uvoľnenia leuprolid acetátu. Na relatívne rýchle uvoľnenia leuprolid acetátu možno voliť polyméry s nižšou molekulovou hmotnosťou, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť uvoľnenia. Na uvoľnenie leuprolid acetátu po relatívne dlhú dobu možno zvoliť polymér s vyššou molekulovou hmotnosťou. Podľa toho možno polymémy systém vytvoriť v optimálnom rozmedzí molekulovej hmotnosti polyméru na uvoľnenia leuprolid acetátu po zvolený časový úsek.
Molekulová hmotnosť polyméru sa môže líšiť použitím akéhokoľvek druhu metódy. Voľbu metódy typicky určuje typ polymémej kompozície. Napríklad, pokiaľ sa použije termoplastický polyester, ktorý je biodegradovateľný hydrolýzou, môže sa molekulová hmotnosť meniť kontrolovanou hydrolýzou, ako napr. v parnom autokláve. Typicky stupeň polymerizácie sa môže kontrolovať napríklad zmenou počtu a typu reaktívnych skupín a reakčných časov.
Poláme aprotické rozpúšťadlo
Možno použiť akékoľvek výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo s podmienkou, že výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Výhodné poláme aprotické rozpúšťadla uvádza napríklad Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); USA patent číslo 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; a 5 990 194. Výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo by malo byť schopné difundovať do telových tekutín, takže dôjde ku koagulácii alebo stuhnutí tekutej kompozície. Je tiež výhodné, aby poláme aprotické rozpúšťadlo pre biodegradovateľný polymér bolo netoxické a okrem iného biokompatibilné. Poláme aprotické rozpúšťadlo je výhodne biokompatibilné. Príklady výhodných polárnych aprotických rozpúšťadiel zahŕňajú poláme aprotické rozpúšťadla s amidovou skupinou, esterovou skupinou, uhličitanovou skupinou, ketónom, éterom, sulfonylovou skupinou, alebo ich kombináciou. Výhodne môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín, alebo akákoľvek ich kombinácia. Výhodnejšie môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom N-metyl-2-pyrolidón.
Poláme aprotické rozpúšťadlo môže byť prítomné v akomkoľvek množstve s podmienkou, že je poláme aprotické rozpúšťadlo miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Typ a množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla prítomného v kompozícii bude typicky závisieť od požadovaných vlastností implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad, typ a množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla môže ovplyvniť dĺžku časového úseku, po ktorej sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu skontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom výhodne N-metyl-2-pyrolidón a výhodne je obsiahnutý v množstve od 60 hmotn. % po 70 hmotn. % kompozície. Prípadne v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť poláme aprotické rozpúšťadlo výhodne N-metyl-2-pyrolidón a výhodne môže byť obsiahnutý v množstve od 50 hmotn. % po 60 hmotn. % kompozície.
Rozpustnosť biodegradovateľných termoplastických polyesterov v rôznych polárnych aprotických rozpúšťadlách sa bude líšiť v závislosti od ich kryštalickej štruktúry, ich hydrofilnosti, viazania vodíka a molekulárnej hmotnosti. Takže nie všetky biodegradovateľné termoplastické polyestery budú rozpustné v rovnakom polárnom aprotickom rozpúšťadle, ale každý biodegradovateľný termoplastický polymér alebo kopolymér by mal mať výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo. Polyméry s nižšou molekulovou hmotnosťou sa budú normálne rozpúšťať v rozpúšťadlách ľahšie než polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou. Výsledkom je, že koncentrácia polyméru rozpusteného v rôznych rozpúšťadlách sa bude líšiť podľa typu polyméru a jeho molekulovej hmotnosti. Naopak polyméry s vyššou molekulovou hmotnosťou budú mať normálne väčšiu tendenciu ku koagulácii než polyméry s veľmi nízkou molekulovou hmotnosťou. Navyše polyméry s vyššou molekulovou hmotnosťou budú poskytovať roztoky s vyššou viskozitou než materiály s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Napríklad, polymliečna kyselina s nízkou molekulovou hmotnosťou vytvorená kondenzáciou kyseliny mliečnej sa bude rozpúšťať v N-metyl-2-pyrolidóne (NMP) a dá 73 hmotn. % roztok, ktorá si zachová vlastnosť ľahko prenikať injekčnou ihlou so šírkou 23, zatiaľ čo poly(DL-laktid) (DL-PLA) vytvorený ďalšou polymerizáciou DL-laktidu poskytne roztok s rovnakou viskozitou pri rozpustení v NMP v množstve iba 50 hmotn. %. Roztok polyméru s vyššou molekulovou hmotnosťou pri styku s vodou okamžite koaguluje. Roztok polyméru s nižšou molekulovou hmotnosťou, aj keď koncentrovanejší, koaguluje po umiestnení do vody veľmi pomaly. Zistilo sa tiež, že roztoky obsahujúce veľmi vysoké koncentrácie polymérov s vysokou molekulovou hmotnosťou niekedy koagulujú alebo tuhnú pomalšie než viac zriedené roztoky. Existuje domnienka, že vysoká koncentrácia prekáža difúzii rozpúšťadla z vnútra polymémej matrice a následne tak zabraňuje prieniku vody do matrice, kde môže vyzrážať polyméme reťazce. Existuje teda optimálne koncentrácia, pri ktorej môže rozpúšťadlo difundovať z polymémeho roztoku a voda preniká dovnútra a zráža polymér.
Leuprolid acetát sa výhodne pred použitím lyofílizuje. Typicky, leuprolid acetát sa môže rozpustiť vo vodnom roztoku, sterilné prefiltrovať a lyofílizovať v injekčnej striekačke. Roztok polymér/rozpúšťadlo sa môže naplniť do ďalšej injekčnej striekačky. Tieto dve injekčné striekačky sa môžu potom vzájomne prepojiť a ich obsahy sú preháňané tam a späť, dokiaľ nedôjde k dokonalému premiešaniu roztoku polymér/rozpúšťadlo s leuprolid acetátom až sa vytvorí tekutá kompozícia. Tekutú kompozíciu možno nabrať do jednej injekčnej striekačky. Potom možno obidve injekčné striekačky oddeliť. Na injekčnú striekačku s tekutou kompozíciou možno nasadiť ihlu. Tekutú kompozíciu možno potom injekčné aplikovať do tela. Tekutá kompozícia sa môže vytvoriť a podať pacientovi tak, ako opisuje napríklad USA patent číslo 5 324 519, 4 938 763, 5 702 716, 5 744 153, a 5 990 194, alebo ako tu bolo opísané. Akonáhle sa nachádza na mieste, dôjde k rozptýleniu rozpúšťadla a zvyšný polymér stuhne a vytvorí sa tak tuhá štruktúra. Rozpúšťadlo sa rozptýli a polymér stuhne a uzavrie leuprolid acetát vnútri tuhej matrice.
