CN104703614A - 用于治疗生物组织的方法和系统 - Google Patents

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罗伯特·G·马西尼
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Cormatrix Cardiovascular Inc
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Abstract

用于损伤的或者患病的生物组织的重建、替换或者修复的组合物，其包括细胞外基质(ECM)组合物和至少一种额外的生物活性组分，所述ECM组合物包括衍生自哺乳动物来源的ECM支架组分，所述生物活性组分选自由他汀和壳多糖衍生物所组成的组。

Description

用于治疗生物组织的方法和系统
发明领域
本发明涉及用于治疗生物组织的方法。更具体地，本发明涉及用于治疗损伤的和患病的生物组织(尤其，心血管组织)的方法和系统。
发明背景
心肌梗死是一种常见的缺血性心脏疾病/冠状动脉疾病的表现形式。在2004年，世界卫生组织估计12.2％全世界的死亡发生是由于缺血性心脏病的结果。缺血性心脏病也认为是在中等到高等收入国家中死亡的主要原因，和在较低收入国家中仅次于呼吸道感染引起的死亡。The Global Burden ofDisease:World Health Organization 2004Update,日内瓦(2008)。每年全世界超过3百万人具有ST段抬高的心肌梗死(STEMI)，和4百万人群具有非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。White,等,Acute Myocardial Infarction,Lancet 372(9638),pp.570-84(2008年8月)。
缺血性心脏病的死亡率已经在最高收入国家中减缓或下降，虽然心血管疾病仍然占美国2008年所有的死亡中的三分之一。Roger,等,Executivesummary:Heart Disease and Stroke Statistics--2012update:A report from theAmerican Heart Association,Circulation 125(1),pp.188-97(2012年1月)。
相反，缺血性心脏病在发展中国家变成一种更常见的的死亡原因。例如在印度，到2004年缺血性心脏病已经变成死亡的主要原因；导致146万人死亡(总的死亡的14％)。在印度由于缺血性心脏病的死亡也预期在1985-2015翻倍。Gupta,等,Epidemiology and Causation of Coronary HeartDisease and Stroke in India,Heart 94(1),pp.16-26(2008年1月)。
全球性的，到2030年预期由于缺血性心脏病而失去的失能调整生命年(DALYs)将占总的DALYs的5.5％，使其成为第二位的最重要失能原因(排在单极抑郁症之后)，以及截至该日期的死亡的主要原因。
当冠状动脉变得堵塞和不再能提供血液到心肌组织时，心肌梗死(一种常见的缺血性心脏病的表现形式)通常发生，因此导致心肌细胞死亡。当发生心肌梗死，所述不再接收足够的血流的心肌组织最后死亡(没有有效介入)和最终被瘢痕组织替代。
在心肌梗死的短暂时间，灌注下的心肌细胞不再收缩，导致不规则的壁运动，在梗塞中和周围的高壁应力，和降低的心室的功能。在梗塞的组织和正常组织之间的连接的高应力随着时间的推移导致将来梗塞的区域的膨胀和重构，即肌细胞(myocellular)事件的串列顺序。
通常使用各种用于治疗心肌梗死的方法。这样的方法包括通过系统地递送各种的药理学的试剂而稳定与心肌梗死有关联的血流动力学，和通过溶血栓疗法或血管成形术和支架植入术来修复闭合血管的开放。
用于治疗心肌梗死的几种另外的方法是旨在通过刺激血管新生来重建流到缺血性区域的血流。在缺血性区域重建血流可以且在许多情况下将减少与心肌梗死有联系的症状和/或改进心脏功能。
一些用于重建血流和修复心脏的方法包括介入性的外科手术，例如绕道手术或血管成形术。其它的方法使用激光来穿孔通过梗死形成和缺血性的区域来促进血流。可以容易地评价，具有许多种与指示的方法有联系的负有责任的风险。
用于治疗心肌梗死的另一种方法是直接或者选择性地递送生物活性或药理学的试剂到梗死形成和/或缺血性的区域(即受影响的或损伤的心血管组织)。出于几个理由，相对于全身性递送，直接地递送生物活性或药理学的试剂到受影响的心血管组织通常是优选的。一种主要的理由是相比于可能通过全身性递送的稀释浓度，可以直接递送进受影响的心血管组织的这样的试剂的实质上更大的浓度。另一个理由是全身性毒性的风险，其可能和在许多情况中将伴随药理学的试剂的剂量发生，所述试剂通常要求达到在所述受影响的心血管组织中的所需药物浓度。
一种常见的递送生物活性或药理学的试剂到受影响的心血管组织(例如损伤的心肌的组织)的方法，其包括安置一个导管通过脉管系统并进入心脏，以自心脏内部注射所述试剂直接进入受影响的心血管组织。
另一个递送生物活性或药理学的试剂到受影响的心血管组织的方法，其在包括在开胸手术期间心外膜的、直接注射进入所述组织。可以和已经施用到受影响的心血管组织的所述生物活性试剂包括各种的药理学的试剂，诸如抗血栓形成试剂，例如肝素、水蛭素和噻氯匹啶，和能够长成为活化的收缩心肌细胞或再生心血管组织的细胞。这样的细胞的例子包括肌细胞、成肌细胞、间质干细胞，和多能性的细胞。
然而，迄今为止受影响的心血管组织的细胞治疗还不能达到它的全部潜力，部分地由于植入的细胞在缺血性的区域或具有不足的血管形成的区域存活和再生损伤的组织的失败。
因而需要提供生物活性和药理学的试剂(和组合物)和用于递送其到受影响的心血管组织的改进的方法，所述生物活性和药理学的试剂(和组合物)促进组织存活和诱导受影响的或损伤的心血管组织的新血管形成和再生。
因此本发明的一个目标是提供生物活性和药理学的试剂(和组合物)，其促进组织存活，和诱导损伤的心血管组织的新血管形成和再生。
本发明的另一个目标是提供细胞外基质(ECM)组合物，其当递送到损伤的生物组织，尤其心血管组织时，诱导新血管形成、宿主组织增生、生物重构、以及心血管组织和相关的具有位点特异的结构性和功能特性的结构的再生。
本发明的又一个目标是提供改进的方法和系统，用于直接地施用ECM组合物到损伤的或患病的生物组织；尤其心血管组织。
发明内容
