JP2005525140A - 網状構造を付与した医用移植片デバイス - Google Patents

Abstract

組織移植片製品は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る少なくとも１層のコラーゲン層を備えたものである。コラーゲン層には複数のスリットが形成されて網状パターンが付与されており、それによって、高度の変形性を有する移植片構造体が構成されている。スリットを形成して網状パターンを付与したことにより、組織移植片として使用する上での、また特に、外傷の処置のための組織移植片として使用する上での優れた特性が得られている。この組織移植片デバイスの好適例は、各々が粘膜下層組織ないし腎被膜組織などのコラーゲン含有細胞外基質から成る材料層を、複数層備えたものであり、それによって、創傷の全治療期間に亘って、組織の内部成長を誘導するスカフォールドとして機能し続けることができ、即ち、優れた耐久性を備えたスカフォールドとして機能し得るようにしたものである。

Description

本件特許出願は、米国特許仮出願第60/347,742号に基づく優先権を主張するものであり、同米国特許仮出願の開示内容は、この言及をもってその全体が本願開示に組込まれたものとする。

本発明は、粘膜下層組織を含んで成る医用移植片デバイスに関する。より詳しくは、本発明の１つの実施の形態は、医用デバイスに関するものであり、この医用デバイスは粘膜下層組織を含んで成るコラーゲン層を備えており、そのコラーゲン層は、網状構造とすることで高度の変形性を付与したものである。

これより背景技術について説明する。組織移植片の材料として、例えば粘膜下層組織などの、ある種の細胞外基質を使用することは、既に公知となっている。これに関しては、例えば、米国特許第4,902,508号公報、同第4,956,178号公報、同第5,281,422号公報、同第5,372,821号公報、同第5,554,389号公報、同第6,099,567号公報、それに、同第6,206,931号公報などを参照されたい。これら特許公報に教示されているように、例えば小腸、胃、それに膀胱などの種々の生体構造から採取される粘膜下層組織は、生体組織の支持ないし内部成長促進を目的とした種々の外科処置に用いられるコラーゲン層の主たる材料となるものである。尚、その種の外科処置の具体例を挙げるならば、例えば、シート状の粘膜下層組織を創傷部位の包帯材料として用いることが提案され、また実際に施術されている。

加工を施した組織移植片構造体も公知となっており、例えば穿孔加工を施したものなどがある。その具体例として、米国特許第5,755,791号公報、及び同第5,997,575号公報には、穿孔加工を施した粘膜下層組織移植片構造体が教示されている。それら特許公報の教示によれば、粘膜下層組織から成る材料層を２層以上積層して構成した粘膜下層組織移植片構造体は、それを柔組織の上に移植した場合には、その移植後に、材料層と材料層との間に嚢胞状のポケット状空間が幾つも形成され、それらポケット状空間の中に体液が滞留するおそれがあるとのことである。そして、それら特許公報には、そのようなポケット状空間が形成されるおそれを低減するために、積層体として構成した粘膜下層組織移植片構造に、穿孔加工をほどこすとよいと教示されている。
米国特許第4,902,508号公報 米国特許第4,956,178号公報 米国特許第5,281,422号公報 米国特許第5,372,821号公報 米国特許第5,554,389号公報 米国特許第6,099,567号公報 米国特許第6,206,931号公報 米国特許第5,755,791号公報 米国特許第5,997,575号公報

従来技術文献には、様々な加工を施した粘膜下層組織移植片を教示したものがあるが、それら組織移植片は、更に改良を施すことが求められており、例えば、熱傷をはじめとする開放性皮膚損傷の処置への適応に特に適した組織移植片などが、強く求められている。本発明の目的は、斯かる要望に応えることにある。

本発明は、その１つの好適な実施の形態においては、コラーゲン層を備えた組織移植片製品を提供するものであり、そのコラーゲン層は、粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成り、網状構造とされている。斯かる組織移植片製品の特に有利な構成例は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る少なくとも１層の材料層を含み、その材料層には複数のスリットが形成されて網状パターンが付与されており、その網状パターンが、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にしているというものであり、この伸展比が約2：1以上であれば、更に好ましい。網状パターンの望ましい構成例は、互いに略々平行に延在する複数列のスリット列を備え、互いに隣接するスリット列におけるスリットの端部どうしが互いに長手方向にオフセットしているというものである。また、斯かる網状パターンの好適な構成例は、互いに隣接するスリット列どうしの間の間隔が約1ｍｍ〜約10ｍｍの範囲内にあるものであり、この間隔が約3ｍｍ〜約7ｍｍの範囲内にあれば更に好ましい。網状パターンを形成している複数のスリットは、互いに長さを同一としてもよく、また、長さの異なるスリットが混在するようにしてもよい。また、その長さの範囲は約1ｍｍ〜約20ｍｍとするのがよいが、ただし、この範囲から外れた長さとすることが好都合なこともあり、そのような長さのスリットを形成したものも本発明の範囲に含まれる。本発明に係る網状構造とした組織移植片製品の特に有利な構成例は、コラーゲン層の全厚が、約150μｍ以上のものであり、一般的には約150μｍ〜約1000μｍの範囲内にあるようにし、この範囲内の厚さを有するコラーゲン層を製作するには、例えば、脊椎動物由来の粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を２層以上、互いに接合して、実質的に単一層のコラーゲン層を形成するようにするとよい。本発明は、また別の実施の形態として、上述したような網状構造とした組織移植片製品を無菌医用パッケージの中に封入して成る医用製品を提供するものである。

