CN104994893B - 用于组织产物的局部改性的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于处理组织基质的方法和根据这些方法所生产的组织基质。这些方法可以包括用交联剂和/或蛋白水解酶处理组织基质的选择部分，用来生产具有可变的机械和/或生物学特性的组织基质。

Description

用于组织产物的局部改性的方法
本申请根据35U.S.C.§119要求2013年2月6日提交的美国临时专利申请61/761,298的优先权，并且将该申请通过引用以其全文结合在此。
本披露涉及组织基质，并且更具体地，涉及用于组织基质的机械和/或生物学特性的局部改性的方法。
不同组织衍生的产物被用于再生、修复、或另外治疗患病的或受损的组织和器官。此类产品可以包括完整组织移植物和/或无细胞的或重建的无细胞组织(例如来自皮肤、肠、或其他组织的无细胞组织基质，用或不用细胞接种)。此类产品一般具有由组织来源(即组织型及它所来源的动物)和用于生产该组织产物的加工参数所决定的机械特性。因为组织产物通常用于外科应用和/或组织置换或增强，所以组织产物的机械的和生物的特性是重要的。例如，组织产物必须能够提供适合的机械支持(例如用来封闭组织缺陷)，同时允许组织向内生长和再生。然而，在一些情况下，可能希望改性组织产物的机械和/或生物学特性。此外，为了改进用于具体应用的组织产物的性能，可能希望生产具有可变的机械和/或生物学特性的组织产物。因此，本披露提供了用于组织产物(包括无细胞组织基质)的机械和/或生物学特性的局部改性的装置和方法。
概述
根据不同的实施例，提供了一种用于处理组织基质的方法。该方法可以包括选择含胶原组织基质并且交联组织基质的选择部分来生产具有跨组织基质而变化的机械或生物学特性的组织基质。在一些实施例中，该组织基质是一种无细胞组织基质。在某些实施例中，该组织基质包括真皮组织基质。在其他实施例中，该组织基质源自选自以下项的组织：筋膜、心包组织、硬膜、脐带组织、胎盘组织、心脏瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、以及肠组织。
在一些实施例中，该方法包括通过施用含交联剂的流体至选择部分，来交联组织基质的选择部分。在某些实施例中，施用含交联剂的流体至选择部分包括提供具有被配置为允许流体从其中流过的一个或多个通道的固体表面；使该组织基质与该表面接触；并且使含交联剂的流体流过这些通道。在不同实施例中，该一个或多个通道具有以下图案中的至少一种：蛇形图案、网状图案、圆形图案、网格图案、以及线性图案。在不同实施例中，该交联剂包括以下项中的至少一个：戊二醛、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)、或genepin。
在不同实施例中，提供了用于处理组织基质的方法。该方法可以包括选择含胶原组织基质并且使组织基质的选择部分与蛋白水解酶接触，来生产具有跨组织基质而变化的机械或生物学特性的组织基质。在一些实施例中，该组织基质包括真皮组织基质。在其他实施例中，该组织基质源自选自以下项的组织：筋膜、心包组织、硬膜、脐带组织、胎盘组织、心脏瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、以及肠组织。
在一些实施例中，使组织基质的选择部分与蛋白水解酶接触包括施用含蛋白水解酶的流体至这些选择部分。在一些实施例中，使组织基质的选择部分与蛋白水解酶接触包括提供具有被配置为允许流体从其中流过的一个或多个通道的固体表面；使该组织基质与该表面接触；并且使含蛋白水解酶的流体流过这些通道。在一些实施例中，该一个或多个通道具有以下图案中的至少一种：蛇形图案、网状图案、圆形图案、网格图案以及线性图案。
在某些实施例中，该酶是菠萝酶。在一些实施例中，该酶选自菠萝酶、木瓜酶、无花果蛋白酶、猕猴桃素、或其组合。
在一些实施例中，该方法进一步包括处理组织基质，以从该组织基质去除至少一些细胞和细胞组分。在一些实施例中，该方法包括从该组织基质去除所有细胞和细胞组分。
