CZ303134B6 - Polymerní formulace leuprolidu pro podání se zlepšenou úcinností - Google Patents

Polymerní formulace leuprolidu pro podání se zlepšenou úcinností Download PDF

Info

Publication number
CZ303134B6
CZ303134B6 CZ20031124A CZ20031124A CZ303134B6 CZ 303134 B6 CZ303134 B6 CZ 303134B6 CZ 20031124 A CZ20031124 A CZ 20031124A CZ 20031124 A CZ20031124 A CZ 20031124A CZ 303134 B6 CZ303134 B6 CZ 303134B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
implant
polar aprotic
aprotic solvent
leuprolide acetate
Prior art date
Application number
CZ20031124A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031124A3 (cs
Inventor
L. Dunn@Richard
S. Garrett@John
Ravivarapu@Harish
L. Chandrashekar@Bhagya
Original Assignee
Atrix Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27099398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303134(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Laboratories, Inc. filed Critical Atrix Laboratories, Inc.
Publication of CZ20031124A3 publication Critical patent/CZ20031124A3/cs
Publication of CZ303134B6 publication Critical patent/CZ303134B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Rešení poskytuje tekutou kompozici vhodnou pro použití jako implantát s kontrolovaným uvolnováním. Tekutá kompozice zahrnuje biodegradovatelný termoplastický polyester, který je alespon v podstate nerozpustný ve vodném médiu nebo telních tekutinách. Tekutá kompozice také obsahuje biokompatibilní polární aprotické rozpouštedlo. Biokompatibilní polární aprotické rozpouštedlo mísitelné až dispergovatelné ve vodném médiu nebo telních tekutinách. Tekutá kompozice také zahrnuje leuprolidacetát. Rešení se prímo zabývá také zpusobem výroby tekuté kompozice. Rešení je také zamreno na biodegradovatelný implantát vytvorený in situ, v tele pacienta. Biodegradovatelný implantát je vytvoren injekcní aplikací tekuté kompozice do tela pacienta, kde je umožneno, aby se polární aprotické rozpouštedlo rozptýlilo a vznikl tak pevný biodegradovatelný implantát. Tento vynález se také zabývá zpusobem výroby biodegradovatelného implantátu in situ, v tele žijícího pacienta. Zpusob zahrnuje injekcní aplikaci tekuté kompozice do tela pacienta a umožnení, aby se polární aprotické rozpouštedlo rozplynulo a vytvoril se tak pevný biodegradovatelný implantát. Dále se zabývá zpusobem snižování hladiny LHRH u pacientu.

Description

Polymerní formulace leuprolidu pro podání se zlepšenou účinností
Oblast techniky
Vynález se týká tekuté kompozice vhodné pro použití jako implantát s kontrolovaným uvolňováním. Tekutá kompozice zahrnuje biodegradovatelný termoplastický polyester, který je alespoň v podstatě nerozpustný ve vodném médiu nebo tělních tekutinách. Tekutá kompozice také obsahuje biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo. Biokompatibilni polární aprotické rozpouští) tědlo mísitelné až dispergovatelné ve vodném médiu nebo tělních tekutinách. Tekutá kompozice také zahrnuje leuprolidacetát. Vynález se přímo zabývá také způsobem výroby tekuté kompozice.
Vynález je také zaměřen na biodegradovatelný implantát vytvořený in šitu, v těle pacienta.
Dosavadní stav techniky
Leuprolidacetát je analogem LHRH antagonisty, který se uplatňuje při paliativní (mírnící) léčbě s hormony související rakoviny prostaty, rakoviny prsní žlázy, endometriózy a předčasné puberty. Při nepřetržitém podávání způsobuje acetát leuprolidinu snížení citlivosti hypofýzy a regulace ovlivňující gonádo-hypofyzámí-osu, což vede ke snížení hladin cirkulujícího luteinizačního hormonu a sexuálních hormonů. U pacientů v pokročilém stádiu rakoviny prostaty je požadovaným farmakologie kým ukazatelem terapeutického působení snížení hladiny cirkulujícího testosteronu na hodnotu menší nebo rovnou 0,5 ng/ml (hladina chemické kastrace).
Původně byl leuprolidacetát uveden ve Spojených státech jako denně podávaná podkožní (s.c.) injekce roztoku analoga. Potíže způsobené chronickým opakovaným injekčním podáním byly eliminovány vyvinutím produktu s uvolňováním po dobu jednoho měsíce, který byl založen na poly(DL-laktid-co-glykolidových)mikročásticích (Lupron K Depot). V současné době jsou obecně rozšířené přípravky s uvolňováním po dobu jednoho, tří a čtyř měsíců v podobě intra30 muskulámíeh (i.m.) injekcí mikročástic.
I když se současné Lupron^ Depot mikročástice zdají být účinné, produkty s mikročásticemi se špatně vyrábí a všechny vyžadují hlubokou intramuskulámí aplikaci s použitím velkých objemů tekutiny, aby bylo zabezpečeno, že jsou všechny mikročástice řádně podány pacientovi. Tyto injekce jsou mnohdy bolestivé a vedou k poškození tkáně.
Biodegradovatelné polymery jiné než Lupron1' Depot již byly použity v mnoha léčebných aplikacích zahrnujících zařízení pro podávání léků. Lék je obecně začleněn do polymerní kompozice a vně těla zformován do požadovaného tvaru. Pevný implantát je potom typicky pomocí řezu vne40 sen do lidského těla, těla ptáka, zvířete a podobně. Nebo lze do těla injekčně vpravit malé oddělené Částice složené z těchto polymerů. Je nicméně výhodné některé z těchto polymerů podávat injekčně ve formě tekutých polymemích kompozic.
Tekuté polymerní kompozice vhodné pro biodegradovatelné systémy s kontrolovaným uvolňo45 váním léků jsou popsány např. v patentech US 4 938 763; US 5 702 716; US 5 744 153; US 5 990 194; a US 5 324 519. Tyto kompozice jsou do těla podávány v tekuté podobě nebo alternativně jako roztoky, typicky pomocí injekční stříkačky. Jakmile se kompozice nachází v těle, vy sráží se do pevného skupenství. Jeden typ polymerní kompozice zahrnuje nereaktivní termoplastický polymer nebo kopolymer rozpuštěný v rozpouštědle, které se rozptýlí v tělních tekutinách. Tento polymerní roztok je umístěn do těla, kde ztuhne nebo se zpevní srážením okamžitě po rozptýlení nebo proniknutí rozpouštědla do okolních tělních tkání. Očekává se, že tyto kompozice by mohly být stejně účinné jako Lupron Depot, jelikož je použit stejný leuprolid jako v Lupron1 Depot a polymery jsou podobné.
Nicméně, překvapivě bylo zjištěno, že tekuté polymerní kompozice podle vynálezu jsou mnohem účinnější při dodávání leuprolidacetátu než Lupron Depot. Speciálně hladiny testosteronu. kterých bvlo dosaženo použitím tekutých polymerních kompozic podle vynálezu obsahujících leuprolidacetát. jsou u psu v delším období nižší než u Lupron* Depotu, a také u lidí po šesti měsí5 cích užívání, při srovnání s hodnotami udávané mi v literatuře pro Lupron“ Depot (Shariťi. R..../ Urology, Vol. 143. Jan., 68 (1990)).
Podstata vynálezu
IG
Vv nález poskytuje tekutou kompozici, která je vhodná jako implantát s kontrolovaným uvolňováním leuprolidacetátu. Tekutá kompozice zahrnuje biodegradovatelný termoplastický polyester, který je alespoň značně nerozpustný ve vodném médiu nebo v tělních tekutinách. Tekutá kompozice také zahrnuje biokompatíbílní polární-aprotícké rozpouštědlo. Biokompatíbilním polárně is aprotickým rozpouštědlem může být amid, ester, uhličitan/karbonát, keton, ether nebo sulfonyl.
Biokompatíbílní polární aprotické rozpouštědlo je mísitelné až rozptýlí tel né ve vodném médiu nebo v tělních tekutinách. Tekutá kompozice také obsahuje leuprolidacetát. Leuprolidaeetát se zde nachází s výhodou v množství od 2 po 4 hmotn. %. Kompozice nebo v rozmezí od 4 po 8 hmotn. % kompozice. S výhodou je tekutá kompozice formulována jako systém podávaný injekcí podkožně. Injekčně podávaná kompozice má s výhodou objem od 0,20 do 0,40 ml nebo od 0,30 po 0,50 ml. Kompozice pro injekční podání je s výhodou formulovány pro podávání jednou měsíčně, jedno za tři měsíce, nebo jednou za čtyři měsíce až jednou za šest měsíců. S výhodou je tekutá kompozice kapalina nebo gelová kompozice vhodná pro injekční aplikaci pacientovi.
Biodegradovatelný termoplastický polyester je s výhodou polylaktid, polygtykolid, polykaprolakton, a jejich kopolymer, jejich terpolymer, nebo jakákoliv jejich kombinace. Výhodněji je biodegradovatelný termoplastický polyester polylaktid, polyglykolid, jejich kopolymer, jejich terpolymer, nebo jejich kombinace. Výhodněji je vhodný biodegradovatelný termoplastický polyester 50/50 poly(DL-laktid-co-glykolíd) s karboxylovou koncovou skupinou nebo 75/75 poly(DL-laktid-co-glykolid) s chráněnou karboxylovou koncovou skupinou. Vhodný biodegradovatelný termoplastický polyester může být přítomen v jakémkoliv vhodném množství za podmínky, že biodegradovatelný termoplastický polyester je alespoň značně nerozpustný ve vodném médiu nebo tělních tekutinách. Vhodný biodegradovatelný termoplastický polyester je s výhodou obsažen v množství 30 až 40 hmotn. % tekuté kompozice neboje přítomen v množství od 40 po 50 hmotn. % tekuté kompozice. S výhodou má biodegradovatelný termoplastický polyester průměrnou molekulární hmotnost kolem 23 000 až 45 000 nebo kolem 15 000 až 24 000.