本发明旨在用于治疗损伤的和患病的生物组织(尤其，心血管组织)的方法和系统。在一些实施例中，所述方法包括直接递送或施用至少一种本发明的药理学的组合物到所述损伤的或患病的生物组织。
在优选的实施例中，所述药理学的组合物包括细胞外基质(ECM)组合物，所述细胞外基质组合物包括至少一种ECM材料。
根据本发明，所述ECM材料可以源自于各种的哺乳动物组织源和用于制备其的方法，所述哺乳动物组织源包括小肠、大肠、胃、肺、肝脏、肾、胰脏、胎盘、心脏、膀胱、前列腺、生长釉质周围的组织(tissue surroundinggrowing enamel)、生长骨骼周围的组织、和任何来自任何哺乳动物器官的胎儿的组织。
在一些实施例中，所述ECM组合物进一步包括一个或多个额外的生物学上活性组分来帮助治疗损伤的组织和/或所述组织再生过程。
在一些实施例中，因而所述ECM组合物包括至少一种药理学的试剂或组合物，其可以包括，而非限制，抗生素或抗真菌药，抗病毒药剂，止痛剂，麻醉药，镇痛药，甾体抗炎药，非甾体抗炎药，抗肿瘤药，抗痉挛药，细胞-细胞外基质间的相互作用的调节剂，蛋白质，激素，酶和酶抑制剂，抗凝血剂和/或抗血栓药，DNA，RNA，修饰的DNA和RNA，NSAIDs，DNA，RNA或蛋白质合成的抑制剂，多肽，低聚核苷酸，多核苷酸，核蛋白，调节细胞迁移的化合物，调节组织增殖和生长的化合物，和血管舒张剂。
在一些本发明的实施例中，所述药理学的试剂具体地说包括抗炎药或组合物。
在本发明的一些实施例中，所述生物学上活性组分包括他汀(statin)。根据本发明，合适的他汀包括，而非限制，阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、洛弗斯特丁、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀，和辛伐他汀。
在本发明的一些实施例中，所述生物学上活性组分包括壳聚糖或其衍生物。
在本发明的一些实施例中，所述生物学上活性组分包括细胞。
在本发明的一些实施例中，所述生物学上活性组分包括蛋白质。
在本发明的一些实施例中，配制所述ECM组合物以便于注射所述ECM组合物到损伤的或患病的组织(即可注射的ECM组合物)。
在本发明一些实施例中，本发明的一种或多种ECM组合物通过多针注入系统直接地施用到损伤的心血管组织。根据本发明，所述ECM组合物可以直接地施用到心壁和/或各种的与其关联的心血管结构，其包括心外膜，心内膜和心肌。
附图简述
从下列和更具体的本发明的优选实施例的说明中，进一步的特征和优点将变得明显，如在附图中展示的，和其中通过视图通常涉及同样的部件或元件的相似参考特性，和其中∶
图1是一幅正常心脏的图片；
图2是一幅具有缺血性的梗死区域的心脏；
图3A是一幅根据本发明的多针注射器械的一个实施例的分解透视图，其适于直接施用ECM组合物到生物组织，例如心血管组织；和
图3B是一幅根据本发明的图3A显示的多针注射器械的组装透视图。
优选实施例的详述
在详细描述本发明之前，需要理解的是该发明不限于具体的例证的装置、系统、组合物或方法，因为这些当然可以不同。因此，虽然许多系统、组合物和类似于或等效于本发明的描述的那些的方法可以用于本发明的实践，但是本文描述了优选的系统、组合物和方法。
同样需要理解的是，虽然本发明的所述系统、药理学的组合物和方法是关于施用(或递送)药理学的组合物(和生物活性和药理学的试剂)到心血管组织而进行阐明和描述，但是本发明的系统、组合物和方法不局限于这样的递送。根据本发明，本发明的所述系统和方法可以采用来施用药理学的组合物(和生物活性和药理学的试剂)到许多的另外的生物组织，其包括而非限制，胃肠的和呼吸器官组织。
同样需要理解的是，虽然优选的递送本发明的药理学组合物到生物组织的方法包括直接注射入所述组织。所述药理学的组合物的递送不局限于直接注射。根据本发明，本发明的药理学的组合物可以通过其它的常规方式(包括局部施用)而递送到生物组织。
进一步需要理解的是本发明使用的术语是出于仅描述本发明的具体实施例的目的，而非意图限制。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学名词具有如本发明所属的技术领域的普通技术人员所通常理解的同样的含义。
进一步，无论上下文，本文引用的所有的出版物、专利和专利申请，以其整体并入本文作为参考。
最后，如在本说明书和附加的权利要求中使用的，所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代物，除非所述含量另外清楚地规定。因此，例如参考“抗炎药”包括两个或更多这样的试剂等。
定义
术语“心脏的组织损伤”，“心脏的组织伤害”和“心血管组织损伤”在本文交替使用，且意思为及包括由疾病、紊乱，伤害或损伤(包括对于心外膜，心内膜和/或心肌的损伤)引起的心血管系统或心脏的非正常组织的任何区域。引起心血管组织损伤的非限制性例子包括急性的或慢性应激(系统性高血压、肺性高血压症、瓣膜机能障碍等)、冠状动脉病、局部缺血或梗死形成、炎性疾病和心肌病。
本领域众所周知的，心血管组织损伤最常包括对于心肌的损伤或伤害，因此出于该披露的目的，心肌损伤或伤害等同于心血管组织损伤。
如本文使用的，术语“损伤的组织”意思是和包括生物组织；尤其通过外伤导致损伤或伤害的心血管组织，缺血性的组织，梗塞组织，或由任何导致正常血流到所述组织的中断的方式引起的损伤的组织。
术语“预防(prevent)”和“预防(preventing)”本文可以交替使用，且意思是及包括减少疾病、病症或紊乱的频率或严重性。该术语不需要绝对防止所述疾病、病症或紊乱。相反地，该术语包括降低疾病发生的几率。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”在本文交替使用，且意思是及包括病患的药物管理，出于治疗、改善、稳定、或预防疾病、病理的状态或紊乱的目的。所述术语包括“积极治疗”，即直接具体地对于改善疾病、病理的状态或紊乱的治疗，和“病因疗法”即集中对于移除相关疾病，病理的状态或紊乱的起因的治疗。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”进一步包括“舒减疗法(palliative treatment)”即治疗设计用于减轻症状，而非治疗所述疾病、病理的状态或紊乱；“预防性的治疗”即治疗旨在最小化或部分地或完全地抑制相关疾病、病理的状态或紊乱的发展；和“支持治疗”即采用治疗来补充另一个旨在改善相关疾病、病理的状态或紊乱的具体的治疗。