在不同实施例中，提供了根据本披露的任何方法而生产的组织产物。
在某些实施例中，提供了一种组织产物。该组织产物可以包括源自含胶原组织的无细胞组织基质，其中该组织基质包括柔性片，并且其中该组织基质包括交联的或蛋白水解地消化的材料的选择区域，并且其中该组织基质的机械或生物学特性跨该柔性片而变化。
附图说明
图1A-1B说明了根据某些实施例，用于组织产物的微流体性改性的装置。
图2说明了根据某些实施例，用于组织产物的微流体性改性的装置。
图3说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械和/或生物学特性的局部改性。
图4说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
图5说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
图6说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
图7说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
图8说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
图9说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
图10说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
图11说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械特性和/或生物学特性的局部改性。
某些示例性实施方式的说明
现在将详细地参考根据本披露的某些示例性实施例，这些实施例的某些实例展示于附图中。在可能的情况下，将贯穿这些附图使用相同的参考号来指示相同或相似的部分。
在本申请中，单数的使用包括了复数，除非另外明确说明。在本申请中，“或者”的使用是指“和/或”，除非另外说明。此外，术语“包括”以及其他形式的使用(例如，“包含”和“含有”)不是限制性的。在此所述的任何范围应当被理解为包括端点以及在端点之间的所有值。
在此使用的小节标题仅是为了编排的目的并且不应该被解释为对所述主题进行限制。在本申请中所引用的所有文件或文件的部分，包括但不局限于专利、专利申请、论文、书籍、和专著，都特此出于任何目的通过引用将其全部内容清楚地结合在此。
如在此使用的，“组织产物”应指包含细胞外基质蛋白的任何人类的或动物的组织。“组织产物”可以包括无细胞的或部分地脱细胞的组织基质，连同已经用外源细胞再生的脱细胞组织基质。
可以使用不同的人类的和动物的组织生产用于治疗患者的产物。例如，不同组织产物可用于由于不同疾病和/或结构破坏(例如来自创伤、外科手术、萎缩、和/或长期磨损和退化)而已经受损或损失的人类组织的再生、修复、增强、加强、和/或治疗。例如，此类产物可以包括无细胞组织基质、组织同种异体移植物或异种移植物、和/或重建的组织(即已经用细胞接种的至少部分地脱细胞的组织，以生产活材料)。
对于外科应用，通常希望生产具有某些机械特性的组织产物。例如，可以包括材料片的组织产物应拥有足够的强度，以便能够承受预期用途期间的应力。某些组织产物可以被用于修复缺陷(例如疝气)，用来支持周围组织或植入物(例如用于乳房增大和/或重建)，或用来置换受损或损失的组织(例如在创伤或外科切除后)。无论具体的用途，组织产物应具有足够的强度、弹性和/或其他机械特性，用来发挥功能，直至发生组织再生和/或修复。