また本発明は、その別の好適な実施の形態においては、患者に対して移植処置を施す方法を提供するものであり、この処置方法は、上述したごとき組織移植片製品を患者に移植することから成る方法である。この処置方法の特に有利な具体例は、例えば皮膚の熱傷のように、外部に露出した損傷に処置を施すというものである。熱傷や潰瘍などのように多量の体液の滲出を伴う滲出性皮膚損傷は、粘膜下層組織または腎被膜組織で形成し、全厚を約150μｍ以上とし、網状構造とした組織移植片製品を用いることによって、特に効果的に処置を施すことができ、その場合、処置に用いた組織移植製品は、損傷部位の被覆、並びに、損傷部位の組織の補綴ないし内部成長の促進のための、耐久性を有するスカフォールドとして機能する。また、本発明に係る網状構造とした組織移植片製品を用いてこの種の損傷に処置を施す場合には、その組織移植片製品のコラーゲン層を、粘膜下層組織ないし腎被膜組織から成る少なくとも２層の材料層を互いに接合して構成したものとすることにより、特に望ましい結果が得られる。また、本発明に係る網状構造とした組織移植片製品の好適な具体例は、複数のスリットないし開口を狭い間隔で形成して網状構造としたものであって、しかも、それら複数のスリットないし開口の形成個数及び形成間隔を、熱傷や潰瘍などのように多量の体液の滲出を伴う滲出性損傷からの浸出液の排出が可能なように十分に多くの形成個数及び十分に狭い形成間隔とし、こうして浸出液の排出を可能にすることによって、組織移植片製品が浸出液のために損傷部位の組織から離れてしまうことがないようにしたものである。

また本発明は、その更に別の好適な実施の形態においては、組織移植片製品の製作方法を提供するものであり、この製作方法は、粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るコラーゲン層を用意し、そのコラーゲン層に複数のスリットを形成して上述したごとき網状パターンを付与するようにした方法である。こうして製作した網状構造とした組織移植片製品を滅菌してパッケージに封入することで、医用製品を製作することができる。

本発明は、組織移植片製品、医用製品、並びに、それら製品の製作方法及び使用方法を改良するものである。本発明の更なる特徴及び目的は、本明細書の以下の記載から明らかとなる。

本発明の原理をより明瞭に理解できるように、これより本発明の幾つかの実施の形態について説明して行く。尚、実施の形態を説明する上では、かなり具体的な説明の仕方をするが、本発明は、それら具体的な実施の形態に限定されるものではなく、当業者であるならば、それら実施の形態に加え得る様々な変更ないし改変にも想到し、また、本発明の原理のその他の適用例にも想到し得るのは当然のことである。

先に開示したように、本発明は、コラーゲン含有層を備えた組織移植片製品を提供するものであり、そのコラーゲン含有層は、粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るものである。この組織移植片製品の好適な構成例は、複数のスリットが形成されて網状パターンが付与されており、その網状パターンが、コラーゲン含有層に変形性を与えて、コラーゲン含有層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にしているというものである。本発明は更に、斯かる組織移植片製品を使用する組織移植方法を提供するものであり、この組織移植方法の特に有利な具体例は、例えば皮膚の熱傷のように、外部に露出した損傷に処置を施すというものである。本発明は更に、粘膜下層組織ないし腎皮膜組織から成る以上のごとき移植片構造体の製作方法と、斯かる移植片構造体を滅菌パッケージに封入して成る医用製品の製作方法とを提供するものである。

本発明に係る好適な医用組織移植片製品は、粘膜下層組織ないし腎皮膜組織から成るものであり、使用する粘膜下層組織ないし腎被膜組織は、例えば温血脊椎動物などに由来するものである。哺乳動物の粘膜下層組織ないし腎皮膜組織を使用すれば、更に好ましい。特に有利であるのは、例えば豚、牛、羊などのように、食肉用ないし原料用として飼育された家畜に由来する粘膜下層組織ないし腎被膜組織である。豚の粘膜下組織ないし腎皮膜組織は、本発明の原材料として使用するのに特に好ましいものである。