如本文使用的，术语“腔重构”意思指和包括一系列作用(其可以包括基因表达的变化，分子的、细胞的和间质的变化)，所述一系列作用导致心脏组织的遵循应力或伤害的尺寸、形状和功能的变化。本领域众所周知，在心肌梗死、过载的压力(例如主动脉瓣狭窄、高血压)、过载体积(例如瓣膜性回流)，炎症性的心脏病(例如心肌炎)之后，或在特发性的情况(例如特发性扩张型心肌病)可以发生重构。
如本文使用的，所述术语“血管新生”意思是一种生理的过程，其包括自预先存在的血管的新血管的生长。
如本文使用的，所述术语“新血管形成”意思指和包括功能化的血管的网络的形成，其可以由血液或血液组分灌注。新血管形成包括血管新生，出芽血管新生，套叠式血管新生，萌芽血管新生，治疗学的血管新生和血管形成。
术语“细胞外基质”，“细胞外基质材料”和“ECM材料”在本文可以交替使用，和意思是富含胶原的物质，所述富含胶原的物质在动物组织中的细胞间发现和作为在组织中的结构元件。它典型地包括细胞分泌的聚糖和蛋白质的复杂混合物。所述细胞外基质可以以多种方式分离和处理。细胞外基质材料(ECM)可以分离自小肠粘膜下层、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层、组织粘膜、硬膜、肝脏基膜、心包或其它的组织。分离和处理之后，通常称其为细胞外基质或ECM材料。
所述术语“药理学的试剂”，“药物试剂”，“试剂”，“活性剂”，“药物”和“活性制剂(active agent formulation)”在本文交替使用，且意思是及包括试剂、药物、化合物、物质的组合物或其混合物，其包括它的制剂，所述制剂提供某些治疗学的、通常有益的效果。这包括任何生理学地或药理学地活性物质，所述活性物质在动物中产生局部化或全身效应，所述动物包括温血的哺乳动物，人类和灵长类；鸟类；室内或农场驯养的动物，诸如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验动物，诸如小鼠，大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园和野生动物等。
术语“药理学的试剂”，“药物试剂”，“试剂”，“活性剂”，“药物”和“活性制剂”因此意思是及包括，而非限制，抗生素，抗病毒药剂，镇痛药、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药、抗痉挛药、细胞-细胞外基质间的相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓药、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAIDs抑制剂、DNA抑制剂、RNA抑制剂、蛋白质合成的抑制剂、多肽、低聚核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迁移的化合物、调节组织增殖和生长的化合物、和血管舒张剂。
所述术语“抗炎”和“抗炎药”在本文也可以交替使用，且意思是及包括“药理学的试剂”和/或“活性剂制剂”，其当以治疗有效量施用于主体时，预防或治疗身体的组织炎症，即对于组织的伤害或破坏的保护组织的应答，其用来打破、稀释，或隔开有害的试剂和受伤的组织。因而抗炎药包括，而非限制，阿氯芬酸、阿氯米松双丙酸酯、阿孕奈德(algestoneacetonide)，α淀粉酶，安西法尔(amcinafal)，安西非特，氨芬酸钠，盐酸氨普立糖，阿那白滞素，阿尼罗酸，阿尼扎芬，阿扎丙宗(apazone)，巴柳氮二钠，苄达酸，苯恶洛芬，盐酸苄达明，菠萝蛋白酶，溴哌莫(broperamole)，布地缩松，卡布洛芬，环洛芬(cicloprofen)，辛喷他宗(cintazone)，克利洛芬，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他松，氯吡酸(clopirac)，氯硫卡松丙酸盐(cloticasone propionate)，醋酸可米松(cormethasone acetate)，去氧可的松，癸酸盐(decanoate)，地夫可特，庚酸睾酮，能普-得特龙，丙缩羟强龙(desonide)，去羟米松，地塞米松二丙酸盐(dexamethasonedipropionate)，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，醋酸双氟拉松，二氟米酮钠，二氟苯水杨酸(diflunisal)，醋丁二氟龙，地弗他酮(diftalone)，二甲亚砜，羟西奈德，恩甲羟松(endrysone)，恩莫单抗，依诺利康钠，甲嘧啶唑，依托度酸，依托芬那酯，联苯乙酸，非那莫，联苯丁酮酸，芬氯酸，苯克洛酸，芬度柳，苯吡噁二酮，芬替酸，夫拉扎酮，氟扎可特，氟灭酸，氟鲁咪唑，醋酸氟尼缩松(flunisolide acetate)，氟胺烟酸，氟尼辛葡甲胺，氟考丁酯，氟米龙醋酸酯，氟喹宗，氟吡洛芬，氟瑞托芬，丙酸氟替卡松，呋喃洛芬，呋罗布芬，哈西缩松，卤贝他索丙酸酯(halobetasol propionate)，酸酸卤泼尼松，异丁苯乙酸，布洛芬，布洛芬铝，皮考布洛芬，伊洛达普，吲哚美辛，吲哚美辛钠，吲哚布洛芬，吲哚克索，吲四唑，醋酸异氟泼尼松(isoflupredone acetate)，伊索克酸，异恶噻酰胺，酮基布洛芬，洛非咪唑氢氯化物，氯诺昔康，氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)，甲氯灭酸钠，甲氯灭酸，二丁酸甲氯松，扑湿痛，氨基水杨酸，美西拉宗，甲二氢睾酮，甲雄二烯酮，美替诺龙，美替诺龙醋酸酯，磺庚甲泼尼龙，吗尼氟酯(momiflumate)，萘普酮，诺龙，甲氧萘丙酸，萘普生钠，萘普索，尼马宗，奥沙拉秦钠，肝蛋白，奥帕诺辛，氧甲氢龙，噁丙嗪，羟保泰松，康复龙，瑞尼托林氢氯化物，戊聚糖多硫酸钠，苯布他宗甘油酸钠，甲苯吡啶酮，吡罗昔康，肉桂酸吡罗昔康酯，吡罗昔康乙醇胺，吡丙芬(pirprofen)，泼那扎特，普立非酮，普罗度酸，普罗喹宗，普罗沙唑，普罗沙唑柠檬酸盐，双甲丙酰龙，氯马扎利，柳胆来司(salcolex)，沙那西定，双水杨酯，血根氯铵，司克拉宗，丝美辛，康力龙，舒多昔康，舒林酸，舒洛芬，他美辛，氟烟酞酯，他洛柳酯，替布费龙(Tebufelone)，替尼达普，替尼达普钠，替诺昔康，氧喹苯胺(tesicam)，苄叉异喹酮(tesimide)，睾丸激素，睾丸激素混合物，四氢甲吲胺，硫平酸，巯基氢化可的松特戌酸盐，甲苯酰吡啶乙酸，甲苯酰吡啶乙酸钠，三氯奈德，三氟氨酯，齐多美辛，和苯酰吡酸钠。
如本文使用的，术语“壳聚糖”意思是及包括线性的聚糖的家族，其由不同量的N-乙酰-2氨基-2-脱氧-D-葡萄糖和2-氨基-2-脱氧-D葡萄糖残基的β(1→4)连接残基，及其所有的衍生物组成。