然而，可以通过改变这些产物的机械特性，来使一些组织产物在功能上改进。例如，多个无细胞组织基质产物是可用的，并且通常，此类组织基质处于在其整个表面区域上具有基本上均匀的机械和/或生物学特性的材料的柔性片的形式。然而，对于一些适应症而言，可能希望改变此类组织基质的机械和/或生物学特性，这样使得这些特性跨材料而变化。例如，在一些实施例中，可能希望使组织产物的选择区域加强、硬化、削弱或更柔韧，用来生产具有可变的机械特性的产物。此外，在一些实施例中，可能希望改性组织基质的某些弹性的或粘弹性的特性，例如包括在低变形水平抗拉伸(例如趾区力学(toe-regionmechanics))。
可能希望处理组织产物的选择区域，用来控制植入后的降解速率、细胞向内生长和/或血管形成。已知交联可以增加组织基质对由于体内的炎性细胞所致的降解的抗性，并且此类增加的抗性可以减慢植入后弱化的速率。因此，在一些实施例中，可能希望的是提供局部的交联，以提供维持它们，用来在植入后提供机械支持至植入位点持续更长时间的能力的组织基质的区域，同时提供足够的组织基质物质，用来支持组织基质的未交联部分内的正常组织再生。
本披露提供了用于治疗组织的方法，用来沿着组织基质的长度、宽度、或厚度提供可变的机械和/或生物学特性。本披露还提供了使用这些处理方法而生产的组织产物。
根据不同的实施例，提供了一种用于处理组织基质的方法。该方法可以包括选择含胶原组织基质并且交联组织基质的选择部分来生产具有跨组织基质而变化的机械和/或生物学特性的组织基质。在一些实施例中，该组织基质是一种无细胞组织基质。在某些实施例中，该组织基质包括真皮组织基质。
在不同实施例中，提供了用于处理组织基质的方法。该方法可以包括选择含胶原组织基质并且使组织基质的选择部分与蛋白水解酶接触，来生产具有跨组织基质而变化的机械或生物学特性的组织基质。
可以选择根据本披露所述的组织产物，以提供多种不同的生物和/或机械特性。例如，可以选择无细胞组织基质或其他组织产物，以允许组织向内生长和重塑，用来协助通常发生在该基质被植入的部位处的组织再生。例如，当该无细胞组织基质被植入到筋膜或其他软组织上或筋膜或其他软组织中时，该基质可以被选择为允许筋膜或其他软组织再生而没有过度纤维化或瘢痕形成。在某些实施例中，该组织产物可以形成自或STRATTICETM(生命细胞公司(LIFECELL CORPORATION)，布兰斯堡(Branchburg)，新泽西州)，它们分别为人类和猪无细胞真皮基质。可替代地，可以使用其他适合的无细胞组织基质，如下进一步所述。这些组织可以选自多个组织来源，包括皮肤(真皮或全皮)、筋膜、心包组织、硬膜、脐带组织、胎盘组织、心脏瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、以及肠组织。在此描述的方法可以用于加工任何白纤维组织类型并且用于任何组织基质产物。例如，巴迪拉克(Badylak)等人描述了多种生物支架材料，并且本披露的方法可以用于处理那些组织产物或本领域已知的其他组织产物。巴迪拉克(Badylak)等人，“作为生物支架材料的细胞外基质：结构和功能”，生物材料学报(ActaBiomaterialia)(2008)，doi:10.1016/j.actbio.2008.09.013。
在一些情况下，可以提供该组织基质为脱细胞组织基质。以下将进一步描述适合的无细胞组织基质。在其他情况下，该方法可以进一步包括加工完整组织，用来在根据本申请所述的交联或蛋白水解处理之前、之后或同时在之前或之后去除细胞或其他材料。可以将该组织完全地或部分地脱细胞，用来生成待用于患者的组织基质或细胞外组织材料。例如，不同组织，例如皮肤、肠、骨骼、软骨、神经组织(例如神经纤维或硬膜)、腱、韧带、或其他组织，可以被完全地或部分地脱细胞，用来生产对患者有用的组织产物。在一些情况下，可以使用这些脱细胞产物而不添加外源细胞材料(例如干细胞)。在某些情况下，可以用来自自体来源的或其他来源的细胞接种这些脱细胞产物，用来协助治疗。以下将描述用于生产无细胞组织基质的适合的工艺。
在某些实施例中，可以处理组织基质，用来通过使组织基质与一种或多种交联剂和/或蛋白水解酶接触，从而提供机械和/或生物学特性方面的局部变化。通常，可以在多个条件(例如温度和/或pH)下，通过使这些组织基质的选择的部分与含药剂的或酶的流体接触，并且持续足以生产希望的程度的交联和/或蛋白质水解的一段时间，从而处理这些基质。
