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TECHNISCHER HINTERGRUND DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein medizinische Transplantate,
die Submukosagewebe enthalten. Insbesondere betrifft eine Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ein medizinisches Element, das eine submukosahaltige
Kollagenschicht aufweist, wobei die Schicht eine stark verformbare
Netzstruktur aufweist.
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Als
weiterer Hintergrund sind bestimmte extrazelluläre Matrixmaterialien, einschließlich Submukosagewebe,
bekannte Gewebetransplantatmaterialien. Siehe z. B. die
US-Patente Nr. 4902508 ,
4956178 ,
5281422 ,
5372821 ,
5554389 ,
6099567 und
6206931 . Wie in diesen Patenten gelehrt
wird, liefern Submukosagewebe von verschiedenen biologischen Strukturen,
wie z. B. Dünndarm,
Magen und Harnblase, überwiegend
kollagene Schichten, die bei verschiedenen Operationsverfahren verwendbar sind,
wo Gewebefestigung und/oder das Einwachsen von Gewebe gewünscht werden.
Als ein Beispiel ist folienförmiges
Submukosagewebe als Wundverband vorgeschlagen und verwendet worden.
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Modifizierte
Gewebetransplantatkonstrukte, einschließlich bestimmter perforierter
Formen davon, sind gleichfalls bekannt. Zum Beispiel lehren die
US-Patente Nr. 5755791 ,
5968096 und
5997575 bestimmte perforierte Submukosa-Gewebetransplantatkonstrukte.
Wie in diesen Patenten gelehrt wird, können aus vielen Schichten zusammengesetzte Submukosa-Gewebetransplantatkonstrukte
nach der Implantation in weichen Gewebestellen Gewebeflüssigkeit
in zystenähnlichen
Taschen zwischen benachbarten Schichten akkumulieren. Um das Auftreten
solcher Taschen zu vermindern, lehren diese Patente, daß die aus
mehrschichtigen Submukosa-Gewebetransplantatkonstrukte perforiert
werden können.
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WO 96/31226 und
WO 02/22184 offenbaren ein
perforiertes Submukosagewebetransplantat.
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WO 01/10355 A beschreibt
ein röhrenförmiges Transplantatkonstrukt,
das aus Submukosagewebe geformt werden kann.
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Prevel,
C. D. et al.: "Small
Intestine Submucosa: Utilization as a Wound Dressing in Full-Thickness Rodent
Wounds" (Dünndarm-Submukosa:
Verwendung als Wundverband bei Vollhaut-Nagetierwunden), Annals of Plastic Surgery,
Little, Brown and Co., US, Bd. 4, Nr. 35, Oktober 1995 (1995-10),
S. 381–388,
XP008001769 ISSN: 0148-7043, beschreiben einen Wundverband aus Dünndarm-Submukosa.
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Trotz
früherer
Lehren über
bestimmte modifizierte Formen von Submukosa-Transplantaten bleibt ein
Bedarf für
verbesserte modifizierte Formen davon, die von besonderem Nutzen
beispielsweise für die
Behandlung von offenen Hautwunden einschließlich Verbrennungen sind. Die
vorliegende Erfindung ist auf diesen Bedarf ausgerichtet.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bietet ein für die Behandlung einer exsudierenden
offenen Hautwunde verwendbares Gewebeimplantatprodukt, das aufweist:
eine Kollagenschicht, wobei die Kollagenschicht eine Vielzahl von
darin angebrachten Schlitzen aufweist, die eine Netzstruktur bilden,
wobei die Kollagenschicht Submukosa- oder Nierenkapselgewebe enthält oder
mindestens zwei extrazelluläre Matrixschichten
aufweist, die aneinander gebunden sind, um ein mehrschichtiges Konstrukt
bereitzustellen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
bietet die Erfindung ein Gewebeimplantatprodukt, das aus einer netzartigen
Kollagenschicht besteht, die Submukosagewebe oder Nierenkapselgewebe
aufweist. Vorteilhafterweise enthalten derartige Produkte eine Submukosa-Schicht
mit darin angebrachten Schlitzen, die eine Netzstruktur bilden,
wobei die Netzstruktur der Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschicht
ein Dehnungsverhältnis
in voll hydratisiertem Zustand von mindestens 1,2:1, vorzugsweise
von mindestens 2:1 verleiht. Wünschenswerterweise
enthält
die Netzstruktur mehrere im allgemeinen parallele Schlitzreihen,
wobei die Schlitzenden in benachbarten Reihen in Längsrichtung
gegeneinander versetzt sind. In bevorzugten Netzstrukturen sind
die benachbarten parallelen Schlitzreihen in einem Abstand von 1
mm bis 10 mm voneinander angeordnet, starker bevorzugt von 3 mm
bis 7 mm. Einzelne Schlitze innerhalb der Netzstruktur können bezüglich anderer
Schlitze gleiche oder unterschiedliche Längen aufweisen und können Längen von
1 mm bis 20 mm haben, obwohl auch andere Abmessungen brauchbar sind
und innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Besonders
vorteilhafte erfindungsgemäße netzartige
Produkte weisen eine Gesamtdicke der Kollagenschicht von mindestens 150 μm, gewöhnlich im
Bereich von 150 μm
bis 1000 μm
auf, die zum Beispiel durch zwei oder mehrere Schichten aus Wirbeltier-Submukosagewebe oder Nierenkapselgewebe
gebildet werden kann, die miteinander zu einer im wesentlichen einheitlichen
Kollagenschicht verbunden werden. In anderen Ausführungsformen
stellt die Erfindung medizinische Produkte bereit, die ein solches
netzartiges Gewebeimplantatprodukt in steriler medizinischer Verpackung enthalten.