术语“活性剂制剂”，“药理学的试剂制剂”和“试剂制剂”在本文也交替使用，且意思是及包括活性剂(和壳聚糖)，所述活性剂选择性地与一种或多种药学上可接受的载体和/或额外的惰性的成分结合。根据本发明，所述制剂可以溶解或悬浮在所述载体中。
如本文使用的，术语“药理学的组合物”意思是及包括组合物，所述组合物包括“药理学的试剂”和/或“细胞外基质材料”和/或“药理学的试剂制剂”和/或任何额外的本文定义的试剂或组分。
如本文使用的，术语“治疗有效”意思指施用的“药理学的组合物"和/或“药理学的试剂”和/或“活性剂制剂”的量是足量的来改善疾病或紊乱的一个或多个起因、症状、或后遗症。这样的改善仅仅需减少或改变疾病或紊乱的起因、症状、或后遗症，而未必消除。
术语“递送”和“施用”在本文交替使用，且意思是及包括通过任何适合于递送所述功能试剂、制剂、或组合物到治疗部位的方法而提供“药理学的组合物”或“药理学的试剂”或“活性剂制剂”到治疗部位，例如损伤的组织。非限制性的递送方法的实例包括直接注射，经皮递送和局部施用在所述治疗部位。
如本文使用的，术语“经皮的”意思是及包括任何穿过病患或主体的皮肤的穿透，无论以小切口、切割、孔、插管、管状的放样套或通道等的形式。
术语“病患”和“主体”在本文交替使用，且意思是及包括温血哺乳动物、人类和灵长类；鸟类；室内或农场驯养的动物，如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验动物，如小鼠，大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园动物和野兽等。
术语“包含(comprise)”和所述术语的变型，如“comprising”和“comprises”，意思是“包括，但不局限于”，和不是意图排除例如其它的添加剂、组分、整体或步骤。
提供下列公开来以使能的方式(enabling fashion)进一步解释执行本发明的一个或多个实施例的最佳方式。进一步提供所述公开来增强对于其创造性原理和优点的理解和评价，而不是以任何方式限制本发明。本发明仅仅通过所附权利要求来定义，所述权利要求包括任何在本申请未决期间的任何修正，以及所有提出的那些权利要求的等同物。
本领域技术人员容易理解，本发明实质上减少或消除与治疗损伤的或患病的生物组织的先有技术方法相关的缺点和缺陷。
总的来说，本公开旨在通过“直接”递送药理学的组合物(和/或药理学的试剂和/或制剂)到损伤的或患病的组织的、用于治疗所述损伤的和患病的生物组织(尤其，心血管组织)的方法和系统。根据本发明，递送治疗有效量的本发明的药理学的组合物至损伤的和患病的组织诱导新血管形成、宿主组织增生，生物重构和新组织再生。
根据本发明，所述药理学的组合物可以包括混合液体、混合乳液、混合凝胶剂、混合糊剂、或混合固体颗粒。
在一些实施例中，将本发明的一个或多个药理学的组合物通过多针注射系统直接施用于所述损伤的或患病的组织，所述多针注射系统如公开在2012年9月24日提出的共同未决申请No.61/704,634和在图3A和3B中展示。
在优选的实施例中，所述药理学的组合物包括细胞外基质(ECM)组合物，所述细胞外基质组合物包括至少一种细胞外基质(在下文“ECM材料”)。
根据本发明，所述ECM材料可以源自于各种的哺乳动物组织源，和用于制备其的方法，如公开在美国专利号7,550,004、7,244,444，6,379,710，6,358,284、6,206,931、5,733,337和4,902,508和美国申请号12/707,427；其整体并入本文作为参考。所述哺乳动物组织源包括，而非限制，小肠、大肠、胃、肺、肝脏、肾、胰脏、胎盘、心脏、膀胱、前列腺、生长釉质周围的组织、生长骨骼周围的组织、和任何来自任何哺乳动物器官的胎儿的组织。
本领域众所周知，所述膀胱粘膜下层是细胞外基质，所述细胞外基质具有粘膜(其包括过渡性上皮层和固有膜)、粘膜下层，三个鞘肌层，和外膜(adventitia)(疏松结缔组织层)。这个一般外形对于小肠粘膜下层(SIS)和胃粘膜下层(SS)同样是真实的。
其它的组织，诸如肝脏和胰脏具有称为基底膜的ECM材料。基底膜通常不表示(demonstrate)在粘膜下层发现的拉伸强度的种类。然而，这样的组织如肝脏、胰脏、胎盘和肺组织的ECM材料的其它的有用的性能也可以被时机性地使用；所有的这些组织都具有基底膜或者间隙膜(如肺一样的情况)。例如，胰腺的细胞外的膜支持β胰岛细胞，所述β胰岛细胞对胰功能是关键的。同样，例如肝脏是一种已知能自身再生的组织，因此帮助促进该过程的特殊的性质可以存在于肝脏基膜中。生长的牙釉质和生长的骨骼周围的ECM材料相对于其他的基质也具有具体的优点，因为它们支持骨骼和釉质的硬组织的生长和分化。
根据本发明，可以整个或部分地使用所述ECM材料，以便例如ECM材料可以刚好包含所述具有亚邻近(subadjacent)的固有膜的基底膜(或过渡性上皮层)，粘膜下层、肌织膜(tunica muscularis)，和浆膜。所述组合物的ECM材料组分可以包含任一或所有这些层，因而可以想象地仅仅包含所述基底膜部分，而排除粘膜下层。然而，通常和尤其因为粘膜下层认为是包含和支持有活性的生长因子及其他体内组织再生所必需的蛋白质，来自任何给定的源的所述ECM或基质组合物将包含支持细胞发育和分化和组织再生的有活性的细胞外基质部分。
出于本发明的目的，来自任何哺乳动物组织的ECM材料由几个基本上不可分离的、概括地称为ECM材料的层组成。例如，如果可能，认为从粘膜下层分离基底膜是非常困难的，因为所述层是薄的且它不可能互相分层，所以来自该具体的层的ECM材料将可能必须包含一些具有粘膜下层的基底膜。
根据本发明，可以将所述ECM材料形成微粒并液化(fluidized)，如描述在美国专利号5,275,826、6,579,538和6,933,326中的，来形成本发明的ECM组合物。
根据本发明可以使用各种的常规方法来形成微粒ECM材料。在一些实施例中，将ECM材料形成为薄板，液化(或水合)，必要时冷冻和研磨。
在本发明的一些实施例中，将所述研磨的ECM材料随后过滤来达到所需的微粒尺寸。因而，在一些实施例中，所述ECM材料具有微粒尺寸不大于2000微米。在一些实施例中，所述ECM材料优选地具有微粒尺寸不大于500微米。在优选的实施例中，所述ECM材料具有微粒尺寸在大约20微米到大约300微米的范围内。
根据本发明，液化或乳化的组合物(所述液体或半固体形式)可以包括各种的某些浓度的ECM材料。在本发明的一些实施例中，所述ECM材料的浓度是大于大约5％，更优选地，大于大约20％，甚至更优选地，大于大约70％。