可以按多个方式，将含交联剂的或酶的流体施用至组织基质的选择的区域。在某些实施例中，制作该流体，用来流动而与组织基质接触，从而允许仅与选择用于改性的组织基质的那些区域接触。图1A-1B说明了根据某些实施例，用于组织产物的微流体性改性的装置10。如在图1A示出，装置10可以包括具有底表面12和顶表面14连同多个通道16的刚性本体。当使用时，可以将装置10放置为使底表面12和通道16面向下朝向刚性表面15(图1B)。组织基质19可被放置在底表面12和刚性表面15之间，具有足够的压力，用来基本上防止流体流过除了位于由通道16围绕的区域外的组织基质19。可以经由入口的和出口流体供应管18、20，使含交联剂的或酶的流体流过通道16。在一些实施例中，可以将每个通道16连接至单个供应管18、20，或可以将这些通道中的一个或多个经由歧管连接至供应管，只要达到希望程度的流体流动。
通道16可以具有多种形状、大小和构型。通常，应该将通道16间隔开足够远的距离，用来允许当放置为与组织基质接触时，在通道之间形成密封。另外，适合的通道宽度可以是范围从1微米至5cm，并且适合的通道高度可以是范围从1微米至2mm。此外，通道边缘应该是圆形的或钝的，用来防止组织损伤。
可以使用多种不同交联剂和/或酶来处理组织基质。例如，适合的交联剂可以包括戊二醛、EDC、genepin、乙醛、和/或赖氨酰氧化酶；并且适合的酶可以包括巯基蛋白酶，例如菠萝酶。此外，这些酶可以包括菠萝酶、木瓜酶、无花果蛋白酶、猕猴桃素、或其组合。可以商业上购买这些酶和交联剂；或可以从水果来源提取酶。例如，菠萝酶的一个来源是味可美肉松粉(MCCORMICK MEAT TENDERIZER)，但是这些酶还可以提取自菠萝，和/或以医药级配制品的形式购买。
这些酶可以与组织接触，用来增加组织的柔软性，而不引起其他机械和/或生物学特性方面的不希望的退化。例如，当用或不用在此讨论的酶处理来生产一批材料时，酶处理将不产生拉伸强度、撕裂强度、缝合强度、抗蠕变性、胶原酶易感性、氨基多糖含量、凝集素含量、爆裂强度、热转变温度、或其组合中的至少一个方面的不希望的改变。在一些情况下，不希望的改变是拉伸强度、撕裂强度、缝合强度、抗蠕变性、氨基多糖含量、凝集素含量、爆裂强度中任一个的统计上显著的减少；胶原酶易感性的增加；或热转变温度(如使用差示扫描量热法进行测量)的改变(向上或向下)。
在一些情况下，选择这些酶，使得它们引起组织内蛋白的位点特异性裂解。例如，已经发现，用菠萝酶处理猪真皮材料并未在某一量的处理后，引起基质结构的进一步改变。因此，在具有长时间的暴露或在延长的时段后，用菠萝酶处理真皮并未引起基质方面的进一步改变。
此外，可以在多种适合的溶液中，将酶和交联剂施用至组织。例如，当在生理盐水中施用至组织时，已经发现菠萝酶是有效的，但是也可以使用其他适合的缓冲液(例如PBS)。
用于使组织基质19与酶和/或交联剂接触的装置10可以具有多种不同的构型。例如，如以下关于图3-10所作的更详细描述，可以在多个适合的位置，通过交联和/或用蛋白水解酶处理，来处理组织基质19，用来产生提供机械和/或生物学特性方面的希望的变化的图案。图2说明了根据某些实施例，用于组织产物的微流体性改性的装置10’。如所示，装置10’也包括具有通道16’的刚性结构。然而，在图2的实施例中，通道16’具有与图1不同的形状或图案，由此允许交联剂或蛋白水解酶的接触，用来产生具有不同构型的改性的组织基质。此外，装置10’具有两个开口18’和20’，它们提供了用于使流体流进和流出通道16’的通路，而不是如图1的装置一样，具有多个分开的开口18、20。可以使用任何适合数量的开口，来提供流体穿过通道16、16’的充分流动。