Uvoľnenie leuprolid acetátu z týchto tuhých implantátov bude prebiehať podľa rovnakých všeobecných pravidiel ako uvoľnenie liekov z monolitických polymémych zariadení. Uvoľnenie leuprolid acetátu môže ovplyvniť veľkosť a tvar implantátu, množstvo leuprolid acetátu vnútri implantátu, faktor priepustnosti zahŕňajúci leuprolid acetát a konkrétny polymér a degradácia polyméru. V závislosti od zvoleného množstva leuprolid acetátu, ktorý sa má dodať, môže uvedené parametre upraviť pracovník zbehlý v dodávaní liekov tak, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť a dĺžka uvoľnenia.
Množstvo leuprolid acetátu inkorporovaného do tekutého, in-situ vytvoreného, tuhého implantátu závisí od požadovaného profilu uvoľnenia, koncentrácie leuprolid acetátu požadovanej pre biologický účinok a dĺžky doby, po ktorú sa má počas liečby leuprolid acetát uvoľniť. Nie je tu kritická horná hranica množstva leuprolid acetátu inkorporovaného do polymémeho roztoku, okrem požiadavky na prijateľnú viskozitu roztoku alebo disperziu na podanie prostredníctvom injekčnej ihly. Dolná hranica pre obsah leuprolid acetátu inkorporovaného do zariadenia na dodávanie závisí iba od aktivity leuprolid acetátu a potrebnej dĺžky liečby. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť leuprolid acetát výhodne obsiahnutý v množstve od 2 hmotn. % po 4 hmotn. % kompozície. Prípadne v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení podľa vynálezu môže byť leuprolid acetát výhodne obsiahnutý v množstve od 4 hmotn. % po 8 hmotn. % kompozície. Tuhý implantát vytvorený z tekutého systému bude uvoľňovať leuprolid acetát obsiahnutý vnútri jeho matrice kontrolovanou rýchlosťou až sa leuprolid acetát účinne spotrebuje.
Dávkovanie
Množstvo podanej tekutej kompozície bude typicky závisieť od požadovaných vlastností implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad množstvo tekutej kompozície môže ovplyvniť dobu, po ktorú sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolid acetátu.
V takomto uskutočnení sa môže podať 0,20 ml až 0,40 ml tekutej kompozície. Prípadne, v inom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu.
V takomto uskutočnení sa môže podať okolo 0,30 ml až 0,50 ml tekutej kompozície.
Prekvapivo sa zistilo, že kvapalné polyméme kompozície podľa vynálezu sú omnoho účinnejšie pri dodávaní leuprolid acetátu než Lupron® Depot. Špeciálne, ak je ukázané v nasledujúcich príkladoch, hladiny testosterónu získané pri podávam kvapalnej polymémej kompozícii podľa vynálezu obsahujúcej leuprolid acetát sú v dlhých časových úsekoch u psov nižšie v porovnaní s Lupron® Depotom, a tiež po šesť mesačnej dobe podávania u človeka sú nižšie než hodnoty udávané v literatúre pre Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, zv. 143, január, 68 (1990)).
Všetky publikácie, patenty a patentové dokumenty sú tu zahrnuté odkazom, hoci sa pôvodne zahrnuli odkazom jednotlivo. Vynález teraz opíšeme pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje sérové hladiny leuprolid acetátu u psov po podaní formule ATRIGEL® - 6 hmotn./hmotn. % lieku a Lupron®.
Obr. 2 ukazuje zníženie hladiny testosterónu u psov pri podaní 90 denných formúl ATRIGEL® a Lupron®.
Obr. 3 ukazuje hladiny leuprolidu v sére u psov (n=8), ktorým sa podala 90 denná formula ATRIGEL® a Lupron® v dávke 22,5 mg LA.
Obr. 4 ukazuje hladinu testosterónu v sére u psov (n=8), ktorým sa podala 90 denná formula ATRIGEL® a Lupron® v dávke 22,5 mg LA.
Obr. 5 ukazuje sérové hladiny testosterónu u krýs- 4 mesačná formula, 14 850 daltonov verzus 26 234 daltonov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Poly(DL-laktid-ko-glykolid) s pomerom 50/50 laktid ku glykolidu a koncová karboxylová skupina (RG 504H od Boehringer Ingelheim) sa rozpustili v N-metyl-2-pyrolidóne (NMP), čo dalo 34 hmotn. % polymérny roztok. Tento polymémy roztok ATRIGEL® sa naplnil do 1,25 ml polypropylénových injekčných striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 330 ml a finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu o 20 kilogray. Molekulárna hmotnosť polyméru po gama ožiarení bola 32 000 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode, sterilné filtroval cez filter 0,2 mm, a plnil do polypropylénových injekčných striekačiek s objemom 1 ml s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a voda sa odstránila vo vákuu, čo dalo 10,2 mg lyofilizovaného koláča peptidu. Tieto dve striekačky sa spojili tesne pred použitím a obsahy sa premiešali 30-krát tam a späť medzi obidvoma striekačkami. Formulácia sa naplnila späť do striekačky s kompatibilným uzáverom (m), oddelila sa a nasadila sa ihla s veľkosťou 1,27 cm a šírkou 20. Obsah injekčných striekačiek sa potom aplikoval podkožné 7 samcom psa rasy bigl v celkovej dávke 250 mg polymémej formulácie obsahujúcej 7,5 mg leuprolid acetátu. Mikročastice Lupron® Depot obsahujúce 7,5 mg leuprolid acetátu sa injekčné podali do svalu ďalšej skupine 7 psov rasy bigl. Sérové vzorky sa odoberali od všetkých psov na začiatku a v dňoch 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35,42, 49, 55, 63, 77, a 91.