根据本发明，通过各种的常规的缓冲材料，可以将所述微粒ECM材料液化或水合。合适的缓冲材料包括，而非限制，水和盐。
根据本发明，本发明的所述ECM组合物还可以包括来自两个或更多个哺乳动物源的ECM材料。因而，例如所述组合物可以包括来自这样的来源的ECM材料组合物，如例如，而非限制于小肠粘膜下层、肝脏基膜、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层、胎盘的基底膜、胰腺的基底膜、大肠粘膜下层、肺间隙膜、呼吸道粘膜下层、心脏ECM材料、真皮基质、和一般而言，来自任何哺乳动物的胎儿的组织的ECM材料。所述ECM材料源还可以包括不同的哺乳动物或完全不同的种类的哺乳动物。
因而所述ECM组合物可以包括来自于三种哺乳动物组织源、四种哺乳动物组织源、五种哺乳动物组织源、六种哺乳动物组织源、和可以想象地高达十种或更多种的组织源的ECM材料。所述组织源可以来自于同样的哺乳动物(例如同样的牛、同样的猪、同样的啮齿动物、同样的人类等)，同样种类的哺乳动物(例如牛、猪、啮齿动物、人类)，或不同的哺乳动物，但同样的种类(例如牛1和牛2、或猪1和猪2)，或不同种类的哺乳动物(例如来自猪的肝脏基质、来自牛的小肠粘膜下层、和来自狗的膀胱粘膜下层，都混合在所述组合物中)。
根据本发明，所指出的组织源的任何一种可以提供材料，所述材料供配制(或加工)为所需形式(液体、半固体或固体)，用于本发明的ECM组合物。
根据本发明，所述ECM组合物(即液体、凝胶剂、乳液或糊剂)的所述液体或半固体的组分可以包括各种的浓度。优选地，所述ECM组合物的所述液体或半固体的组分的浓度在大约0.001mg/ml到大约200mg/ml的范围内。因而合适的浓度范围包括，而非限制∶大约5mg/ml到大约150mg/ml、大约10mg/ml到大约125mg/ml、大约25mg/ml到大约100mg/ml、大约20mg/ml到大约75mg/ml、大约25mg/ml到大约60mg/ml、大约30mg/ml到大约50mg/ml、和大约35mg/ml到大约45mg/ml和大约40mg/ml到大约42mg/ml。
然而指示浓度范围仅仅是示例性的，而非倾向于穷举的或限制性的。可以理解对于ECM组合物的液体或半固体的组分浓度，任何在所列范围内的数值被认为是适当的和具有使用价值的。
根据本发明，形成两种ECM材料的凝胶乳液或糊剂的干燥颗粒或重组颗粒也可以以各种的比例混合。例如，所述颗粒可以包括与50％的胰腺的基底膜混合的50％的小肠粘膜下层。然后所述混合物可以类似地通过在合适的缓冲剂(诸如盐水)中水合而液化。
如上所述，在本发明的一些实施例中，配制所述ECM组合物来注射进入损伤的或心血管组织，即可注射的ECM组合物。在本发明的一些实施例中，因而所述可注射的ECM组合物包括大约70％颗粒ECM材料和大约30％全水解的ECM凝胶。
根据本发明，本发明的所述药理学的组合物可以进一步包括一个或多个额外的生物活性试剂或组分来有助于治疗损伤的组织和/或帮助所述组织再生过程。
在一些实施例中，因而本发明的所述药理学的组合物包括至少一种药理学的试剂或组合物，其可以包括，而非限制，抗生素或抗真菌药，抗病毒药剂，止痛剂，麻醉药，镇痛药，甾体抗炎药，非甾体抗炎药，抗肿瘤药，抗痉挛药，细胞-细胞外基质间的相互作用的调节剂，蛋白质，激素，酶和酶抑制剂，抗凝血剂和/或抗血栓药，DNA，RNA，修饰的DNA和RNA，NSAIDs，DNA，RNA或蛋白质合成的抑制剂，多肽，低聚核苷酸，多核苷酸，核蛋白，调节细胞迁移的化合物，调节组织增殖和生长的化合物，和血管舒张剂。
因而合适的药理学的试剂和/或组合物包括，而非限制，阿托品，托品酰胺，地塞米松，地塞米松磷酸盐，倍他米松，倍他米松磷酸盐，氢化泼尼松，去炎松，曲安奈德，氟新诺龙丙酮(fluocinolone acetonide)，阿奈可他醋酸盐，布地缩松，环孢素，FK-506，雷帕霉素，鲁伯斯塔(ruboxistaurin)，米哚妥林，氟吡洛芬，舒洛芬，酮基布洛芬，双氯芬酸，酮咯酸，奈帕芬胺，利多卡因，新霉素，多粘菌素b，杆菌肽，短杆菌肽，庆大霉素，土霉素(oyxtetracycline)，环丙沙星，氧氟沙星，托普霉素，阿米卡星，万古霉素，头孢唑啉，羧噻吩青霉素，氯霉素，咪康唑，伊曲康唑，三氟胸苷，阿糖腺苷，更昔洛韦，阿昔洛韦，西多福韦，糖腺苷，膦甲酸，碘苷，阿德福韦酯，氨甲喋呤，卡铂，苯肾上腺素，肾上腺素，地匹福林，噻吗洛尔，6-羟基多巴胺，倍他索洛尔，毛果芸香碱，碳酰胆碱，毒扁豆碱，地美溴铵，多佐胺，布林唑胺，拉坦前列素，透明质酸钠，胰岛素，维替泊芬，哌加他尼，兰尼单抗，及其他抗体，抗肿瘤药，抗VGEFs，睫状神经营养因子，脑衍生神经营养因子，bFGF，Caspase-1抑制剂，Caspase-3抑制剂，a-肾上腺素能受体激动剂，NMDA拮抗剂，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，色素上皮衍生因子(PEDF)，和NT-3，NT-4，NGF，IGF-2。
根据本发明，添加到本发明的ECM组合物的药理学的试剂的量当然可以因试剂而异。例如，在一个实施例中，其中所述药理学的试剂包括双氯芬酸钠()，包括在所述ECM组合物中的所述双氯芬酸钠的量优选地在10μg-75mg范围内。
在本发明的一些实施例中，所述药理学的试剂具体地说包括抗炎药。根据本发明，合适的抗炎药包括，而非限制，阿氯芬酸，阿氯米松双丙酸酯，阿孕奈德，α淀粉酶，安西法尔，安西非特，氨芬酸钠，盐酸氨普立糖，阿那白滞素，阿尼罗酸，阿尼扎芬，阿扎丙宗，巴柳氮二钠，苄达酸，苯恶洛芬，盐酸苄达明，菠萝蛋白酶，溴哌莫，布地缩松，卡布洛芬，环洛芬，辛喷他宗，克利洛芬，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他松，氯吡酸，氯硫卡松丙酸盐，可米松醋酸盐，去氧可的松，癸酸盐，地夫可特，庚酸睾酮，能普-得特龙，丙缩羟强龙，去羟米松，地塞米松二丙酸盐，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，醋酸双氟拉松，二氟米酮钠，二氟苯水杨酸，醋丁二氟龙，地弗他酮，二甲亚砜，羟西奈德，恩甲羟松，恩莫单抗，依诺利康钠，甲嘧啶唑，依托度酸，依托芬那酯，联苯乙酸，非那莫，联苯丁酮酸，芬氯酸，苯克洛酸，芬度柳，苯吡噁二酮，芬替酸，夫拉扎酮，氟扎可特，氟灭酸，氟鲁咪唑，醋酸氟尼缩松，氟胺烟酸，氟尼辛葡甲胺，氟考丁酯，氟米龙醋酸酯，氟喹宗，氟吡洛芬，氟瑞托芬，丙酸氟替卡松，呋喃洛芬，呋罗布芬，哈