可以在多个不同位置，使用本披露的方法来改性机械和/或生物学特性。图3-10说明了根据某些实施例，已经处理的无细胞组织基质，用来提供机械和/或生物学特性的局部改性。在不同实施例中，可以处理组织基质，用来按圆柱状缠绕的片80(图8)、按圆形图案92(图9)、按网状图案102(图10)、或按网格图案110(图11)，沿着线性的或纵向对齐的图案82，在具有蛇形图案32(图3)、螺旋图案42(图4)、线性图案52、62(图5和6)、弯曲图案72(图7)的区域上，改性片状组织基质的选择区域。
出于多种原因，可以选择被选择用于局部交联或蛋白水解处理的区域的具体图案。已知交联可以增加组织基质对由于体内的炎性细胞所致的降解的抗性，并且此类增加的抗性可以减慢植入后弱化的速率。然而，过度交联对组织基质内的细胞浸润和正常组织再生会具有不良作用。因此，在一些实施例中，可能希望的是提供局部的交联，以提供维持它们，用来在植入后提供机械支持至植入位点持续更长时间的能力的组织基质的区域，同时提供足够的组织基质物质，用来支持组织基质的未交联部分内的正常组织再生。
出于多种原因可以使用局部的蛋白酶处理。例如，局部蛋白酶处理可以允许产生不同强度或其他机械特性，处理组织使得本身更强。此外，具有局部柔软性的组织基质的产生可以用来允许外科医师将组织放置进小的开口，包括使组织基质穿过腹腔镜检查的切口或套管。此外，具有局部柔软性的组织的产生会有益于允许柔顺性与天然组织匹配，或有益于匹配组织的各向异性的机械特性。
可以基于希望的植入位点或处理方法，来选择局部处理的具体图案。例如，在不同实施例中，可以选择图案，用来沿着更可能会在使用期间经历更高负载的维度，提供具有改进的机械特性(例如更高屈服强度)的经处理的组织基质。例如，在图3-6和9-10的实施例中，可以选择图案，用来增加沿着平行于组织基质片的一个或多个轴的组织基质片的强度。类似地，图7说明了可以包括上凸表面74和下凸表面76的组织基质片70，该组织基质片可以被很好地适配，用于在乳房重建和/或增大后支持乳房植入物，并且可以沿着选择的线72处理基质70，用来增加在使用期间最可能会失败的方向上的基质的强度或弹性模量。类似地，图8说明了具有沿着平行于基质80的轴的线的处理图案82的圆柱形基质80。该圆柱形基质80可以被用作结缔组织置换(例如用于韧带、腱、或白线)，并且可以选择图案82，以提供希望的强度、柔性、或弹性特性，用来模拟天然组织位点和/或使植入后的失败率最小化。
出于多种原因，可以选择用于交联或蛋白质水解的浓度、流速、和具体的酶或化学品。例如，通常，基于希望程度的交联或蛋白质水解，选择具体的浓度和流速/暴露时间。此外，因为不同的酶和/或交联剂会对不同的氨基酸具有蛋白质水解的或交联的作用，所以可以使用两种或更多种酶或交联剂的组合。
无细胞组织基质
本披露的方法可以用于提供任何组织基质(包括细胞化的组织、部分脱细胞的组织、或人工制造的基质的组织基质)的特性的局部改性。然而，在一些实施例中，组织基质包括无细胞组织基质。术语“无细胞组织基质”，如在此使用，通常是指基本上没有细胞和/或细胞组分的任何组织基质。
可以如以下所述，按多种方式加工组织基质，用来生产脱细胞的或部分脱细胞的组织。可以与用于产生具有机械和/或生物学特性的变化的组织基质的在此描述的工艺一起或在其之前抑或之后使用以下描述的加工步骤。
通常，在一种无细胞组织基质的产生中所涉及的步骤包括从供者(例如，人尸体或动物来源)收获组织以及在保存生物和结构功能的条件下移除细胞。在某些实施例中，该方法包括化学处理以稳定化组织并避免与除去细胞一起或在除去细胞之前的生物化学和结构降解。在不同实施例中，稳定化溶液阻止并且防止渗透性、低氧性、自溶性和蛋白水解降解、保护免遭微生物污染、以及减少会伴随含有例如平滑肌组分(例如，血管)的组织而发生的机械损伤。稳定化溶液可以含有一种适当的缓冲剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种肿胀剂(oncotic agent)、一种或多种抗生素、一种或多种蛋白酶抑制剂、和/或一种或多种平滑肌松弛剂。
