CN102395381A - 用于预防心律失常的组合物和方法 - Google Patents

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R·G·麦森尼
B·C·刘易斯
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Abstract

本文公开了用于治疗或预防受试者心律失常的组合物和方法。本发明利用哺乳动物来源的细胞外基质。所述细胞外基质组合物还可包含胶原支架。所述组合物还可包括抗心律不齐药、降脂药、细胞、蛋白或其结合物。

Description

用于预防心律失常的组合物和方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2009年2月18号提交的美国临时申请61/153,402的优先权，其以引用的方式全文纳入本文。
背景技术
心律失常代表严重的健康问题。心律失常包括但不限于室性心动过速、室上性心动过速和心房颤动。其中，心房颤动是最常见的心律失常。据估计，仅美国就有超过一百万人患有心房颤动。预计心房颤动的发病率随着美国和欧洲的人口趋于更老龄化在未来数十年将增加，因为心房颤动随着年龄增加更趋于常见。
心脏手术后的心律不齐是发病和死亡的主要原因。心律不齐的耐受性在手术后的耐受性比类似的心律不齐在手术前的耐受性差。血液动力学不稳定性更有可能是由于心肌功能障碍的可能性。心肺分路、在手术过程中对传导系统的损伤、代谢和电解质异常(特别是低钾血症和低镁血症)使得手术后心律不齐的发病率增加。伴随交感紧张增加的手术压力和收缩支持物的使用是额外的因素。延迟心律不齐可因伤痕有关的折返(re-entry)而发生。
心房颤动可以以预计维持正常窦性心律和/或降低心室响应速率的药物治疗。具体而言，许多过去的尝试都局限于药物疗法、射频消蚀、使用可植入装置以及相关方法。尽管药物治疗仍然是降低某些心律不齐事件的常用途径，然而已经认识到全身效应经常很难忍受。而且，有人相信许多药物表现出的致性心律失常倾向在许多情况下可增加死亡率。需要更有效的治疗或预防心律失常的方法。
发明内容
根据本发明的目的，如本文具体体现和广泛描述的，本发明涉及用于治疗或预防受试者心律失常的组合物和方法。所公开的方法和组合物的其他优点将在下面的描述中部分地展示，并可从所述描述中部分地理解，或者通过实施所公开的方法和组合物而知晓。所公开的方法和组合物的优点将通过所附权利要求中具体指出的要素和组合而实现和获得。应理解，前文的一般性描述和下文的具体描述都只是示例性的和解释性的，而非限制如所要求的本发明。
具体实施方式
所公开的方法和组合物可通过参考下面的具体实施方案以及其中包括的实施例的具体描述并参考下面的描述而更容易地理解。
本文公开了材料、组合物和组分，所述材料、组合物和组分可用于所公开的方法和组合物，可与所公开的方法和组合物结合使用，可用于制备所公开的方法和组合物，也可是所公开的方法和组合物的产品。本文公开了这些和其他材料，应理解当公开这些材料的组合、子集、相互作用、分组等时，虽然可能没有明确公开提及这些化合物的各个组合和总的组合以及排列，但每种都在本文中明确地考虑和描述。例如，如果公开和讨论了肽并且讨论了对包括所述肽的若干分子作出的若干修饰，那么除非特别作出相反的说明，否则肽的每一组合和排列以及可能的修饰都会被特别考虑。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，还公开了一个组合分子的实例A-D，那么即使没有单独提到每种组合，每种组合也都被独立和综合地考虑了。因此，在此实例中，A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F组合的每一个都被特别地考虑，并且应该考虑从公开A、B和C；D、E和F以及实例组合A-D中公开。同样，它们的任何子集或组合也被特别考虑和公开。因此，例如，子集A-E、B-F和C-E被特别地考虑，并且应该考虑从公开A、B和C；D、E和F以及实例组合A-D中公开。此概念用于本发明所有方面，包括但不限于制备和使用所公开组合物的方法中的步骤。因此，如果有多个可实施的补充步骤，那么应理解，每个补充步骤都可与所公开方法的任何具体实施方案或实施方案组合一起实施，并且每个这种组合都被特别考虑并应该认为被公开。
本领域的技术人员仅使用常规实验就可认识或能够确定本文所述方法和组合物的具体实施方案的许多等价方案。所述等价方案意欲被随附的权利要求所包括。
应理解，所公开的方法和组合物不限于所述具体的方法、方案和试剂，因为这些可变化。还应理解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案的目的，并不意图限制本发明的范围，所述范围只由随附的权利要求所限定。
A.定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语都具有所公开方法和组合物所属领域的技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述方法和材料类似或相当的任何方法和材料都可用于实施或检测本发明方法和组合物，但描述了特别有用的方法、设备和材料。本文引用的出版物以及所述出版物被提及的材料明确通过引用的方式纳入本文。本文任何内容都不应被解释为承认本发明没有先于现有发明公开这些内容。本文未承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的讨论陈述了其作者的认定，申请人保留置疑所引用文件的准确性和相关性的权利。
必须注意，除非上下文另外明确指出，否则本文和所附权利要求书中所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代物。因此，例如，“a compound”的指代包括多种这类化合物，“the compound”指代一种或多种化合物以及本领域技术人员所知的其等价物，等等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件、情况或材料可能发生或存在，也可能不发生或不存在，且所述描述包括所述事件、情况或材料发生或存在的情形以及不发生或不存在的情形。
范围在本文中被表示为从“约”一个具体值，和/或到“约”另一个具体值。当表示为这样一个范围时，包括了从所述一个具体值和/或到所述另一个具体值的另一实施方案。类似地，当通过在前面使用“大约”将数值表示为近似值时，应理解成该具体数值形成另一实施方案。还应理解，每个范围的端点在与另一个端点相关或独立于另一个端点时都是有意义的。还应理解，本文公开了若干数值，并且除了所述数值自身以外，每个数值还以“约”该具体数值的形式被公开。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“约10”。还应理解，当一个数值被公开，则也公开了“小于或等于”所述数值，“大于或等于所述数值”和数值之间的可能范围，这是本领域技术人员可合适地理解的。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。还应理解，在整个申请文件中，以多种不同形式提供了数据，这些数据代表终点和起点，以及所述数据点的任意组合的范围。例如，如果公开了具体数据点“10”和具体数据点15，那么认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15，以及10和15之间的范围。还应理解，两个具体单元之间的每个单元也被公开。例如，如果公开了10和15，则也公开了11、12、13和14。
在整个说明书和权利要求书中，单词“包含”和该词的变化形式如“包括”和“含有”意指包括但不限于并且非意图排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。
在整个申请中，参考了多份出版物。这些出版物的公开内容以引用的方式全文纳入本申请，以更全面地描述本申请所属领域的状况。在提到所公开的参考文献的句子中述及的所述文献包含的材料也单独和具体地以引用的方式纳入本文中。
B.方法
本文公开了治疗或预防受试者心律失常的方法。所述方法可包括对所述受试者的心脏组织给予治疗有效量的包含哺乳动物细胞外基质(ECM)的组合物。
在一些方面，所述哺乳动物ECM来自天然来源。在一些方面，所述哺乳动物ECM使用哺乳动物细胞在体外产生。在一些方面，所述哺乳动物ECM从哺乳动物组织/器官直接提取。在一些方面，包含哺乳动物ECM的组合物还包含合成的ECM。
在一些方面，包含哺乳动物ECM的组合物抑制疤痕形成。在一些方面，包含哺乳动物ECM的组合物促进被破坏组织的再生。在一些方面，包含哺乳动物ECM的组合物抑制炎症。
“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或病症的对患者的医学治疗。此术语包括积极疗法，即，专门旨在改善疾病、病理状态或病症的治疗，还包括病因疗法，即，旨在除去相关疾病、病理状态或病症的原因的治疗。此外，此术语还包括姑息疗法，即，旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状态或病症的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状态或病症发生的治疗；以及支持疗法，即，用于辅助另一种旨在改善相关疾病、病理状态或病症的特异疗法的治疗。
“预防”是指降低疾病或病况的频率或严重性。该术语不需要完全消除所述疾病或病况。相反，该术语包括降低疾病发生的可能性。因此，公开了降低受试者心律失常的发生率和/或严重性的方法，包括对所述受试者的心脏组织给予治疗有效量的包含哺乳动物ECM的组合物。
术语“治疗有效的”是指所述组合物的用量足以改善疾病或病况的一种或多种原因、症状或后遗症。这些改善只需要减轻或改变而不必须消除疾病或病况的原因、症状或后遗症。
本文使用的术语“心脏组织”包括心脏的心肌膜、心外膜、心内膜和心包膜。该术语在本文中还指通向心脏或从心脏出来的大血管。该术语在本文中还指支配心脏的迷走神经的一部分。
因此，在一些方面，所述方法包括对所述受试者的心脏给予包含哺乳动物ECM的组合物。在一些方面，所述方法包括对所述受试者的心肌膜给予包含哺乳动物ECM的组合物。所述心肌膜可为心室心肌膜。所述心肌膜可为心房心肌膜。在一些方面，所述方法包括对所述受试者的心外膜给予包含哺乳动物ECM的组合物。在一些方面，所述方法包括对所述受试者的心内膜给予包含哺乳动物ECM的组合物。在一些方面，所述方法包括对所述受试者的心包膜给予包含哺乳动物ECM的组合物。
在一些方面，所述方法包括对所述受试者的大血管给予包含哺乳动物ECM的组合物。在一些方面，所述血管是所述受试者的上腔静脉、下腔静脉、肺静脉、肺动脉或主动脉。例如，所述方法包括对一条或多条大血管的血管外膜(外面部分)给予包含哺乳动物ECM的组合物。在一些方面，所述方法包括对心脏循环系统给予包含哺乳动物ECM的组合物。因此，所述方法包括将包含哺乳动物ECM的组合物给至血管或心室中。
心脏的副交感神经支配由迷走神经介导。右迷走神经支配窦房(SA)结。副交感刺激过度使受影响的人易于发生缓慢性心律失常。左迷走神经在刺激过度时使心脏易于发生房室(AV)传导阻滞。因此，在一些方面，所述方法包括对所述受试者的支配心脏的迷走神经部分给予包含哺乳动物ECM的组合物。
本文中使用的术语“受试者”是指作为给药靶标的任何个体。所述受试者可为脊椎动物例如哺乳动物。因此，所述受试者可为人。该术语不表示特定年龄或性别。因此，意图涵盖无论男女的成人和新生儿受试者以及胎儿。患者是指患有疾病或病况的受试者。术语“患者”包括人和家畜受试者。本文使用的术语“患者”和“受试者”可互换使用。
在一些方面，所公开方法的受试者已被确认处于发生心律失常的风险中。在一些方面，所公开方法的受试者已进行过心脏手术，包括但不限于开心手术。在一些方面，所公开方法的受试者已进行过多种组合心脏手术，包括但不限于开心手术。在一些方面，所公开方法的受试者已进行过心脏瓣膜手术。在一些方面，所公开方法的受试者为至少35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85岁。在一些方面，将所述组合物给予已发生心肌梗塞的受试者。在一些方面，所公开方法的受试者患有肺气肿或慢性阻塞性肺病。在一些方面，所公开方法的受试者具有心律不齐病史。