Vo vzorkách séra sa analyzoval testosterón s použitím RIA metód. Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že obidva produkty účinne znižujú koncentráciu testosterónu pod hladinu zodpovedajúcu kastrácii u človeka - 0,5 ng/ml po približne 14 dňoch a udržujú tento účinok počas 42 dní. Celkove sa ukázalo, že hodnoty testosterónu získané s použitím Lupron® Depot boli mierne nižšie než hodnoty pozorované pri ATRIGEL® polymémom systéme.
Tabuľka 1. Hodnoty testosterónu v sére u psov
Hodnoty testosterónu, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 2,23 3,52
3 5,50 4,85
7 0,47 1,05
14 0,60 0,39
21 0,36 0,07
28 0,24 0,08
35 0,15 0,07
42 0,51 0,31
49 2,09 0,30
55 2,85 1,08
63 4,95 0,77
77 4,82 1,22
91 2,23 2,84
Príklad 2
Rovnaký polymémy roztok ako v príklade 1 sa sterilné prefiltroval cez 0,2 mm filter, čo dalo polymérmi formuláciu s molekulovou hmotnosťou 48 000 daltonov. Sterilný polymémy roztok sa potom naplnil sterilné do (f) polypropylénových striekačiek. Tiež rovnaký objem polymémeho roztoku sa pred sterilnou filtráciou rozdelil na štyri rôzne vzorky, naplnil do polypropylénových striekačiek a vystavil gama žiareniu pri štyroch úrovniach ožiarenia, aby sa polymér rozložil na rôzne molekulové hmotnosti. Polymér po ožiarení pri rôz nych úrovniach dávok mal nasledujúce molekulové hmotnosti: 33 500, 26 500, 23 000 a 20 000 daltonov. Všetkých päť formulácií sa kombinovalo s leuprolid acetátom podľa tu uvedeného opisu a injekčné vpravilo pod kožu samcom psa druhu bigl. Určenie sérového testosterónu po 45 dňoch ukázalo, že všetky formulácie účinne znižovali koncentráciu testosterónu pod kastračné hladiny, okrem formulácie s najnižšou molekulovou hmotnosťou 20 000 daltonov. ATRIGEL® polyméma formulácia obsahujúca leuprolid acetát je teda účinná pri znižovaní testosterónu počas jedného mesiaca v širokom rozmedzí molekulových hmotností polyméru od 23 000 po 45 000 daltonov.
Príklad 3
Polyméma formulácia opísaná v príklade 1 po gama ožiarení s veľkosťou 20 kilogray sa kombinovala s leuprolid acetátom a podkožné injekčné aplikovala 8 samcom psa druhu bigl. Lupron®Depot obsahujúci
7,5 mg leuprolid acetátu sa podal injekciou intramuskuláme 8 samcom psa Bigl. Vzorky séra sa odobrali na začiatku a potom v dňoch: 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34, a 36. Vzorky séra sa analyzovali na testosterón a leuprolid pomocou RIA. Hodnoty koncentrácie testosterónu v sére uvedené v tabuľke 2 ukazujú, že oba produkty boli u psov účinné pri znižovaní testosterónu pod úroveň zodpovedajúcej ľudskej kastrácii s tým, že produkt Lupron® Depot bol mierne účinnejší v dlhších časových úsekoch. Uvažovalo sa, že dôvodom týchto rozdielov boli vyššie hladiny leuprolidu v sére pre produkt Lupron® Depot v stredných časových úsekoch, čo ukazuje tabuľka 3. Na základe týchto údajov sa očakávalo, že produkt ATRIGEL® s leuprolidom bude účinný, ale najskôr nie tak efektívny ako produkt Lupron® Depot.
Tabuľka 2. Hladiny testosterónu v sére psov
Hodnoty testosterónu, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 4,56 5,09
2 5,81 6,19
3 6,69 4,99
7 0,55 1,90
14 0,66 0,24
22 0,96 0,15
28 0,49 0,11
30 1,01 0,17
32 0,90 0,25
34 1,53 0,35
36 0,98 0,27
Tabuľka 3. Hladiny leuprolidu v sére psov
Hodnoty leuprolidu v sére, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 3,98 1,94
2 2,34 1,41
3 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
Príklad 4
Polyméma formulácia opísaná v príklade 1 sa pripravila pri podmienkach GMP, naplnila do injekčných striekačiek, ožiarila pri 20 kilogray. Sterilný polymémy roztok sa potom kombinoval s leuprolid acetátom, ktorý sa sterilné prefiltroval do ďalšej striekačky. Tieto dve striekačky sa spojili, ich obsahy sa 30-krát navzájom premiešali a obsahy sa vpravili injekčné pod kožu pacientom s rakovinou prostaty, ktorým sa vybrali vajíčka. Vzorky séra sa odoberali počas 28 dní a analyzovala sa koncentrácia leuprolidu s použitím legalizovaných/potvrdených RIA metód. Údaje uvedené v tabuľke 4 ukazujú začiatočnú dávku lieku, po ktorej nasledujú celkom konštantné hladiny počas 28 dní. Pri porovnaní týchto údajov s údajmi pre Lupron® Depot publi kovanými v literatúre, sú hodnoty veľmi podobné, očakáva sa teda, že obidva produkty budú mať u pacientov s rakovinou prostaty rovnakú účinnosť.
Tabuľka 4, Hladiny leuprolidu v sére pacientov
Hodnoty leuprolidu v sére, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®1
0,167 25,26 20
14 0,28 -
17 - 0,8
21 0,37 -
28 0,42 0,36
‘Sharifi
Príklad 5
Produkt ATRIGEL® leuprolidu opísaný v príklade 4 sa podal injekčné podkožné (s.c.) pacientom s rakovinou prostaty v hlavných klinických skúškach. Každých 28 dní sa pacientom aplikovala ďalšia injekcia produktu, až dostali celkom 6 injekcií. Vzorky séra sa odoberali v rôznych časoch a zistili sa koncentrácie testosterónu pomocou potvrdených RIA metód. Hodnoty uvedené v tabuľke 5 ukazujú, že koncentrácie testosterónu v sére dosiahli hodnoty kastrácie - 50 ng/dl (0,5ng/ml) po 21 dňoch. Koncentrácie testosterónu sa potom zmenšovali na hodnotu 7,77 ng/dl, ktorá sa dosiahla 56. deň, po zvyšok štúdie potom zotrvali na tejto hodnote. Porovnáme koncentrácií testosterónu s publikovanými hodnotami, ktoré sa dosiahli s produktom Lupron® Depot uvedenými v tabuľke 5 ukazujú, že produkt ATRIGEL® leuprolidu je účinnejší a dosahuje u človeka nižšie hladiny testosterónu.