然后将该组织置于一种脱细胞溶液中以从结构基质中去除活细胞(如上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、以及成纤维细胞)，而不损坏胶原基质的生物学和结构完整性。去细胞化溶液可以含有适当的缓冲剂、盐、抗生素、一种或多种去垢剂(例如，TRITON X-100TM、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯)、一种或多种防止交联的试剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、和/或一种或多种酶。在一些实施例中，该脱细胞溶液包含在RPMI培养基中1％的TRITON X-100TM，该培养基含有庆大霉素以及25mM EDTA(乙二胺四乙酸)。在一些实施例中，将组织在37-℃下在该脱细胞溶液中孵育过夜，同时在90rpm下轻轻振摇。在某些实施例中，可以使用另外的洗涤剂从该组织样品中移除脂肪。例如，在一些实施例中，将2％的去氧胆酸钠加入到该脱细胞溶液中。
皮肤、皮肤部分(例如，真皮)和其他组织例如血管、心脏瓣膜、筋膜、软骨、骨、和神经结缔组织可以用来产生处于本披露范围内的无细胞基质。可以按多个方式测试或评估无细胞组织基质以确定它们是否基本上不含细胞和/或细胞组分。例如，可以使用光学显微镜检查处理的组织以确定是否残留有细胞(活的或死的)和/或细胞组分。另外，可以使用某些测定法来鉴定细胞或细胞组分的存在。例如，DNA或其他核酸测定法可以用来定量组织基质内的剩余细胞核材料。通常，剩余DNA或其他核酸的缺失将指示完全去细胞化(即，细胞和/或细胞组分的去除)。最后，可以使用鉴定细胞特异性组分(例如，表面抗原)的其他测定法来确定组织基质是否为无细胞的。皮肤、皮肤部分(例如，真皮)和其他组织例如血管、心脏瓣膜、筋膜、软骨、骨、和神经结缔组织可以用来产生处于本披露范围内的无细胞基质。
在去细胞化过程后，将组织样品用盐水彻底洗涤。在一些示例性实施例中，例如，当使用异种材料时，然后将去细胞化组织用脱氧核糖核酸酶(DNA酶)溶液在室温下处理过夜。在一些实施例中，将该组织样品用制备在DNA酶缓冲液(20mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、20mM CaCl2以及20mM MgCl2)中的DNA酶溶液处理。任选地，可以将抗生素溶液(例如，庆大霉素)添加至该DNA酶溶液。可以使用任何适合的缓冲剂，只要这种缓冲剂提供适合的DNA酶活性即可。
虽然可以从与该无细胞组织基质移植物的受者相同的物种的一个或多个个体制造一种无细胞组织基质，但情况不必一定如此。因此，例如，可以从猪的组织制造一种无细胞组织基质并且将其移植到人类患者中。可以作为无细胞组织基质的受者以及用于生产该无细胞组织基质的组织或器官的供者的种类包括但不限于：哺乳动物，例如人类、非人灵长类(例如，猴子、狒狒、或黑猩猩)、猪、奶牛、马、山羊、绵羊、狗、猫、兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠、或小鼠。
从含胶原材料消除α-gal表位会减弱针对含胶原材料的免疫反应。α-gal表位表达在非灵长类哺乳动物中和新世界猴(南美的猴)中，连同在大分子，例如细胞外组分的蛋白多糖上。加利利(U.Galili)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，263:17755(1988)。然而，在旧世界灵长类(亚洲和非洲的猴以及猿)以及人类中该表位缺失。同上，作为对胃肠细菌上的α-gal表位碳水化合物结构的免疫反应的结果，在人类和灵长类中产生抗gal抗体。加利利(U.Galili)等人，传染与免疫(Infect.Immun.)，56:1730(1988)；哈马德(R.M.Hamadeh)等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，89:1223(1992)。