在一些方面，所公开方法不包括对心脏的围心囊中的开口给予包含小肠黏膜下层(SIS)的补片。在一些方面，所公开方法非由对心脏的围心囊中的开口给予包含小肠黏膜下层(SIS)的补片组成。在一些方面，所述哺乳动物ECM并非SIS。因此，在一些方面，包含哺乳动物ECM的组合物非由SIS组成。在一些方面，包含哺乳动物ECM的组合物不是补片。在一些方面，所公开方法不包括对心脏的围心囊中的开口给予补片形式的包含哺乳动物ECM的组合物。在一些方面，所公开方法的心脏组织非心包膜。在某些方面，所公开方法不包括对心包膜给予所述组合物。
然而，在其他方面，所公开方法包括对心脏的围心囊中的开口给予包含小肠黏膜下层(SIS)的补片。所公开方法中所用的组合物可包含其他试剂，例如抗心律不齐药物或非天然细胞。在其他方面，所公开方法包括对心脏的围心囊中的开口给予包含小肠黏膜下层(SIS)的补片，但该方法还包括其他步骤。
本文还公开了治疗或预防受试者心律失常的方法，包括对所述受试者的心脏组织给予治疗有效量的包含哺乳动物细胞外基质并还包含抗心律不齐药物、降脂药物、细胞、蛋白或其结合物的组合物。
1.心律失常
术语心律失常(也称为节律障碍)是指其中心脏中存在异常电活动的一大组异种病症中的任一种。心跳(脉搏)可过快或过慢并且可规律或不规律。
某些心律不齐是可导致心脏骤停和猝死的危及生命的急症。其他心律不齐可导致例如心跳异常感觉(心悸)的症状，并可仅使人烦恼。其他心律不齐可根本不伴随任何症状，但是使得易于发生潜在的危及生命的中风或栓塞。
术语窦性心律不齐是指伴随吸入和呼出的心率轻度加快和减慢的正常现象。其通常在儿童中较为显著，并随着年龄增长而稳定地减轻。这还可存在于包括深吸气和屏气模式的深度呼吸运动中。
每次心跳都起始为自心脏右心房中称为窦结或窦房(SA)结的小区域组织的电脉冲。所述脉冲最初导致两个心房都收缩，然后触发房室(或AV)结，在正常情况下房室结是心房与心室之间或者主泵心室之间的唯一电连接。所述脉冲然后经His Purkinje纤维传播通过两心室，导致心肌同步收缩。
心率低于60次/分钟是心动过缓。这可由发自窦房结的减慢信号导致(称为窦性心动过缓)，由窦房结的正常活动的暂停导致(称为窦性静止)，或由所述电脉冲在其从心房到心室通路的阻滞导致(称为AV传导阻滞或心脏传导阻滞)。心脏传导阻滞以不同的程度和严重性发生。其可由AV结的可逆中毒(由损害传导的药物引起)导致或由对该结的不可逆破坏导致。
心率高于100次/分钟是心动过速。心动过速可导致心悸；然而，心动过速不一定是心律不齐。心率增加是对体育运动或情绪应激的正常反应。这由交感神经系统对窦结的效应介导，并称为窦性心动过速。其他增加交感神经系统在心脏中活动的事物包括摄入或注入的物质，例如咖啡因或苯异丙胺，以及过分活跃的甲状腺(甲状腺功能亢进)。拟交感神经药物可增加心率。
非窦性心动过速的心动过速通常由加入异常脉冲导致，所述异常脉冲可由以下三种机制之一起始：自发性(automaticity)、折返或触发活动。
自发性是指心肌细胞对自身发射脉冲。心脏中所有这些细胞均具有引发动作电位的能力；然而，仅一些这些细胞被设计用来常规触发心跳。这些细胞存在于心脏传导系统中，并包括SA结、AV结、HIS束和Purkinje纤维。SA结是心房中较心脏其他位置具有更高自发性的单个特化位置(更快的起搏器)，因此通常负责调整心率和引发每次心跳。不等SA结就起始脉冲的任何心脏部位都称为异位灶并被定义为病理现象。这可导致偶尔单次早搏，或者，如果所述异位灶发射频率比SA结更高，那么其可产生持续的异常节律。增加自发性的病况包括交感神经系统刺激和缺氧。产生的心律取决于第一次信号开始的位置。如果在SA结，那么所述节律仍然是正常的，但是加快了；如果在异位灶，那么可导致许多类型的心律不齐。
折返心律不齐发生在电脉冲在心脏内以小回路反复传导，而不是从心脏一端到另一端然后停止时。每个心肌细胞均能够在每个方向上发射脉冲，但在短时间内只能发射一次。在正常情况下，所述动作电位脉冲会足够快地传播通过心脏使得每个细胞只反应一次。然而，如果传导在某些区域异常慢，所述脉冲的一部分会延迟到达并可能被视为新的脉冲。根据时间的选择，这可产生持续异常的回路节律。折返回路是心房扑动、大多数发作性室上心动过速和危险心室心动过速的原因。当心脏的整个腔参与多个微折返回路并因此随着混乱的电脉冲颤动时，称其处于纤维性颤动中。
纤维性颤动可影响心房(心房纤维性颤动)或心室(心室纤维性颤动)。如果不进行治疗，心室纤维性颤动(VF或V-fib)可在数分钟内导致死亡。
触发心跳出现在个体心脏细胞中的离子通道水平的问题导致电活动的异常传播时，并可导致持续的异常节律。触发心跳相对较少，但可由抗心律不齐药物的作用引起。
心律不齐可按照心率(正常、心动过速、心动过缓)或机制(自发、折返、纤维性颤动)分类。
按照起源位置分类心律不齐也是合适的。例如，心房心律不齐包括房性期前收缩(PAC)、游走性房性起搏点、多源性房性心动过速、心房扑动和心房纤维性颤动(Afib)。交接区心律不齐包括室上性心动过速(SVT)、AV结折返性心动过速(发作性室上性心动过速(PSVT)的最常见原因)、交接区心律、交接区心动过速和交接区期前收缩。房室心律不齐包括AV折返性心动过速(发生在折返回路穿过心房和心室之间某处而不是AV节时)。
室性心律不齐包括室性期前收缩(PVC)(有时称为室性异位搏动(VEB))、加速性心室自主节律、单一形态室性心动过速、多形性室性心动过速和心室纤维性颤动。
心脏传导阻滞(也称为AV传导阻滞，心动过缓的最常见原因)包括一度心脏传导阻滞(表面ECG上长度大于200ms的PR间隔)、二度心脏传导阻滞(1型和2型)和三度心脏传导阻滞(也称为完全心脏传导阻滞)。
心律失常经常通过用听诊器听诊心跳或通过感觉周围血管搏动而首次检查到。这些方法通常不能诊断具体的心律不齐，但是可给出心率的一般指示以及心率规律还是不规律。并非所有的心脏电脉冲都产生可听到的或可触知的心跳；在许多心律失常中，早搏或异常心跳不产生有效的泵送动作，表现为“遗漏的”心跳。
评估心脏节律的最简单的特异性诊断测试是心电图(缩写为ECG或EKG)。Holter监测仪是24小时期间记录的EKG，以全天检测可短暂且无法预测地发生的心律不齐。
心律不齐猝死综合征(SADS)是用于描述因由心律不齐引起的心脏骤停的猝死的术语。通常，受试者在突然死亡之前没有症状。在美国，猝死最常见的原因是心血管疾病。在美国每年大约300,000人死于该原因。SADS也可由例如许多遗传病和可影响年轻人的心脏病引起。
例如，在儿童中，病毒性心肌炎、长Q-T间期综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺能多形性室性心动过速和肥厚型心肌病，并且心律失常性右心室发育不良可引起SADS。
在一些方面，所述心律失常是心房纤维性颤动或心室纤维性颤动。
2.给药
在一些方面，所述哺乳动物ECM是例如以下形式的补片：片、塞、层叠薄片、织物、聚合物基质、多股线或者一条或多条条带。因此，在一些方面，放置所述哺乳动物ECM使其在心脏手术过程中与受试者的心脏组织直接接触。在一些方面，对心脏的围心囊中的开口给予包含哺乳动物ECM的组合物。在一些方面，所述组合物与围心囊中的开口部分重叠。因此，可在心脏手术过程中或者之后对心包膜的手术开口给予包含哺乳动物ECM的组合物。在另一个方面，可放置所述哺乳动物ECM使其接触心脏结构，例如大血管如主动脉、肺动脉、肺静脉、上腔静脉和下腔静脉。
当所述哺乳动物ECM是固态例如片、塞、层叠薄片、织物、聚合物基质、多股线或者一条或多条条带时，可使用本领域可用的标准手段使所述组合物附着于所述心脏组织。例如，可用缝线、生物粘合剂(如纤维蛋白胶)、U形钉等使所述包含哺乳动物ECM的组合物附着于所述心脏组织。
包含哺乳动物ECM的所公开的化合物和组合物可以以任何合适的形式给药。例如，所述组合物可被非肠胃给药(例如肌肉内注射)、局部给药等。因此，在一些方面，所述包含哺乳动物ECM的组合物是可注射的。可使用普通手段将所公开的组合物注射到心脏组织中。例如，可用注射器或者心脏或冠状动脉导管将所述包含哺乳动物ECM的组合物递送至心脏组织。心脏导管插入术(heart cath)是将导管插入到心脏的腔或血管中。这可用于诊断和/或介入目的。冠状动脉导管插入术是此技术的子集，包括冠状动脉的导管插入术。
因此，在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物注射到心脏的心肌膜中。在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物注射到心脏的心外膜中。在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物注射到心脏的心内膜中。在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物注射到心脏的心包膜中。在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物注射到心脏的层之间，例如心包膜与心外膜之间、心外膜与心肌膜之间以及心肌膜与心内膜之间。
在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物给予受试者的心房间隔或心室间隔。例如，在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物给至心室间隔缺损。心室间隔缺损(VSD)是心室间隔——分开心脏左右心室的壁——中的缺损。所述心室间隔由内部肌肉和外部膜部分构成，并受到传导心肌细胞的广泛神经支配。所述膜部分——其靠近房室结——在成年人和较大儿童中最常受到影响。整体而言，先天性VSD是最常见的先天性心脏缺损。
在一些方面，可将所述包含哺乳动物ECM的组合物给予心房间隔缺损(ASD)。ASD是一种先天性心脏缺陷，其能够使血液经由心房间隔在左右心房之间流动。心房间隔是分开左右心房的组织。如无此间隔，或者如果此间隔有缺损，那么血液就可能从心脏左侧移动至心脏右侧，反之亦然。[1]不考虑心房间的双向交流，这会导致动脉血和静脉血的混合。动脉血和静脉血的混合可以是也可以不是血液动力学上有意义的，即使在临床上有意义。这种血液混合物可导致也可不导致所谓“分流”。存在的分流的量，如果有的话，指示血液动力学意义(参见下文病理生理学部分)。“从右至左的分流”通常是最危险的情形(参见下文病理生理学部分)。
所述哺乳动物ECM可以是气雾剂的形式。因此，在一些方面，可以将所述哺乳动物ECM喷雾到受试者的心脏组织上。
所述哺乳动物ECM可以是微粒形式。哺乳动物ECM微粒可通过注射乳化组合物、喷雾、涂层、充填、喷粉、涂刷或者其他类似形式施用干微粒、液体组合物或半固体组合物给药。
在一些方面，将所述组合物给予心脏的心肌膜表面。因此，在一些方面，将所述组合物注射、喷雾或附着至心脏的心肌膜表面。
所述组合物所需的精确量可根据受试者的物种、年龄、体重和一般情况，要治疗的疾病的严重性随患者变化。因此，不可能对每种组合物指定精确的量。然而，本领域普通技术人员可仅使用本文教导给出的常规试验来确定合适的量。因此，给予所述组合物的有效剂量和安排可凭经验确定，并且进行这种确定在本领域技术人员的能力范围内。给予所述组合物的剂量范围是这样的剂量范围，即该剂量范围大到足以产生其中症状或疾病受到影响的所需效应。所述剂量不应过大以至于导致不良副作用，如不需要的交叉反应、过敏反应等。通常，所述剂量可随患者的年龄、状态、性别和疾病程度，给药途径，或者治疗中是否包括其他药物而变化，并且可由本领域技术人员确定。剂量可变化，并可每日给予一剂或多剂，持续一日或数日。文献中可查到对给定类别的药物产品的合适剂量的指导。
在给予用于治疗、抑制或预防心律失常的所公开组合物之后，可通过本领域技术人员熟知的多种方式测定所述方法的效率。例如，本领域普通技术人员会理解，使用心电图，本文所公开的组合物将有效地治疗受试者的心律失常。
可预防性地将本文所公开的组合物给予有心律不齐风险的受试者。所公开的组合物和方法还可用作，例如，分离和测试用于治疗或预防心律不齐的新候选药物的工具。所公开的组合物还可以多种方式用作研究工具。其他用途被本公开清楚地公开，并且/或者会被本领域技术人员理解。