Tabuľka 5. Hladiny testosterónu v sére ľudských pacientov
Hodnoty testosterónu v sére, ng/dl
Čas, dni ATRIGEL®1 Lupron®2
0 397,8 370,6
4 523,0 552,7
21 49,37 33,8
28 23,02 17,0
56 7,77 <15,0
84 7,77 <15,0
112 6,93 <15,0
140 7,41 <15,0
168 7,58 íl 5,0
1 = 36 pacientov 2 = 56 pacientov (Sharifi)
Príklad 6
Poly(DL-laktid-ko-glykolid) s molekulárnym pomerom laktidu ku glykolidu 75/25 (Birmingham Polymér, Inc.) sa rozpustil v NMP, čo dalo roztok s 45 hmotn. % polyméru. Tento roztok sa naplnil do 3,0 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) a finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu o 23,2-24,6 kilogray. Molekulová hmotnosť polyméru po ožiarení bola 15 094 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode, sterilné prefiltroval cez 0,2 mm filter a naplnil do polypropylénovej striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a vo vákuu sa odstránila voda, čo dalo lyofilizovaný koláč leuprolidu. Obidve striekačky sa spojili pomocou spojky tesne pred použitím a obsahy obidvoch striekačiek sa premiešali preháňaním materiálov 40-krát tam a späť medzi striekačkami, čo poskytlo formuláciu s 6 hmotn. % leuprolid acetátu. Produkt sa potom naplnil do striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m) a nasadila sa ihla s veľkosťou 1,27 cm šírky 20.
Formulácia obsahujúca leuprolid acetát sa potom aplikovala podkožné 5 samcom psa rasy Bigl v celkovej dávke 25,6mg/kg/deň. Komerčne dostupné mikročastice Lupron® Depot s trojmesačným uvoľňovaním sa podali injekciou do svalu 5 samcom psa rasy Bigl v rovnakej celkovej dávke. Skutočné dávky boli 31,4 mg/kg/deň pre formuláciu ATRIGEL® s leuprolidom a 25,3mg/kg/deň pre produkt Lupron® Depot. Na začiatku a v dňoch: 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 a 150 sa odobralo sérum od každého psa a stanovili sa koncentrácie testosterónu pomocou RIA a koncentrácie leuprolidu pomocou LC/MS/MS.
Údaje ukázali, že uvedené hodnoty leuprolidu v sére boli naozaj vyššie pre formuláciu ATRIGEL® v porovnaní s produktom Lupron® Depot počas prvých 30 dní, potom sa počas ďalších 120 dní znižovali na rovnaké hodnoty ako pri Lupron® Depot produkte (obrázok 1). Nič na tom, hladiny testosterónu boli porovna teľné pre obidva produkty počas 70 dní, ale potom produkt Lupron® Depot nedokázal udržať hodnoty testosterónu zodpovedajúce ľudskej kastrácii. Tento výsledok bol prekvapujúci, pretože hodnoty leuprolidu pri obidvoch produktoch boli v dlhších časových úsekoch porovnateľné.
Príklad 7
Pripravila sa rovnaká polyméma formulácia, ktorá bola opísaná v príklade 6 a naplnila sa do polypropylénových striekačiek s objemom 1,25 ml s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 400 ml. Produkt sa finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu s hodnotou 23 až 25 kilogramy. Molekulová hmotnosť polyméru po ožiarení bola 14 800 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode a sterilné prefiltroval použitím 0,2 mm filtra a naplnil do 1,0 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a voda sa odstránila vo vákuu, čo dalo 28,2 mg lyofílizovaného koláča leuprolid acetátu. Okamžite pred použitím sa obidve striekačky spojili a ich obsahy sa premiešali preháňaním materiálov tam a späť medzi striekačkami celkom 40-krát, čo poskytlo homogénnu zmes s obsahom leuprolid acetátu 6 hmotn. %. Formulácia sa potom naplnila do striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m), striekačky sa oddelili a nasadila sa.ihla 1,27 cm so šírkou 20.
Formulácia sa injekčné podala pod kožu 8 samcom psa rasy bigl v celkovej podanej dávke 22,5 mg leuprolid acetátu. Komerčne dostupné mikročastice Lupron® Depot s trojmesačným uvoľňovaním sa injekčné podali do svalu 8 samcom psa rasy bigl. Po 6 a 12 hodinách a vo dňoch: 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 a 91 sa odobrali vzorky séra a analyzovali koncentrácie testosterónu a leuprolid acetátu. V deň 91 sa zvieratám znova injekčné podali formulácie a sérum sa odobralo v deň 91 po 6 a 12 hodinách a znovu v dňoch: 92, 93, 94, 99 a 105. Priemerné koncentrácie leuprolid acetátu v sére po dlhších časových obdobiach boli pri produkte Lupron® Depot o hodne vyššie než pri formule ASTRIGEL®, čo je zrejmé z tabuľky 6 a obr. 3. Nič na tom, koncentrácie testosterónu boli v skutočnosti nižšie pre formulu ATRIGEL®, ako je ukázané v tabuľke 7 a obr. 4.