西缩松，卤贝他索丙酸酯，醋酸卤泼尼松，异丁苯乙酸，布洛芬，布洛芬铝，布洛芬吡啶甲醇，伊洛达普，吲哚美辛，吲哚美辛钠，吲哚布洛芬，吲哚克索，吲四唑，醋酸异氟泼尼松，伊索克酸，异恶噻酰胺，酮基布洛芬，洛非咪唑氢氯化物，氯诺昔康，氯替泼诺碳酸乙酯，甲氯灭酸钠，甲氯灭酸，二丁酸甲氯松，扑湿痛，氨基水杨酸，美西拉宗，甲二氢睾酮，甲雄二烯酮，美替诺龙，美替诺龙醋酸酯，磺庚甲泼尼龙，吗尼氟酯(momiflumate)，萘普酮，诺龙，甲氧萘丙酸，萘普生钠，萘普索，尼马宗，奥沙拉秦钠，肝蛋白，奥帕诺辛，氧甲氢龙，噁丙嗪，羟保泰松，康复龙，瑞尼托林氢氯化物，戊聚糖多硫酸钠，苯布他宗甘油酸，甲苯吡啶酮，吡罗昔康，肉桂酸吡罗昔康酯，吡罗昔康乙醇胺，吡丙芬，泼那扎特，普立非酮，普罗度酸，普罗喹宗，普罗沙唑，普罗沙唑柠檬酸盐，双甲丙酰龙，氯马扎利，柳胆来司，沙那西定，双水杨酯，血根氯铵，司克拉宗，丝美辛，康力龙，舒多昔康，舒林酸，舒洛芬，他美辛，氟烟酞酯，他洛柳酯，替布费龙，替尼达普，替尼达普钠，替诺昔康，氧喹苯胺，苄叉异喹酮，睾丸激素，睾丸激素混合物，四氢甲吲胺，硫平酸，巯基氢化可的松特戌酸盐，甲苯酰吡啶乙酸，甲苯酰吡啶乙酸钠，三氯奈德，三氟氨酯，齐多美辛，和苯酰吡酸钠。
根据本发明，添加到本发明的ECM组合物的抗炎药的量可以类似地因抗炎药而异。例如，在本发明的一个实施例中，其中所述药理学的试剂包括布洛芬()，包括在ECM组合物中的布洛芬的量是优选地在100μg-200mg范围内。
在本发明的一些实施例中，所述药理学的试剂包括他汀，即HMG-CoA还原酶抑制剂。根据本发明，合适的他汀包括，而非限制，阿伐他汀()、西立伐他汀、氟伐地汀()、洛弗斯特丁( )、美伐他汀、匹伐他汀()，普伐他汀()，罗苏伐他汀()、和辛伐他汀()。包括他汀和另一个试剂的组合的几个活性物，诸如依泽替米贝(ezetimbe)/辛伐他汀也是合适的。
申请人发现他汀展现出许多的有益的性能，其提供若干有益的生物化学作用或活性。从那里产生的所述性能和有益的作用在下面详细论述。
抗胆甾醇血药性能/作用
本领域众所周知，他汀是主要起降低胆固醇在肝脏中的产生水平的作用的一类药物。通过他汀限制在胆固醇生物合成途径中的甲羟戊酸(mevalonate)的制备的他汀来实现胆固醇的较低水平。他汀竞争性抑制HMG-CoA还原酶，其因为分子是如此类似，导致他汀实际上取代了HMG-CoA还原酶在胆固醇生物合成途径中的位置，和减少甲羟戊酸产生的速率，随后降低在肝脏中胆固醇产生的速率。
抗炎药性能/作用
对于血管壁细胞和心血管系统，他汀也具有许多的额外的有利的效果。这种的一个具体的例子是血栓素A2(TXA2)。他汀可以助于TXA2的减少，然后其降低在心血管系统中的血小板活化。
TXA2也已知作为血管收缩剂，且由于TXA2的对于血小板活化和聚集的影响，以及它的对于增加粘着分子和趋化因子的表达的能力，其在组织伤害和炎症期间是尤其重要的。这允许他汀通过减少TXA2来助于炎症的减少，，其导致较少血管收缩，较少血小板活化和聚集，以及减少粘着分子和趋化因子的增加。
他汀通过阻断ras同源物(homilog)基因家族成员A(RhoA)的活化而进一步影响血管壁细胞和心血管系统。阻断RhoA活化进一步影响许多的系统，诸如巨噬细胞生长、组织纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制剂类型1(PAI-1)、平滑肌细胞(SMC)增殖、一氧化氮(NO)产生、内皮素、和血管紧张素受体。当他汀阻断RhoA活化，产生的影响可以在许多心血管系统的生理的反应中观察到，其包括血管的炎症，平滑肌细胞产生和尺寸，和尤其血管收缩。
通过阻断RhoA活化而减少的巨噬细胞生长导致基质金属蛋白酶(MMPs)和组织因子(TF)的减少。MMPs属于较大的金属蛋白酶家族，其在伤口愈合和炎症中扮演重要部分。MMPs是通过活化的嗜中性粒细胞和巨噬细胞(炎症细胞)来产生。
他汀通过降低巨噬细胞生长而有助于发炎因子的减少，这导致MMPs的产生降低。降低的MMPs也导致存在较低的血栓，因为MMPs附着于存在于血栓的ECM或在伤口位置的损伤的ECM。巨噬细胞生长减少也导致较低的组织因子(TF)的存在。
TF是对于引发凝血酶形成所必需的蛋白质。该因子也使得细胞能够引发凝血级联(coagulation cascade)。TF降低的存在导致在心血管系统中血栓(特别是与减少的MMPs连接的血栓)的降低的存在。
血小板稳定性能/作用
减少的MMPs和减少的TF也导致增加的血小板稳定性，其通过减少部分血小板停顿和堵塞在较小血管中的机率，可以有助于预防中风或心肌梗死。血小板稳定进一步有助于动脉粥样硬化的减少。
纤维蛋白溶解性能/作用
阻断RhoA活化也影响组织纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制剂类型1(PAI-1)的存在。T-PA是涉及血液凝块分解的蛋白质，且在内皮细胞中发现。作为酶，其催化血纤维蛋白溶酶原到纤维蛋白溶酶的转换，是对凝块分解负责的主要的酶(纤维蛋白溶解)。
PAI-1是蛋白质，其作用为t-PA的主要的抑制剂。因而，PAI-1是纤维蛋白溶解的主要的抑制剂。随着由他汀引起的RhoA活化的阻断带来的升高的t-PA存在和减少的PAI-1，由于血纤维蛋白形成止血塞(hemostatic plug)的聚合网孔的减少的机会，实现了减少的血栓形成的效果。由于使用他汀而减少的MMPs和TF与增加的t-PA和减少的PAI-1一起协力起效以进一步减少血栓的可能性。
NO调节性能/作用
阻断RhoA活化也影响一氧化氮(NO)在心血管系统中的存在。内皮运用NO来发信号给周围的平滑肌来松弛，导致血管舒张(vasodialation)和增加的血流。通过抑制血管平滑肌收缩和生长、血小板凝聚、和白血球粘附于内皮，NO有助于血管稳态。当以典型的他汀施用的方式调节时，这些因素是容许NO有助于内皮的机能障碍的减少的因素。白血球粘附的减少是当他汀与细胞外基质局部共施用时，与他汀相关的NO产生是如何有助于所需炎症减少的具体例子。
RhoA活化阻断性能/作用
他汀的施用可以影响内皮素和血管紧张素受体的存在。内皮肽和血管紧张素受体还可以受随后的与他汀施用相关的RhoA活化的阻断的影响。
内皮素是收缩血管和升高血压的蛋白质。具有三种亚型：ET–1、ET–2、和ET-3，其中ET-1是主要地由他汀和RhoA活化阻断影响的亚型。从内皮分泌的ET-1传导信号血管收缩和影响局部的细胞生长和存活。ET-1牵涉血管紊乱的发展和进程，如动脉粥样硬化和高血压。与他汀和RhoA活化阻断相关的ET-1的存在的减少导致降低的血管收缩和上述的血管紊乱的进程。