3.结合治疗
本文公开的方法还可包括用常规抗心律不齐疗法治疗受试者。例如，有许多类别的作用机制不同的抗心律不齐药物，这些类别内的多种不同的各个药物。因此，所述方法还可包括对受试者给予一种或多种抗心律不齐药物。
某些心律不齐例如心房纤维性颤动可造成心脏内凝血，并增加栓塞和中风的风险。抗凝血药物例如杀鼠灵和肝素，以及抗血小板药物例如阿司匹林可降低凝血的风险。因此，所述方法还可包括对受试者给予抗凝血剂。
心律不齐还可通过施加经过心脏的电击——从外部施加于胸壁或者借助植入电极或通过内部手术从内部施加于心脏——进行电治疗。心脏复律可通过药物或借助施加与潜在心跳同步的电击来实现。其被用于治疗室上性心动过速。在选择的心脏复律中，通常使接受者镇静或进行轻度麻醉以进行该过程。例如，心房扑动可通过心脏复律来治疗。因此，所述方法还可包括用心脏复律来治疗受试者。
使用同步心脏复律，在心动周期中最佳时刻通过衬垫或浆状物送递选择量电流的恢复电击，持续预设的毫秒数，所述最佳时刻对应ECG上的QRS复合波的R波。使电击时间对应所述R波，防止在心动周期的易颤期(或相关不反应期)送递电击，在心动周期的易颤期(或相对不应期)送递电击可引起心室纤维性颤动。
心脏除颤不同于心脏复律，因为电击与心动周期不同步。这对于心室纤维性颤动的混乱节律是需要的，并且还可用于无脉动室性心动过速。通常，心脏除颤需要比心脏复律更多的电。因为大多数患有心室纤维性颤动的受试者是无意识的，所以通常不需要进行镇静。因此，所述方法还可包括用心脏除颤来治疗受试者。
心脏除颤或心脏复律可通过可植入的心律转变器-除纤颤器(ICD)来实现。因此，所述方法还可包括对受试者给予ICD。
心律不齐的电治疗还包括心脏起搏。暂时起搏对于极慢心跳或心动过缓的可逆转原因(例如，药物过量或心肌梗塞)可能是必须的。在预期心动过缓不能恢复的情形下，可放置永久性起搏器。因此，所述方法还可包括对受试者给予起搏器。
在一些方面，可将微细探针通过血管插入，以了解心脏内的电活性信息。这使得可非常精确地定位传导异常区域，随后用热、冷、电或激光探头进行破坏。
C.组合物
哺乳动物ECM的补片已经被证明可用作当身体招募必要细胞以重构和修复心脏组织时的机械支架。本文公开了哺乳动物ECM另外可治疗和/或预防心律失常的出人意料的能力。因此，本文公开了用于治疗或预防受试者心律失常的所公开方法的包含哺乳动物ECM的组合物。所公开的组合物可为天然的或合成的。所述组合物可被去细胞化或者包含细胞例如干细胞。
包含哺乳动物ECM的本文公开的组合物可为例如以下的形式：补片、乳剂、可注射溶液、凝胶、流体、贴剂、粉末、线、条带、喷雾剂、蒸汽、气雾剂、乳膏或涂剂。所述组合物还可包含一种或多种其他组分，包括例如细胞、肽、多肽、蛋白或其他生物部分。当所述组合物是补片时，其可为选自以下的形式：片、层叠薄片、织物、聚合物基质、多股线、一条或多条条带或者其结合物。
可将包含哺乳动物ECM的本文公开的组合物制成微粒和流体化，如Badylak的美国专利5,275,826、Spievack的美国专利6,579,538和Griffey的美国专利6,933,326所述。流体化或乳化的组合物(所述液体或半固体形式)可以以某种浓度存在，例如以大于约0.001mg/ml的细胞外基质的浓度存在。所述细胞外基质组合物的这些液体或半固体组分的浓度范围可为约0.001mg/ml到约200mg/ml。所述浓度还可在更下位的范围中，例如以下范围集合：约5mg/ml到约150mg/ml、约10mg/ml到约125mg/ml、约25mg/ml到约100mg/ml、约20mg/ml到约75mg/ml、约25mg/ml到约60mg/ml、约30mg/ml到约50mg/ml和约35mg/ml到约45mg/ml以及约40mg/ml到约42mg/ml。该范围集合是例示性的，而非意图穷尽。我们考虑，这些具体列出的任何范围中的任意值都是对于液体、乳液、凝胶、贴剂或所述组合物的其他液体或半固态组分的浓度是合理且可用的值。
1.哺乳动物细胞外基质
细胞外基质材料可用作修复体内软组织的天然支架。动物研究已经表明，所述初始细胞外基质材料可重构并被宿主组织代替。哺乳动物ECM是可吸收的生物材料，其已被成功地用作异种组织移植物，所述移植物可诱导多种动物组织的建设性重构，所述动物组织包括血管、膀胱、硬脑膜、腹壁、腱和韧带。哺乳动物ECM的实例包括小肠黏膜下层(SIS)、膀胱黏膜下层(UBS)、胃黏膜下层(SS)以及肝黏膜下层(LS)或肝基底膜(LBM)。
所述重构过程包括新血管快速形成以及支持新细胞外基质大量沉积的间质和上皮细胞的大量积聚。例如，SIS细胞外基质的非胶原部分由多种糖蛋白以及FGF-2和TGF-β生长因子构成，所述糖蛋白例如透明质酸、肝素、皮肤素和硫酸软骨素A。
在处理后，哺乳动物ECM可保留作为生长和分化因子的多种内源性蛋白质。这些因子可刺激局部环境以使细胞填充所述哺乳动物ECM，然后所述细胞能够分化成所述哺乳动物ECM替代的原有组织。
哺乳动物ECM是聚合的“结构”蛋白的支架基质，所述结构蛋白属于以下三组：胶原、糖蛋白和蛋白多糖(其都在整个蛋白上具有葡萄糖胺聚糖重复单元)。这些分子实际上聚合形成蛋白支架或基质，所述支架或基质处于与细胞和位置接近的功能蛋白(位于细胞上或结合于结构蛋白)的动态相互作用中。因此，哺乳动物ECM还在其基质支架内包含“功能”蛋白，所述蛋白与结构蛋白和与迁移或招募的细胞(例如干细胞)相互作用。所述基质功能蛋白还在所述基质支架自身重建并维持其组分的生命和维持期间与表达蛋白的细胞相互作用。依赖于所述蛋白在整个基质中的构型和位置，某些蛋白可同时为结构蛋白和功能蛋白。
例如，心脏组织的ECM由I型(主要的)、III型、IV型、V型和VI型胶原结合构成，总共占所述基质干重的92％。心脏组织的ECM也由葡萄糖胺聚糖(GAG)构成，葡萄糖胺聚糖包括硫酸软骨素A和B、乙酰肝素、肝素和透明质酸。糖蛋白例如纤连蛋白和巢蛋白，蛋白多糖例如核心蛋白聚糖(decorin)和基底膜蛋白多糖(perlecan)，以及生长因子例如转移生长因子β(TGF-β)、成纤维细胞因子2(FGF-2)和血管内皮生长因子(VEGF)是心肌再生基质的活性的关键参与者。此外，所述基质的精确化学组成似乎在其功能中起作用，包括例如在所述基质中何种胶原类型占优势。因此，任何组织再生过程的结果可由构成所述再生过程基础的基质支架的结构组分和功能组分确定。
细胞粘合分子(CAM)可促进ECM中的细胞粘合功能。CAM可从内源获得或者作为所述组合物的添加组分加入。CAM是与细胞的细胞骨架组分连接的嵌入细胞膜表面或跨膜的糖蛋白。具体CAM包括钙依赖的钙粘蛋白，并且已知超过30种类型。作为CAM发挥功能的还有整联蛋白，所述整联蛋白通过其上的α和β跨膜亚基将其中嵌入有该蛋白的细胞的细胞骨架连接至细胞外基质或其他细胞。所述基质中的整联蛋白可促进细胞迁移、胚胎发生、止血和伤口愈合。多配体聚糖是可与配体结合以促进细胞运动性和分化的蛋白多糖。免疫球蛋白可提供任何必要的免疫反应和炎性反应。选择蛋白可促进细胞-细胞相互作用。
i.天然来源和制备
在一些方面，所述哺乳动物ECM来自天然来源。天然细胞外基质支架和构成它们的蛋白可见于其天然环境中，即哺乳动物的细胞外基质中。可制备这些材料以在组织移植操作中用于哺乳动物。
在一些方面，所述哺乳动物ECM提取自哺乳动物组织/器官。例如，在一些方面，所述哺乳动物ECM包含哺乳动物组织来源的基底膜(或过渡上皮层)、固有膜、黏膜下层、肌层、浆膜或其结合物。因此，在一些方面，所述哺乳动物ECM包含哺乳动物组织来源的基底膜(或过渡上皮层)。在一些方面，所述哺乳动物ECM包含哺乳动物组织来源的固有膜。在一些方面，所述哺乳动物ECM包含哺乳动物组织来源的黏膜下层。在一些方面，所述哺乳动物ECM包含哺乳动物组织来源的肌层。在一些方面，所述哺乳动物ECM包含哺乳动物组织来源的浆膜。
例如，美国专利5,275,826中描述了小肠黏膜下层(SIS)；美国专利5,554,389中描述了膀胱黏膜下层(UBS)；美国专利6,099,567中描述了胃黏膜下层(SS)；美国专利6,379,710中描述了肝黏膜下层(LS)或肝基底膜(LBM)；所述专利每一篇均以引用的方式纳入本文，用于教导如何制备和使用这些天然细胞外基质。
因此，在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM是小肠黏膜下层(SIS)。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM是膀胱黏膜下层(UBS)。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM是胃黏膜下层(SS)。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM是肝黏膜下层(LS)。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM是肝基底膜(LBM)。
在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM来自真皮。例如，LifeCell Corporation生产的
Figure BDA0000099393900000161
是使用下述处理技术从正常人皮肤生产的无细胞组织基质，所述处理技术即其被建立用来除去真皮内的表皮和细胞而不显著改变结缔组织基质的正常生化结构和分子结构。所得到的产品为冻干形式，使得保存期可延长并且易于运输而不降解或损失正常组织基质组分。
Figure BDA0000099393900000162
可保持蛋白核心多糖、透明质酸、硫酸软骨素、巢蛋白、生长因子和存在于正常软组织中的其他生化蛋白。此外，
Figure BDA0000099393900000163
还可含有血管沟的基底膜以及起始真皮组织的弹性蛋白和胶原纤维的方向。
在一些方面，所公开组合物和方法的哺乳动物ECM来自筋膜。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM来自薄壁组织。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM来自心包膜。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM是心肌细胞外基质。在一些方面，所公开的组合物和方法的哺乳动物ECM来自去细胞心脏组织，例如通过以洗涤剂灌注冠状动脉而产生的(Ott，HC，et al.NatMed.2008Feb；14(2)：213-21)。
在一些方面，所述哺乳动物ECM包含来自哺乳动物组织或器官来源的胶原支架。在一些方面，所述哺乳动物来源的胶原支架可包含哺乳动物组织来源的基底膜。
在一些方面，所述哺乳动物ECM在体外生产。例如，所述哺乳动物ECM可从哺乳动物细胞的培养物生产。所述哺乳动物ECM可由从哺乳动物组织/器官提取的蛋白生产。例如，在一些方面，所述哺乳动物ECM包含由从哺乳动物组织或器官来源提取的胶原合成的人工胶原支架。哺乳动物来源的胶原可从含有基质的组织收集并用于形成基质组合物。细胞外基质可从如在MatrigelTM制造的产品中的细胞培养物合成。此外，真皮胞外基质材料、皮下胞外基质材料、大肠胞外基质材料、胎盘胞外基质材料、网膜胞外基质材料、心脏胞外基质材料和肺胞外基质材料均可与本文对SIS、SS、LBM和UBS材料的描述类似地使用、获取和保存。依照所公开的组合物和方法使用的基底膜的其他器官组织来源包括脾、淋巴结、唾液腺、前列腺、胰腺和其他分泌腺。通常，具有细胞外基质的任何哺乳动物组织均可用于形成细胞外基质组分。
胶原基质可选自多种市售胶原基质或可从多种天然胶原来源制备。依照所公开的组合物和方法使用的胶原基质可以包括天然构型和天然浓度的高度保守的胶原、糖蛋白、蛋白多糖和葡萄糖胺聚糖。胶原蛋白可来自动物来源、植物来源或合成来源，在本领域中这些全部是可获得且是常规的。
当使用天然支架时，所述组合物中支架材料的比例可以很大，因为在天然支架中胞外基质蛋白的天然比例以干重计通常大于所述胞外基质材料的90％。