Tabuľka 6. Priemerné (SD) hodnoty leuprolidu (ng/ml) v sére psov (n = 8) po podaní trojmesačnej dávky produktov ATRIGEL® a LUPRON®
V Cas, dni Priemer, LA(ATRIGEL) Priemer, LA (Lupron)
0 0,1 0,1
0,25 221,38 21,5
0,5 54,13 5,99
1 24,29 4,43
2 9,01 3,43
3 6,23 1,61
7 1,25 1,08
14 0,99 1,16
21 0,35 4,16
28 0,31 1,24
35 0,27 1,73
49 0,45 1,04
64 0,34 1,78
77 0,29 1,59
91 0,17 0,78
91,25 254,88 25,15
91,5 84,74 6,85
92 17,61 4,63
93 7,32 4,36
94 5,27 4,11
99 2,04 2,48
105 0,85 1,35
Tabuľka 7. Priemerné (SD) hodnoty testosterónu (ng/ml) v sére psov (n = 8) po podaní trojmesačnej dávky produktov ATRIGEL® a LUPRON®
Čas, dni Začiatok, T Priemer, T(ATRIGEL) Priemer, T (Lupron)
0 2,29 1,42 3,38
0,25 2,29 3,45 5,25
0,5 2,29 2,92 5,67
1 2,29 2,99 6,35
2 2,29 4,14 5,74
Čas, dni Začiatok, T Priemer, T(ATRIGEL) Priemer, T (Lupron)
3 2,29 3,98 6,92
7 2,29 1,51 3,46
14 2,29 0,17 0,95
21 2,29 0,06 1,38
28 2,29 0,14 1,13
35 2,29 0,29 1,11
49 2,29 0,2 0,07
64 2,29 0,05 0,07
77 2,29 0,05 0,08
91 2,29 0,06 0,34
91,25 2,29 0,06 0,22
91,5 2,29 0,05 0,22
92 2,29 0,05 0,14
93 2,29 0,09 0,22
94 2,29 0,07 0,22
99 2,29 0,06 0,08
105 2,29 0,05 0,08
Príklad 8
Pripravili sa tri polyméme formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami obsahujúcimi 45 % hmotn. 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) a naplnili sa do 1,25 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 440 ml. Striekačky sa finálne sterilizovali vystavením gama ožiareniu o 23 až 25 kilogray. Molekulové hmotnosti týchto troch polymérov po ožiarení boli: 11 901, 13 308 a 21 268. Tieto polyméme roztoky sa kombinovali s lyofilizovaným leuprolid acetátom do ďalšej striekačky a potom sa injekčné aplikovali psom pod kožu v dávke 22,5 mg, ako bolo opísané v príklade 7. Vzorky séra sa odoberali na začiatku a potom v dňoch: 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 a 126. V sére sa stanovila pomocou RIA koncentrácia testosterónu. Výsledky ukázali, že dve polyméme formulácie s nižšou molekulovou hmotnosťou nedokázali znížiť koncentrácie testosterónu pod hladinu zodpovedajúcu ľudskej kastrácii po celých 90 dní, zatiaľ čo polymér s molekulovou hmotnosťou 21 268 bol účinný dlhšie než 3 vyhodnocované mesiace.
Príklad 9
Pripravili sa dve polyméme formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami obsahujúcimi 45 % hmotn. 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) a naplnili sa do 1,25 ml polypropylénových striekačiek. Striekačky sa finálne sterilizovali vystavením gama žiareniu o 24 - 27 kilogray. Molekulové hmotnosti týchto dvoch polymérov po ožiarení mali 14 864 a 26 234 daltonov. Tieto polyméme roztoky sa kombinovali s lyofilizovaným leuprolid acetátom v ďalšej 1,25 ml polypropylénovej striekačke a premiešali 40-krát tam a späť, čo dalo homogénnu zmes o obsahu 6 % hmotn. Leuprolid acetátu. Obsahy sa potom naplnili do jednej striekačky, striekačky sa odpojili a nasadila sa ihla 1,27 cm šírky 20. Formulácia s leuprolid acetátom sa potom injekčné aplikovala pod kožu skupine 5 krýs v dávke 100 mg/kg/deň (12 mg/kg). Vzorky séra sa odobrali od všetkých zvierat na začiatku a potom v dňoch: 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 a 132 a v nich sa pomocou metódy RIA stanovila koncentrácia testosterónu. Údaje uvedené na obrázku 5 naznačujú, že obidve polyméme formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami boli účinné pri znižovaní hladiny testosterónu pod kastračnú úroveň počas 132 dní.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (28)

1. Tekutá kompozícia na použitie v implantáte s kontrolovaným uvoľňovaním, na zníženie hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu u pacientov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
a) biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolid) bez koncovej karboxy skupiny a je nerozpustný vo vodnom médiu alebo telovej tekutine;
b) biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amidu, esteru, uhličitanu, ketónu, éteru; kde biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách; a
c) leuprolid acetát,
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester je prítomný v množstve 30 až 50 hmotn. %.
3. Kompozícia podlá nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester má priemernú molekolovú hmotnosť 15 000 až 45 000.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, Ν,Ν-dimetylformamid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín, alebo ich kombinácie.
5. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je N-metyl-2-pyrolidón.
6. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľné poláme aprotické rozpúšťadlo je prítomné v množstve od 60 hmotn. % do 70 hmotn. % kompozície.
7. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľné poláme aprotické rozpúšťadlo je prítomné v množstve od 50 hmotn. % do 60 hmotn. % kompozície.
8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca v množstve od 2 hmotn. % do 4 hmotn. % kompozície.
9. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca v množstve od 4 hmotn. % do 8 hmotn. % kompozície.
10. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca jekčné podkožné podávame.
11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca
12. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca
13. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca mesiac.
14. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca tri mesiace.
sa t ý m , že leuprolid acetát je prítomný sa t ý m , že leuprolid acetát je prítomný sa tým, že je formulovaná ako systém na ins a t ý m , že má objem 0,20 ml až 0,40 ml.
sa t ý m , že má objem 0,30 ml až 0,50 ml.
sa t ý m , že je formulovaná na podanie raz za sa t ý m , že je formulovaná na podanie raz za
15. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná na podanie raz za šesť mesiacov.
16. Použitie kompozície obsahujúcej biodegradovateľný termoplastický polyester, biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo a leuprolid na výrobu liečiva na použitie pri znížení hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu u pacientov podľa nárokov 1 až 15, vyznačujúce sa tým, že kompozícia je biodegradovateľný implantát s kontrolovaným uvoľňovaním in situ, ktorý stuhne ako náhle je injekčné aplikovaný pacientovi a vytvorí tuhý biodegradovateľný implantát, pričom biokompatibilným polárnym aprotickým rozpúšťadlom je amid, ester, uhličitan, ketón, éter, alebo ich kombinácie a biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné alebo dispergovateľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách.