粘膜下層組織は、適当な臓器や臓器以外の生体構造から採取すればよく、例えば温血脊椎動物の消化管、呼吸管、尿管、それに生殖管などから粘膜下層組織を採取することができる。本発明に使用する粘膜下層組織を得るには、例えば、先ず粘膜下層組織を含んでいる生体構造を採集し、続いて、その採集した生体構造における筋肉層や粘膜層などの滑らかな層から、粘膜下層組織を剥ぎ取るようにすればよい。本発明に使用可能な様々な粘膜下層組織の種類や、それら粘膜下層組織を剥ぎ取る方法、及びそれに処理を施す方法については、米国特許第4,902,508号公報、同第5,554,389号公報、同第5,993,844号公報、同第6,206,931号公報、それに、同第6,099,567号公報などを参照されたい。腎被膜組織も同様に温血脊椎動物から採取することができ、こちらについては、本件特許出願の同時継続出願である米国特許出願第10/186,150号（2002年6月28日出願）の特許明細書、並びに、同じく本件特許出願の同時継続出願である国際特許出願第PCT/US02/20499号（2002年6月28日出願）の特許明細書に、詳細に説明されている。粘膜下層組織ないし腎被膜組織は、その組織に生来的に存在する架橋結合をそのまま維持することも可能であり、また、適当な架橋剤を用いて架橋結合を増強することも可能である。架橋剤については、例えば米国特許第5,733,337号公報などに記載されている。

以上のようにして採取して材料として調製する粘膜下層組織ないし腎被膜組織には、それらの採取源である生体組織に生来的に含有されている生体活性成分である成長因子を、そのまま含有させておくことができる。例えば、粘膜下層組織ないし腎被膜組織に含有させておくことのできる成長因子には、塩基性繊維芽細胞成長因子（FGF-2）、形質転換成長因子（TGF-β）、表皮細胞成長因子（EGF）、それに血小板由来成長因子（PDGF）などがある。更に、本発明に使用する粘膜下層組織ないし腎被膜組織には、その他の様々な生体物質も含有させておくことができ、そのような生体物質には、例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、及びその他の様々な物質がある。従って、概括的に述べるならば、粘膜下層組織ないし腎被膜組織には、例えば、細胞の変態、増殖、成長、タンパク質発現、ないしは遺伝子発現などの、様々な細胞の応答を、直接的または間接的に誘起する種々の生体活性成分を含有させておくことができる。また、粘膜下層組織ないし腎被膜組織には、これらの生来的な生体活性成分に加えて、或いは、これら生来的な生体活性成分の代わりに、例えばリコンビナント法などの方法を用いて合成した、非生来的な生体活性成分を含有させるようにしてもよい。

本発明に使用する粘膜下層組織は、米国特許第6,206,931号公報などに記載されているように、高度に精製するのがよい。即ち、粘膜下層組織を本発明にとって好ましい材料とするには、そのエンドトキシンレベルを、約12エンドトキシン単位／グラム（EU/g）以下とすることが好ましく、約5 EU/g以下とすれば更に好ましく、約1 EU/g以下とすれば最も好ましい。また、その他の望ましい条件として、粘膜下層組織を本発明の材料とするに際し、そのバイオバーデンレベルを、約1コロニー形成単位／グラム（CFU/g）以下とすることが好ましく、約0.5 CFU/g以下とすれば更に好ましい。同様に、ファンガスレベル（菌数レベル）も低レベルとすることが望まれ、具体的には、約1 CFU/g以下とすることが好ましく、約0.5 CFR/g以下とすれば更に好ましい。核酸レベルは、約5 μg/mg以下とすることが好ましく、約2 μg/mg以下とすれば更に好ましい。ウイルスレベルは、約50プレート形成単位／グラム（PFU/g）以下とすることが好ましく、約5 PFU/g以下とすれば更に好ましい。以上の特性値は、米国特許第6,206,931号公報に教示されているものであり、同特許公報には更にその他の特性値も教示されている。本発明に使用する粘膜下層組織は、それら特性値を備えたものとすればよい。本発明に使用する腎被膜組織についても同様であり、そのエンドトキシンレベル、バイオバーデンレベル、ファンガスレベル、核酸レベル、及びウイルスレベルの値は、以上に示した粘膜下層組織についてのそれらレベルの値と同程度のものとすることが好ましい。

本発明に使用する粘膜下層組織の厚さは、採取源である生体構造から剥ぎ取った時点での厚さ、即ち、完全含水状態における厚さが、約50μｍ〜約250μｍの範囲内にあるものが一般的であり、約50μｍ〜約200μｍの間にあるものが更に一般的である。本発明に使用する腎被膜組織の厚さは、採取源である生体構造から剥ぎ取った時点での厚さが、約70μｍ〜約100μｍの範囲内にあるものが一般的であり、約80μｍのものが更に一般的である。粘膜下層組織ないし腎被膜組織の厚さは、それら組織を採取する動物の種類によっても異なり、その動物の年齢によっても異なったものとなる。更に、それら組織の厚さは、その動物のどの臓器から、ないしは臓器以外のどの生体構造から、その組織を採取するかによっても異なったものとなる。