因此，所述组合物的支架组分以重量计通常可以大于所述组合物总干重的50％。所述支架包含的所述组合物的量以重量计可以为全部组合物的超过60％、超过70％、超过80％、超过82％、超过84％、超过86％、超过88％、超过90％、超过92％、超过94％、超过96％、超过98％。
制备天然细胞外基质要注意，尽可能地保留其治疗或预防心律不齐的生物活性。可保留的关键功能包括控制或启动细胞粘附、细胞迁移、细胞分化、细胞增殖、细胞死亡(凋亡)；刺激血管生成、蛋白水解活性、酶活性、细胞移动性、蛋白和细胞调制；激活转录事件；准备翻译事件；抑制某些生物活性，例如抑制凝血、干细胞吸引(stemcell attraction)和趋化作用。用于确定这些活性的测定在本领域中是常规的。例如，材料分析可用于鉴定所述材料组合物中存在的分子。还可进行体外细胞粘附测试以确认所述组织或组合物能够细胞粘附。
可对所公开的包含哺乳动物ECM的组合物去细胞化以使其无免疫原性。在一些方面，所述去细胞过程通过以下方式完成并保留关键蛋白功能：以所述细胞置换意外提取的蛋白，或者在细胞提取后向所述基质组合物加入外源细胞——所述细胞产生或携带参与治疗或预防心律不齐的蛋白。
当将蛋白加至所述细胞外基质组合物时，可只是将所述蛋白加入所述组合物，或者可将每种蛋白与所述基质中的分子共价连接。常规蛋白-分子连接方法可用于实现所述共价连接。
对于去细胞化，当以作为哺乳动物ECM来源的来源组织/器官为原料时，可使用来源组织/器官灌注过程。可用去细胞化试剂例如0.1％过乙酸来灌注所述来源组织/器官，使所述器官无细胞。然后，可将所述来源组织/器官切成段并保存(例如在水性环境中、在液氮中、低温、冻干或真空压缩)备用。任何合适的去细胞化试剂都可用于来源组织/器官灌注过程。
对于黏膜下层组织，提取可在接近中性pH(约pH 5.5到约pH 7.5)下进行，目的是保留生长因子存在于所述基质中。或者，可使用酸性条件(即低于pH 5.5)在0-50℃的温度范围内保留葡萄糖胺聚糖组分的存在。为了调节用于这些水性提取物的酸性环境或碱性环境，可选择缓冲剂和离液剂(浓度通常为约2M到约8M)，例如尿素(浓度为约2M-4M)、胍(浓度为约2M到约6M，最常用约4M)、氯化钠、氯化镁以及非离子型或离子型表面活性剂。pH7.4的2M尿素可用于提取FGF-2和糖蛋白纤连蛋白。使用pH7.4的4M胍缓冲液可得到含转移生长因子β(TGF-β)的部分。
由于基底膜的胶原结构和细胞解离过程中需要使所述膜结构的降解最小化，可使在细胞解离步骤中使用的酶溶液中的胶原特异性酶活性最小化。例如，可用钙螯合剂或离液剂例如温和洗涤剂如Triton 100来处理来源组织/器官。还可在不对所述组织/器官进行酶处理的情况下使用钙螯合剂或离液剂来进行所述细胞解离步骤。所述细胞解离步骤可通过将来源组织切片悬浮于搅动溶液中进行，所述溶液含有约0.05到约2重量％、更常用约0.1到约1％重量的蛋白酶，任选地含有离液剂或钙螯合剂，所述离液剂或钙螯合剂的量可有效优化细胞从所述基底膜的释放和分离，而所述膜基质基本上不降解。
在使所述来源组织/器官与所述细胞离解溶液接触足以使全部细胞从所述基质释放的时间后，可用盐水将得到的组织/器官基底膜冲洗一次或多次，并任选将其保存在冷冻的水化状态或部分脱水状态下，直至如下面所描述使用。所述细胞离解步骤可能需要用所述细胞离解溶液进行多次处理，以从所述基底膜基本释放全部细胞。可用蛋白酶溶液处理所述来源组织/器官以除去其组成细胞，并对得到的细胞外基质材料进行进一步处理以除去或抑制任何残余的酶活。例如，可将得到的基底膜加热或用一种或多种蛋白酶抑制剂处理。
可使用常规灭菌技术对基底膜或其他天然细胞外基质支架进行灭菌，所述常规灭菌技术包括用戊二醛鞣制、在酸性pH下用甲醛鞣制、环氧乙烷处理、环氧丙烷处理、等离子体气体灭菌、γ照射和过乙酸灭菌。优选使用不显著减弱所述材料的机械强度和向生(biotropic)性质的灭菌技术。例如，人们相信强γ照射可造成移植物材料失去强度。灭菌技术的实例包括将所述移植物暴露于过乙酸、低剂量γ照射、等离子体气体灭菌和高压/超临界二氧化碳。
ii.合成的ECM
还公开了含有合成ECM的用于所公开方法的组合物。用于所公开的组合物和方法的合成ECM可使用合成分子形成，所述合成分子的聚合非常像天然胶原，并且其可形成与天然哺乳动物ECM支架环境相似的支架环境。因此，可使用诸如聚乙烯对苯二甲酸酯纤维
Figure BDA0000099393900000191
聚四氟乙烯(PTFE)、戊二醛交联的心包膜、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PGA)、透明质酸、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯、镍钛合金和非动物来源的胶原(例如植物或合成胶原)的材料作为合成细胞外基质支架的组分。所列的合成材料在本领域中是常规的，并且其形成水凝胶和基质样材料也是常规的。通过在哺乳动物中测试，与通常构成天然细胞外基质的组分特别是生长因子和对其响应的细胞一起，所述合成材料的有效性可如之前所公开在体内测试。
Rosso et al.(Journal of Cellular Physiology 199：174-180，2004)综述了所述细胞外基质样材料，该文献以引用的方式纳入本文以教导如何制备和使用这些材料。另外，还在本文列出了一些细胞外基质样材料。特别有用的生物可降解和/或生物可吸收聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯(polycarprolactone)、聚对二氧杂环己酮(polydioxane)及其无规和嵌段共聚物。具体聚合物的实例包括聚D,L-乳酸、聚乳酸-共-聚乙交酯(85∶15)和聚乳酸-共-聚乙交酯(75∶25)。用于所公开的组合物和方法的纤维基质的生物可降解和/或生物可吸收聚合物可具有约1000到约8,000,000g/mole，包括约4000到约250,000g/mole，的分子量。所述生物可降解和/或生物可吸收的纤维化材料可为生物可降解和生物可吸收的聚合物。合适的聚合物的实例可见于Bezwada，Rao S.et al.(1997)Poly(p-Dioxanone)，其共聚物的实例可见于Handbook ofBiodegradable Polymers，A.J.Domb，J.Kost and D.M.Wiseman，editors，Hardwood Academic Publishers，The Netherlands，pp.29-61。所述生物可降解和/或生物可吸收的聚合物可含有选自以下的单体：乙交酯、丙交酯、对二氧环己酮、己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙二醇和赖氨酸。所述材料可为无规共聚物、嵌段共聚物，或者单体混合物、含有这些单体的均聚物、共聚物和/或杂聚物。所述生物可降解和/或生物可吸收的聚合物可含有生物可吸收和生物可降解的直链脂肪族聚酯例如聚乙交酯(PGA)及其无规共聚物聚(乙交酯-共-丙交酯)(PGA-co-PLA)。FDA已经批准这些聚合物用于包括医用缝线的外科应用。这些合成可吸收材料的一个优点是其酯骨架在水环境例如体液中通过简单水解的降解性。其降解产物最终代谢为二氧化碳和水或者可经肾排出。这些聚合物与纤维素基的材料非常不同，纤维素基的材料不能为身体所吸收。
合适的生物相容的聚合物的其他实例有聚羟烷基甲基丙烯酸酯(包括甲基丙烯酸乙酯)和水凝胶(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等)。其他合适的生物可吸收材料有生物聚合物，包括胶原、明胶、藻酸、甲壳质、壳聚糖、纤维蛋白、透明质酸、葡聚糖、聚氨基酸、聚赖氨酸和这些材料的共聚物。可使用任何葡萄糖胺聚糖(GAG)型聚合物。GAG型聚合物可包括例如肝素、硫酸软骨素A或B以及透明质酸或者其合成类似物。上述实例的任何结合物、共聚物、聚合物或混合物均被考虑用于所公开的组合物和方法。这种生物可吸收材料可通过已知方法制备。
任何来源的核酸均可用作聚合生物材料。来源包括天然核酸以及合成核酸。适用于所公开的组合物和方法的核酸包括天然形式的核酸例如DNA(包括A、B和Z结构)、RNA(包括混合或分离的mRNA、tRNA和rRNA)和cDNA，以及任何合成或人工形式的多核苷酸。所公开的组合物和方法中使用的核酸可以以多种方式修饰，包括交联、链内修饰如甲基化和加帽，以及共聚合。此外，还可使其他有益分子与所述核酸链连接。所述核酸可具有天然序列或人工序列。对于本公开的多个方面，所述核酸的序列可以是无关的。然而，由于核酸编码信息的性质，特殊序列可用于防止任何重要的效应，以诱发具体的细胞应答或者以控制所述分子的物理结构。核酸可以以多种晶体结构用在成品生物材料及其生产过程中。核酸晶体结构可受到伴随核酸使用的盐的影响。例如，DNA的Na、K、Bi和Ca盐均具有不同的沉淀率和不同的晶体结构。此外，pH也影响核酸的晶体结构。
核酸的物理性质还可受到其他物理性质的存在的影响。例如，包括发夹环可产生更有弹性的生物材料或者可提供特异性切割位点。所产生的核酸聚合物和共聚物可用于多种组织工程应用，包括增加组织抗拉强度、改善伤口愈合、加快伤口愈合；作为组织形成的模板，以指导组织形成、刺激神经生长、改善组织中的血管形成；作为生物可降解的粘合剂；作为装置或植入物涂层，以改善组织或身体部分的功能。所述聚合物还可更具体地用作缝线、支架和伤口敷料。所用的核酸聚合物或共聚物的类型可影响所述聚合生物材料形成的化学结构和物理结构。
iii.结合物
本文公开的组合物可包含两个或多个来源或两种或多种不同形式的哺乳动物ECM的结合物。因此，所公开的组合物可包含本文所公开的天然和/或合成哺乳动物ECM的任意结合物。
因此，例如，所述组合物可包含例如但不限于以下来源的哺乳动物ECM结合物：小肠黏膜下层、肝基底膜、胃基底膜、膀胱基底膜、胎盘基底膜、胰腺基底膜、大肠黏膜下层、肺间隙膜、呼吸道黏膜下层、心脏细胞外基质、真皮基质以及来自任何哺乳动物胎儿组织的一般性细胞外基质。这些组织来源的任意一种都可提供随后可加工成指定的形式(液体、半固体或固体)的细胞外基质，用于组合物中。
两个或多个来源的哺乳动物ECM的结合物可为混合的固体物、混合的液体、混合的乳液、混合的凝胶、混合的贴剂或者混合的固体微粒。所有这些组合物都是两个或多个来源的细胞外基质的混合物，例如来自两种或多种细胞外基质的粉末或微粒的混合物、来自两种或多种细胞外基质的贴剂的混合物、来自两种或多种细胞外基质的乳液或凝胶的混合物以及来自两种或多种细胞外基质的液体的混合物。
所述组合物可由三种哺乳动物组织来源、四种哺乳动物组织来源、五种哺乳动物组织来源、六种哺乳动物组织来源以及可以想到地最多由十种或更多种组织来源制备。这些组织来源可来自同一哺乳动物(例如同一只奶牛、同一只猪、同一只啮齿类动物、同一个人等)、同一哺乳动物物种(例如奶牛、猪、啮齿类动物、人)或不同哺乳动物物种(例如猪的肝基质、奶牛的小肠黏膜下层和狗的膀胱黏膜下层，都一起混合在所述组合物中)。
所述组合物可包含结合在一起的两种或多种液体基质(来自不同组织来源)。所述组合物可以是结合在一起的两种或多种液体基质(来自不同组织来源)。所述组合物可以是结合在一起的两种或多种颗粒基质(来自不同组织来源)。所述组合物可为两种或多种细胞外基质的液体混合物。
例如，组合物可包含片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的SIS与片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的SS或LBM或UBS的结合物。例如，组合物可包含片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的SS与片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的SIS或LBM或UBS的结合物。例如，组合物可包含片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的LBM与片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的SS或SIS或UBS的结合物。例如，组合物可包含片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的UBS与片、颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的SS或SIS或LBM的结合物。