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Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform der
Erfindung bietet die Verwendung des Gewebeimplantatprodukts mit
einer Kollagenschicht zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung
von äußeren offenen
Wunden, wie z. B. Verbrennungswunden der Haut. Stark exsudierende
Hautwunden, einschließlich
Verbrennungen und Geschwüre,
können
besonders effektiv mit netzartigen Submukosa- oder Nierenkapselgewebeprodukten
behandelt werden, die eine Gesamtschichtdicke von mindestens etwa
150 μm aufweisen,
um ein dauerhaftes Gerüst zu
Wundabdeckung sowie zur Gewebereparatur und/oder zum Einwachsen
von Gewebe bereitzustellen. Daher werden solche Wunden günstigerweise mit
einem netzartigen Produkt mit einer Kollagenschicht behandelt, die
mindestens zwei erfindungsgemäße gebundene
Submukosa- und/oder Nierenkapselgewebeschichten aufweist. Bevorzugte
erfindungsgemäße netzartige
Produkte weisen eine Vielzahl dicht beabstandeter Schlitze von ausreichender Anzahl
und genügendem
Abstand auf, um die Ableitung des Exsudats von Verbrennungs-, Geschwür- oder
anderen stark fluidisierten Wunden zu ermöglichen und zu verhindern,
daß das
Implantat durch derartiges Exsudat außer Kontakt mit dem verwundeten
Gewebe gebracht wird.
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Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform der
Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung eines Gewebeimplantatprodukts,
das die folgenden Schritte aufweist: Bereitstellen einer Kollagenschicht, die
aus Submukosa- oder Nierenkapselgewebe besteht; und Anbringen einer
Vielzahl von Schlitzen in der Kollagenschicht, wobei die Schlitze
eine Netzstruktur bilden, wie oben diskutiert. Das netzartige Produkt
kann dann sterilisiert und verpackt werden, um ein medizinisches
Produkt bereitzustellen.
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Die
vorliegende Erfindung bietet Verbesserungen bei Gewebeimplantaten,
medizinischen Produkten und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung.
Weitere Merkmale und Aufgaben der Erfindung werden aus den hierin
gegebenen Beschreibungen ersichtlich werden.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
ein erfindungsgemäßes netzartiges
Gewebetransplantat, das mehrere gebundene Submukosa- und Nierenkapselgewebe-Membranschichten
enthält.
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2 zeigt
eine Schnittansicht des netzartigen Gewebetransplantats von 1 entlang
der Linie 2-2, gesehen
in Richtung der Pfeile.
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3 zeigt
ein erfindungsgemäßes medizinisches
Produkt, das ein Gewebetransplantat gemäß 1 aufweist,
das in einer sterilen medizinischen Verpackung eingeschlossen ist.
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BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Um
das Verständnis
der Grundgedanken der Erfindung zu fördern, wird nachstehend auf
bestimmte Ausführungsformen
der Erfindung Bezug genommen, und zu deren Beschreibung wird eine
spezielle Sprache benutzt. Nichtsdestoweniger wird man erkennen,
daß damit
keine Einschränkung
des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, und daß Änderungen,
weitere Modifikationen und weitere Anwendungen der Grundgedanken
der Erfindung, wie sie hierin beschrieben werden, in Betracht gezogen
werden, wie sie normalerweise einem Fachmann auf dem Gebiet einfallen,
auf das sich die Erfindung bezieht.