粘膜下層組織ないし腎被膜組織は、生来的に存在している架橋結合に加えて、更なる架橋結合を付加するということを特に行わず、そのまま本発明に使用することもあれば、そのような架橋結合を付加した上で使用することもある。架橋結合を付加する場合の方法としては、光架橋法による方法、架橋剤を使用する方法、脱水処理などの手段によってタンパク質架橋結合を発生させる方法などがある。使用可能な架橋剤には、例えば、グルトアルデヒドをはじめとするアルデヒド類、カルボジイミド（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など）をはじめとするジイミド類、リボースをはじめとする糖類、アシルアジド化合物、スルフォ−Ｎ−ハイドロキシスクシンアミド化合物、それに、ポリエポキシド化合物などがある。特に、ポリエポキシド化合物としては、ポリグリシジルエーテル類などを使用することができ、その具体例を挙げるならば、例えば、大阪府に所在のNagase Chemical社の製品である「DENACOL EX810（商標）」があり、これはエチレングリコール−ジグリシジル−エーテルである。また、同じくNagase Chemical社の製品である「DENACOL EX 313（商標）」があり、これはグリセロール−ポリグリセロール−エーテルである。架橋剤として、ポリグリセロールエーテルなどのポリエポキシド化合物を使用する場合には、１分子当たりのエポキシド基の個数が2個から10個のものを使用するのが一般的である。

本発明に使用する粘膜下層組織ないし腎被膜組織に、架橋結合を付加する場合の付加の仕方としては、粘膜下層祖組織または腎被膜組織から成る個々の材料層に対して、内部的な架橋結合の付加を行うこともあり、また、材料層と材料層とが互いに接している領域の全面または一部領域において、層間の架橋結合の付加を行うこともあり、更には、それら両方を行うこともある。従って、粘膜下層組織ないし腎被膜組織から成る材料層に対し、材料層をどうしを貼り合わせて接合する前に単独状態の材料層に対して架橋結合の付加を行うこともあれば、材料層どうしを貼り合わせる際に架橋結合の付加を行うこともあり、また、材料層どうしを貼り合わせた後に架橋結合の付加を行うこともある。更には、それらのうちの２つの段階で、或いは、それら３つの段階の全てにおいて、架橋結合の付加を行うこともある。

本発明に係る網状構造とした医用デバイスにおけるコラーゲン層は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を１層だけ使用した単一層から成るものとすることもでき、また、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を２層以上貼り合わせ、即ち接合して構成したものとすることもできる。ただし、本発明に係る医用デバイスの好適例は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を２層以上使用し、それら複数層の材料層を貼り合わせて接合することによってコラーゲン層を構成して、そのコラーゲン層の全体の厚さが約150μｍ以上になるようにしたものである。一般的には、こうして構成したコラーゲン層の厚さが、約150μｍ〜約1000μｍの範囲内の厚さとなるようにし、また、幾つかの実施の形態においては、こうして構成したコラーゲン層の厚さが、約200μｍ〜約1000μｍの範囲内の厚さとなるようにしている。このようにコラーゲン層を比較的厚くし、しかも、本発明に従ってそのコラーゲン層を網状構造とすることによって、そのコラーゲン層は、耐久性に優れたスカフォールドとして機能するものとなる。このコラーゲンから成るスカフォールドは、組織の内部成長を促進するものであり、特に熱傷などの損傷に対する処置に適応した場合に、優れた効果を発揮する。また、本発明に係るシート状の組織移植片製品は、その厚さは以上の通りであり、その長さ寸法及び幅寸法は約2ｃｍ〜約50ｃｍの範囲内の寸法とするのが一般的である。

本発明においては、粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るコラーゲン層に加工処理を施して、そのコラーゲン層を網状構造のものとしている。この網状構造は、コラーゲン層に複数のスリットを形成して網状パターンを付与したものであり、この網状パターンによって、コラーゲン層が変形性を有し、また特に、伸展性を有するようにしたものである。この点に関して、本発明に係る組織移植片構造体の好適例では、網状構造を伸展させて変形させることにより、網状パターンを成している個々のスリットによって画成されている開口が拡大するようにしてあり、この開口の拡大は、個々のスリットにおいて、そのスリットのある縁部と他の縁部とが、相対的に横方向及び／または縦方向に移動することによって生じるものである。本発明に係る組織移植片デバイスの好適例は、その網状パターンによって、コラーゲン層の完全含水状態における伸展比が、約1.2：1以上になるようにしたものであり、約2：１以上になるようにすれば更に好ましく、約3：1以上になるようにすれば最も好ましい。本発明に係る組織移植片製品は、このように、その構造が高度の変形性を有するものであるため、特に創傷の処置に適応したときに、格段に優れた特性を発揮し得るものとなっている。