本文所公开的组合物可包含一个或多个来源但为两种或多种不同形式的哺乳动物ECM的结合物。例如，组合物可包含与颗粒基质结合的凝胶基质。在一些方面，可将颗粒形式的哺乳动物ECM撒在片形式的哺乳动物ECM上。
在一些方面，所组合物可包含片、乳剂、凝胶或液体形式的SIS、SS或LBM或UBS与颗粒形式的SIS、SS或LBM或UBS的结合物。在一些方面，所组合物可包含颗粒、乳剂、凝胶或液体形式的SIS、SS或LBM或UBS与片形式的SIS、SS或LBM或UBS的结合物。在一些方面，所组合物可包含片、颗粒、凝胶或液体形式的SIS、SS或LBM或UBS与乳剂形式的SIS、SS或LBM或UBS的结合物。在一些方面，所组合物可包含片、颗粒、乳剂或液体形式的SIS、SS或LBM或UBS与凝胶形式的SIS、SS或LBM或UBS的结合物。在一些方面，所组合物可包含片、颗粒、乳剂或凝胶形式的SIS、SS或LBM或UBS与液体形式的SIS、SS或LBM或UBS的结合物。
如本文所公开的，可将包含哺乳动物ECM的组合物制备成优选的稠度。例如，可将哺乳动物ECM制备成对防止分散到血流中比例最佳的凝胶和颗粒的结合物。例如，所述包含哺乳动物ECM的组合物可包含约40％的凝胶形式的ECM和约60％的干燥颗粒形式的ECM。因此，本文公开了包含凝胶和干燥颗粒两种形式的哺乳动物ECM的组合物，其中所述凝胶形式占所述组合物中的ECM的约10、15、20、25、30、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50％。因此，所述干燥颗粒形式占所述组合物中的ECM的约90、85、80、75、70、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、50％。
选择所述液体或半固体组合物(液体、凝胶、乳剂或贴剂)的浓度是重要的。例如，液体形式可以以一个浓度范围存在，从非常稀的约0.001mg/ml到最高达约200mg/ml的更高浓度。所述浓度还可在更具体范围中，例如以下范围集合：约5mg/ml到约150mg/ml、约10mg/ml到约125mg/ml、约25mg/ml到约100mg/ml、约20mg/ml到约75mg/ml、约25mg/ml到约60mg/ml、约30mg/ml到约50mg/ml、约35mg/ml到约45mg/ml以及约40mg/ml到约42mg/ml。该范围集合是例示性的，而非意图穷尽。我们考虑，任何这些具体列出的范围中的任意值对于所述组合物的液体或半固体组分都是合理且有用的值。
所述乳剂可比液体形式更浓并可保持可用于将所述基质组合物施用于身体某些部分的形状，因此将其表征为“半固体”。所述乳剂可足够浓以形成塞子样的形状或适合所述基质组合物的施加位点的其他构型。稠的乳剂可刷在或者作为贴剂施加在位点上，并且在乳剂的上面沾有固体颗粒。所述固体颗粒可复原形成乳剂，或者可作为可沾在治疗受试者的区域上的颗粒粉末干施。
形成两种或多种哺乳动物ECM的乳剂的干颗粒或复原的颗粒可以以一定比例混合在一起。例如，50％的SIS可在管内与50％的SS混合。然后，可通过在合适的缓冲液例如盐水中水化将此混合物流体化。所述水化可达到所需浓度的所述哺乳动物ECM混合物，例如约0.001mg/ml到约200mg/ml。所述浓度还可在更具体范围中，例如以下范围集合：约5mg/ml到约150mg/ml、约10mg/ml到约125mg/ml、约25mg/ml到约100mg/ml、约20mg/ml到约75mg/ml、约25mg/ml到约60mg/ml、约30mg/ml到约50mg/ml、约35mg/ml到约45mg/ml以及约40mg/ml到约42mg/ml。该范围集合是例示性的，而非意图穷尽。我们考虑，任何这些具体列出的范围中的任意值对于所述组合物的液体或半固体组分都是合理且有用的值。
细胞外基质的浓度越低，所述组合物的流动性越强。细胞外基质的浓度越高，所述组合物越接近凝胶样的乳剂或半固体稠度。
在不同来源(或相同来源)的任意给定组合物中所述两种(或多种)细胞外基质的混合物的比例可以不相等。因此，例如，LBM的量可为75％，SIS的量可为25％，即3∶1的比例。可使用任何合适的比例。1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5，等等。当所述组合物中存在3个或更多个组织来源的细胞外基质时，所述基质的量的比例可相同或不同。例如，对于3种来源的细胞外基质，每种来源可以以相等的比例存在，即1∶1∶1(33％/33％/33％)。或者，其中一个来源的颗粒的比例可不同，例如2∶1∶1(50％/25％/25％)。同样，所有三个来源均可以以不同比例的量存在，例如50％/30％/20％。
可将所述两种或多种哺乳动物ECM分别流体化(或乳化)，然后将所述流体化或乳化的组合物混合在一起。作为另一种可能，可将所述两种或多种哺乳动物ECM分别流体化或乳化并分别给药。此外，所述两种或多种哺乳动物ECM可保持颗粒固体形式并在小瓶中混合在一起，用于作为固体结合物颗粒给药。水化干颗粒哺乳动物ECM混合物可在临用前进行。
2.蛋白
包含哺乳动物ECM的所公开组合物还可包含外源蛋白，例如通常见于哺乳动物ECM的那些蛋白。所述蛋白可为胶原、蛋白多糖、葡萄糖胺聚糖(GAG)链、糖蛋白、生长因子、细胞因子、细胞表面结合蛋白、细胞粘附分子(CAM)、血管生长因子、内皮细胞配体、马曲金肽(matrikine)、基质金属蛋白酶、钙粘蛋白、免疫球蛋白、原纤维胶原、非原纤维胶原、基底膜胶原、multiplexin、富小亮氨酸蛋白聚糖、蛋白核心多糖、二聚糖(biglycan)、纤调蛋白、角膜蛋白、内腔蛋白、骺蛋白聚糖(epiphycan)、肝素硫酸多糖、基底膜蛋白多糖、集聚蛋白(agrin)、睾素(testican)、多配体蛋白聚糖(syndecan)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican)、丝甘蛋白(serglycin)、选择蛋白、凝集蛋白聚糖(lectican)、聚集蛋白聚糖(aggrecan)、多功能蛋白聚糖(versican)、神经蛋白聚糖(nuerocan)、短缩素(brevican)、胞浆结构域44(CD-44)、巨噬细胞刺激因子、淀粉样蛋白前体、肝素、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素A、硫酸乙酰肝素、透明质酸、纤连蛋白(Fn)、腱生蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白/内功素、fibulinI、fibulin II、整联蛋白、跨膜分子、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子2(FGF-2)(也称为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF))、血小板反应蛋白、骨桥蛋白(osteopontin)、血管紧张素转换酶(ACE)或血管上皮生长因子(VEGF)。此列表不意图穷尽。
因此，包含哺乳动物ECM的本文公开的组合物可包含胶原I和III、弹性蛋白、层粘连蛋白、CD44、透明质酸、多配体蛋白聚糖、bFGF、HGF、PDGF、VEGF、Fn、睾素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素B、整联蛋白、核心多糖蛋白、TGF-β或其结合物。
3.细胞
在一些方面，包含哺乳动物ECM的本文公开的组合物还包含一种或多种细胞。在一些方面，所述细胞是非天然的，即与所述哺乳动物ECM异源。在一些方面，所述细胞是干细胞。干细胞的非穷尽列表包括人胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、成肌纤维细胞、间质干细胞、自体移植的扩大心肌细胞、脂肪细胞、全能干细胞、多能干细胞、血干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓细胞、间质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、干细胞、造血干细胞、多能干细胞、骨髓源性祖细胞、祖细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、胎儿细胞、胚胎细胞、未分化的细胞、多能祖细胞、单能祖细胞、单核细胞、心肌细胞、心脏成肌细胞、骨骼成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异种细胞、异体细胞、成体干细胞、和产后干细胞。
在一些方面，所述干细胞具有分化为心脏组织细胞的潜力。因此，在一些方面，所述干细胞是多能性的。在一些方面，所述干细胞是成血管细胞(angioblast或hemangioblast)。在一些方面，所述干细胞是成肌细胞。干细胞可使用干细胞培养的常规方法产生和维持。
4.药物
包含哺乳动物ECM的本文所公开的组合物还可包含任何已知的或新发现的可被给予受试者心脏的物质。例如，包含哺乳动物ECM的本文所公开的组合物还可包含抗心律不齐药。抗心律不齐药是一组用于抑制心脏的快和/或不规则心脏节律(心律失常)的药物。
1970年引入的Vaughan Williams分类是最广泛使用的抗心律不齐药的分类方案之一。此方案基于药物抗心律不齐作用的主要机制对药物进行分类。在抗心律不齐药的Vaughan Williams分类中有5个主要类别：I类药干扰钠(Na+)通道；II类药是抗交感神经系统药(此类中大多数药是β阻断剂)；III类药影响钾(K+)流出；IV类药影响钙通道和AV结；V类药通过其他或未知机制起作用。
Ia类药包括奎尼丁(Quinidine)、普鲁卡因胺(Procainamide)和丙吡胺(Disopyramide)。Ib类药包括利多卡因(Lidocaine)、苯妥英(Phenytoin)和美西律(Mexiletine)。Ic类药包括氟卡胺(Flecainide)、普罗帕酮(Propafenone)和莫雷西嗪(Moricizine)。II类药包括普萘洛尔(Propranolol)、艾司洛尔(Esmolol)、噻吗洛尔(Timolol)、美托洛尔(Metoprolol)和阿替洛尔(Atenolol)。III类药包括胺碘酮(Amiodarone)、索他洛尔(Sotalol)、伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)。IV类药包括维拉帕米(Verapamil)和地尔硫卓(Diltiazem)。V类药包括腺苷(Adenosine)和地高辛(Digoxin)。
因此，包含哺乳动物ECM的本文所公开的组合物还可包含奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、苯妥英、美西律、氟卡胺、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特、维拉帕米、地尔硫卓、腺苷和地高辛中的一种或多种。
所提供的组合物还可包含一种或多种抗生素(例如氨基糖苷类(Aminoglycosides)、头孢菌素类(Cephalosporins)、氯霉素(Chloramphenicol)、克林霉素(Clindamycin)、红霉素类(Erythromycins)、氟喹诺酮类(Fluoroquinolones)、大环内酯类(Macrolides)、Azolide类(Azolides)、甲硝唑(Metronidazole)、青霉素类(Penicillins)、四环素类(Tetracyclines)、联磺甲氧苄啶(Trimethoprim-sulfamethoxazole)和万古霉素(Vancomycin))。
所提供的组合物还可包含一种或多种类固醇(例如Andranes(如睾酮)、胆甾烷类(如胆固醇)、胆酸类(如胆酸)、皮质类固醇类(如地塞米松)、Estraenes(如雌二醇)和孕烷类(如孕激素))。