Biokompatíbílní polární aprotické rozpouštědlo je s výhodou N-methyl-2-pyrrolidon, 2-pyrroli40 don. N.N-d i methyl formám id, dimethylsulfoxid, propylenkarbonát, kaprolaktam, triacetin nebo jakákoliv jejich kombinace. Ještě výhodněji je polární aprotické rozpouštědlo N-methyl-2pyrrolidon. Polární aprotické rozpouštědlo je s výhodou obsaženo v množství od 60 po 70 hmotn. % kompozice nebo je obsaženo v množství od 45 po 55 hmotn. % kompozice.
Vynález také poskytuje způsob výroby tekuté kompozice. Tekutou kompozici lze použít jako implantát s kontrolovaným uvolňováním. Metoda zahrnuje smíchání, v jakémkoliv pořadí, biodegradovatelného termoplastického polyesteru, biokompatibilního polárního aprotického rozpouštědla a leuprolidacetátu. Tyto složky, jejich vlastnosti a výhodná množství zde byla uvedena. Míchání se provádí po dostatečně dlouhou dobu, která je dostačující pro tvorbu tekutě kompozice
5(i použitelně jako implantát s kontrolovaném uvolňováním. S výhodou jsou biokompatibilní termoplastické polyester a biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo smíchány dohromady, až utvoří směs a tato směs je potom kombinována s leuprolidacetátem. až vznikne tekutá kompozice.
_ 7 _
Vynález také poskytuje biodegradovatelný implantát, který se vytvoří in šitu. v těle pacienta. Produkt biodegradovatelného implantátu je připraven následovně: tekutá kompozice je injekčně aplikována do těla pacienta, kde se nechá biokompatibilní polární rozpouštědlo rozptýlit a vytvoří sc tak pevný biodegradovatelný implantát. Tyto složky, jejich vlastnosti a výhodná množství zde by Iv uvedeny. Pacient jc s výhodou člověk. Pevný implantát s v shodou uvolňuje účinné množsts í leuprolidu během biodcgradace implantátu v těle pacienta.
Vynález také poskytuje způsob přípravy biodegradovatelného implantátu in šitu. v těle žijícího pacienta. Tento způsob zahrnuje injekční aplikaci tekuté kompozice podle vynálezu do těla paci10 enta, kde se nechá biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo rozptýlit, až dojde ke vzniku pevného biodegradovatelného implantátu. Tekutá kompozice obsahuje účinné množství biodegradovatelného termoplastického polyesteru, účinné množství biokompatibilního polárního aprotického rozpouštědla a účinné množství leuprolidacetát. Tyto složky, jejich vlastnosti a výhodná množství zde byly uvedeny. S výhodou pevný biodegradovatelný implantát uvolňuje účinné množství leuprolidacetátu difúzí, erozí nebo kombinací difúze a eroze při procesu biodegradace pevného implantátu v těle pacienta.
Vynález také poskytuje způsob léčby nebo prevence rakoviny u pacienta. Způsob zahrnuje podávání účinného množství tekuté kompozice vynálezu pacientovi, který' potřebuje takovou léčbu nebo prevenci. Speciálně může jít o rakovinu prostaty. Navíc pacient muže být člověk.
Vynález také poskytuje způsob redukování hladin LHRH u pacienta. Tento způsob zahrnuje podávání účinného množství tekuté kompozice vynálezu pacientovi, který’ potřebuje snížit hladinu LHRH. Speciálně může být snížení hladin LHRH užitečné při léčbě endometriózy. Navíc může být pacientem člověk.
Vynález také poskytuje kit. Tento kit obsahuje první a druhou nádobku. První nádobka zahrnuje kompozici, která obsahuje biodegradovatelný termoplastický polyester a biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo. Druhá nádobka obsahuje leuprolidacetát. Tyto složky, jejich vlastnosti a výhodná množství zde byly uvedeny. Výhodné je, pokud první kontejner je injekční stříkačka a druhý kontejner je také injekční stříkačka. Navíc je výhodné, aby byl leuprolidacetát lyofilizován. Kit může s výhodou obsahovat instrukce. S výhodou může být první kontejner spojen s druhým kontejnerem. Ještě výhodněji jsou oba kontejnery uzpůsobeny tak, aby mohly být navzájem spojeny.
Vynález také poskytuje pevný implantát. Pevný implantát obsahuje biokompatibilní termoplastický polyester a leuprolidacetát. Biokompatibilní termoplastický polyester je alespoň značně nerozpustný ve vodném médiu nebo v tělních tekutinách. Pevný implantát má pevnou nebo želatinovou matrici, kde matrice tvoří jádro obklopené obalem. Pevný implantát může dále obsahovat biokompatibilní organické rozpouštědlo. Biokompatibilní organické rozpouštědlo je s výhodou mísitelné až dispergovatelné ve vodné nebo tělní tekutině. Navíc, biokompatibilní organické rozpouštědlo s výhodou rozpouští termoplastický polyester. Množství biokompatibilního organického rozpouštědla, pokud je přítomno, je s výhodou minimální, v rozmezí od 0 po 20 hmotn, % kompozice. Navíc je výhodné, pokud se množství biokompatibilního organického rozpouštědla s časem snižuje. Jádro s výhodou obsahuje póry o průměru od 1 do 1000 mikronů. Obal s výhodou obsahuje póry o menším průměru, než mají póry jádra. Navíc póry obalu jsou s výhodou takové velikosti, ze je obal funkčně neporézní ve srovnání s jádrem.
Specifické a výhodně biodegradovatelné termoplastické polyestery a polární aprotická rozpolíš5(> tědla; rozmezí termoplastických polyesteru, polárních aprotických rozpouštědel, leuprolidacetátu. a tekutých kompozic, molekulární hmotnosti termoplastického polyesteru, a rozmezí pevného implantátu, která zde budou popsána, jsou uvedena pouze pro ilustraci, nevylučují použití jiných biodegradovatelných termoplastických polyesterů, polárních aprotických rozpouštědel, leuprolidacctátu, a tekutých kompozic, molekulární hmotnosti termoplastického polyesteru, a rozmezí pevného implantátu.
-3 CZ 303134 B6
Vynález poskytuje tekutou kompozici vhodnou pro použití jako implantát s kontrolovaným uvolňováním. způsobu pro přípravu tekuté kompozice, způsob použití tekuté kompozice, biodegradovatelny implantát, který je formován in šitu z tekuté kompozice, způsob výroby biodegradovatelného implantátu in šitu. způsob použití biodegradovatelného implantátu utvořeného in šitu. kit obsahující tekutou kompozici, a pevný implantát. Tekutá kompozice může být použita k poskytnutí biodegradovatelného nebo bioerodovatelného in šitu vytvořeného implantátu u zvířat. Tekutá kompozice se skládá z biodegradovatelného termoplastického polymeru nebo kopolymeru v kombinaci s vhodným polárním aprotickym rozpouštědlem. Biodegradovatelné termoplastické polyestery nebo kopolymery jsou značně nerozpustné ve vodě a tělních tekutinách, jsou biokompatibilní. a biodegradovatelné a/nebo bioerodovatelné uvnitř zvířecího organismu. Tekutá kompozice je podávána jako kapalina nebo gel do tkáně, kde je in šitu vytvořen implantát. Kompozice je biokompatibilní a polymemí matrice nezpůsobuje podstatné podráždění nebo odumření tkáně v místě, kde je umístěn implantát. Implantát lze použít k dodávání leuprolidacetátu.
S výhodou může být tekutá kompozice kapalina nebo gel, které se hodí pro injekční podání pacientům (například člověku). Termín „tekutá zde použitý se týká vlastnosti kompozice být injikována do těla pacienta prostřednictvím média (například injekční stříkačka). Například lze kompozici v píchnout pod kůži pacienta injekční stříkačkou. Vlastnost kompozice být injekčně podána pacientovi bude typicky záviset na viskozitě kompozice. Kompozice s vhodnou viskozitou, takovou, že půjde protlačit do těla pacienta přes médium (například injekční stříkačka). Termín „kapalina zde použitý je substance, která prodělává neustálou deformaci pri (střihovém) tlaku/napětí. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4. rozšíření vydání., Chemical Publishing Co., Inc., str. 707, NY, NY, (1986). Termín „geD zde použitý'je substance mající želatinové, rosolovité nebo koloidní vlastnosti. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4. rozšířené vydání., Chemical Publishing Co., Inc., str. 567, NY, NY, (1986).
Biodegradovatelný termoplastický polyester
Je poskytnuta termoplastická kompozice, v níž jsou rozpuštěny v biokompatibilním aprotickém rozpouštědle pevný, biodegradovatelný polyester a leuprolidacetát, aby byla vytvořena tekutá kompozice, kterou lze potom aplikovat pomocí injekční stříkačky a jehly. Lze použít jakýkoliv biodegradovatelný termoplastický polyester, pokud je tento biodegradovatelný termoplastický polyester alespoň značně nerozpustný ve vodném médiu nebo tělních tekutinách. Vhodné biodegradovatelné termoplastické polyestery jsou uvedeny, např., v patentech US 5 324 519; US 4 938 763; US 5 702 716; US 5 744 153; a US 5 990 194, kde je vhodný biodegradovatelný termoplastický polyester uveden jako termoplastický polymer. Příklady vhodných biodegradovatelných termoplastických polyesterů zahrnují polylaktidy, pólyglykolidy, polykaprolaktony, jejich kopolymery, jejich terpolymery a jakékoliv jejich kombinace. S výhodou je vhodným biodegradovatelným termoplastickým polyesterem polylaktid, póly gly kol id, jejich kopolymer, jejich terpolymer, nebo jejich kombinace.