図１は、本発明に係る網状構造とした組織移植片デバイスの具体例を示した図である。移植片デバイス１０は、コラーゲン層１１を備えており、このコラーゲン層１１は、粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るものである。より具体的には、コラーゲン層１１は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を１層だけ使用した単一層から成るものとすることもできるが、ただし、好ましい構成例は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を複数層使用して構成したものである。図２は、２−２線で切断して矢印の方向から見たデバイス１０の断面図である。同図に示したように、コラーゲン層１１は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る第１層１１Ａと、同じく粘膜下層組織または腎被膜組織から成る第２層１１Ｂとで構成され、それらの層１１Ａ、１１Ｂは、互いに貼り合わされて接合され、それによって、実質的に単一層のコラーゲン含有層１１を形成している。尚、図２は１つの具体例を示したものであって、本発明が図２に示した構成のものに限定されるというものではない。コラーゲン層１１は、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を３層以上用いて形成することも可能であり、即ち、３層、４層、５層、６層、７層、８層、或いは９層以上の材料層を用いてコラーゲン層１１を構成することも可能である。このように複数層の材料層でコラーゲン層を構成することによって、厚さ、強度、及び移植後の耐用期間が様々に異なるデバイスを製作することができる。

図１に示したように、コラーゲン層１１には複数のスリット１２を形成してあり、これによってコラーゲン層１１に網状パターンが付与されている。特に図示例では、複数のスリット１２の配列を、互いに平行に延在する複数列のスリット列Ｒ１〜Ｒ１４を形成するような配列としてある。あるスリット列に含まれる各スリットの端部位置は、それに隣接するスリット列に含まれる各スリットの端部位置に対してオフセットしている。更に、横方向の位置関係についていえば、あるスリット列に含まれる各スリットの端部位置は、それに隣接するスリット列に含まれる各スリットの全長の範囲内に包含されている。それゆえ、スリット列Ｒ１に含まれているスリットの端部位置１３Ａ及び１３Ｂは、スリット列Ｒ２に含まれているスリットの端部位置１４Ａ及び１４Ｂに対して、スリットの長手方向にオフセットしており、従って、互い違いの位置関係となっている（図１では、スリットは図中の縦方向に延在しており、従って図１の縦方向がスリットの長手方向である）。一方、縦方向を第１方向とするとき、第２方向に該当する横方向（第１方向に対して９０°の角度を成す方向）の位置関係についていえば、スリット列Ｒ２に含まれているスリットの端部位置１４Ａ及び１４Ｂは、スリット列Ｒ１に含まれているスリットの全長の範囲内に包含されており、即ち、端部位置１３Ａ及び１３Ｂと、端部位置１５Ａ及び１５Ｂとの間に位置している。複数のスリットの配列をこのようにしたことによって、網状構造のコラーゲン層１１は、図１の水平方向への大きな変形性即ち伸展性を有するものとなっている。そのため、コラーゲン層１１の側縁部１６と１７との間の間隔を拡げるように、その材料に外向きの力を加えたならば、その材料は変形を生じて水平方向に伸展する。また、その材料が伸展するにつれて、コラーゲン層１１に形成されている個々のスリット１２において、そのスリットのある縁部と他の縁部とが、相対的に横方向及び／または縦方向に移動し、それによって個々のスリット１２が拡がり、従って、個々のスリット１２によって画成されている開口が拡大する。特に図１に示した網状パターンでは、そのような伸展を十分に大きな伸展量をもって行った場合には、網状構造としたデバイス１０に、略々六角形の開口が形成されることになる。以上に例示したものをはじめとする適当な網状構造を採用して、組織移植片デバイス１０に変形性を付与することにより、この組織移植片デバイス１０を組織移植に使用したときの特性が、また特に、創傷の処置のための組織移植に使用したときの特性が、格段に向上することが判明している。ここで１つ重要なこととして、組織移植片デバイス１０に変形性を付与することで、スリット１２によって画成されている開口が拡大できるようにしたことによって、組織移植片デバイス１０を貼付した損傷部位から体液を排出させる能力が大いに高まっているということがある。更に、組織移植片デバイス１０を網状構造としたことによって、この組織移植片デバイス１０の外形寸法を変化させることも可能となっており、そのため、損傷部位に貼付する際に、この組織移植片デバイス１０を伸展させて変形させることによって、その寸法及び／または形状を、その創傷部位に貼付するのに適した寸法及び／または形状にすることができる。

組織移植片デバイス１０に、以上に例示したものをはじめとする適当な網状パターンを付与するためには、網状加工処理用の適当な器具を使用すればよく、例えば、自家移植用皮膚移植片に網状加工処理を施すための網状加工器具などを使用することができる。網状加工器具は、多くの場合、複数の切刃を備えた円筒ドラム形カッターとして構成されており、それら複数の切刃で切れ目を入れることで、網状パターンの複数のスリットを形成するようにしたものである。この種の網状加工器具として様々な器具が公知となっており、本発明においても、それら公知の器具を使用すればよい。網状加工器具についての更に詳細な説明は、米国特許第5,004,468号公報、同第6,063,094号公報、同第3,472,228号公報、同第3,358,688号公報、同第3,640,279号公報などに記載されている。それら特許公報に記載されている網状加工器具のような、網状加工ドラムを備えた網状加工器具を用いて、本発明にかかる粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成る網状構造とした組織移植片デバイスを製作するようにすれば、その制作方法は、高いスループットを達成することのできる好適な製作方法となる。ただし、網状パターンを付与する方法は、以上の方法に限られず、例えば、手作業で切れ目を入れてスリットを形成する方法や、複数の切刃を備えた適当な切り込み器具を用いてスリットを切り込む方法などによっても、網状パターンを付与することができる。