所提供的组合物还可包含一类或多类麻醉性和非麻醉性镇痛药，包括但不限于吗啡(Morphine)、可待因(Codeine)、海洛因(Heroin)、氢吗啡酮(Hydromorphone)、左啡诺(Levorphanol)、度冷丁(Meperidine)、美沙酮(Methadone)、氧化酮(Oxydone)、丙氧芬(Propoxyphene)、芬太尼(Fentanyl)、美沙酮(Methadone)、盐酸纳洛酮(Naloxone)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、布托啡诺(Butorphanol)、纳布啡(Nalbuphine)和喷他佐辛(Pentazocine)。
所提供的组合物还可包含一种或多种抗炎药，包括但不限于阿氯芬酸(Alclofenac)、双丙酸阿氯米松(Alclometasone Dipropionate)、丙缩阿尔孕酮(Algestone Acetonide)、α-淀粉酶、安西法尔(Amcinafal)、安西非特(Amcinafide)、氨芬酸钠(Amfenac Sodium)、盐酸氨普立糖(Amiprilose Hydrochloride)、阿那白滞素(Anakinra)、阿尼罗酸(Anirolac)、阿尼扎芬(Anitrazafen)、阿扎丙宗(Apazone)、巴柳氮二钠(Balsalazide Disodium)、苄达酸(Bendazac)、苯噁丙酸(Benoxaprofen)、盐酸苄达明(Benzydamine Hydrochloride)、菠萝蛋白酶(Bromelains)、溴四唑哌啶(Broperamole)、布地奈德(Budesonide)、卡布洛芬(Carprofen)、环洛芬(Cicloprofen)、辛喷他宗(Cintazone)、克利洛芬(Cliprofen)、丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)、丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate)、氯苯吡咯酸(Clopirac)、丙氯硫卡松(Cloticasone Propionate)、醋酸三氟米松(Cormethasone Acetate)、去氧可的松(Cortodoxone)、癸酸、地夫可特(Deflazacort)、庚酸睾酮(Delatestryl)、环戊丙酸睾酮(Depo-Testosterone)、丙缩羟强龙(Desonide)、去羟米松(Desoximetasone)、二丙酸地塞米松(Dexamethasone Dipropionate)、双氯芬酸钾(Diclofenac Potassium)、双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)、双醋二氟拉松(Diflorasone Diacetate)、二氟米酮钠(Diflumidone Sodium)、Difiunisal、醋丁二氟龙(Difluprednate)、双酞嗪酮(Diftalone)、二甲基亚砜、羟西奈德(Drocinonide)、甲地松(Endrysone)、恩莫单抗(Enlimomab)、依诺利康钠(Enolicam Sodium)、依匹唑(Epirizole)、依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamate)、联苯乙酸(Felbinac)、非那莫(Fenamole)、芬布芬(Fenbufen)、二氯苯氧苯乙酸(Fenclofenac)、苯克洛酸(Fenclorac)、苯吲柳酸(Fendosal)、苯吡噁二酮(Fenpipalone)、芬替酸(Fentiazac)、夫拉扎酮(Flazalone)、氟扎可特(Fluazacort)、氟芬那酸(Flufenamic Acid)、氟咪唑(Flumizole)、醋酸氟尼缩松(Flunisolide Acetate)、氟尼辛(Flunixin)、氟尼辛葡胺(Flunixin Meglumine)、氟考丁酯(Fluocortin Butyl)、氟甲孕松醋酸酯(Fluorometholone Acetate)、苯氟喹酮(Fluq uazone)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、炔氟联苯(Fluretofen)、丙酸氟替卡松(FluticasonePropionate)、呋喃洛芬(Furaprofen)、呋罗布芬(Furobufen)、哈西奈德(Halcinonide)、丙酸卤倍他索(Halobetasol Propionate)、醋酸卤泼尼松(Halopredone Acetate)、异丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、布洛芬铝(Ibuprofen Aluminum)、皮考布洛芬(IbuprofenPiconol)、伊洛达普(Ilonidap)、吲哚美辛(Indomethacin)、吲哚美辛钠(Indomethacin Sodium)、Indoprofen、吲哚克索(Indoxole)、吲四唑(Intrazole)、醋异氟龙(Isoflupredone Acetate)、氧卓乙酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、盐酸洛非咪唑(Lofemizole Hydrochloride)、Lomoxicam、氯替泼诺碳酸乙酯(Loteprednol Etabonate)、甲氧胺苯酸钠(Meclofenamate Sodium)、甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、二丁酸甲氯松(MeclorisoneDibutyrate)、甲芬那酸(Mefenamic Acid)、美沙拉嗪(Mesalamine)、美西拉宗(Meseclazone)、甲二氢睾酮(Mesterolone)、去氢甲基睾丸素(Methandrostenolone)、美替诺龙(Methenolone)、美替诺龙醋酸酯(Methenolone Acetate)、甲泼尼龙磺庚酯(MethylprednisoloneSuleptanate)、Momifiumate、萘丁美酮(Nabumetone)、诺龙(Nandrolone)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠(Naproxen Sodium)、甲基萘丙醇(Naproxol)、腈胺唑酮(Nimazone)、奥沙拉嗪钠(OlsalazineSodium)、肝蛋白(Orgotein)、奥帕诺辛(Orpanoxin)、氧甲氢龙(Oxandrolane)、奥沙普秦(Oxaprozin)、羟基保泰松(Oxyphenbutazone)、羟甲烯龙(Oxymetholone)、盐酸瑞尼托林(Paranyline Hydrochloride)、戊聚硫钠(Pentosan Polysulfate Sodium)、甘油保泰松钠(Phenbutazone Sodium Glycerate)、吡非尼酮(Pirfenidone)、吡罗昔康(Piroxicam)、肉桂酸吡罗昔康(PiroxicamCinnamate)、吡罗昔康乙醇胺(Piroxicam Olamine)、强的松龙(Prednazate)、普立非酮(Prifelone)、普罗度酸(Prodolic Acid)、普罗喹宗(Proquazone)、胺丙噁二唑(Proxazole)、枸橼酸普罗沙唑(Proxazole Citrate)、利美索龙(Rimexolone)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酸胆碱硫酸镁(Salcolex)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨酯(Salsalate)、血根氯铵(Sanguinarium Chloride)、氯唑噁酮(Seclazone)、苯吲丝氨酸(Sermetacin)、康力龙(Stanozolol)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、他美辛(Talmetacin)、氟烟酞酯(Talniflumate)、醋柳酞酯(Talosalate)、替布费龙(Tebufelone)、替尼达普(Tenidap)、替尼达普钠(TenidapSodium)、替诺昔康(Tenoxicam)、氧喹苯胺(Tesicam)、苄叉异喹酮(Tesimide)、睾酮、睾酮混合物(Testosterone Blends)、四氢甲吲胺(Tetrydamine)、Tiopinac、替可的松匹伐酯(Tixocortol Pivalate)、托美丁(Tolmetin)、托美丁钠(Tolmetin Sodium)、三氯氟松(Triclonide)、三氟氨酯(Triflumidate)、佐美酸(Zidometacin)和佐美酸钠(ZomepiracSodium)。
所提供的组合物还可包含一种或多种降脂药。本文使用的术语“降脂药”是指可给予受试者以降低多种与心脏疾病相关的脂类的血清水平的药物，所述脂类包括但不限于胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯。
例如，所述降脂药可为他汀类，包括但不限于洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、西立伐他汀(Cervistatin)和普伐他汀(Pravastatin)。我们考虑，现在已知的或将来开发的任何具有降脂和/或抗炎性质的他汀类药物均可用于本文所述的组合物中。
所提供的组合物还可包含一种或多种抗组胺药，包括但不限于乙醇胺类(如diphenhydramine carbmoxamine)、乙二胺(如曲吡那敏吡拉明(tripelennamine pyrilamine))、烷基胺(如扑尔敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine))、息斯敏(astemizole)、氯雷他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)、苯海拉明(Bropheniramine)、氯马斯汀(Clemastine)、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)和曲普利啶(Triprolidine)。