Typ, molekulární hmotnost a množství biodegradovatelného termoplastického polyesteru přítomného v kompozici bude typicky záviset na požadovaných vlastnostech implantátu s kontrolovaným uvolňováním. Například, typ, molekulární hmotnost a množství biodegradovatelného termoplastického polyesteru může ovlivnit dobu, po kterou je leuprolidacetát uvolňován z implantátu s kontrolovaném uvolňováním. Speciálně, v jednom provedení vynálezu muže by t kompozice použita k vytvořeni systému s měsíčním dodáváním leuprolidacetátu. V takovém provedení podle vynálezu muže byt biodegradovatelný termoplasticky polyester s výhodou 50/50 poly(DLlaktid-co-gly kotid) obsahující karboxy íovou koncovou skupinu; muže byt obsažen v rozmezí od 30 po 40 hmotn. % hmotn. kompozice; a muže mít průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 23 000 do 45 000. Alternativně, v jiném provedení podle vynálezu muže byt kompozice použita k vytvoření systému s tříměsíčním dodáváním leuprolidacetátu. V takovém provedení muže být biodegradovatelný termoplasticky polyester s výhodou 75/25 póly (DL-4aktÍd-co-g]ykolid)
-4CZ 303134 B6 bez karboxylové koncové skupiny; může byt obsažen v rozmezí od 40 do 50 hmotn. % kompozice; a může mít průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 15 000 do 24 000.
Karboxylová koncová skupina 75/25 poly(DL-laktid-co-glykolidu) může být chráněna jakou5 koliv vhodnou chránící skupinou. Vhodné skupiny pro chránění karboxy lové skupiny jsou zjevné lidem pracujícím v oboru (Viz např. T. W. Greene. Protéct ing Groups ln Organ ic Synthesis; Wiley: New York. 1981. a odkazy zde uvedené). Vhodné ukázkové chránící skupiny zahrnují (Ci-Ci:)alky I a (C<-C|o)aryl(C,-CiOalky I. kde jakýkoliv alkyl nebo ary l muže být případně substituován jedním nebo více (například I, 2 nebo 3) hydroxylovými skupinami. Výhodné chránící io skupiny zahrnují například: methyl, dodecyl a 1-hexanol.
Molekulová hmotnost termoplastického polyesteru
Molekulová hmotnost polymeru použitého ve vynálezu může ovlivnit rychlost uvolňování leu15 prolidacetátu, pokud byla tekutá kompozice použita jako prostředník. Za těchto podmínek, se zvyšující se molekulovou hmotnosti polymeru se snižuje rychlost uvolňování leuprolidacetátu ze systému. Tento jev může být výhodně použit při formulování systémů pro kontrolované uvolňování leuprolidacetátu. Pro relativně rychlé uvolňování leuprolidacetátu lze volit polymery s nižší molekulovou hmotností, aby bylo dosaženo požadované rychlosti uvolňování. Pro uvolňování leuprolidacetátu po relativně dlouhou dobu lze zvolit polymer o vyšší molekulové hmotnosti. Podle toho lze polymerní systém vytvořit v optimálním rozmezí molekulové hmotnosti polymeru pro uvolňování leuprolidacetátu po zvolený časový úsek.
Molekulová hmotnost polymeru se může lišit použitím jakéhokoliv druhu metody. Volba metody je typicky určena typem polymerní kompozice. Například, pokud je použit termoplastický polyester, který je biodegradovatelný hydrolýzou, může se molekulová hmotnost měnit kontrolovanou hydrolýzou, jako např. v parním autoklávu. Typicky, stupeň polymerizace může být kontrolován, např., změnou počtu a typu reaktivních skupin a reakčních časů.
Polární aprotieké rozpouštědlo
Lze použít jakékoliv vhodné polární aprotieké rozpouštědlo, za podmínky, že vhodné polární aprotieké rozpouštědlo je mísitelnč až dispergovatelné ve vodném médiu nebo tělních tekutinách. Vhodná polární aprotická rozpouštědla jsou uvedena, například v Aldrich Handbook of Fine
Chemicals and Laboratory Equipment. Mílvvaukee, WI (2000); patent US 5 324 519; US 4 938 763; US 5 702 716; US 5 744 153; a US 5 990 194. Vhodné polární aprotieké rozpouštědlo by mělo být schopné difundovat do tělních tekutin, takže dojde ke koagulaci nebo ztuhnutí tekuté kompozice. Je také výhodné, aby polární aprotieké rozpouštědlo pro biodegradovatelný polymer bylo netoxické a mimo jiné biokompatibilní. Polární aprotieké rozpouštědlo je s výhodou biokompatibilní. Příklady vhodných polárních aprotických rozpouštědel zahrnují polární aprotická rozpouštědla s amidovou skupinou, esterovou skupinou, uhličitanovou sk„ ketonem, etherem, sulfony lovou skupinou, nebo jejich kombinací. S výhodou může být polárním aprotickým rozpouštědlem N-methy l-2-pyrrolidon, 2-pyrrolidon. N.N-dimethylfonnamid, dimethylsulfoxid. propylenkarbonát. kaprolaktam. triacetin. nebo jakákoliv jejich kombinace.
Výhodněji muže byt polárním aprotickým rozpouštědlem N-methyl-2-pvrroIidon.
Polární aprotieké rozpouštědlo může byt přítomno v jakémkoliv vhodném množství za podmínky. Že je polární aprotieké rozpouštědlo mísitelnč až dispergovatelné ve vodném médiu nebo tělních tekutinách. Typ a množství bíokompatibilního polárního aprotiekého rozpouštědla přitom5o něho v kompozici bude typicky záviset na požadovaných vlastnostech implantátu s kontrolovaným uvolňováním. Například, typ a množství bíokompatibilního polárního aprotiekého rozpouštědla může ovlivnit délku časového úseku, po nějž je leuprolidaeetát uvolňováním / implantátu s kontrolovaným uvolňováním. Speciálně v jednom provedení podle vynálezu muže byt kompozice použita k vytvoření systému sjednoměsíčním dodáváním leuprolidacetátu. V takovémto provedení muže být polárním aprotickým rozpouštědlem s výhodou N-methy J-2-py rrolidou a
- 3 CZ 303134 B6 svýhodu je obsažen v množství od 60 po 70 hmotn. %, Případně, v jiném provedení podle vynálezu, muže být kompozice použita k vytvoření systému s tříměsíčním dodáváním leuprolidacetátu. V takovém provedení muže být polární aprotieké rozpouštědlo s výhodou N-methyl-2pyrrolidon a s výhodou může být obsažen v množství od 50 po 60 hmotn. % kompozice.
Rozpustnost biodegradovatelnýeh termoplastických polyesterů v různých polárních aprotickveh rozpouštědlech se bude lišit v závislosti na jejich krystalické struktuře, jejich hy drofilnosti. vázání vodíku, a molekulární hmotnosti. Takže ne všechny biodegradovatelné termoplastické polyestery budou rozpustné ve stejném polárním aprotiekém rozpouštědle, ale každý biodegradovatelný termoplastický polymer nebo kopolymer by měl mít vhodné polární aprotieké rozpouštědlo. Polymery s nižší molekulovou hmotností se budou normálně rozpouštět v rozpouštědlech snadněji než polymery s vy sokou molekulovou hmotností. Výsledkem je, že koncentrace polymeru rozpuštěného v různých rozpouštědlech se bude lišit podle typu polymeru a jeho molekulové hmotnosti. Naopak, polymery s vyšší molekulovou hmotností budou mít normálně větší tendenci ke koagulaci než polymery s velmi nízkou molekulovou hmotností. Navíc polymery s vyšší molekulovou hmotností budou poskytovat roztoky s vyšší viskozitou než materiály s nízkou molekulovou hmotností.
Například, póly mléčná kyselina s nízkou molekulovou hmotností vytvořená kondensací kyseliny mléčné se bude rozpouštět v N-methyl-2-pyrrolidonu (NMP) a dá 73 % hmotn. % roztok, která si zachová vlastnost snadno pronikat injekční jehlou o šířce 23, zatímco poly(DL-laktid) (DLPLA) vytvořený další polymerizaci DL-laktidu poskytne roztok o stejné viskozitě při rozpuštění v NMP v množství pouhých 50 hmotn. %. Roztok polymeru s vyšší molekulovou hmotností při styku s vodou okamžitě koaguluje. Roztok polymeru o nižší molekulové hmotnosti, i když koncentrovanější, koaguluje po umístění do vody velmi pomalu. Bylo také zjištěno, že roztoky obsahující velmi vysoké koncentrace polymerů o vysoké molekulové hmotnosti někdy koagulují nebo tuhnou pomaleji než více zředěné roztoky. Existuje domněnka, že vysoká koncentrace překáží difúzi rozpouštědla z vnitřku polymerní matrice a následně tak zabraňuje průniku vody do matrice, kde může vy srážet polymerní řetězce. Existuje tedy optimální koncentrace, při níž může rozpouštědlo difundovat z polymemího roztoku a voda proniká dovnitř a sráží polymer.
Leuprolidacetát se s výhodou před použitím lyofilizuje. Typicky, leuprolidacetát může být rozpuštěn ve vodném roztoku, sterilně přefiltrován a lyofílizován v injekční stříkačce. Roztok polymer/rozpouštčdlo může být naplněn do další injekční stříkačky. Tyto dvě injekční stříkačky mohou být potom vzájemně propojeny ajejich obsahy jsou proháněny tam a zpět, dokud nedojde k dokonalému promíchání roztoku polymer/rozpouštědlo s leuprolidacetátem až se vytvoří tekutá kompozice. Tekutou kompozici lze nabrat do jedné injekční stříkačky. Potom lze obě injekční stříkačky oddělit. Na injekční stříkačku s tekutou kompozicí lze nasadit jehlu. Tekutou kompozici lze potom injekčně aplikovat do těla. Tekutá kompozice může být vytvořena a podána pacientovi tak, jak je popsáno např. v Patentu US 5 324 519, US 4 938 763, US 5 702 716, US 5 744 153, US a 5 990 194. nebo jak zde bylo popsáno. Jakmile se nachází na místě, dojde k rozptýlení rozpouštědla a zbylý polymer ztuhne a vytvoří se tak pevná struktura. Rozpouštědlo se rozptýlí a polymer ztuhne a uzavře leuprolidacetát uvnitř pevné matrice.