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Wie
oben offenbart, stellt die vorliegende Erfindung ein Gewebeimplantatprodukt
bereit, das eine netzartige kollagenhaltige Schicht aufweist, die
aus Submukosa- oder Nierenkapselgewebe besteht. Das Produkt weist
in seiner bevorzugten Form eine Vielzahl von darin angebrachten
Schlitzen auf, um eine Netzstruktur zu bilden, und die Netzstruktur
macht ihrerseits die kollagenhaltige Schicht verformbar, indem sie
beispielsweise im hydratisierten Zustand ein Dehnungsverhältnis von
mindestens etwa 1,2:1 aufweist. Die Erfindung stellt außerdem Transplantationsverfahren
bereit, die derartige Gewebeimplantatprodukte nutzen, und besonders
vorteilhafte Verfahren beinhalten die Behandlung von äußeren offenen Wunden,
wie z. B. Verbrennungswunden der Haut. Die Erfindung bietet außerdem Verfahren
zur Herstellung derartiger Submukosa- und/oder Nierenkapselgewebekonstrukte
sowie von medizinischen Artikeln, die derartige Konstrukte enthalten,
die in eine sterile Verpackung eingeschlossen sind.
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Die
bevorzugten erfindungsgemäßen medizinischen
Implantatprodukte enthalten Submukosagewebe oder Nierenkapselmembrangewebe,
wie z. B. Submukosa- oder Nierenkapselmembrangewebe, das von einem
warmblütigen
Wirbeltier gewonnen wird. Submukosa- oder Nierenkapselmembrangewebe
von Säugetieren
werden bevorzugt. Besonders vorteilhaft sind Gewebe, die von Tieren
gewonnen werden, die für
die Erzeugung von Fleisch- oder anderen Produkten gezüchtet werden,
z. B. Schweine, Rinder oder Schafe. Submukosa- oder Nierenkapselmembrangewebe
vom Schwein liefert ein besonders bevorzugtes Ausgangsmaterial zum
Gebrauch bei der vorliegenden Erfindung.
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Die
Submukosa kann von irgendeinem geeigneten Organ oder einer anderen
biologischen Struktur gewonnen werden, einschließlich beispielsweise Submukosagewebe,
die aus dem Verdauungs-, Atem-, Darm-, Harn- oder Genitaltrakt von warmblütigen Wirbeltieren
gewonnen werden. Bei der vorliegenden Erfindung verwendbare Submukosa
kann durch Ernten derartiger Gewebequellen und Ablösen der
Submukosa von glatten Muskelschichten, Mukosa- bzw. Schleimhautschichten
und/oder anderen in der Gewebequelle auftretenden Schichten gewonnen
werden. Zur weiteren Information über bei der vorliegenden Erfindung
verwendbare Submukosa und ihre Isolierung und Behandlung kann auf die
US-Patente Nr. 4902508 ,
5554389 ,
5993844 ,
6206931 und
6099567 verwiesen werden. Das Nierenkapselgewebe
kann gleichfalls von warmblütigen Wirbeltieren
gewonnen werden, wie ausführlicher
in
US 2003-0014126
A1 und
WO
03/002165 A beschrieben. Die Submukosa oder Nierenkapselmembran kann
ihre ursprüngliche
native Vernetzung beibehalten und/oder kann mit geeigneten Vernetzungsmitteln
vernetzt werden, wie z. B. in
US-Patent
Nr. 5733337 offenbart.