因为非灵长类哺乳动物(例如猪)产生α-gal表位，所以来自这些哺乳动物的含胶原材料异种移植进灵长类通常导致排异作用，这是由于灵长类抗Gal结合至含胶原材料上的这些表位。通过补体结合并且通过抗体依赖性细胞细胞毒作用，这种结合导致了含胶原材料的破坏。加利利(U.Galili)等人，今日免疫学(Immunology Today)，14:480(1993)；山宁(M.Sandrin)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90:11391(1993)；古德(H.Good)等人，移植学进展(Transplant.Proc.)，24:559(1992)；柯林斯(B.H.Collins)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)，154:5500(1995)。此外，异种移植导致免疫系统的主要激活以产生增加量的高亲和力抗-gal抗体。因此，在一些实施例中，当使用产生α-gal表位的动物作为组织来源时，来自细胞和来自含胶原材料的细胞外组分的α-gal表位的实质性消除、以及细胞α-gal表位的再表达的预防可以减少针对与结合在α-gal表位上的抗gal抗体相关联的含胶原材料的免疫应答。
为了去除α-gal表位，在用盐水彻底洗涤组织以去除DNA酶溶液后，可以使组织样品经历一次或多次酶处理，以去除某些免疫抗原，如果存在于样品中的话。在一些实施例中，如果存在于组织中，可以用α-半乳糖苷酶处理组织样品以消除α-gal表位。在一些实施例中，用制备在pH 6.0的100mM磷酸盐缓冲液中的、300U/L浓度的α-半乳糖苷酶处理组织样品。在其他实施例中，为了从收获的组织充分去除α-gal表位，将α-半乳糖苷酶的浓度增加至400U/L。可以使用任何适合的酶浓度和缓冲剂，只要达到充分的抗原消除。
可替代地，可以选择已经基因修饰为缺乏一种或多种抗原表位的动物作为组织来源，而不是用酶处理组织。例如，可以选择已经被基因修饰而缺乏末端α-半乳糖部分的动物(例如，猪)作为组织来源。对于适当的动物的说明参见共同未决的美国申请序列号10/896,594和美国专利号6,166,288，其披露内容通过引用以其全文结合在此。此外，加工组织以产生具有或不具有减少量的或缺乏α-1,3-半乳糖部分的无细胞基质的某些示例性方法描述于徐慧(Xu,Hui.)等人，“支持软组织再生的猪源无细胞真皮支架：末端半乳糖-α-(1,3)-半乳糖的去除和基质结构的保留(A Porcine-Derived Acellular Dermal Scaffold thatSupports Soft Tissue Regeneration:Removal of Terminal Galactose-α-(1,3)-Galactose and Retention of Matrix Structure)”，组织工程学(Tissue Engineering)，第15卷，1-13(2009)，将其通过引用以其全文结合在此。
在无细胞组织基质形成之后，可以任选地将组织相容性活细胞接种到该无细胞组织基质中，以产生可以被宿主进一步重塑的一种移植物。在一些实施例中，可以在移植前通过标准体外细胞共培养技术，或在移植后通过体内再增殖而将组织相容性活细胞添加到基质中。通过受者的自身细胞迁移到无细胞组织基质中或者通过将来自受者的细胞或来自其他供者的组织相容性细胞注入或注射到原位无细胞组织基质中而实现体内再生。可以使用各种细胞类型，包括胚胎干细胞、成体干细胞(如间充质干细胞)、和/或神经元细胞。在不同的实施例中，这些细胞可以恰好在移植之前或之后直接施用于无细胞组织基质的内部部分。在某些实施例中，这些细胞可以被置于有待被植入的无细胞组织基质之内并且可以在植入之前将其培养。

Claims (20)

1.一种用于处理组织基质的方法，包括：
选择一种含胶原组织基质；
提供具有被配置为允许流体从其中流过的一个或更多个通道的固体表面；
使该组织基质与该表面接触；和
使含交联剂的流体流过这些通道以交联该组织基质的选择部分，来生产具有跨组织基质而变化的机械或生物学特性的一种组织基质。