Uvolňování leuprolidacetátu z těchto pevných implantátů bude probíhat podle stejných obecných pravidel jako uvolňování léku z monolitických polymemích zařízeni. Uvolňování leuprolidacetátu může být ovlivněno velikostí a tvarem implantátu, množstvím leuprolidacetátu uvnitř implantátu. faktory' propustnosti zahrnující leuprolidacetát a konkrétní polymer, a degradací polymeru. V závislostí na zvoleném množství leuprolidacetátu. který má být dodán, mohou být výše uvedené parametry upraveny pracovníkem zběhlým v dodávání léků tak. aby se dosáhlo požadované rychlosti a délky uvolňování.
Množství leuprolidacetátu inkorporované do tekutého, in-situ vytvořeného, pevného implantátu závisí na požadovaném profilu uvolňováni, koncentraci leuprolidacetátu požadované pro biologický účinek, a délce doby. po kterou má být během léčby leuprolidacetát uvolňován. Není zde
-6CZ 303134 B6 kritická horní hranice množství leuprolidacetátu inkorporovaného do polymemího roztoku, kromě požadavku na přijatelnou viskozitu roztoku nebo disperze pro podání prostřednictvím injekční jehly. Dolní hranice pro obsah leuprolidacetátu inkorporovaného do zařízení pro dodávání závisí pouze na aktivitě leuprolidacetátu a potřebné délce léčby. Speciálně, v jednom provedení vynálezu muže být kompozice použita k vytvoření systému sjednoměsíčním dodáváním leuprolidacetátu. V takovémto provedení může být leuprolidacetát s výhodou obsažen v množství od 2 po 4 hmotn. % kompozice. Případně, v jiném provedení podle vynálezu může být kompozice použita k vytvoření systému stři měsíčním dodáváním leuprolidacetát. V takovémto provedení podle vynálezu může být leuprolidacetát s výhodou obsažen v množství od 4 po 8 hmotn. % io kompozice. Pevný implantát vytvořený z tekutého systému bude uvolňovat leuprolidacetát obsažený u vnitř jeho matrice kontrolovanou rychlostí až bude leuprolidacetát účinně spotřebován.
Dávkování i? Množství podané tekuté kompozice bude typicky záviset na požadovaných vlastnostech implantátu s kontrolovaným uvolňováním. Například množství tekuté kompozice může ovlivnit dobu. po kterou je leuprolidacetát uvolňován z implantátu s kontrolovaným uvolňováním. Speciálně, v jednom provedení vynálezu může být kompozice použita k vytvoření systému s jednoměsíčním dodáváním leuprolidacetátu. V takovémto provedení může být podáno 0,20 až 0.40 ml tekuté kompozice. Případně, v jiném provedení vynálezu může být kompozice použita k vytvoření systému s tříměsíčním dodáváním leuprolidacetátu. V takovémto provedení muže být podáno kolem 0.30 až 0.50 ml tekuté kompozice.
Překvapivě bylo zjištěno, že kapalná polymemí kompozice podle vynálezu jsou mnohem účin25 nější při dodávání leuprolidacetátu než Lupron“ Depot. Speciálně, jak je ukázáno v následujících příkladech, hladiny testosteronu získané u podávání kapalné polymemí kompozice podle vynálezu obsahující leuprolidacetát jsou v dlouhých časových úsecích u psu nižší ve srovnání s Lupron“ Depotem, a také po Šesti měsíční době podávání u Člověka jsou nižší než hodnoty udávané v literatuře pro Lupron® Depot (Sharifi, R„ J. Urology, sv. 143, Leden., 68 (1990)).
Všechny publikace, patenty a patentové dokumenty jsou zde zahrnuty odkazem, ačkoliv byly původně zahrnuty odkazem jednotlivě. Vynález bude nyní popsán pomocí následujících neomezujících příkladů.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje sérové hladiny leuprolidacetátu u psů po podání formulí ATRIGEL“ - 6 hmotn./hmotn. % léku a Lupron \
Obr, 2 ukazuje snížení hladiny testosteromi u psů při podání 90 denních formulí ATRIGEL“ a Lupron“.
Obr. 3 ukazuje hladiny leuprolidu v séru li psii (it -8). kterým byly podány 90 denní formule
ATRIGEL a Lupron“ v dávce 22,5 mg LA.
Obr. 4 ukazuje hladinu testosteronu v séru u psů (n=8), kterým byly podány 90 denní formule ATRIGEL“ a Lupron“ v dávce 22.5 mg LA.
5o Obr. 5 ukazuje sérové hladiny testosteronu lí krys- 4 měsíční formule. 14 850 daltonu versus 26 234 daltonu.
-7 CZ 303134 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Póly(DL-laktid-cíj-glykoííd) s poměrem 50/50 laktid ku glykolidu a koncovou karboxylovou skupinou (RG 504H od Boehringer Ingelheim) byl rozpuštěn v N-methy l-2-pyrrolidonu (NMP) což dalo 34 hmotn. % polymemí roztok. Tento polymemí roztok ATR1GEL* byl naplněn do 1.25nil polypropylenových injekčních stříkaček s kompatibilním spojovacím uzávěrem (f) na objem 330 ml a finálně sterilizován vystavením gama záření o 20 kilogray. Molekulární hmotnost polymeru po gama ozáření byla 32 000 daltonů. Leuprolidacetát byl rozpuštěn vc vodě, sterilně filtrován přes filtr 0,2 mm, a plněn do polypropylenových injekčních stříkaček o objemu 1 ml s kompatibilním spojovacím uzávěrem (m). Vodný roztok byl zmražen a voda byla odstraněna ve vakuu, což dalo 10.2 mg lyofilizovaného koláče peptidu. Tyto dvě stříkačky byly spojeny těsně před použitím a obsahy byly promíchány 30krát tam a zpět mezí oběma stříkačkami. Formulace by la naplněna zpět do stříkačky s kompatibilním uzávěrem (m) byly odděleny a byla nasazena jehla o velikosti l,27cm a šířce 20, Obsah injekčních stříkaček byl potom aplikován podkožně 7 samcům psa rasy Bígl v celkové dávce 250 mg polymemí formulace obsahující 7,5 mg leuprolidacetátu. Mikročástice LuproiV Depot obsahující 7,5 mg leuprolidacetátu byly injekčně podány do svalu další skupině 7 psů rasy Bígl. Sérové vzorky byly odebírány od všech psů na začátku a ve dnech 1,3,7. 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 a 91.
Ve vzorcích séra byl analyzován testosteron s použitím RIA metod. Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že oba produkty účinně snižují koncentrace testosteronu pod hladinu odpovídající kastraci li člověka - 0,5 ng/ml po přibližně 14 dnech a udržují tento účinek po dobu 24 hodin. Celkově se ukázalo, že hodnoty testosteronu získané s použitím Lupron £ Depot byly mírně nižší než hodnoty pozorované u ATRIGEL^ polymemího systému.
Tabulka 1. Hodnota testosteronu v séru u psů
Hodnoty testosteronu, ng/ml
Čas, dny ATRIGEL® Lupron®
1 2,23 3,52
3 5,50 4,85
7 0,47 1,05
14 0,60 0,39
21 0,36 0,07
28 0,24 0,08
35 0,15 0,07
42 0,51 0,31
49 2,09 0,30
55 r [ 2,85 1,08
63 4,95 0,77
77 4,82 1,22
1 i 2,23 2,84
-8CZ 303134 B6
Příklad 2
Stejný polymerní roztok jako v příkladu 1 byl sterilně přefiltrován přes 0.2mm filtr, což dalo polymemí formulaci o molekulové hmotnosti 48 000 daltonu. Sterilní polymerní roztok byl potom naplněn sterilně do (f) polypropylenových stříkaček. Také stejný objem polymerního roztoku byl před sterilní filtrací rozdělen na čtyři různé vzorky, naplněn do polypropylenových stříkaček a vystaven gama záření při čtyřech úrovních ozáření, aby byl polymer rozložen na různé molekulové hmotnosti. Polymer po ozáření při různých úrovních dávek měl následující molekulové hmotnosti: 33 500, 26 500, 23 000 a 20 000 daltonu. Všech pět formulací bylo kombinováno m s leuprolidacetátem podle zde uvedeného popisu a injekčně vpraveno pod kůži samcům psa Bígl. Určení sérového testosteronu po 45 dnech ukázalo, že všechny formulace účinně snižovaly koncentrací testosteronu pod kastraění hladiny, kromě formulace s nejnižší molekulovou hmotností 20 000 daltonu. ATRIGEL* polymerní formulace obsahující leuprolidaeetát je tedy účinná při snižování testosteronu po dobu jednoho měsíce v širokém rozmezí molekulových hmotností i? polymeru od 23 000 po 45 000 daltonu.
Příklad 3
Polymerní formulace popsaná v příkladu 1 po gama ozáření o velikosti 20 kílogray byla kombinována s leuprolidacetátem a podkožně injekčně aplikována 8 samcům psa Bígl. Lupron Depot obsahující 7,5 mg leuprolidacetátu byl podán injekcí intramuskulámě 8 samcům psa Bígl. Vzorky séra byly odebrány na začátku a pak ve dnech: 1, 2, 3, 7, 14. 22, 28, 30, 32, 34, a 36, Vzorky séra byly analyzovány na testosteron a leuprolid pomocí RIA. Hodnoty koncentrací testosteronu v séru uvedené v Tabulce 2 ukazují, že oba produkty byly u psů účinné při snižování testosteronu pod úroveň odpovídají lidské kastraci s tím, že produkt Lupron Depot byl mírně účinnější v delších Časových úsecích. Uvažovalo se, že důvodem těchto rozdílů byly vyšší hladiny Icuprolidu v séru pro produkt Lupron* Depot ve středních časových úsecích, což ukazuje tabulka 3. Na základě těchto dat se očekávalo, že produkt ATRIGEL s leupro lidem bude účinný, ale nejspíš ne tak efektivní jako produkt Lupron40 Depot.