17. Použitie podľa nároku 16, kde pacientom je človek.
18. Použitie podľa nároku 16, kde tuhý implantát uvoľňuje terapeuticky účinné množstvo leuprolidu v priebehu biodegradácie tuhého implantátu v tele pacienta.
19. Použitie podľa nároku 16, kde tuhý biodegradovateľný implantát priľne ku tkanivu vnútri tela pacien-
20. Použitie podľa nároku 16, kde tuhý biodegradovateľný implantát uvoľňuje terapeuticky účinné množstvo leuprolidu difúziou, eróziou alebo kombináciou difúzie a erózie.
21. Použitie podľa nároku 16, kde leuprolidom je leuprolid acetát.
22. Použitie podľa nároku 16, kde zníženie hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu je užitočné pri liečbe rakoviny prostaty.
23. Použitie podľa nároku 16, kde zníženie hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu je užitočné pri liečbe endometriózy.
24. Tuhý implantát, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
a) biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je nerozpustný vo vodnom médiu alebo telovej tekutine; a
b) leuprolid acetát, kde tuhý implantát má tuhú alebo želatínovú mikroporéznu matricu, pričom matrica je jadro obklopené obalom.
25. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje biokompatibilné organické rozpúšťadlo, ktoré je miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových kvapalinách a rozpúšťa termoplastický polyester.
26. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje póry s priemerom od 1 do 1 000 pm.
27. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že obal obsahuje póry s menším priemerom, nezje priemer pórov jadra.
28. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že póry obalu majú takú veľkosť, že obal je v porovnaní s jadrom funkčne neporézny.
SK515-2003A 2000-09-21 2001-09-21 Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát SK287528B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66617400A 2000-09-21 2000-09-21
US09/711,758 US6565874B1 (en) 1998-10-28 2000-11-13 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) 2000-09-21 2001-09-21 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5152003A3 SK5152003A3 (en) 2003-10-07
SK287528B6 true SK287528B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=27099398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK515-2003A SK287528B6 (sk) 2000-09-21 2001-09-21 Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát

Country Status (27)

Country Link
US (8) US6565874B1 (sk)
EP (3) EP1322286B3 (sk)
JP (4) JP2004510807A (sk)
KR (1) KR100831113B1 (sk)
CN (2) CN101669900B (sk)
AT (2) ATE458469T3 (sk)
AU (4) AU2001292931B2 (sk)
BR (1) BRPI0114069B8 (sk)
CA (1) CA2436275C (sk)
CY (3) CY1106045T1 (sk)
CZ (1) CZ303134B6 (sk)
DE (2) DE60141421D1 (sk)
DK (3) DK1586309T6 (sk)
ES (3) ES2341777T7 (sk)
HK (2) HK1139596A1 (sk)
HU (1) HU228386B1 (sk)
IL (2) IL155006A0 (sk)
IS (1) IS6794A (sk)
MX (1) MXPA03002552A (sk)
NZ (1) NZ525210A (sk)
PL (1) PL226346B1 (sk)
PT (3) PT2158900E (sk)
RU (1) RU2271826C2 (sk)
SI (1) SI1322286T1 (sk)
SK (1) SK287528B6 (sk)
WO (1) WO2002030393A2 (sk)
ZA (1) ZA200302944B (sk)

Families Citing this family (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
EP1310517B2 (en) * 2000-08-07 2010-11-17 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Lactic acid polymer and process for producing the same
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
TWI332407B (en) * 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
EP2298278B1 (en) 2002-06-07 2015-11-11 Dyax Corp. Prevention and reduction of blood loss and inflammatory response
CN1485072A (zh) * 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
EP1622540A4 (en) * 2003-03-11 2009-12-30 Qlt Usa Inc FORMULATIONS FOR CELL-PLAN-DEPENDENT CANCER
BRPI0407818A (pt) * 2003-03-14 2006-02-14 Debio Rech Pharma Sa sistema de distribuição subcutánea, processo para a preparação do mesmo e uso do mesmo para o tratamento das doenças da deficiência colinérgica
EP1622448A2 (en) * 2003-05-01 2006-02-08 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Nasal administration of the lh-rh analog leuprolide
US20040224000A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
WO2004103342A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
PT1663281E (pt) * 2003-08-29 2014-03-17 Dyax Corp Inibidores de proteases poli-peguilados
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
WO2005067960A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Trimeris, Inc. HIV gp41 HR2-DERIVED SYNTHETIC PEPTIDES, AND THEIR USE IN THERAPY TO INHIBIT TRANSMISSION OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
US7976847B2 (en) * 2004-01-13 2011-07-12 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications
CA2552757A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications
WO2005070445A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
AU2005209201B2 (en) 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US20050209148A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-22 Arnon Rosenthal Methods of treating obesity or diabetes using NT-4/5
EP1729829A1 (en) * 2004-03-02 2006-12-13 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone and methods for preparing and using such compositions
CN1942497B (zh) * 2004-03-03 2012-02-01 宝利诺沃生物材料有限公司 用于二阶段或多阶段固化的生物相容性聚合物组合物
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
EP1773350B1 (en) 2004-07-12 2013-05-29 Allergan, Inc. Opthalmic compositions for treating ophthalmic conditions
WO2006078320A2 (en) 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
KR20070083941A (ko) * 2004-10-04 2007-08-24 큐엘티 유에스에이, 인코포레이티드 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
JP2008524235A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． オクトレオチド化合物の徐放性送達処方物
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
US7825062B2 (en) * 2005-06-07 2010-11-02 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. Catalyst carrier and a process for preparing the catalyst carrier
WO2007011340A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
US7563223B2 (en) 2005-08-08 2009-07-21 Cytye Corporation Tumescent skin spacing method
GB0517673D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Astrazeneca Ab Formulation
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US7942867B2 (en) * 2005-11-09 2011-05-17 The Invention Science Fund I, Llc Remotely controlled substance delivery device
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8068991B2 (en) * 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
EP1984009B1 (en) * 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
JP2009525319A (ja) * 2006-02-02 2009-07-09 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション ｔｒｋＢアンタゴニストを投与することにより肥満を治療する方法
AR059300A1 (es) 2006-02-02 2008-03-26 Trimeris Inc Peptidos inhibidores de la fusion de vih con propiedades biologicas mejoradas
NL2000464C2 (nl) * 2006-02-02 2007-09-11 Rinat Neuroscience Corp Werkwijzen voor het behandelen van ongewenst gewichtsverlies of eetstoornissen door het toedienen van een TRKB-agonist.