2.如权利要求1所述的方法，其中该组织基质是一种无细胞组织基质。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中该组织基质包括一种真皮组织基质。
4.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中该组织基质源自选自以下项的组织：筋膜、心包组织、硬膜、脐带组织、胎盘组织、心脏瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、以及肠组织。
5.如权利要求1所述的方法，其中该一个或更多个通道具有以下图案中的至少一种：一种蛇形图案、一种网状图案、一种圆形图案、一种网格图案以及一种线性图案。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该交联剂包括戊二醛和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)中的至少一种。
7.一种用于处理组织基质的方法，包括：
选择一种含胶原组织基质；
提供具有被配置为允许流体从其中流过的一个或更多个通道的固体表面；
使该组织基质与该表面接触；和
使含蛋白水解酶的流体流过这些通道以使该组织基质的选择部分与所述蛋白水解酶接触，来生产具有跨组织基质而变化的机械特性的一种组织基质。
8.如权利要求7所述的方法，其中该组织基质是一种无细胞组织基质。
9.如权利要求7或8中任一项所述的方法，其中该组织基质包括一种真皮组织基质。
10.如权利要求7或8中任一项所述的方法，其中该组织基质源自选自以下项的组织：筋膜、心包组织、硬膜、脐带组织、胎盘组织、心脏瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、以及肠组织。
11.如权利要求7所述的方法，其中该一个或更多个通道具有以下图案中的至少一种：一种蛇形图案、一种网状图案、一种圆形图案、一种网格图案以及一种线性图案。
12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中该酶是菠萝酶。
13.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中该酶选自菠萝酶、木瓜酶、无花果蛋白酶、猕猴桃素、或其组合。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，还包括处理该组织基质，以从该组织基质去除至少一些细胞和细胞组分。
15.如权利要求14所述的方法，包括从该组织基质去除所有细胞和细胞组分。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法而生产的一种组织基质。
17.一种组织产物，包括：
源自含胶原组织的一种无细胞组织基质，其中该组织基质包括柔性片，并且其中该组织基质包括交联的或蛋白水解地处理的材料的选择区域，通过提供具有被配置为允许流体从其中流过的一个或更多个通道的固体表面，使该组织基质与该表面接触，和使含交联剂或蛋白水解酶的流体流过所述通道，所述组织基质的所述选择区域已被交联或用蛋白水解酶处理，并且其中该组织基质的机械或生物学特性跨该柔性片而变化。
18.如权利要求17所述的产物，其中该组织基质包括一种真皮组织基质。
19.如权利要求17所述的产物，其中该组织基质源自选自以下项的组织：筋膜、心包组织、硬膜、脐带组织、胎盘组织、心脏瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、以及肠组织。
20.如权利要求17-19中任一项所述的产物，其中该组织基质的选择部分具有以下图案中的至少一种：一种蛇形图案、一种网状图案、一种圆形图案、一种网格图案以及一种线性图案。
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