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Im
präparierten
Zustand kann das Submukosa- oder Nierenkapselmembrangewebe wahlweise Wachstumsfaktoren
oder andere bioaktive Komponenten beibehalten, die dem Quellengewebe
angeboren sind. Zum Beispiel kann das Submukosagewebe oder Nierenkapselgewebe
ein oder mehrere Wachstumsfaktoren enthalten, wie z. B. den basischen
Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF-2), den von transformierten Zellen
gebildeten Wachstumsfaktor beta (TGF-beta), den epidermalen Wachstumsfaktor
(EGF) und/oder den aus Blutplättchen
gewonnenen Wachstumsfaktor (PDGF). Ebenso kann bei der Erfindung
eingesetztes Submukosa- oder Nierenkapselmembrangewebe andere biologische Materialien
enthalten, wie z. B. Heparin, Heparinsulfat, Hyaluronsäure, Fibronectin
und dergleichen. Daher kann, allgemein gesagt, das Submukosa- oder Nierenkapselmembrangewebe
eine bioaktive Komponente aufweisen, die direkt oder indirekt eine
zelluläre
Antwort auslöst,
wie z. B. eine Änderung
in der Zellmorphologie, der Proliferation, des Wachstums, der Protein-
oder Genexpression. Ferner können
zusätzlich
oder als Alternative zum Einbau derartiger nativer bioaktiver Komponenten
nichtnative bioaktive Komponenten, wie z. B. diejenigen, die durch
Rekombinationstechnik oder andere Verfahren synthetisch erzeugt
werden, in das Submukosa- oder Nierenkapselmembrangewebe eingebaut
werden.
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Submukosagewebe,
das bei der Erfindung eingesetzt wird, ist vorzugsweise hochgereinigt,
wie z. B. in
US-Patent Nr. 6206931 beschrieben.
Daher weist bevorzugtes Material einen Endotoxingehalt von weniger
als 12 Endotoxineinheiten (EU) pro Gramm auf, stärker bevorzugt weniger als
5 EU pro Gramm und am stärksten
bevorzugt weniger als 1 EU pro Gramm. Als zusätzliche Vorzüge kann
das Submukosamaterial eine Biobelastung von weniger als 1 koloniebildenden
Einheit (CFU) pro Gramm aufweisen, stärker bevorzugt weniger als
0,5 CFU pro Gramm. Pilzgehalte sind wünschenswerterweise entsprechend
niedrig, zum Beispiel weniger als 1 CFU pro Gramm, starker bevorzugt
weniger als 0,5 CFU pro Gramm. Nucleinsäuregehalte sind vorzugsweise niedriger
als 5 μg/mg,
starker bevorzugt niedriger als 2 μg/mg, und Virusgehalte sind
vorzugsweise niedriger als 50 plaquebildende Einheiten (PFU) pro Gramm,
starker bevorzugt niedriger als 5 PFU pro Gramm. Diese und weitere
Eigenschaften von Submukosagewebe, die im
US-Patent Nr. 6206931 gelehrt werden,
können
charakteristisch für
das bei der vorliegenden Erfindung eingesetzte Submukosagewebe sein.
Bevorzugtes Nierenkapselgewebe, das bei der Erfindung eingesetzt
wird, weist gleichfalls die oben erwähnten Eigenschaften bezüglich Endotoxin, Biobelastung,
Pilz-, Nucleinsäure-
und Virusgehalten auf.
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Eine
typische Schichtdicke für
die bei der Erfindung eingesetzte Submukosaschicht im isolierten Zustand
liegt im Bereich von 50 bis 250 μm
im voll hydratisierten Zustand, typischer von 50 bis 200 μm im voll
hydratisierten Zustand. Eine typische Schichtdicke für das bei
der Erfindung verwendete Nierenkapselgewebe im isolierten Zustand
liegt im Bereich von 70 bis 100 μm,
typischer von etwa 80 μm.
Diese Schichtdicken können
mit dem Typ und dem Alter des Tiers variieren, das als Gewebequelle
genutzt wird. Ebenso können
diese Schichtdicken mit der Quelle des Gewebes variieren, das von
der Tierquelle gewonnen wird.
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Bei
der Erfindung verwendetes Submukosagewebe oder Nierenkapselgewebe
kann frei von zusätzlicher
nichtnativer Vernetzung sein oder kann eine zusätzliche Vernetzung enthalten.
Eine solche zusätzliche
Vernetzung kann durch photochemische Vernetzungsverfahren, durch
chemische Vernetzungsmittel oder durch Proteinvernetzung erzielt werden,
die durch Entwässerung
oder andere Mittel ausgelöst
wird. Verwendbare chemische Vernetzungsmittel sind unter anderem
beispielsweise Aldehyde, wie z. B. Glutaraldehyde, Diimide, wie
z. B. Carbodiimide, beispielsweise 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid,
Ribose oder andere Zucker, Acylazid, Sulfo-N-hydroxysuccinamid, oder Polyepoxidverbindungen,
einschließlich
beispielsweise Polyglycidylether, wie etwa Ethylenglycoldiglycidylether,
beziehbar unter der Handelsbezeichnung DENACOL EX810 von Nagese
Chemical Co., Osaka, Japan, und Glycerin-Polyglycerin-Ether, beziehbar
unter der Handelsbezeichnung DENACOL EX313, gleichfalls von Nagese
Chemical Co. Wenn Polyglycerinether oder andere Polyepoxidverbindungen
eingesetzt werden, weisen sie typischerweise 2 bis etwa 10 Epoxidgruppen
pro Molekül
auf.