所提供的组合物还可包含一种或多种抗肿瘤药，包括但不限于阿西维辛(Acivicin)、阿柔比星(Aclarubicin)、盐酸阿考达唑(AcodazoleHydrochloride)、阿克罗宁(AcrQnine)、阿多来新(Adozelesin)、阿地白介素(Aldesleukin)、六甲蜜胺(Altretamine)、安波霉素(Ambomycin)、醋酸双氢胺蒽醌(Ametantrone Acetate)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、安吖啶(Amsacrine)、阿那曲唑(Anastrozole)、安曲霉素(Anthramycin)、天冬酰胺酶、曲林霉素(Asperlin)、阿扎胞苷(Azacitidine)、阿扎替派(Azetepa)、阿佐霉素(Azotomycin)、巴马司他(Batimastat)、苯佐替派(Benzodepa)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、盐酸比生群(Bisantrene Hydrochloride)、二甲磺酸双奈法德(Bisnafide Dimesylate)、比折来新(Bizelesin)、硫酸博莱霉素(Bleomycin Sulfate)、布喹那钠(Brequinar Sodium)、溴匹立明(Bropirimine)、白消安(Busulfan)、放线菌素C(Cactinomycin)、卡普睾酮(Calusterone)、卡醋胺(Caracemide)、卡贝替姆(Carbetimer)、卡铂(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、盐酸卡柔比星(Carubicin Hydrochloride)、卡折来新(Carzelesin)、西地芬戈(Cedefingol)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、西罗霉素(Cirolemycin)、顺铂、克拉屈滨(Cladribine)、甲磺酸克立那托(Crisnatol Mesylate)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、更生霉素(Dactinomycin)、盐酸柔红霉素(Daunorubicin Hydrochloride)、地西他滨(Decitabine)、右奥马铂(Dexormaplatin)、地扎胍宁(Dezaguanine)、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌(Diaziquone)、多西他赛(Docetaxel)、多柔比星(Doxorabicin)、盐酸多柔比星(Doxorubicin Hydrochloride)、屈洛昔芬(Droloxifene)、柠檬酸屈洛昔芬(Droloxifene Citrate)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone Propionate)、达佐霉素(Duazomycin)、依达曲沙(Edatrexate)、盐酸依氟鸟氨酸(Eflomithine Hydrochloride)、依沙芦星(Elsamitrucin)、恩洛铂(Enloplatin)、恩普氨酯(Enpromate)、依匹哌啶(Epipropidine)、盐酸表柔比星(Epirubicin Hydrochloride)、厄布洛唑(Erbulozole)、盐酸依索比星(Esorubicin Hydrochloride)、雌莫司汀(Estramustine)、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑(Etanidazole)、乙碘油(Ethiodized oil)I 131、依托泊苷(Etoposide)、磷酸依托泊苷(Etoposide Phosphate)、氯苯乙嘧胺(Etoprine)、盐酸法倔唑(Fadrozole Hydrochloride)、法扎拉滨(Fazarabine)、芬维A胺(Fenretinide)、氟尿苷(Floxuridine)、磷酸氟达拉滨(FludarabinePhosphate)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟西他滨(Flurocitabine)、磷喹酮(Fosquidone)、福司曲星钠(Fostriecin Sodium)、吉西他滨(Gemcitabine)、盐酸吉西他滨、金Au 198、羟基脲(Hydroxyurea)、盐酸伊达比星(Idarubicin Hydrochloride)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊莫福新(Ilmofosine)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂(Iproplatin)、盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)、醋酸兰瑞肽(LanreotideAcetate)、来曲唑(Letrozole)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)、盐酸利阿唑(Liarozole Hydrochloride)、洛美曲索钠(LometrexolSodium)、洛莫司汀(Lomustine)、盐酸洛索蒽醌(LosoxantroneHydrochloride)、马索罗酚(Masoprocol)、美坦生(Maytansine)、盐酸氮芥(Mechlorethamine Hydrochloride)、醋酸甲地孕酮(MegestrolAcetate)、醋酸美伦孕酮(Melengestrol Acetate)、美法仑(Melphalan)、美诺立尔(Menogaril)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤钠(Methotrexate Sodium)、氯苯氨啶(Metoprine)、美妥替哌(Meturedepa)、米丁度胺(Mitindomide)、米托克星(Mitocarcin)、丝裂红素(Mitocromin)、米托洁林(Mitogillin)、米托马星(Mitomalcin)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)、麦考酚酸(Mycophenolic Acid)、诺考达唑(Nocodazole)、诺拉霉素(Nogalamycin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥昔舒仑(Oxisuran)、紫杉醇(Paclitaxel)、培门冬酶(Pegaspargase)、培利霉素(Peliomycin)、溴新斯的明(Pentamustine)、硫酸培洛霉素(Peplomycin Sulfate)、培磷酰胺(Perfosfamide)、哌泊溴烷(Pipobroman)、哌泊舒凡(Piposulfan)、盐酸吡罗蒽醌(Piroxantrone Hydrochloride)、普卡霉素(Plicamycin)、普洛美坦(Plomestane)、卟吩姆钠(PorfimerSodium)、泊非霉素(Porfiromycin)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、盐酸丙卡巴肼(Procarbazine Hydrochloride)、嘌呤霉素(Puromycin)、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素(Pyrazofurin)、利波腺苷(Riboprine)、罗谷亚胺(Rogletimide)、沙芬戈(Safingol)、盐酸沙芬戈(SafingolHydrochloride)、司莫司汀(Semustine)、辛曲秦(Simtrazene)、磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate Sodium)、司帕霉素(Sparsomycin)、盐酸锗螺胺(Spirogermanium Hydrochloride)、螺莫司汀(Spiromustine)、螺铂(Spiroplatin)、链黑菌素(Streptonigrin)、链佐星(Streptozocin)、氯化锶Sr 89、磺氯苯脲(Sulofenur)、他利霉素(Talisomycin)、紫杉烷(Taxane)、紫杉烷(Taxoid)、替可加兰钠(Tecogalan Sodium)、替加氟(Tegafur)、盐酸替洛蒽醌(Teloxantrone Hydrochloride)、替莫泊芬(Temoporfin)、替尼泊苷(Teniposide)、替罗昔隆(Teroxirone)、睾内酪(Testolactone)、硫咪嘌呤(Thiamiprine)、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、塞替哌(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurin)、替拉扎明(Tirapazamine)、盐酸托泊替康(Topotecan Hydrochloride)、枸橼酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)、醋酸曲托龙(Trestolone Acetate)、磷酸曲西立滨(TriciribinePhosphate)、三甲曲沙(Trimetrexate)、葡萄糖醛酸三甲曲沙(Trimetrexate Glucuronate)、曲普瑞林(Triptorelin)、盐酸妥布氯唑(Tubulozole Hydrochloride)、尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)、乌瑞替派(Uredepa)、伐普肽(Vapreotide)、维替泊芬(Verteporfin)、硫酸长春碱(Vinblastine Sulfate)、硫酸长春新碱(Vincristine Sulfate)、长春地辛(Vindesine)、硫酸长春地辛(Vindesine Sulfate)、硫酸长春匹定(Vinepidine Sulfate)、硫酸长春甘酯(Vinglycinate Sulfate)、硫酸长春罗新(Vinleurosine Sulfate)、酒石酸长春瑞滨(VinorelbineTartrate)、硫酸长春罗定(Vinrosidine Sulfate)、硫酸长春利定(Vinzolidine Sulfate)、伏氯唑(Vorozole)、折尼铂(Zeniplatin)、净司他丁(Zinostatin)、盐酸佐柔比星(Zorubicin Hydrochloride)。
本文所提供的组合物还可包含一种或多种辐射敏化剂，包括但不限于吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶、己酮可可碱(pentoxifylline)和长春瑞滨(vinorelbine)。
5.载体
所公开的哺乳动物ECM可与载体以及其他组合物结合、缀合或偶合以帮助所述ECM的给药、递送或其他方面及其应用。为方便计，这样的组合物在本文中称为载体。例如，载体可为小分子、药物、脂肪酸、可检测标记、缀合标签、纳米粒或酶。
所公开的组合物可与可药用的载体结合用于治疗。“可药用的”是指非生物学的或其他方面不利的物质，即可将所述物质与所述组合物一起给予受试者，而不引起任何不利的生物学效应，也不与包含所述物质的药物组合物的任何其他组分以有害方式相互作用。所述载体应选自天然以使活性成分的任何降解最小化并且使受试者中任何不利副作用最小化，如本领域技术人员所熟知的。
Remington：The Science and Practice of Pharmacy(19th ed.)ed.A.R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA 1995中描述了合适的载体及其制剂。通常，在所述制剂中使用合适量的可药用的盐以使所述制剂等渗。可药用的载体的实例包括但不限于盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。所述溶液的pH优选约5到约8，更优选约7到约7.5。其他载体包括持续释放制剂例如含有所述组合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质以有形物品的形式存在，如膜、脂质体或微粒。本领域技术人员会明了，根据例如给药途径和给予的组合物的浓度，某些载体可为更优选的。
可药用的载体为本领域技术人员所知。这些载体最通常为用于对人类给药的常规载体，包括溶液如无菌水、盐水和生理pH的缓冲溶液。
除了所选分子外，药物组合物还可包括载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可包括一种或多种活性成分例如杀微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。
用于非肠胃给药的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液和乳剂。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水溶液、乳剂或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。非肠胃运载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发性油。静脉内运载体包括液体和营养补充液、电解补充液(如基于林格氏葡萄糖的补充液)等。还可存在防腐剂和其他添加剂，例如杀微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