Tabulka 2. Hladiny testosteronu v séru psů
Hodnoty testosteronu, ng/ml
Čas, dny ATRIGEL* Lupron®
1 4,56 5,09
2 5,81 6,19
3 6,69 4,99
7 0,55 1,90
14 0,66 0,24
-9CZ 303134 B6
22 0,96 0,15
28 0,49 0,11
30 1,01 0,17
32 0,90 0,25
34 1,53 0,35
36 0,98 0,27
Tabulka 3. Hladiny leuprolidu v séru psu
Hodnoty leuprolidu v séru, ng/ml
Čas, dny ATRÍGEL® Lupron®
1 3,98 1,94
2 2,34 1,41
3 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
Příklad 4
IO
Polymerní formulace popsaná v příkladě 1 byla připravena za podmínek GMP, naplněna do injekčních stříkaček, ozářena pří 20 kilogray. Sterilní polymerní roztok byl potom kombinován s leuprolidacetátem. který byl sterilně přefiltrován do další stříkačky. Tyto dvě stříkačky byly spojeny, jejich obsahy byly 30krát navzájem promíchány a obsahy byly vpraveny injekčně pod i? kůži pacientům s rakovinou prostaty, kterým byla vyňata varlata. Vzorky byly odebírány po dobu dni a byly analyzovány koncentrace leuprolidu s použitím legalizovaných/potvrzených RIA metod. Údaje uvedené v tabulce 4 ukazují počáteční dávku léku. po které následují celkem konstantní hladiny po dobu 28 dni. Při srovnání těchto údaju s udají pro Lupron Depot publikovanými \ literatuře, jsou hodnoty velmi podobné, očekává se tedy. že oba produkty budou mít u
2(i pacientu s rakov inou prostaty stejnou účinnost.
- 10CZ 303134 B6
Tabulka 4. Hladiny leuprolidu v séru pacientu
Hodnoty leuprolidu v séru, ng/ml
Čas, dny ATRIGEL® Lupron
0,167 25,26 20
14 0,28
17 - 0,8
21 0,37 -
28 0,42 0,36
'Sharifi
Příklad 5
Produkt ATRIGEL1* leuprolidu popsaný v příkladu 4 byl podán injekčně podkožně (s.c.) pacienio tům s rakovinou prostaty v hlavních klinických zkouškách. Každých 28 dní byla pacientům aplikována další injekce produktu až obdrželi celkem 6 injekcí. Vzorky séra byly odebírány v různých časech a byly zjištěny koncentrace testosteronu pomocí potvrzených R1A metod. Hodnoty uvedené v tabulce 5 ukazují, že koncentrace testosteronu v séru dosáhly hodnoty kastrace 50 ng/dl (0,5ng/ml) po 21 dnech. Koncentrace testosteronu se potom zmenšovaly na hodnotu 15 7,77 ng/dl, která byla dosažena 56. den, po zbytek studie pak setrvaly na této hodnotě. Srovnání koncentrací testosteronu s publikovanými hodnotami, kterých bylo dosaženo s produktem
Lupron·’ Depot uvedenými v Tabulce 5 ukazují, že produkt ATRIGEL* leuprolidu je účinnější a dosahuje u člověka nižších hladin testosteronu.
Tabulka 5. Hladiny testosteronu v séru lidských pacientů
Hodnoty testosteronu v séru, ng/dl
Čas, dny ATRIGEL*1 Lupron®2
0 397,8 370,6
4 523,0 552,7
' - 36 pacientů = 56 pacientů (Sharifi)
Příklad 6
Póly(DL-laktid-co-glykol id) s molekulárním poměrem laktidu ku glykol idu (75/25) 5 Birmíngham Polymer, lne.) hyl rozpuštěn vNMP, což dalo roztok s 45 hmotn. % polymeru.
Tento roztok byl naplněn do 3.0 ml polypropylenových stříkaček s kompatibilním spojovacím uzávěrem (ť) a finálně sterilizován vystavením gama záření o 23,2 až 24,6 kilogray. Molekulová hmotnost polymeru po ozářeni byla 15 094 daltonů. Leuprolidacetát byl rozpuštěn ve vodě. sterilně přefiltrován přes 0,2mm filtr a naplněn do polypropylenové stříkačky s kompatibilním spojoio vacím uzávěrem (m). Vodný roztok byl zmražen a ve vakuu byla odstraněna voda, což dalo
IvOtllizovany koláč leuprolidu. Obě stříkačky byly spojeny pomocí spojky těsně před použitím a obsahy obou stříkaček by ly promíchány proháněním materiálů 40krát tam a zpět mezi stříkačkami, což posky tlo formulaci s 6 hmotu. % leuprolidacetátu. Produkt byl potom naplněn do stříkačky s kompatibilním spojovacím uzávěrem (m) a byla nasazena jehla o velikosti 1,27 cm šířky 20.
Formulace obsahující leuprolidacetát byla potom aplikována podkožně 5 samcům psa rasy Bígl v celkové dávce 25,6mg/kg/den. Komerčně dostupné mikročástice Lupron*' Depot s tříměsíčním uvolňováním byly podány injekcí do svalu 5 samcům psa rasy Bígl ve stejné celkové dávce. Skutečné dávky byly 31,4 mjýkg/den pro formulaci ATRIGEL*0 s leuprolidem a 25,3mg/kg/den pro produkt Lupron* Depot. Na začátku a ve dnech: 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81,
91, 105, 120, 134, a 150 bylo odebráno sérum od každého psa a stanoveny koncentrace testosteronu pomocí RIA a koncentrace leuprolidu pomocí LC/MS/MS.
Údaje ukázaly, že uvedené hodnoty leuprolidu v séru byly opravdu vyšší pro formulaci 25 ATRIGEl? ve srovnání s produktem Lupron* Depot během prvních 30 dnů, potom se během dalších 120 dnů snižovaly na stejné hodnoty jako u Lupron* Depot produktu (obrázek 1). Nicméně, hladiny testosteronu byly srovnatelné pro oba produkty během 70 dnů, ale potom produkt
Luproi/1 Depot nedokázal udržet hodnoty testosteronu odpovídající lidské kastraci. Tento výsledek byl překvapující, protože hodnoty leuprolidu u obou produktů byly v delších časových úse30 cích srovnatelné.
Příklad 7
Byla připravena stejná polymemí formulace, která byla popsána v příkladu 6 a naplněna do polypropylenových stříkaček o objemu 1,25 ml s kompatibilním spojovacím uzávěrem (f) na objem
400 ml. Produkt byl finálně sterilizován vystavením gama záření o hodnotě 23 až 25 kilogray.
Molekulová hmotnost polymeru po ozáření byla 14 800 daltonů. Leuprolidacetát byl rozpuštěn ve vodě a sterilně přefiltrován s použitím 0,2mm filtru a naplněn do l,0ml polypropylenových stříkaček s kompatibilním spojovacím uzávěrem (m). Vodný roztok byl zmražen a voda byla odstraněna ve vakuu, což dalo 28,2 mg lyofilizovaného koláče leuprolidacetátu. Okamžitě před použitím byly obě stříkačky spojeny ajejich obsahy byly promíchány proháněním materiálů tam a zpět mezí stříkačkami celkem 40krát. což poskytlo homogenní směs s obsahem leuprolidacetátu 6 hmotu. %. Formulace byla potom naplněna do stříkačky s kompatibilním spojovacím uzávěrem (m), stříkačky byly odděleny a byla nasazena jehla 1.27 cm šířky 20.
Formulace byla injekčně podána pod kůži 8 samcům psa rasy Bígl v celkové podané dávce 22,5 mg leuprolidacetátu. Komerčně dostupné mikročástice Lupron Depot s tříměsíčním uvolňováním byly injekčně podány do svalu 8 samcům psa rasy Bígl. Po 6 a 12 hodinách a ve dnech:
1. 2. 3, 7, 14. 21, 28, 35, 49, 64, 77, a 91 by Iv odebírány vzorky séra a analyzovány koncentrace testosteronu a leuprolidacetátu. V den 91 byly zvířatům znovu injekčně podány formulace a
5d sérum bylo odebráno v den 91 po 6 a 12 hodinách a znovu ve dnech: 92. 93. 94. 99, a 105. Průměrné koncentrace leuprolidacetátu v séru po delších časových obdobích byly u produktu Lupron Depot o hodné vyšší než u formule ATRIGHL?. což. je patrné z tabulky 6 a Obr.3. Nicméně koncentrace testosteronu byly ve skutečnosti nižší pro formuli ATRIGLLý jak je ukázáno v Tabulce 7 a Obr, 4.
- 12 CZ 303134 B6
Tabulka 6. Průměrné (SD) hodnoty leuprolidu (ng/ml) v séru psu (ti = 8) po podaní tříměsíční dávky produktů ATRIGEL“ a LUPRON
Čas, dny Průměr, LA(ATRIGEL) Průměr, LA (Lupron) i
0 0,1 0,1
0,25 221,38 21,5
0,5 54,13 5,99
1 24,29 4,43
2 9,01 3,43
3 6,23 1,61
7 1,25 1,08
1 Λ 0,99 1,16
21 0,35 4,16
28 0,31 1,24
35 0,27 1,73
49 0,45 1,04
64 0,34 1,78
77 0,29 1,59
91 0,17 0,78
91,25 254,88 25,15
91,5 84,74 6,85
92 17,61 4,63
93 7,32 4,36
94 5,27 4,11
99 2,04 2,48
105 0,85 1,35
Tabulka 7. Průměrné (SD) hodnoty testosteronu (ng/ml) v séru psů (n = 8) po podaní tříměsíční dávky produktů ATRIGEL* a LUPRON*
Čas, dny Počátek, T Průměr, T(ATRIGEL) Průměr, T (Lupron)
0 2,29 1,42 3,38
0,25 2,29 3,45 5,25
0,5 2,29 2,92 5,67
1 2,29 2,99 6,35
2 2,29 4,14 5,74
3 2,29 3,98 6,92
7 2,29 1,51 3,46
14 2,29 0,17 0,95
21 2,29 0,06 1,38
28 2,29 0,14 1,13
35 2,29 0,29 1,11
49 2,29 0,2 0,07
64 2,29 0,05 0,07
77 2,29 0,05 0,08
91 2,29 0,06 0,34
91,25 2,29 0,06 0,22
91,5 2,29 0,05 0,22
92 2,29 0,05 0,14
93 2,29 0,09 0,22
94 2,29 0,07 0,22
99 2,29 0,06 0,08
105 2,29 0,05 0,08
Příklad 8
Byly připraveny tři polymemí formulace o různých molekulových hmotnostech obsahující 45 % hmotn. 7525 poly( DL-laktid—co—gly kol idu) a naplněny do 1.25ml polypropylenových stříkaček s kompatibilním spojovacím uzávěrem (f) na objem 440ml. Stříkačky byly finálně sterilizovány vystavením gama ozáření o 23 až 25 kílogray. Molekulové hmotnosti těchto tří polymerů po ozáření byly : 11 901. 13 308 a 21 268. Tyto polymemí roztoky byly kombinovány s lyofilizovaným leuprolidacetátem do další stříkačky a potom byly injekčně aplikovány psum pod kůži v dávce 22.5 mg. jak by lo popsáno v příkladu 7. Vzorky séra byly odebírány na počátku
- 14 CZ 303134 B6 a potom ve dnech: 1. 7. 14. 21. 28. 35. 42. 56. 70, 84, 98, 112. a 126. V séru byla stanovena pomocí RIA koncentrace testosteronu. Výsledky ukázaly, že dvě polymerní formulace o nižší molekulové hmotnosti nedokázaly snížit koncentrace testosteronu pod hladinu odpovídající lidské kastraci po celých 90 dní. zatímco polymer s molekulovou hmotností 21 268 byl účinný déle než 3 vyhodnocované měsíce.