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Bei
zusätzlicher
Vernetzung können
erfindungsgemäße Submukosa-
oder Nierenkapselgewebe intern innerhalb einer einzigen Schicht
zusätzlich vernetzt
werden, und/oder die Vernetzung kann ganz oder teilweise angewandt
werden, um mehrere Submukosaschichten aneinander zu binden. Auf
diese Weise können
einzelne Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschichten einer zusätzlichen
Vernetzung unterworfen werden, bevor, während und/oder nachdem sie
miteinander verbunden werden.
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Erfindungsgemäße netzartige
medizinische Elemente können
z. B. eine einzige Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschicht enthalten
oder können
mehrere (zwei oder mehr) Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschichten
enthalten, die aneinander gebunden sind, um die gesamte Kollagenschicht
zu bilden. Bevorzugte erfindungsgemäße Elemente enthalten mehrere
aneinander gebundene Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschichten, um
eine Gesamtdicke der Kollagenschicht von mindestens 150 μm, typischerweise
im Bereich von 150 bis 1000 μm,
und in bestimmten Ausführungsformen im
Bereich von 200 bis 1000 μm
bereitzustellen. Wenn solche relativ dicken Schichten erfindungsgemäß vernetzt
werden, bilden sie besonders vorteilhafte und dauerhafte Kollagengerüste für das Einwachsen
von Gewebe, besonders im Bereich der Wundversorgung, wie z. B. von
Verbrennungen und (anderen) Wunden. Außer diesen Dicken haben typische
erfindungsgemäße Gewebeimplantatprodukte in
Folienform Längen
und Breiten im Bereich von 2 cm bis 50 cm.
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Entsprechend
der Erfindung wird die Submukosa- oder Nierenkapselgewebe enthaltende
Kollagenschicht vorzugsweise so verarbeitet, daß sie eine Netzstruktur aufweist.
In einer solchen Netzstruktur sind eine Vielzahl von Schlitzen angebracht,
um ein Netzmuster zu bilden, und das Netzmuster verleiht der Struktur
Deformierbarkeit, besonders Dehnbarkeit. Bei den bevorzugten Konstrukten
bewirkt in dieser Hinsicht eine Ausdehnung oder andere Verformung
der Netzstruktur eine Verbreiterung der durch die Schlitze des Netzmusters
erzeugten Öffnungen, indem
sich die Ränder
der Schlitze in Quer- und/oder Vertikalrichtung gegeneinander verschieben.
Bevorzugte erfindungsgemäße Elemente
weisen ein Netzmuster auf, das ein Ausdehnungsverhältnis von
mindestens etwa 1,2:1 bietet, wenn die Schicht voll hydratisiert
ist, stärker
bevorzugt ein Verhältnis
von mindestens etwa 2:1, und am stärksten bevorzugt von mindestens
etwa 3:1. Derartige stark deformierbare Strukturen bieten überraschend
vorteilhafte Eigenschaften für
das Implantatprodukt, besonders auf dem Gebiet der Wundversorgung.
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In 1 ist
ein typisches erfindungsgemäßes netzartiges
Gewebeimplantat dargestellt. Das Implantat 10 weist eine
Schicht aus Kollagen 11 auf, die aus Submukosagewebe oder
Nierenkapselgewebe besteht. Beispielsweise kann die Schicht 11 aus einer
einzigen Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschicht bestehen, wird
aber vorzugsweise aus mehreren Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschichten
gebildet. In 2 ist eine Schnittansicht des
Implantats 10 entlang der Linie 2-2 dargestellt, gesehen
in Richtung der Pfeile. Dargestellt ist eine Schicht 11,
die eine erste Submukosa- oder
Nierenkapselgewebeschicht 11A enthält, die an eine zweite Submukosa-
oder Nierenkapselgewebeschicht 11B gebunden ist, um eine
im wesentlichen einheitliche kollagenhaltige Schicht 11 zu
bilden. In dieser Hinsicht versteht es sich, daß 2 die Erfindung
veanschaulicht, aber nicht einschränkt, und daß die Kollagenschicht 11 auch
aus mehr als zwei Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschichten bestehen
kann, zum Beispiel aus mindestens drei, vier, fünf, sechs, sieben oder acht
oder mehr Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschichten. Auf diese
Weise können Implantate
von unterschiedlicher Dicke, Festigkeit und Langlebigkeit nach der
Implantation hergestellt werden.