US8013061B2 (en) 2006-03-08 2011-09-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polyester based degradable materials and implantable biomedical articles formed therefrom
JP5231412B2 (ja) 2006-07-11 2013-07-10 キューピーエス リミテッド ライアビリティ カンパニー ペプチドを持続的放出により送達するための薬理組成物
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
KR20140032505A (ko) * 2006-11-09 2014-03-14 알콘 리서치, 리미티드 약물 전달용 수불용성 폴리머 매트릭스
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
JP5340161B2 (ja) * 2006-11-09 2013-11-13 アルコン リサーチ， リミテッド 水不溶性ポリマーマトリックスを含む涙点プラグ
CN101563068B (zh) 2006-12-18 2013-03-20 武田药品工业株式会社 缓释组合物和其制备方法
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7975699B2 (en) 2007-10-30 2011-07-12 The Invention Science Fund I, Llc Condoms configured to facilitate release of nitric oxide
PT2115029E (pt) * 2007-02-15 2015-10-26 Tolmar Therapeutics Inc Poli-(lactido/glicolido) de efeito de libertação imediata reduzido e métodos de produção de polímeros
EP2139526A4 (en) * 2007-04-03 2010-07-14 Trimeris Inc NEW FORMULATIONS TO RELEASE ANTIVIRAL PEPTIDE THERAPEUTICS
ES2562878T3 (es) 2007-05-25 2016-03-08 Indivior Uk Limited Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona
RU2010114006A (ru) * 2007-09-11 2011-10-20 Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) Применение пептида в качестве терапевтического средства
BRPI0817697A2 (pt) * 2007-09-25 2015-04-07 Trimeris Inc Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US7846400B2 (en) * 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8828354B2 (en) * 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US9132085B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US9125917B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US8557273B2 (en) * 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US8846068B2 (en) * 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8722079B2 (en) * 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20090263443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedics, Inc. Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
EP2293784B1 (en) * 2008-06-03 2016-04-13 Indivior UK Limited Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
PT2291174E (pt) * 2008-06-03 2015-05-20 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida compreendendo composições de oligómeropolímero biocompatíveis
WO2009148580A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) * 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
CN101653422B (zh) * 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US8980317B2 (en) * 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100239632A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
PT2394663T (pt) 2010-05-31 2021-11-26 Farm Rovi Lab Sa Composições para implantes biodegradáveis injectáveis
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
ES2589106T3 (es) 2010-05-31 2016-11-10 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composición inyectable antipsicótica de liberación controlada
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
EP2585092A1 (en) * 2010-06-24 2013-05-01 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
WO2012075451A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and gaba compounds in a biodegradable polymer carrier
WO2012075447A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
EA027046B1 (ru) 2010-12-29 2017-06-30 Мединселл Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственных средств, способ ее получения и ее применение
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
CA2832838C (en) 2011-04-14 2019-08-13 Lifecell Corporation Regenerative tissue matrix flakes
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
BR112014014975B1 (pt) 2011-12-20 2019-06-25 Lifecell Corporation Produto de tecido, e método para produzir uma composição de tecido
US9532863B2 (en) 2011-12-20 2017-01-03 Lifecell Corporation Sheet tissue products
WO2013112350A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Lifecell Corporation Elongated tissue matrices
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
CA2871665A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Lifecell Corporation Flowable tissue matrices
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
WO2014011402A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Lifecell Corporation Methods for improved treatment of adipose tissue
EP3332816B1 (en) 2012-09-26 2020-11-04 LifeCell Corporation Processed adipose tissue
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
AU2014215646B2 (en) 2013-02-06 2017-10-19 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
CN106459210A (zh) 2014-03-27 2017-02-22 戴埃克斯有限公司 用于治疗糖尿病黄斑性水肿的组合物和方法
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US9764122B2 (en) 2014-07-25 2017-09-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having an occluding member
US20160106804A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
NZ731309A (en) 2014-11-07 2022-02-25 Indivior Uk Ltd Buprenorphine dosing regimens
WO2017024027A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Tolmar International Limited Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
LT3377041T (lt) 2015-11-16 2023-12-27 Medincell S.A. Farmaciškai aktyvių komponentų suskaidymo ir (arba) nukreipimo į sinovinį audinį būdas
JP6835841B2 (ja) 2015-11-16 2021-02-24 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー 非核酸系逆転写酵素阻害剤とポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とを含む注射液
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
AU2017274190A1 (en) 2016-06-03 2018-12-13 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
USD802755S1 (en) 2016-06-23 2017-11-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet cartridge
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
WO2018102700A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Pinscreen, Inc. Photorealistic facial texture inference using deep neural networks
US11045583B2 (en) 2016-12-22 2021-06-29 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
AU2018217064A1 (en) 2017-01-31 2019-08-08 Veru Inc. Compositions and methods for long term release of Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonists
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
KR102412628B1 (ko) * 2017-08-28 2022-06-23 차의과학대학교 산학협력단 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법
AU2018338924B2 (en) 2017-09-27 2020-05-21 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated GnRH derivative, and pharmaceutical composition containing same
JP7297739B2 (ja) 2017-10-18 2023-06-26 ライフセル コーポレーション 脂肪組織製品および製造方法
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
WO2019079672A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Lifecell Corporation ACELLULAR TISSUE MATRIX PRODUCTS FLUIDS AND METHODS OF PRODUCTION
JP7223021B2 (ja) 2017-12-18 2023-02-15 フォアシー ファーマシューティカルズ シーオー．，リミテッド 選択された放出持続時間を有する医薬組成物
WO2019226516A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
JP2021524840A (ja) 2018-05-24 2021-09-16 セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス
TW202027725A (zh) * 2018-09-25 2020-08-01 愛爾蘭商托爾瑪國際有限公司 供藥物之延長投予之液體聚合物輸送系統
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
EA202193257A1 (ru) 2019-05-27 2022-03-10 Толмар Интернэшнл Лимитед Композиции ацетата лейпролида и способы их применения для лечения рака молочной железы
MX2021014654A (es) 2019-05-30 2022-03-11 Lifecell Corp Implante de mama biologico.