用于局部给药的制剂可包括软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药用载体、水性、粉末或油性基本成分、增稠剂等可为必需的或需要的。
用于口服给药的组合物包括粉末或细粒、水或非水介质中的悬浮液或溶液、胶囊、袋剂或片剂。还可能需要增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。
某些所述组合物有可能以可药用的酸或碱加成盐的形式给药，这些盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸反应形成的，或者与无机碱例如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾以及有机碱例如单烷基胺、双烷基胺、三烷基胺和芳胺以及取代乙醇胺反应形成的。
D.制备所述组合物的方法
除非另有指出，否则本文所公开的组合物和实行所公开方法必需的组合物可用本领域技术人员已知的用于该具体试剂或化合物的任何方法制备。例如，本文通过引用美国专利5,275,826、美国专利5,554,389、美国专利6,099,567和美国专利6,379,710，公开了分别用于制备包含小肠黏膜下层(SIS)、膀胱黏膜下层(UBS)、胃黏膜下层(SS)和肝黏膜下层(LS)或肝基底膜(LBM)的组合物的方法。
E.实施例
给出下列实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物、物品、装置和/或方法的完整公开和描述，仅是出于示例的目的而非意图限制本公开。本文尽力确保数字(如量、温度等)的准确性，但应考虑某些误差和偏差。除非另有指出，否则份数为重量份数，温度以℃表示或为环境温度，压力为大气压或接近大气压。
1.实施例1：接受ECMTM的患者中新发生术后心房纤维性颤动的回溯性评价
进行了其中使用
Figure BDA0000099393900000352
ECMTM的回溯性的、多中心的、双臂检查表。此回溯性试验的目的是评价使用
Figure BDA0000099393900000353
ECMTM来重建正常心包屏障是否可导致新发生术后心房纤维性颤动的比例低于未进行心包关闭的患者的心房纤维性颤动的比例。
Figure BDA0000099393900000354
ECMTM可用于开心脏手术后的心包膜重建和修复。完整的心包膜可对心脏提供被动约束，防止过度扩张并帮助调制突然体积变化。通过用
Figure BDA0000099393900000355
ECMTM重建心包膜，可恢复天然心包膜约束。此回溯性临床试验的目的是，通过分析以
Figure BDA0000099393900000356
ECMTM重建天然心包膜的患者与在单独的冠状动脉旁路移植(CABG)手术后未进行心包关闭的患者相比，评价新发生术后心房纤维性颤动是否出现减少。
Figure BDA0000099393900000357
ECMTM以不同尺寸的四层片的形式提供，所述片可被裁剪为医生认为对所述操作必要的大小。
在此回溯性研究中使用的新发生术后心房纤维性颤动的定义基于在胸腔外科医师协会(STS)的Adult Cardiac Surgery Database 2007中使用的定义。该定义如下：“指示所述患者是否具有需要治疗的新发生心房纤维性颤动/扑动(AF)。不包括术前已存在的AF的复发。不包括具有术前心房纤维性颤动(经治疗的或未治疗的)的患者。该事件必须为新起源。”
所有患者都必须满足以下入选标准以作为此回溯性临床试验的一部分被纳入：此心脏手术是所述受试者的首次或初次心脏手术，并且所述受试者必须已进行单独的CABG手术。
如果满足以下一条或多条排除标准，则不将患者作为此回溯性临床试验的一部分纳入：心房纤维性颤动史、开胸手术史、心包炎史、过去6个月中的胺碘酮使用史和计划进行同期瓣膜手术。
以
Figure BDA0000099393900000361
ECMTM重建其天然心包膜的患者的A-fib发生率与在单独的CABG手术后未进行心包闭合的患者的A-fib发生率相比在统计上显著降低。A-fib的发生率通常为约25％。对于这些研究，A-fib的发生率为4％到8％(1/25到4/52)。
2.实施例2：用无细胞基质乳剂调节心脏重构与心肌梗塞后通过招募C-kit阳性细胞进行的成肌纤维细胞增殖和血管生成有关。
天然细胞外基质(ECM)的降解与梗塞后适应不良的心脏重构有关。如本文所表明的，注入到梗塞的心肌膜中的异种无细胞基质乳剂促进了通过招募宿主C-kit阳性细胞促进成肌纤维细胞增殖和血管生成。
在再灌注3、7、21和42天后，使64只大鼠局部缺血45分钟。通过免疫组织学染色进行组织学检查，并使用超声心动图分析心脏功能。在再灌注后将ECM乳剂(30-50μl)注入风险心肌膜区域，并用MassonTrichome染色确认所述乳剂的位置。在再灌注第7天，所述乳剂区域内的c-kit阳性细胞的数量与对照相比显著增加(32±0.6＊对比15±3/1000细胞核)，与通过蛋白质印迹检出的31kDa干细胞因子的表达显著增加一致。伴随该变化，所述乳剂区域中的成肌纤维细胞与对照相比积聚至很高的程度(59±8＊对比30±3/HPF)。在所述乳剂区域中观察到VEGF的强免疫活性，并且血管生成与对照相比显著增加，证据是α-平滑肌肌动蛋白阳性的血管(70±10＊对比20±4/HPF)和vWF阳性的血管(95±14＊对比34±8/HPF)的密度分别增加。在再灌注第42天，超声心动描记术显示在所述乳剂组中收缩末期体积(0.3±0.1＊对比0.6±0.3ml)、缩短分数(33±5＊对比24±6％)和射血分数(67±6＊对比53±10％)增加。在所述乳剂组中梗塞的中前间隔的壁厚也显著大于对照(0.19±0.02＊对比0.15±0.02cm)。
将无细胞的细胞外基质乳剂心肌内注射到缺血/再灌注的心肌减轻了心脏重构的适应不良并保持了心脏功能，这可能由借助招募c-kit阳性的细胞进行的成肌纤维细胞增殖和血管生成的增强介导。＊p＜0.05(乳剂对比对照)。

Claims (46)

1.一种治疗或预防受试者心律失常的方法，包括对所述受试者的心脏组织给予治疗有效量的包含哺乳动物细胞外基质的组合物，其中所述方法不包括对心脏的围心囊中的开口给予小肠黏膜下层作为补片。
2.权利要求1的方法，其中所述心脏组织是心肌膜、心外膜、心内膜或心包膜。
3.权利要求1的方法，其中所述心脏组织不是心包膜。
4.权利要求1的方法，其中所述受试者已被确认处于发生心律失常的风险中。
5.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质选自小肠黏膜下层、膀胱黏膜下层、胃黏膜下层、肝黏膜下层和肝基底膜。
6.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质不是小肠黏膜下层。
7.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质通过培养哺乳动物细胞在体外产生。
8.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含合成的细胞外基质。
9.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质选自以下组织：真皮、筋膜、心包膜、薄壁组织和心肌的细胞外基质。
10.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是来自哺乳动物组织来源的胶原支架。
11.权利要求1的方法，其中所述心律失常是心房纤维性颤动或心室纤维性颤动。
12.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是补片。
13.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是可注射的。
14.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是流体化形式。
15.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是乳化的。
16.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是粉末或气溶胶。
17.权利要求1的方法，其中将所述哺乳动物细胞外基质喷雾到所述心脏组织上。。
18.权利要求1的方法，其中将所述组合物给药至心脏的围心囊中的开口。
19.权利要求1的方法，其中将所述组合物注射到所述心脏的心肌膜中。
20.权利要求1的方法，其中将所述组合物给药至所述心脏的心外膜或心内膜表面。
21.权利要求1的方法，其中所述受试者进行过心脏手术。
22.权利要求1的方法，其中所述受试者发生过心肌梗塞。
23.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含抗心律不齐药、降脂药或抗炎药。
24.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含细胞。
25.权利要求24的方法，其中所述细胞是干细胞。
26.一种治疗或预防被鉴定为处于发生心律失常的风险中的受试者的心律失常的方法，包括对所述受试者的心脏组织给予治疗有效量的包含哺乳动物细胞外基质并还包含抗心律不齐药物、降脂药物、细胞、蛋白或其结合物的组合物。
27.权利要求26的方法，其中所述细胞是干细胞。
28.权利要求26的方法，其中所述蛋白是透明质酸、蛋白多糖、氨基聚糖或其结合物。
29.权利要求26的方法，其中所述心脏组织是心肌膜、心外膜、心内膜或心包膜。
30.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质选自小肠黏膜下层、膀胱黏膜下层、胃黏膜下层、肝黏膜下层和肝基底膜。
31.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质通过培养哺乳动物细胞在体外产生。
32.权利要求26的方法，其中所述组合物还包含合成的细胞外基质。
33.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质选自以下组织：真皮、筋膜、心包膜、薄壁组织和心肌的细胞外基质。
34.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是来自哺乳动物组织来源的胶原支架。
35.权利要求26的方法，其中所述心律失常是心房纤维性颤动或心室纤维性颤动。
36.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是补片。
37.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是可注射的。
38.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是流体化形式。
39.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质乳化的。
40.权利要求26的方法，其中所述哺乳动物细胞外基质是粉末或气溶胶。
41.权利要求26的方法，其中将所述哺乳动物细胞外基质喷雾到所述心脏组织上。。
42.权利要求26的方法，其中将所述组合物给药至心脏的围心囊中的开口。
43.权利要求26的方法，其中将所述组合物注射到所述心脏的心肌膜中。
44.权利要求26的方法，其中将所述组合物给药至所述心脏的心外膜或心内膜表面。
45.权利要求26的方法，其中所述受试者进行过心脏手术。
46.权利要求26的方法，其中所述受试者发生过心肌梗塞。
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