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Wie
wieder aus 1 erkennbar, weist die Kollagenschicht 11 eine
Netzstruktur auf, die durch eine Vielzahl von Schlitzen 12 gebildet
wird, die in der Schicht 11 erzeugt werden. Insbesondere
sind die Schlitze 12 in mehreren zueinander parallelen
Reihen R1 bis R14 angeordnet. Die Enden der Schlitze in einer bestimmten
Reihe sind gegen die Schlitzenden in einer benachbarten Reihe versetzt.
Außerdem treten
die Schlitzenden in einer Reihe, in Querrichtung gesehen, entlang
der Länge
der Schlitze in einer benachbarten Reihe auf. So sind die Enden 13A und 13B eines
Schlitzes in R1, in Längsrichtung
betrachtet (in der die langgestreckten Schlitze in 1 in vertikaler
Richtung verlaufen), gegen die Enden 14A und 14B eines
Schlitzes in R2 versetzt. Andererseits liegen, in einer zweiten
Querrichtung gesehen (90° zur
ersten Richtung), die Enden 14A und 14B von Schlitzen
in R2 innerhalb der Schlitzlänge
in R1, d. h. zwischen den Enden 13A und 13B und
den Enden 15A und 15B. Bei dieser Anordnung der
Schlitze wird eine netzartige Kollagenschicht 11 bereitgestellt,
die in der horizontalen Richtung von 1 in hohem Maße verformbar
oder dehnbar ist. Das heißt,
wenn eine nach außen
gerichtete Kraft an dem Material angereift, um die Entfernung zwischen
den Rändern 16 und 17 der
Schicht 11 zu vergrößern, verformt
sich das Material, indem es sich in horizontaler Richtung ausdehnt.
Bei der Ausdehnung des Materials werden die Schlitze 12 der
Schicht 11 erweitert, indem sich die Schlitzränder in
seitlicher und/oder vertikaler Richtung gegeneinander verschieben
und auf diese Weise die durch die Schlitze 12 gebildeten Öffnungen
erweitern. Insbesondere bei der in 1 dargestellten
Netzstruktur erzeugt eine solche Ausdehnung im beträchtlichen
Umfang im allgemeinen Öffnungen
von sechseckiger Form in dem netzartigen Element 10. Es
hat sich gezeigt, daß diese
und andere Netzstrukturen, die für
eine Verformbarkeit des Elements 10 sorgen, die Eigenschaften
des Elements 10 für
den Gebrauch bei einer Gewebeimplantation und insbesondere für die Wundversorgung
erheblich verbessern. Wichtig ist, daß diese Verformbarkeit und
Dehnbarkeit der durch Schlitze 12 definierten Öffnungen
eine hochgradige Drainage von Wunden erleichtert, auf die das Material
aufgebracht wird. Außerdem
sorgt die Netzstruktur für
Verformbarkeit der äußeren Abmessungen
des Elements 10, so daß es
beim Aufbringen ausgedehnt oder verformt werden kann, um die Größe und/oder
Form des Materials für
das Aufbringen auf die Wunde zu verbessern.
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Die
Netzstruktur des Elements
10 oder andere netzartige Strukturen
können
unter Verwendung geeigneter Netzerzeugungsvorrichtungen hergestellt werden,
die für
die Verarbeitung von Hauteigentransplantatabschnitten konstruiert
sind. Solche Vorrichtungen enthalten typischerweise einen zylinderförmigen Trommelschneider
mit mehreren Schneiden zur Herstellung des Schlitzmusters des Netzes.
Verschiedene derartige Vorrichtungen sind bekannt und können bei
der Erfindung eingesetzt werden. Wegen weiterer Informationen über Netzherstellungsvorrichtungen
kann auf die
US-Patente Nr. 5004468 ,
6063094 ,
3472228 ,
3358688 und
3640279 Bezug genommen werden. Diese
und andere Vorrichtungen, die eine Netzschneidtrommel enthalten,
sorgen für
ein brauchbares, hochproduktives Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen netzartigen Submukosa-
oder Nierenkapselgewebeelementen. Es versteht sich jedoch, daß die Netzstruktur
auch durch Schneiden des Materials mit der Hand oder durch Verwendung
geeigneter Schneidwerkzeuge mit mehreren Messern zum Schneiden der
Schlitze, welche die Netzstruktur bilden sollen, hergestellt werden
kann.