図３は、本発明に係る医用製品２０を示した図であり、この医用製品２０は、網状構造とした組織移植片デバイス１１を無菌医用パッケージの中に密封して成るものである。また特に、この医用製品２０におけるパッケージは、台紙層２１と、上面フィルム層２２とを備えたものである（図には、上面フィルム層２２を台紙層２１から半ば剥がしかけたところを示した）。組織移植片デバイス１１は、台紙層２１とフィルム層２２との間に収容されて密封されている。その密封方式としては、パッケージの周囲部分に圧着式接着剤領域２３を設けるという方式を採用しており、これは、医用パッケージにおいて広く採用されている方式である。台紙層２１には、切欠部２４を設けておくようにしてもよく、この切欠部２４は、ユーザがフィルム層２２を、台紙層２２から容易に剥がせるようにするためのものである。

パッケージに密封した形の完成品は、滅菌状態で供給される。製品を滅菌するには、例えば放射線滅菌法や、酸化エチレンガス滅菌法などをはじめとする、適当な滅菌法を用いればよく、医用パッケージの材料には、実際に採用する滅菌法に適合する特性を備えた材料を選択するようにする。

本発明に係る網状構造とした組織移植片デバイスは、組織移植処置に使用され、その適応対象は、ヒトと、ヒト以外の動物との、両方に亘るものである。本発明に係る網状構造とした組織移植片の好適な適応例は、創傷の処置に用いるというものであり、特に、開放性皮膚損傷の処置に用いるというものである。開放性皮膚損傷は、その損傷の深さに応じて４段階に分類される。第１段階の損傷とは、損傷が表皮にとどまるものをいう。第２段階の損傷とは、損傷が真皮に及ぶものをいう。第３段階の損傷とは、損傷が皮下組織に及ぶものをいう。第４段階の損傷（全層創傷）とは、骨が露出したものをいう。「部分層創傷」というのは、第１段階〜第３段階の損傷の総称である。この部分層創傷の具体例としては、熱傷、褥瘡、静脈鬱滞性潰瘍、それに糖尿病性潰瘍などがある。熱傷や潰瘍などの部分層創傷に該当する開放性皮膚損傷は、本発明に係る網状構造とした組織移植片製品を適応することによって、特に大きな効果が得られる適応例である。この種の損傷は、しばしば慢性のものであり（ここでいう慢性とは、例えば、処置をしなければ３０日以上に亘って症状が継続するものをいう）、本発明に係る網状構造とした組織移植片製品を適応することによって、大きな効果を得ることができる。また、熱傷ないし潰瘍は、多量の体液の滲出を伴う損傷である。本発明に係る組織移植片製品は、多量の浸出液を通過させることができるため、組織移植片製品が、損傷した組織から浮き上がることがなく、従って、組織移植片製品を、損傷した組織に接触した状態に維持することが容易である。

以下に使用法について説明する。本発明に係る組織移植片デバイスを使用する医師や獣医などのユーザは、先ず、損傷部位に対して通常の方式で前処理を施し、この前処理は、例えば洗浄や創傷清拭などであって、水を使用して行うこともあれば、生理食塩水などの水溶液を使用して行うこともある。前処理としては更に、抗生物質などの治療薬剤を塗布することもある。続いて、創傷の治癒を促進するために、本発明に係る網状構造の組織移植片デバイスをその損傷部位に貼付する。貼付する際の、この網状構造の組織移植片デバイスの含水状態は、様々なものとすることができ、即ち、乾燥状態で貼付することも、部分含水状態で貼付することも、また、完全含水状態で貼付することも可能である。この網状構造の組織移植片デバイスは、含水状態ではない状態で貼付しても、移植後には含水状態になる。また、この組織移植片デバイスは、それを単体で使用した場合も、貼付した損傷部位に略々固定され、一方、この組織移植片デバイスと共に、この組織移植片デバイスの下または上にその他の包帯材料を貼付した場合も、その包帯材料と共に、貼付した損傷部位に略々固定される。粘膜下層組織から成るただ１層だけの材料層で構成した網状構造の組織移植片デバイスを、開放性皮膚損傷の処置に適応したところ、その組織移植片デバイスは、速やかに身体組織に吸収されてしまい、そのため、最も大きな効果をもたらすところの、組織の内部成長を促進する耐久性に優れた細胞外基質層として機能することはできなかった。このことから、本発明に係る組織移植片デバイスを、損傷部位の組織の補綴のために使用するのであれば、その組織移植片デバイスは、粘膜下層組織から成る材料層を２層以上使用し、それら材料層を互いに貼り合わせて接合したものとすることが好ましく、そのようにして構成した組織移植片デバイスであれば、耐久性に優れた細胞外基質層として機能することが可能である。また、材料層どうしを接合する方法としては例えば、先に言及したような様々な架橋剤のうちの１つまたは幾つかを使用する方法、凍結乾燥法によって乾燥させた状態で脱水加熱接合法により接合する方法、真空圧着により接合する方法、それに接着剤を使用して接合する方法などがあり、更にその他の公知の接合方法を用いてもよい。より厚さが大きく、より耐久性に優れた細胞外基質層は、治癒期間が長期に亘る熱傷や潰瘍などの損傷の処置に関して特に強く求められており、それは、その種の損傷が治癒するまでには、その損傷部位を長期に亘って連続して被覆し続けることが重要だからである。ただし、以上のように、複数層の材料層を接合した上で網状構造とするという方法は、厚さを比較的薄くして、身体組織に容易に吸収される細胞外基質層として機能させることを目的とした組織移植片製品に対しても適用可能であり、そのようにしたものも本発明の実施の形態のうちに含まれる。