Příklad 9 ío Byly připraveny dvě polymorfní formulace o různých molekulových hmotnostech obsahující 45 % hmotn. 75/25 poly/DL-Iaktid-cíT-glykolidu) a naplněny do 1.25mt polypropylenových stříkaček. Stříkačky byly finálně sterilizovány vystavením gama záření o 24 až 27 kilograv. Molekulové hmotnosti těchto dvou polymeru po ozáření byty : 14 864 a 26 234 daltonu. Tyto polymerní roztoky byly kombinovány $ lyofilizovaným leuprolidacetátem v další l,25ml poly15 propylenové stříkačce a promíchány 40krát tam a zpět. což dalo homogenní směs o obsahu 6 % hmotn. leuprolidacetátu. Obsahy byly potom naplněny do jedné stříkačky, stříkačky byly odpojeny a byla nasazena jehla 1,27 cm šířky 20. Formulace s leuprolidacetátem byla potom injekčně aplikována pod kůží skupině 5 krys v dávce lOOmg/kg/den (12 mg/kg). Vzorky séra byly odebrány od všech zvířat na počátku a potom ve dnech: 3, 7, 14, 21. 35, 49. 63, 70. 80. 91. 105 a 132 a byla v nich no mocí metody RIA stanovena koncentrace testosteronu. Údaje uvedené v obrázku 5 naznačují, že obě polymerní formulace o různých molekulových hmotnostech byly účinné při snižování hladiny testosteronu pod kastrační úroveň po dobu 132 dní.

Claims (43)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    30 1. Tekutá kompozice vhodná pro použití jako implantát s kontrolovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje (a) biodegradovatelný termoplastický polyester, který je alespoň v podstatě nerozpustný ve vodném médiu nebo tělní tekutině;
    (b) biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z amidu, este35 ru, uhličitanu, ketonu a etheru; kde biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo je mísitelné až dispergovatelné ve vodném médiu nebo v tělní tekutině; a (c) leuprolidaeetát;
    kde biodegradovatelný termoplastický polyester je zastoupen od 30 do 40 hmotn. % kompozice nebo od 40 do 50 hmotn. % kompozice; a
    -ío kde biodegradovatelný termoplastický polyester má průměrnou molekulovou hmotnost od 23 000 do 45 000 nebo od 15 000 do 24 000.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1. vyznačující se tím, že biodegradovatelný termoplastický polyester je pólylaktid. po lyg lýko lid, polykaprolakton, jejich kopolymer. jejich ter45 polymer nebo jakákoliv jejich kombinace.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1. vyznačující se tím, že biodegradovatelný termoplastický polyester je polvlaktid, polyglykolid. jejich kopolymer. jejich terpolymer nebo jakákoliv jejich kombinace.
  4. 4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím. že biodegradovatelný termoplastický polyester je 50/5(1 pol\(DL laktid-crz gl\kolid) obsahující karboxylovou koncovou skupinu.
    - 15 CZ 303134 Β6
  5. 5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že biodegradovatelný termoplastický polyester je 75/25 póly(DL-laktid-co-glykolid) bez karboxylové koncové skupiny.
  6. 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím. že biokompatíbilní polární aprotické rozpouštědlo je N-methy l-2-pyrrolidon. 2-py rrolidon, N.N-dimetbylťormamid, propy lenkarbonát. kaprolaktam. triacetin nebo jakákoliv jejích kombinace.
  7. 7. Kompozice podle nároku 1. vyznačující se tím, že biokompatíbilní polární aprotické rozpouštědlo je N-methy 1-2-py rrolidon.
  8. 8. Kompozice podle nároku 1. vyznačující se tím, že biokompatíbilní polární aprotické rozpouštědlo je přítomno od 60 do 70 hmotn. % kompozice.
  9. 9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že biokompatíbilní polární aprotické rozpouštědlo je přítomno od 50 do 60 hmotn. % kompozice.
  10. 10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je leuprolidacetát přítomen od 2 do 4 hmotn. % kompozice.
  11. 11. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že je leuprolidacetát přítomen od 4 do 8 hmotn. % kompozice.
  12. 12. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je formulována jako systém pro injekční podkožní podávání.
  13. 13. Kompozice podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se tím, že má objem 0,20 až 0,40 ml.
  14. 14. Kompozice podle nároku 12, v y z n a Č u j í c í se t í m , že má objem 0,30 až 0,50 mi.
  15. 15. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je formulována pro podání jednou měsíčně.
  16. 16. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je formulována pro podání jednou za tři měsíce.
  17. 17. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je formulována pro podání jednou za čtyři měsíce až jednou za šest měsíců.
  18. 18. Způsob přípravy tekuté kompozice pro použití jako implantát s kontrolovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje krok smíchání v jakémkoliv pořadí:
    (a) biodegradovatelného termoplastického polyesteru, který je alespoň v podstatě nerozpustný ve vodném médiu nebo tělní tekutině;
    (b) biokompatíbilního polárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny sestávající z amidu, esteru, uhličitanu, ketonu a etheru; kde biokompatíbilní polární aprotické rozpouštědlo je mís i tel né až dispergovatelné ve vodném médiu nebo v tělní tekutině; a (e) leuprolidacetát;
    přičemž míchání se uskutečňuje po dostatečně dlouhou dobu účinnou pro vytvoření tekuté kompozice pro použití jako implantát s kontrolovaným uvolňováním.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že biokompatíbilní termoplastický polyester a biokompatíbilní polární aprotické rozpouštědlo jsou spolu smíchány, aby vytvořily směs a tato směs je potom smíchána s Icuprolidacetátcm, což vytvoří tekutou kompozici.
    - 16 CZ 303134 Β6
  20. 20. Použití kompozice obsahující biodegradovatelný termoplastický polyester, biokompatibilni polární aprotické rozpouštědlo a leuprolidacetát pro výrobu léčiva pro použití v léčbě rakoviny, kde kompozicí je in šitu biodegradovatelný implantát s kontrolovaným uvolňováním, jenž se stává pevnou, jakmile je injekčně aplikována pacientovi za vzniku biodegradovatelného implantátu. přičemž kompozice obsahuje účinné množství biodegradovatelného termoplastického polyesteru. který je alespoň v podstatě nerozpustný ve vodném médiu nebo tělní tekutině; účinné množství biokompatibilního polárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny sestávající z amidu, esteru, uhličitanu, ketonu a etheru, a toto biokompatibilni polární aprotické rozpouštědlo je mísitelné až dispergovatelné ve vodném médiu nebo v tělních tekutinách; a účinné množství leuprolidacetátu.
  21. 21. Použití podle nároku 20. vyznačující se tím. že pacientem je člověk,
  22. 22. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že pevný implantát uvolňuje účinné množství leuprolidu při biodegradaci pevného implantátu v těle pacienta.
  23. 23. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že pevný biodegradovatelný implantát přilne ke tkáni v těle pacienta.
  24. 24. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím. že pevný biodegradovatelný implantát uvolňuje účinné množství leuprolidacetátu difúzí nebo erozí nebo kombinací difúze a eroze během procesu biodegradace implantátu v těle pacienta.
  25. 25. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že pacient má rakovinu a kompozice je užitečná při léčbě rakoviny.
  26. 26. Použití podle nároku 20, kde rakovinou je rakovina prostaty.
  27. 27. Použití podle nároku 26, kde pacientem je člověk.
  28. 28. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že implantát je schopný snížit hladiny LHRH u pacienta přítomností účinného množství kompozice.
  29. 29. Použití podle nároku 28, kde snížení hladin LHRH je užitečné při léčbě endometriózy.
  30. 30. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) první nádobku obsahující kompozici, která obsahuje biodegradovatelný termoplastický polyester, který je alespoň v podstatě nerozpustný ve vodném médiu nebo v tělní tekutině a biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z amidu, esteru, uhličitanu, ketonu a etheru; kde biokompatibilní polární aprotické rozpouštědlo je mísitelné až dispergovatelné vc vodném médiu nebo v tělních tekutinách; a (b) druhou nádobku obsahující leuprolidacetát.
  31. 31. Kit podle nároku 30, vyznačující se tím. že první nádobka je injekční stříkačka.
  32. 32. Kit podle nároku 30, vyznačující se tím, že druhá nádobka je injekční stříkačka.
  33. 33. Kit podle nároku 30, vyznačující se tím, že leuprolidacetát je lyoťílizován.
  34. 34.
    Kit podle nároku 30 vyznačující s c že dále obsahuje instrukce.
  35. 35. Kit podle nároku 30. vyznačující se tím. že první nádoba nuiže být spojena s druhou nádobou.