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In 3 ist
ein erfindungsgemäßes medizinisches
Produkt 20 dargestellt, das ein netzartiges Implantat 10 aufweist,
das in einer sterilen medizinischen Verpackung versiegelt ist. Insbesondere
weist das medizinische Produkt 20 eine Verpackung auf, die
eine rückseitige
Schicht 21 und eine vordere Folienschicht 22 (die
teilweise von der rückseitigen Schicht 21 abgezogen
dargestellt ist) enthält.
Das Implantat 11 wird mit einem Haftklebstoffrand 23 zwischen
der rückseitigen
Schicht 21 und der Folie 22 versiegelt, wie in
der medizinischen Verpackung üblich.
In der rückseitigen
Schicht 21 kann ein Ausschnitt 24 angebracht werden,
um das Ablösen
der Folienschicht 22 von der rückseitigen Schicht 21 für einen
Benutzer zu erleichtern.
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Das
fertige, verpackte Produkt wird in sterilem Zustand bereitgestellt.
Dieser kann z. B. durch Bestrahlung, Ethylenoxidgas oder irgendein
anderes geeignetes Sterilisationsverfahren erreicht werden, und
die Materialien und andere Eigenschaften der medizinischen Verpackung
werden entsprechend ausgewählt.
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Erfindungsgemäße netzartige
Implantate können
in Transplantationsanwendungen zur Behandlung von Leiden bei Menschen
oder Tieren eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen netzartigen Materialien
werden bei der Behandlung von Wunden und besonders von offenen Hautwunden
verwendet. Offene Hautwunden können
in Abhängigkeit
von der Tiefe der Wunde einem von vier Graden zugeordnet werden.
Eine Wunde vom Grad I ist auf das Epithel beschränkt. Eine Wunde vom Grad II
erstreckt sich in die Dermis bzw. Lederhaut. Eine Wunde vom Grad
III erstreckt sich in das Subkutangewebe; und eine Wunde vom Grad
IV (oder Vollhautwunde) legt den Knochen frei. Der Begriff "Partial-thickness-Wunde" bezieht sich auf
Wunden, welche die Grade I–III
umfassen; Beispiele von Partial-thickness-Wunden sind unter anderem
Verbrennungswunden, Druckgeschwüre,
venöse
Staseulzera und diabetische Ulzera. Eine besonders vorteilhafte
Anwendung finden erfindungsgemäße netzartige
Produkte bei der Behandlung von offenen Partial-thickness-Hautwunden, einschließlich Verbrennungen
und Ulzera. Diese Wunden sind oft chronisch (überdauern z. B. unbehandelt
mindestens etwa 30 Tage) und profitieren beträchtlich von der Anwendung erfindungsgemäßer netzartiger
Implantatprodukte. Verbrennungs- und Geschwürwunden sondern auch in hohem
Grade Flüssigkeiten
ab. Erfindungsgemäße Implantatprodukte
lassen den Durchfluß des
erheblichen Exsudats zu, wodurch die Implantatprodukte im Kontakt mit
dem verwundeten Gewebe gehalten werden können, statt von dem Wundgewebe
abzuschwimmen.
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Bei
der Anwendung bereitet der Arzt, Tierarzt oder ein anderer Benutzer
der erfindungsgemäßen Implantate
die Wunde auf herkömmliche
Weise für die
Behandlung vor, was z. B. eine Reinigung und/oder ein Debridement
mit Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder anderen Lösungen und möglicherweise
auch eine Behandlung der Wunde mit Antibiotika oder anderen Therapeutika
einschließen
kann. Das erfindungsgemäße netzartige
Element wird so auf die Wunde aufgebracht, daß die Heilung der Wunde erleichtert
und gefördert
wird. In dieser Hinsicht kann das netzartige Element in einem dehydratisierten, teilhydratisierten
oder voll hydratisierten Zustand aufgebracht werden. Nach der Transplantation
wird das erfindungsgemäße netzartige
Material hydratisiert (wenn es nicht vorher hydratisiert war) und
verbleibt im allgemeinen an Ort und Stelle, entweder allein oder
in Kombination mit anderen Wundverbandmaterialien, die unter oder über dem
netzartigen Material aufgebracht werden. Es ist festgestellt worden,
daß bei
der Behandlung von offenen Hautwunden netzartige, aus einer einzigen Submukosaschicht
bestehende Elemente durch den Körper
schnell resorbiert werden und keine besonders nützliche, dauerhafte Matrix
für das
Einwachsen von Gewebe bilden. Daher enthalten erfindungsgemäße Wundreparaturelemente
mehrere miteinander verbundene Submukosaschichten, um eine dauerhafte
Matrix zu bilden. Die Bindung zwischen den Schichten kann z. B.