血管紧张素受体是蛋白质结合受体，其负责主要效应物激素血管紧张素II的的血管收缩刺激的信号转导。血管紧张素受体II类型I(AT-1)是主要地受他汀施用和RhoA活化阻断的影响的血管紧张素受体。尤其地，AT-1调节血管收缩、心脏肥大、血管平滑肌细胞增殖。伴随他汀施用和RhoA活化的阻断的AT-1的减少导致在心血管系统的血管收缩的减少。
C-反应蛋白减少性能/作用
C-反应蛋白质(CRP)也受他汀施用的影响。CRP在血液中被发现；CRP水平响应于不同炎症水平而发生偏离。响应于他汀的施用，CRP水平减少。这作用为他汀的对于炎症减少的影响的结果。
粘着分子减少性能/作用
粘着分子是位于细胞表面的蛋白质和涉及在血管的内皮细胞中炎症和凝血酶形成。随着更高的炎症发生率，出现更高的细胞粘着分子的发生率。他汀作用是减少内皮上粘着分子的存在。通过移除白血球的粘附机制和随后的血小板积聚，这有助于减少炎症，结果降低了动脉粥样硬化的几率。
Rac-1减少性能/作用
Rac-1是在人类细胞中发现的蛋白质。它对于内皮细胞迁移、管发生(tubulogenesis)、粘附、和渗透起核心作用。Rac-1的表述可以受他汀施用的影响，具体地说Rac-1因他汀而减少。Rac-1的存在的减少也导致反应性氧种类(ROS)的降低。ROS是化学反应性分子，在细胞信号传导和稳态中起重要作用。
考虑到他汀在心血管系统的益处；尤其，对于在心血管系统之内的炎症的影响，从施用ECM材料到心血管组织中，申请人已经发现巨大的益处，其中ECM材料被浸渍、包衣、覆盖，或者以其它方式与他汀接触。
典型的全身性施用他汀每日用量范围为10mg-80mg。然而，在本领域众所周知，在有些情况下，要求达到治疗有效局部水平的他汀的剂量可能导致在不同器官系统(诸如肝脏和肌肉系统)内的不同的毒性。然而，当并入本发明的ECM材料或组合物或与本发明的ECM材料或组合物接触提供时，由于他汀的施用的直接的属性，治疗有效量可以小的更多，因此实质上减少全身性毒性的可能。
根据本发明，添加到本发明的药理学的组合物的他汀的量优选地少于20mg，更优选地少于大约10mg。
在本发明的一些实施例中，所述ECM材料包括100ug-5mg的他汀。在本发明一些实施例中，所述ECM材料包括500ug-2mg的他汀。
在本发明的一些实施例中，所述生物活性试剂包括壳聚糖或其衍生物。
壳聚糖展现广泛有利的生化特性，其使它成为用于药物领域的突出的试剂。将在下面论述的壳聚糖的生化特性，包括生物相容性、生物降解性和无毒性。附加性能，诸如止痛的，止血的，抗菌的，和抗氧化的性能也有报导。参见Aranaz,等,Functional Characterization of Chitin and chitosan,Current Chemical Biology,vol.3,pp.203-230(2009)；和Kumar MNVR,AReview of chitin and chitosan Applications,React.Funct.Polm.,vol.46,pp.1-27(2000)。
本领域众所周知，壳多糖和壳聚糖是代表性地描述为线性的聚糖的家族，其由不同量的N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(下文表示为A残基)和2-氨基-2-脱氧-D葡萄糖残基(下文表示为D残基)的β(1→4)连接残基组成。
壳多糖样品具有低的D单位的量，由此所述聚合物是在酸性水性介质中不溶的。另一方面，在壳聚糖样品中D单位的量是足够高来允许所述聚合物溶解在酸性的水性介质中。一些作者认为壳聚糖是具有至少60％的D残基的聚合物。参见S.Aiba,Studies on chitosan:4.Lysozymic Hydrolysisof Partially N-Acetylated chitosans,J.Biol.Macromol.,vol.14(4),pp.225-228(1992)。
壳多糖是在自然界第二大充裕的天然聚合物，低于纤维素，且它在广泛数量的无脊椎动物(甲壳类动物的外骨骼，昆虫的表皮)和真菌的细胞壁的结构中被发现。另一方面，壳聚糖仅仅在一些真菌(毛霉菌科)中天然地存在。
壳聚糖是通过壳多糖的乙酰胺基团的水解来制备。由于这些基团受糖环中的C2-C3取代基的反式排列的影响而具有耐受力，这通常通过强烈的碱解处理来进行。
如在下面详细地指出和论述，壳聚糖展现广泛有利的生化特性，其使它成为对于在药物领域的使用的突出的试剂。
生物降解性能/作用
虽然壳聚糖是在哺乳动物中所缺乏的，但壳聚糖可以通过若干蛋白酶类(溶菌酶，木瓜蛋白酶，胃蛋白酶等)在体内容易地被降解。还发现壳聚糖的生物降解导致无毒的可变长度的低聚糖的释放，随后所述无毒的可变长度的低聚糖可以结合到葡萄糖胺聚糖和糖蛋白，到代谢途径或被分泌。参见Pangburn,等,Lysozyme Degradation of Partially Deacetylated Chitin,itsFilms and Hydrogels,vol.3(2),pp.105-108(1982)。
生物相容性能/作用
壳聚糖也展现非常良好的相容性；尤其细胞相容性。对于心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、肝细胞、软骨细胞和角质细胞，壳聚糖的增强的细胞相容性已经在体外被证明。参见Chatelet,等,Influence of theDegree of Acetylation on Some Biological Properties of chitosan Films,Biomaterials,vol.22(3),pp.261-268(2001)。
止痛性能/作用
已有报道壳聚糖展现非常有利的止痛的性能(或效果)。Okamoto等.特定地研究所述壳聚糖对于由于腹膜内的醋酸施用的炎症性疼痛的止痛效果。参见Okamoto,等,Analgesic Effects of Chitin and chitosan,Carbohyd.Poly.,vol.49,pp.249-252(2002)。
Okamoto,等发现，由于壳聚糖的聚阳离子属性，在质子离子存在下，壳聚糖的游离的伯氨基团可以质子化，并因此降低pH，这是所述止痛的性能的主因。从试验数据，也推断止痛的效果是主要地由于血管舒缓激肽(一种与疼痛相关的主要组分(或物质))的吸收。
止血剂性能/作用