本発明を更に明瞭に理解できるように、また、本発明の特徴及び利点を更に明瞭に理解できるように、以下に具体的な実施例を提示する。尚、以下に示す実施例は、あくまでも具体例を提示することを目的としたものであり、本発明がそれら実施例に限定されるというものではない。

完全に成熟した食用豚から、全長30フィート（約9 ｍ）の腸の全体を採取し、それを水で洗浄した。続いて、この材料臓器に対して、それを0.2重量％の過酢酸と5重量％のエタノールとを含有する水溶液の中に２時間浸漬する処理を施し、この浸漬処理の間、その水溶液を攪拌し続けた。その後、滅菌したケーシングマシンの中で、その腸の全体から粘膜下層組織を剥ぎ取った。更に、その剥ぎ取った粘膜下層組織を、滅菌水で４回反復して洗浄し、内毒素、細菌、パイロジェンなどの汚染物質についてテストを行った。その結果、以上の処理を施した粘膜下層組織は、そのバイオバーデンレベルが略々ゼロであることが判明した。また、粘膜下層組織を腸の全体から剥ぎ取る作業は容易であり、粘膜下層組織を無傷の状態で剥ぎ取ることができた。剥ぎ取った粘膜下層組織の表面に付着していた異種組織は、極めて少量であった。

粘膜下層組織または腎被膜組織から成る材料層を２層、乾燥接合法または架橋剤を使用する接合法により互いに貼り合わせて接合することで、単一層のコラーゲン層を構成し、そのコラーゲン層に対して以下の加工処理を施した。加工に際してはそのコラーゲン層を乾燥状態とし、また、その加工処理は、Padgett Instruments社の製品である皮膚移植片網状加工器具を使用し、この器具を伸展比4：1に設定して行った。以上の加工処理によって得られた、２層の材料層を貼り合わせて構成した網状構造の医用デバイスは、優れた特性を備えたものであることが判明した。また、その含水状態における伸展比は2：1以上であった。この実施例に係る網状構造の医用移植片構造体は、熱傷や潰瘍などの損傷部位に貼付した場合に、多量の浸出液を排出させることができると共にその損傷の治癒を促進する、耐久性に優れたスカフォールド及び保護層として機能するものであることが判明した。

以上、図面を参照しつつ本発明について具体的に説明したが、図面に即して行った以上の説明は、あくまでも具体例を提示したものであって、本発明を限定することを目的としたものではない。即ち、以上の説明は、好適な実施の形態を図面を参照しつつ説明したものであり、本発明の概念の範囲に含まれる全ての変更ないし改変は、保護されるべきものである。更に、本明細書中に引用した全ての特許公報及びその他の刊行物は、本発明の技術分野における当業者の技量の程を示すものであり、それら特許公報及び刊行物の開示内容は、ここに言及したことをもって、その全体が本願開示に包含されたものとする。

本発明に係る網状構造とした組織移植片デバイスを示した図であり、この組織移植片デバイスは、粘膜下層組織または腎被膜組織から成る複数の材料層を接合して構成したものである。 図１の網状構造とした組織移植片デバイスの断面図であり、２−２線に沿って切断し、矢印の方向から見た図である。 本発明に係る医用製品を示した図であり、この医用製品は、図１の網状構造とした組織移植片デバイスを滅菌医用パッケージに封入して構成したものである。

Claims (35)