    - 17 CZ 303134 B6
  36. 36, Kit podle nároku 30. vyznačující se tím. že první a druhá nádoba jsou upraveny tak. aby je šlo přímo spojit.
  37. 37. Pe\ny implantát vyznačující se tím. že obsahuje
    5 (a) biokompatibilní termoplastický pohester, který je alespoň v podstatě nerozpustný ve vodném médiu nebo v tělní tekutině; a (b) leuprolidacetát; kde pevný implantát má pevnou nebo že lat i novou mikroporézní matrici, přičemž matrice tvoří jádro kry té obalem.
    io
  38. 38. Pevný implantát podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále obsahuje biokompatibilní organické rozpouštědlo, které je mísitelné až dispergovatelné ve vodné nebo tělní tekutině a rozpouští termoplastický polyester.
  39. 39. Pevný implantát podle nároku 38, vyznačující se tím, že množství biokoinpati15 bilního organického rozpouštědla je minimální.
  40. 40. Pevný implantát podle nároku 38, vyznačující se tím, že množství biokompatibilního organického rozpouštědla se s Časem zmenšuje.
    20
  41. 41. Pevný implantát podle nároku 37, vyznačující se tím, že jádro obsahuje póry o průměru od 1 do 1000 mikronů.
  42. 42. Pevný implantát podle nároku 37, vyznačující se tím, že obal obsahuje póry menšího průměru, než jsou póry jádra.
  43. 43. Pevný implantát podle nároku 37, vyznačující se tím, že póry obalu mají takovou velikost, že lze obal ve srovnání s jádrem považovat za funkčně neporézní.
CZ20031124A 2000-09-21 2001-09-21 Polymerní formulace leuprolidu pro podání se zlepšenou úcinností CZ303134B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66617400A 2000-09-21 2000-09-21
US09/711,758 US6565874B1 (en) 1998-10-28 2000-11-13 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031124A3 CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
CZ303134B6 true CZ303134B6 (cs) 2012-04-25

Family

ID=27099398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031124A CZ303134B6 (cs) 2000-09-21 2001-09-21 Polymerní formulace leuprolidu pro podání se zlepšenou úcinností

Country Status (26)

Country Link
US (8) US6565874B1 (cs)
EP (3) EP2158900B1 (cs)
JP (4) JP2004510807A (cs)
KR (1) KR100831113B1 (cs)
CN (2) CN101669900B (cs)
AT (2) ATE458469T3 (cs)
AU (4) AU2001292931B2 (cs)
BR (1) BRPI0114069B8 (cs)
CA (1) CA2436275C (cs)
CY (3) CY1106045T1 (cs)
CZ (1) CZ303134B6 (cs)
DE (2) DE60141421D1 (cs)
DK (3) DK2158900T3 (cs)
ES (3) ES2241876T7 (cs)
HU (1) HU228386B1 (cs)
IL (2) IL155006A0 (cs)
IS (1) IS6794A (cs)
MX (1) MXPA03002552A (cs)
NZ (1) NZ525210A (cs)
PL (1) PL226346B1 (cs)
PT (3) PT1586309E (cs)
RU (1) RU2271826C2 (cs)
SI (1) SI1322286T1 (cs)
SK (1) SK287528B6 (cs)
WO (1) WO2002030393A2 (cs)
ZA (1) ZA200302944B (cs)

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
ATE322513T1 (de) * 2000-08-07 2006-04-15 Wako Pure Chem Ind Ltd Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
CA2451187C (en) * 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
PT1531791E (pt) 2002-06-07 2010-12-16 Dyax Corp Prevenção e redução da isquémia
CN1485072A (zh) * 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
EP1622540A4 (en) * 2003-03-11 2009-12-30 Qlt Usa Inc PREPARATIONS OF ANTI-CANCER AGENTS DEPENDENT ON THE CELLULAR PROGRAM
WO2004080436A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
ZA200508480B (en) * 2003-05-01 2007-05-30 Archimedes Dev Ltd Nasal administration of the LH-RH analog leuprolide
US20040224000A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
WO2004103342A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
AU2004268145B2 (en) * 2003-08-29 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly-PEGylated protease inhibitors
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
RU2006128593A (ru) * 2004-01-07 2008-02-20 Тримерис, Инк. (Us) Синтетические пептиды, производные области hr2 белка gp41 вич, и их применение в терапии для ингибирования проникновения вируса иммунодефицита человека
US20090023644A1 (en) * 2004-01-13 2009-01-22 Southard Jeffery L Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications
JP2007517912A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心脈管および腎臓の適応症のための制御放出ｃｇｒｐ送達組成物
US20090023643A1 (en) * 2004-01-13 2009-01-22 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods For Treating Acute Myocardial Infarction By Administering Calcitonin Gene Related Peptide And Compositions Containing The Same
JP2007518804A (ja) 2004-01-20 2007-07-12 アラーガン、インコーポレイテッド トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物
WO2005082401A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods of treating obesity or diabetes using nt-4/5
EP1729829A1 (en) * 2004-03-02 2006-12-13 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone and methods for preparing and using such compositions
US8729202B2 (en) * 2004-03-03 2014-05-20 Polynovo Biomaterials Pty Limited Biocompatible polymer compositions for dual or multi staged curing
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US20060009498A1 (en) 2004-07-12 2006-01-12 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
EP1781264B1 (en) 2004-08-04 2013-07-24 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
US20060210604A1 (en) * 2004-10-04 2006-09-21 Eric Dadey Ocular delivery of polymeric delivery formulations
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
CA2590696A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of octreotide compounds
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
AU2006255037A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. A catalyst carrier and a process for preparing the catalyst carrier
WO2007011340A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
CN101300046A (zh) 2005-08-08 2008-11-05 Cytyc公司 隔开肿胀皮肤的方法
GB0517673D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Astrazeneca Ab Formulation
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US20070106271A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Remote control of substance delivery system
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US20080210748A1 (en) * 2005-11-30 2008-09-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
WO2007084460A2 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
CA2637707A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corporation Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
TWI341844B (en) 2006-02-02 2011-05-11 Trimeris Inc Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
KR20080091838A (ko) * 2006-02-02 2008-10-14 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 Ｔｒｋｂ 작용제의 투여에 의한 원치않는 체중 감소 또는 섭식 장애의 치료 방법
US8013061B2 (en) * 2006-03-08 2011-09-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polyester based degradable materials and implantable biomedical articles formed therefrom
EP2054073B1 (en) * 2006-07-11 2014-11-26 Foresee Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
CN101553207B (zh) * 2006-11-09 2013-01-16 爱尔康研究有限公司 包含水不溶性聚合物基质的泪点塞
CN101553206B (zh) * 2006-11-09 2012-11-21 爱尔康研究有限公司 用于药物递送的水不溶性聚合物基质
CL2007003658A1 (es) 2006-12-18 2008-05-09 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion sostenida que comprende un peptido; procedimiento para preparar dicha composicion; agente profilactico o terapeutico para cancer de prostata, hiperplasia prostatica, endometriosis, fibroide uterino, fibroma uterino, pubertad
US7975699B2 (en) 2007-10-30 2011-07-12 The Invention Science Fund I, Llc Condoms configured to facilitate release of nitric oxide
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
HUE025842T2 (en) * 2007-02-15 2016-04-28 Tolmar Therapeutics Inc Poly (lactide / glycolide) with reduced fracture properties and methods for producing polymers
EP2139526A4 (en) * 2007-04-03 2010-07-14 Trimeris Inc NEW FORMULATIONS TO RELEASE ANTIVIRAL PEPTIDE THERAPEUTICS
NZ597621A (en) 2007-05-25 2013-06-28 Tolmar Therapeutics Inc Sustained delivery formulations of risperidone compounds
EP2197465A2 (en) * 2007-09-11 2010-06-23 Mondobiotech Laboratories AG Use of angiotensin ii as a therapeutic agent in the treatment of eg s. pneumoniae infection
KR20100080812A (ko) * 2007-09-25 2010-07-12 트라이머리스, 인코퍼레이티드 치료용 항-ｈｉｖ 펩티드의 합성 방법
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US7846400B2 (en) * 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
WO2009085952A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8828354B2 (en) 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US8846068B2 (en) 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US9125917B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US9132085B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US8722079B2 (en) 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US8557273B2 (en) * 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US20090263443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedics, Inc. Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US9072727B2 (en) * 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
WO2009148580A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
ES2535330T3 (es) * 2008-06-03 2015-05-08 Tolmar Therapeutics, Inc. Composición fluida que comprende composiciones poliméricas y oligoméricas biocompatibles
ES2569556T3 (es) * 2008-06-03 2016-05-11 Indivior Uk Limited Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) * 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
CN101653422B (zh) * 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US8980317B2 (en) 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
HRP20211853T1 (hr) 2010-05-31 2022-03-04 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Sastavi in situ injekcijskih biorazgradivih implantata
HUE029895T2 (en) 2010-05-31 2017-04-28 Farm Rovi Lab Sa Antipsychotic injectable depot composition
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
GB2481018B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9364518B2 (en) * 2010-06-24 2016-06-14 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
US8623396B2 (en) 2010-12-03 2014-01-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
WO2012075451A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and gaba compounds in a biodegradable polymer carrier
PL3586825T3 (pl) 2010-12-29 2023-04-11 Medincell S.A. Biodegradowalne kompozycje do dostarczania leków
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
BR112013026200A2 (pt) 2011-04-14 2019-08-27 Lifecell Corp método para preparar uma composição de matriz de tecido, e matriz de tecido
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DK2793965T3 (da) 2011-12-20 2019-05-20 Lifecell Corp Vævsprodukter med flydeevne
AU2012355463C1 (en) 2011-12-20 2016-09-22 Lifecell Corporation Sheet tissue products