durch ein oder mehrere der folgenden Mittel erreicht werden: chemische
Vernetzung, wie oben diskutiert, dehydrothermale Bindung unter Gefriertrocknungs-
und Vakuumpreßbedingungen,
Haftmittel oder andere bekannte Verfahren. Es hat sich gezeigt,
daß die
Notwendigkeit einer dickeren, dauerhaften Matrix bei chronischen
Verbrennungen oder Geschwüren,
bei denen die kontinuierliche, langdauernde Wundabdeckung und Heilung
ausschlaggebend sind, besonders akut ist. Ein ähnliches Schichtbindungs- und
Netzbildungsverfahren kann bei anderen relativ dünnen, resorbierbaren extrazellulären Matrixschichten
angewandt werden, die gleichfalls Teil der vorliegenden erfindungsgemäßen Ausführungsform
sind.
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Zur
Förderung
eines weiteren Verständnisses
der vorliegenden Erfindung und ihrer Merkmale und Vorteile werden
die folgenden konkreten Beispiele dargestellt. Es versteht sich,
daß diese
Beispiele die Erfindung veranschaulichen und nicht einschränken.
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BEISPIEL 1
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Ein
9,144 cm (30 Fuß)
langer Volldarmabschnitt von einem voll entwickelten ausgewachsenen
Schwein wird mit Wasser gespült.
Dieses Material wird dann zwei Stunden lang unter Rühren in 0,2
Vol.-% Peressigsäure
in einer wäßrigen Lösung von
5 Vol.-% Ethanol behandelt. Die Tela submucosa-Schicht wird dann
in einer Maschine mit desinfiziertem Gehäuse von dem Volldarm abgelöst. Die
abgelöste
Tela submucosa wird viermal in sterilem Wasser gespült und auf
Fremdstoffe und Verunreinigungssubstanzen geprüft, wie z. B. Endotoxine, mikrobielle
Organismen und Pyrogene. Es wurde festgestellt, daß die Biobelastung
des resultierenden Gewebes im wesentlichen gleich null war. Die
Tela submucosa-Schicht trennte sich leicht und einheitlich von dem
Volldarm, und es zeigte sich, daß sie an ihrer Oberfläche einen
minimalen Gewebedebris aufwies.
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BEISPIEL 2
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Eine
einheitliche Kollagenschicht, die zwei dehydrothermal oder chemisch
gebundene Submukosa- oder Nierenkapselgewebeschichten enthält, wird
wie folgt verarbeitet. Die Schicht wird in getrocknetem Zustand
mit einer Hauttransplantat-Netzbildungsvorrichtung verarbeitet,
die von Padgett Instruments beziehbar und auf ein Dehnungsverhältnis von 4:1
eingestellt ist. Das resultierende netzartige medizinische Doppelschichtelement
weist zufriedenstellende Eigenschaften und im hydratisierten Zustand ein
Dehnungsverhältnis
von mindestens 2:1 auf. Beim Aufbringen auf eine Wunde, wie z. B.
eine Verbrennungs- oder Geschwürwunde,
bildet das netzartige medizinische Konstrukt dieses Beispiels ein stark
drainiertes, doch dauerhaftes Gerüst und eine Schutzschicht,
um die Heilung der Wunde zu fördern.
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Die
Erfindung ist zwar in den Zeichnungen und der vorstehenden Beschreibung
veranschaulicht und ausführlich
beschrieben worden, aber Beschreibung und Zeichnungen sind dem Charakter
nach als illustrativ und nicht als einschränkend anzusehen, wobei es sich
versteht, daß nur
die bevorzugte Ausführungsform
dargestellt und beschrieben worden ist und daß alle Änderungen und Modifikationen,
die dem Sinngehalt der Erfindung entsprechen, geschützt werden
sollen.