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
AU2021299156A1 (en) 2020-06-30 2023-01-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Injectable composition comprising GnRH analogue
EP4221688A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients
US11908233B2 (en) 2020-11-02 2024-02-20 Pinscreen, Inc. Normalization of facial images using deep neural networks
TW202235113A (zh) 2020-12-23 2022-09-16 愛爾蘭商托爾瑪國際有限公司 用於混合注射器閥組件之系統及方法
KR102386163B1 (ko) 2021-12-03 2022-04-14 (주)인벤티지랩 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
USD1029245S1 (en) 2022-06-22 2024-05-28 Tolmar International Limited Syringe connector
KR20240079177A (ko) 2022-11-28 2024-06-04 동국제약 주식회사 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284417A (en) * 1963-11-13 1966-11-08 Union Carbide Corp Process for the preparation of lactone polyesters
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5198220A (en) 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
JP2988633B2 (ja) 1990-03-16 1999-12-13 三和生薬株式会社 発毛・育毛剤
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
WO1994008599A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
DK0754032T3 (da) * 1994-04-08 2002-04-02 Atrix Lab Inc Flydende frigivelsessammensætninger
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747637A (en) 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CZ300994B6 (cs) * 1996-02-02 2009-10-07 Alza Corporation Implantabilní zarízení pro dodávání aktivního cinidla
ATE203157T1 (de) * 1996-12-20 2001-08-15 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
US5912225A (en) 1997-04-14 1999-06-15 Johns Hopkins Univ. School Of Medicine Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
WO2001019887A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Mitsui Chemicals, Inc. Resine de polyuretane biodegradable
US8470359B2 (en) * 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
US20070117959A1 (en) 2003-12-15 2007-05-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel polyesters

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
WO2002030393A2 (en) 2002-04-18
ATE458469T3 (de) 2010-03-15
CN1474685A (zh) 2004-02-11
PT2158900E (pt) 2013-03-11
ATE296088T3 (de) 2005-06-15
BRPI0114069B1 (pt) 2016-08-23
CA2436275A1 (en) 2002-04-18
US6565874B1 (en) 2003-05-20
CY1113920T1 (el) 2016-07-27
AU2006241376B2 (en) 2010-02-04
CY1106045T1 (el) 2011-04-06
EP2158900B1 (en) 2013-01-23
JP2013253101A (ja) 2013-12-19
ZA200302944B (en) 2004-08-24
IS6794A (is) 2003-04-23
US20150150937A1 (en) 2015-06-04
ES2341777T7 (es) 2020-05-08
EP1322286B3 (en) 2017-08-16
DK1322286T6 (da) 2017-11-13
NZ525210A (en) 2004-10-29
US20160106805A1 (en) 2016-04-21
CY1110653T1 (el) 2015-06-10
EP1322286B1 (en) 2005-05-25
CN101669900A (zh) 2010-03-17
BR0114069A (pt) 2004-02-10
DE60111068D1 (de) 2005-06-30
RU2271826C2 (ru) 2006-03-20
DE60111068T2 (de) 2006-01-26
WO2002030393A3 (en) 2002-06-27
AU9293101A (en) 2002-04-22
JP6087886B2 (ja) 2017-03-01
US20100234305A1 (en) 2010-09-16
ES2404559T3 (es) 2013-05-28
US9254307B2 (en) 2016-02-09
HK1141459A1 (en) 2010-11-12
PT1322286E (pt) 2005-08-31
DK1322286T3 (da) 2005-08-01
US8486455B2 (en) 2013-07-16
HK1139596A1 (en) 2010-09-24
DK1586309T3 (da) 2010-06-14
PT1586309E (pt) 2010-05-28
US20100226954A1 (en) 2010-09-09
CZ303134B6 (cs) 2012-04-25
PL361671A1 (en) 2004-10-04
DK2158900T3 (da) 2013-02-18
IL155006A (en) 2007-06-03
DK1586309T6 (da) 2019-10-07
US20070104759A1 (en) 2007-05-10
JP2014240439A (ja) 2014-12-25
HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
SK5152003A3 (en) 2003-10-07
ES2241876T7 (es) 2018-02-16
JP2004510807A (ja) 2004-04-08
AU2010201645B2 (en) 2012-07-12
MXPA03002552A (es) 2005-09-08
HU228386B1 (hu) 2013-03-28
DE60111068T3 (de) 2018-01-04
US6773714B2 (en) 2004-08-10
DE60141421D1 (de) 2010-04-08
SI1322286T1 (en) 2005-10-31
BRPI0114069B8 (pt) 2021-05-25
AU2001292931B2 (en) 2006-08-24
CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
KR20030064401A (ko) 2003-07-31
EP1586309A1 (en) 2005-10-19
AU2010201645A1 (en) 2010-05-20
CN101669900B (zh) 2013-07-24
KR100831113B1 (ko) 2008-05-20
EP2158900A1 (en) 2010-03-03
ES2241876T3 (es) 2005-11-01
EP1586309B1 (en) 2010-02-24
EP1322286A2 (en) 2003-07-02
CA2436275C (en) 2007-01-02
CN100536922C (zh) 2009-09-09
JP6061823B2 (ja) 2017-01-18
IL155006A0 (en) 2003-10-31
JP5969190B2 (ja) 2016-08-17
ES2341777T3 (es) 2010-06-28
PL226346B1 (pl) 2017-07-31
JP2012012418A (ja) 2012-01-19
US20040229912A1 (en) 2004-11-18
EP1586309B3 (en) 2019-09-18
US20030133964A1 (en) 2003-07-17
AU2006241376A1 (en) 2006-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287528B6 (sk) Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát
AU2001292931A1 (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
SI23170A (sl) Polimerne dajalne formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: QLT USA, INC., FORT COLLINS, CO, US

Free format text: FORMER OWNER: ATRIX LABORATORIES, INC., FORT COLLINS, CO, US

Effective date: 20110119

TC4A Change of owner's name

Owner name: TOLMAR THERAPEUTICS, INC., FORT COLLINS, CO, US

Effective date: 20110119

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120921