AU2013212592B2 (en) 2012-01-24 2016-06-30 Lifecell Corporation Elongated tissue matrices
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
US9782436B2 (en) 2012-04-24 2017-10-10 Lifecell Corporation Flowable tissue matrices
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
US11090338B2 (en) 2012-07-13 2021-08-17 Lifecell Corporation Methods for improved treatment of adipose tissue
BR112015006393A2 (pt) 2012-09-26 2017-07-04 Lifecell Corp método para produzir um produto de tecido, produto de tecido produzido por um processo, e método de tratamento
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
CN104994893B (zh) 2013-02-06 2018-01-05 生命细胞公司 用于组织产物的局部改性的方法
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
AU2015235967B2 (en) 2014-03-27 2020-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions and methods for treatment of diabetic macular edema
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US10080877B2 (en) 2014-07-25 2018-09-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a drug cartridge
US20160106804A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
US20160128997A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Indivior Uk Limited Sustained-release buprenorphine formulations
TWI718168B (zh) 2015-08-03 2021-02-11 愛爾蘭商托爾瑪國際有限公司 供延長投藥用之液態聚合物遞送系統
HUE064329T2 (hu) 2015-11-16 2024-03-28 Medincell S A Eljárás gyógyászatilag aktív anyagok szinoviális szövetbe morzsálódására és/vagy targetálására
JP6835841B2 (ja) * 2015-11-16 2021-02-24 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー 非核酸系逆転写酵素阻害剤とポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とを含む注射液
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
WO2017210109A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
USD802755S1 (en) 2016-06-23 2017-11-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet cartridge
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
WO2018102700A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Pinscreen, Inc. Photorealistic facial texture inference using deep neural networks
US11045583B2 (en) 2016-12-22 2021-06-29 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
UA127018C2 (uk) 2017-01-31 2023-03-15 Веру Інк. КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ТРИВАЛОГО ВИВІЛЬНЕННЯ АНТАГОНІСТІВ ГОНАДОТРОПІН-ВИВІЛЬНЯЮЧОГО ГОРМОНА (GnRH)
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
KR102412628B1 (ko) * 2017-08-28 2022-06-23 차의과학대학교 산학협력단 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법
US10994018B2 (en) 2017-09-27 2021-05-04 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated GnRH derivative, and pharmaceutical composition containing same
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
CA3075099A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Lifecell Corporation Adipose tissue products and methods of production
EP4309686A3 (en) 2017-10-19 2024-02-07 LifeCell Corporation Flowable acellular tissue matrix products and methods of production
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
GB2568526A (en) 2017-11-20 2019-05-22 Rebio Tech Oy Composition
CN118320058A (zh) * 2017-12-18 2024-07-12 逸达生物科技股份有限公司 具有选定的释放持续时间的药物组合物
WO2019222856A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Nureva Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
JP2021524840A (ja) 2018-05-24 2021-09-16 セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス
US11690807B2 (en) 2018-05-24 2023-07-04 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
PE20210047A1 (es) 2018-06-12 2021-01-08 Farm Rovi Lab Sa Composicion inyectable
WO2020065401A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Tolmar International, Ltd. Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
CA3141456A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Tolmar International Limited Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer
WO2020243497A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Lifecell Corporation Biologic breast implant
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
CA3180468A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 Jin Young Ko Injectable composition comprising gnrh analogue
US20230355511A1 (en) 2020-09-30 2023-11-09 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients
US11908233B2 (en) 2020-11-02 2024-02-20 Pinscreen, Inc. Normalization of facial images using deep neural networks
MX2023007367A (es) 2020-12-23 2023-09-07 Tolmar International Ltd Metodos y sistemas para conjuntos de valvulas de jeringa mezcladoras.
US12318387B2 (en) 2021-07-16 2025-06-03 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition
KR102386163B1 (ko) 2021-12-03 2022-04-14 (주)인벤티지랩 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
USD1029245S1 (en) 2022-06-22 2024-05-28 Tolmar International Limited Syringe connector
KR20240079177A (ko) 2022-11-28 2024-06-04 동국제약 주식회사 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2025008759A1 (en) * 2023-07-05 2025-01-09 Tolmar International Limited Polymeric leuprolide acetate formulations
WO2025124422A1 (zh) * 2023-12-13 2025-06-19 长春金赛药业有限责任公司 一种原位皮下植入的女性激素调节组合物及其制备方法和应用
WO2025196632A1 (en) 2024-03-22 2025-09-25 Tolmar International Limited Systems and methods for mixing syringe valve assemblies and syringe formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
WO1998027962A2 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Alza Corporation Injectable depot gel composition and method of preparing the composition
EP0950403A2 (en) * 1998-04-14 1999-10-20 Atrix Laboratories, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
WO2000024374A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284417A (en) * 1963-11-13 1966-11-08 Union Carbide Corp Process for the preparation of lactone polyesters
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5198220A (en) 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
JP2988633B2 (ja) 1990-03-16 1999-12-13 三和生薬株式会社 発毛・育毛剤
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
RU2084458C1 (ru) * 1993-05-27 1997-07-20 Институт высокомолекулярных соединений РАН Декапептид, обладающий противоопухолевой активностью
PT754032E (pt) * 1994-04-08 2002-05-31 Atrix Lab Inc Composicoes liquidas para difusao
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747637A (en) 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
PL189137B1 (pl) * 1996-02-02 2005-06-30 Alza Corp Implantowane urządzenie do dostarczania substancji aktywnej
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
US5912225A (en) 1997-04-14 1999-06-15 Johns Hopkins Univ. School Of Medicine Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
KR100321854B1 (ko) 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
KR100421246B1 (ko) * 1999-09-10 2004-03-04 미쯔이카가쿠 가부시기가이샤 분해성을 가지는 폴리우레탄수지
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
WO2005059003A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel polyesters

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5888533A (en) * 1995-10-27 1999-03-30 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
WO1998027962A2 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Alza Corporation Injectable depot gel composition and method of preparing the composition
EP0950403A2 (en) * 1998-04-14 1999-10-20 Atrix Laboratories, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
WO2000024374A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AAPS PharmSciTech. 2000 1 (1) s. 1-8 (cely clanek) *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6087886B2 (ja) 2017-03-01
CN1474685A (zh) 2004-02-11
PL361671A1 (en) 2004-10-04
CY1113920T1 (el) 2016-07-27
CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
EP2158900A1 (en) 2010-03-03
AU2006241376A1 (en) 2006-12-14
IL155006A (en) 2007-06-03
EP1586309B3 (en) 2019-09-18
ATE458469T3 (de) 2010-03-15
AU9293101A (en) 2002-04-22
NZ525210A (en) 2004-10-29
ZA200302944B (en) 2004-08-24
JP2004510807A (ja) 2004-04-08
CN101669900B (zh) 2013-07-24
AU2001292931B2 (en) 2006-08-24
WO2002030393A3 (en) 2002-06-27
BRPI0114069B1 (pt) 2016-08-23
US9254307B2 (en) 2016-02-09
EP1586309A1 (en) 2005-10-19
US20030133964A1 (en) 2003-07-17
PL226346B1 (pl) 2017-07-31
AU2010201645B2 (en) 2012-07-12
JP6061823B2 (ja) 2017-01-18
ES2341777T3 (es) 2010-06-28
CY1110653T1 (el) 2015-06-10
HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
SK5152003A3 (en) 2003-10-07
SI1322286T1 (en) 2005-10-31
US20150150937A1 (en) 2015-06-04
DE60141421D1 (de) 2010-04-08
AU2006241376B2 (en) 2010-02-04
JP2014240439A (ja) 2014-12-25
EP1322286A2 (en) 2003-07-02
CY1106045T1 (el) 2011-04-06
EP1322286B3 (en) 2017-08-16
US20160106805A1 (en) 2016-04-21
JP5969190B2 (ja) 2016-08-17
DE60111068T2 (de) 2006-01-26
US6773714B2 (en) 2004-08-10
PT1586309E (pt) 2010-05-28
RU2271826C2 (ru) 2006-03-20
EP1586309B1 (en) 2010-02-24
DK1586309T6 (da) 2019-10-07
JP2013253101A (ja) 2013-12-19
HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
US20070104759A1 (en) 2007-05-10
BRPI0114069B8 (pt) 2021-05-25
EP1322286B1 (en) 2005-05-25
WO2002030393A2 (en) 2002-04-18
ATE296088T3 (de) 2005-06-15
ES2404559T3 (es) 2013-05-28
US20040229912A1 (en) 2004-11-18
DK1322286T6 (da) 2017-11-13
CN101669900A (zh) 2010-03-17
EP2158900B1 (en) 2013-01-23
KR100831113B1 (ko) 2008-05-20
DE60111068T3 (de) 2018-01-04
PT2158900E (pt) 2013-03-11
CN100536922C (zh) 2009-09-09
US20100226954A1 (en) 2010-09-09
DK2158900T3 (da) 2013-02-18
CA2436275C (en) 2007-01-02
US20100234305A1 (en) 2010-09-16
SK287528B6 (sk) 2011-01-04
JP2012012418A (ja) 2012-01-19
BR0114069A (pt) 2004-02-10
HU228386B1 (hu) 2013-03-28
IL155006A0 (en) 2003-10-31
PT1322286E (pt) 2005-08-31
DE60111068D1 (de) 2005-06-30
ES2241876T7 (es) 2018-02-16
AU2010201645A1 (en) 2010-05-20
IS6794A (is) 2003-04-23
US8486455B2 (en) 2013-07-16
MXPA03002552A (es) 2005-09-08
HK1139596A1 (en) 2010-09-24
US6565874B1 (en) 2003-05-20
CA2436275A1 (en) 2002-04-18
DK1322286T3 (da) 2005-08-01
DK1586309T3 (da) 2010-06-14
ES2341777T7 (es) 2020-05-08
ES2241876T3 (es) 2005-11-01
KR20030064401A (ko) 2003-07-31
HK1141459A1 (en) 2010-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303134B6 (cs) Polymerní formulace leuprolidu pro podání se zlepšenou úcinností
AU2001292931A1 (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
SI23170A (sl) Polimerne dajalne formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo
HK1139596B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
HK1141459B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
BRPI0117343B1 (pt) composição fluida para uso como um implante de liberação controlada, processo para formação da mesma, uso, kit e implante sólido

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210921