1. 組織移植片製品において、
   粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るコラーゲン層を備えており、該コラーゲン層には複数のスリットが形成されて網状パターンが付与されている、
   ことを特徴とする組織移植片製品。
2. 前記コラーゲン層が、腸粘膜下層組織、胃粘膜下層組織、膀胱粘膜下層組織、または子宮粘膜下層組織を含む請求項１記載の組織移植片製品。
3. 前記コラーゲン層が、小腸粘膜下層組織を含む請求項２記載の組織移植片製品。
4. 前記コラーゲン層が、各々が粘膜下層組織から成る互いに接合された少なくとも２層の材料層を含む請求項１記載の組織移植片製品。
5. 各々が粘膜下層組織から成る前記少なくとも２層の材料層が、架橋剤によって互いに接合されている請求項４記載の組織移植片製品。
6. 前記少なくとも２層のコラーゲン層が、架橋剤なしで互いに接合されている請求項４記載の組織移植片製品。
7. 前記少なくとも２層のコラーゲン層が、脱水加熱接合法によって互いに接合されている請求項６記載の組織移植片製品。
8. 各々が粘膜下層組織から成る前記少なくとも２層の材料層が、互いに接合されて実質的に単一層のコラーゲン層を形成している請求項４記載の組織移植片製品。
9. 前記少なくとも２層のコラーゲン層が、それらが互いに接している領域の略々全面において互いに接合されている請求項８記載の組織移植片製品。
10. 前記網状パターンが、前記コラーゲン層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にするものである請求項１記載の組織移植片製品。
11. 前記伸展比が約2：1以上である請求項１０記載の組織移植片製品。
12. 前記伸展比が約3：1以上である請求項１０記載の組織移植片製品。
13. 前記網状パターンが、前記コラーゲン層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にするものである請求項４記載の組織移植片製品。
14. 各々が粘膜下層組織から成る前記少なくとも２層の材料層の、含水状態における各々の厚さが、約50μｍ〜約200μｍの範囲内にある請求項１３記載の組織移植片製品。
15. 前記コラーゲン層がシート状である請求項１記載の組織移植片製品。
16. 前記コラーゲン層がシート状である請求項１４記載の組織移植片製品。
17. 患者の開放性皮膚損傷に処置を施す処置方法において、
    粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るコラーゲン層を備えており、該コラーゲン層には複数のスリットが形成されて網状パターンが付与されている組織移植片製品を、開放性皮膚損傷の損傷部位に貼付する、
    ことを特徴とする処置方法。
18. 前記損傷が熱傷または潰瘍である請求項１７記載の処置方法。
19. 前記コラーゲン層が、各々が粘膜下層組織から成る少なくとも２層の材料層を含む請求項１８記載の処置方法。
20. 前記網状パターンが、前記コラーゲン層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にするものである請求項１７記載の処置方法。
21. 組織移植片製品の製作方法において、
    粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るコラーゲン層を用意し、
    前記コラーゲン層に複数のスリットを形成して網状パターンを付与する、
    ことを特徴とする製作方法。
22. 前記コラーゲン層が、各々が粘膜下層組織から成る互いに接合された少なくとも２層の材料層を含む請求項２１記載の製作方法。
23. 各々が粘膜下層組織から成る前記少なくとも２層の材料層が、脱水加熱接合法によって互いに接合されている請求項２２記載の製作方法。
24. 各々が粘膜下層組織から成る前記少なくとも２層の材料層が、架橋剤によって互いに接合されている請求項２２記載の製作方法。
25. 前記網状パターンが、前記コラーゲン層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にするものである請求項２２記載の製作方法。
26. 組織移植片構造体において、
    少なくとも２層の細胞外基質から成る材料層を互いに接合して多層構造体としたコラーゲン含有層を備えており、前記コラーゲン含有層には複数のスリットが形成されて網状パターンが付与されている、
    ことを特徴とする組織移植片構造体。
27. 前記コラーゲン含有層が、各々が粘膜下層組織から成る互いに接合された少なくとも２層の材料層を含む請求項２６記載の組織移植片構造体。
28. 前記粘膜下層組織が、腸粘膜下層組織、胃粘膜下層組織、膀胱粘膜下層組織、または子宮粘膜下層組織である請求項２７記載の組織移植片製品。
29. 前記粘膜下層組織が、小腸粘膜下層組織である請求項２８記載の組織移植片製品。
30. 前記網状パターンが、前記コラーゲン含有層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にするものである請求項２６記載の組織移植片製品。
31. 医用製品において、
    滅菌パッケージと、
    前記滅菌パッケージの中に封入されており、粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るコラーゲン層を備えており、該コラーゲン層には複数のスリットが形成されて網状パターンが付与されている組織移植片製品と、
    を備えたことを特徴とする医用製品。
32. 前記網状パターンが、前記コラーゲン層の含水状態における伸展比を約1.2：1以上にするものである請求項３１記載の医用製品。
33. 前記コラーゲン層が、各々が粘膜下層組織から成る互いに接合された少なくとも２層の材料層を含む請求項３１記載の医用製品。
34. 前記コラーゲン層が腎被膜組織を含む請求項３１記載の医用製品。
35. 滲出性開放性皮膚損傷の処置に用いる組織移植片製品において、
    粘膜下層組織または腎被膜組織を含んで成るコラーゲン層を備えており、該コラーゲン層には複数のスリットが形成されており、該複数のスリットの形成個数及び形成間隔は、該組織移植片製品を滲出性開放性皮膚損傷の損傷部位に貼付したときに浸出液の排出が可能なように十分に多くの形成個数及び十分に狭い形成間隔としてあり、こうして浸出液の排出を可能にすることによって損傷部位の組織と該組織移植片製品とが接触した状態を維持できるようにした、
    ことを特徴とする組織移植片製品。

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