也有报道壳聚糖以及壳聚糖硫酸盐低聚物展现体外已试验的抗凝血活性。壳聚糖的抗凝血活性认为是与它的正电荷相关，因为红血球的膜是带负电荷的。参见Rao,等,Use of chitosan as Biomaterial:Studies on itsSafety and Hemostatic Potential,J.Biomed.Mat.Res.,vol.34,pp.21-28(1997)。
增强渗透性能/作用
也有报道壳聚糖通过打开上皮的紧密的连接而作用为渗透增强剂。在该性能下的机制认为是基于带阳电荷的壳聚糖和细胞膜的相互作用，其导致紧密连接相关蛋白质的重构。参见Smith,等,Effect of chitosan onEpithelial Cell Tight Junctions,Pharm.Res.,vol.21(1),pp.43-49(2004)。
抗菌的性能/作用
壳多糖、壳聚糖、和它们的衍生物对于不同微生物组(诸如细菌、酵母、和真菌)的抗菌活性，在近几年中受到重要的关注。建议两种主要的机制作为壳聚糖抑制微生物的细胞的起因。
第一种机制包括由于壳聚糖的聚阳离子属性，在细胞表面上与阴离子基团的相互作用，引起围绕细胞的不可渗透层的形成，其阻止了必要的溶解物的运输。
第二种机制包括通过渗透进入细胞核抑制RNA和蛋白质合成。参见Liu等,Antibacterial Action of chitosan and Carboxymathylated chitosan,J.Appl.Polym.Sci.,vol.79(7),pp.1324-1335(2001)。
抗氧化的性能/作用
对于不同的自由基种类，壳聚糖也显示重要清除能力；结果可与由商用的抗氧化剂得到的那些结果相比。参见Park,等,Free RadicalScavenging Activities of Differently Deacetylated chitosans,Carbohyd.Polym.,vol.55(1),pp.17-22(2004)。
组织修复性能/作用
借助于上述壳聚糖的性能，壳聚糖可以且大多数情况中将增强损伤的组织的修复。甚至，已经发现壳聚糖活化免疫细胞和炎症细胞，诸如PMN、巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞(angioendothelial cell)。参见Ueno,等,Topical Formulations and Wound Healing Applications of chitosan,Adv.Drug Del.Res.,vol.52,pp.105-115(2001)。
壳聚糖低聚物也展现出组织修复性能。建议所述组织修复性能应归于它们的通过影响成纤维细胞生长因子而刺激成纤维细胞的产生的能力。随后的胶原产生进一步帮助结缔组织的形成。
根据本发明，添加到本发明的药理学的组合物的壳聚糖的量优选地少于50ml，更优选地少于大约20ml。
在本发明的一些实施例中，所述壳聚糖并入聚合网络，诸如在美国公开号2008/0254104和2009/0062849中所公开的，其整体并入本文。
在本发明的一些实施例中，所述生物活性试剂包括细胞。根据本发明，所述细胞可以包括，而非限制，干细胞，诸如人类胚胎干细胞，胎儿的细胞，胎儿的心肌细胞，肌成纤维细胞，间质干细胞，自身移植扩展心肌细胞，脂肪细胞，全能细胞，多能性的细胞，血液干细胞，成肌细胞，成体干细胞，骨髓细胞，间充质细胞，胚胎干细胞，实质细胞，上皮细胞，内皮细胞，间皮细胞，成纤维细胞，肌成纤维细胞，成骨细胞，软骨细胞，外源性细胞，内源性细胞，干细胞，造血的干细胞，多潜能干细胞，骨髓起源祖细胞，祖细胞，心肌细胞，骨骼的细胞，未分化细胞，多潜能祖细胞，单潜能的祖细胞，单核细胞，心肌细胞，心脏的成肌细胞，骨骼的成肌细胞，巨噬细胞，毛细血管内皮细胞，异基因的细胞(xenogenic cell)，和同种异体细胞(allogenic cell)。
在本发明的一些实施例中，所述生物活性试剂包括蛋白质。根据本发明，所述蛋白质可以包括，而非限制，生长因子，胶原，蛋白聚糖，葡糖胺聚糖(GAG)链，糖蛋白，细胞因子，细胞表面关联蛋白质，细胞粘着分子(CAM)，血管原性生长因子(angiogenic growth factor)，内皮的配位体，马曲金肽(matrikine)，基质金属蛋白酶，钙粘着蛋白，免疫球蛋白，小纤维胶原(fibril collagen)，非纤丝状的胶原，基底膜胶原，多丛状蛋白(multiplexin)，小的富含亮氨酸蛋白聚糖，核心蛋白聚糖，双糖链蛋白聚糖，纤维蛋白聚糖(fibromodulin)，角膜蛋白，基膜聚糖，骺蛋白聚糖(epiphycan)，硫酸乙酰肝素蛋白多糖，基底膜聚糖，集聚蛋白，睾丸蛋白聚糖，共结合聚糖，磷脂酰肌醇聚糖，丝甘蛋白聚糖，选择蛋白，凝集素蛋白聚糖(lectican)，聚集蛋白聚糖，多能聚糖，神经蛋白聚糖(nuerocan),短蛋白聚糖(brevican)，胞浆结构域-44(cytoplasmic domain-44)(CD44)，巨噬细胞刺激因子，淀粉状蛋白前体蛋白，肝素，硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)，硫酸软骨素A，硫酸乙酰肝素，透明质酸，纤维粘连蛋白(Fn)，腱生蛋白，弹性蛋白，肌原纤维蛋白，层粘连蛋白，巢蛋白(nidogen)/巢蛋白(entactin)，腓骨蛋白I，腓骨蛋白II，整联蛋白，横跨膜的分子，血小板起源生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，转化生长因于α(TGF-α)，转化生长因于β(TGF-β)，成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)(也称为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF))，血小板反应蛋白(thrombospondin)，骨桥蛋白，血管紧张素转换酶(ACE)，和血管的上皮生长因子(VEGF)。
根据本发明，上述参考的生物活性试剂可以包括任何形式。在本发明的一些实施例中，所述生物活性组分(例如辛伐他汀和/或壳聚糖)包括微囊，所述微囊提供包含在其中的试剂的延迟释放。
在本发明的范围内可以递送的额外的合适的药理学的组合物公开在专利公开号20070014874、20070014873、20070014872、20070014871、20070014870、20070014869和20070014868；其整体清楚地并入本文作为参考。
如上所指出，在本发明的一些实施例中，本发明的一种或多种ECM组合物是通过独特的多针注射系统而直接地施用或递送给损伤的或患病的心血管组织。如本领域普通技术人员可以容易理解的，本发明的药理学的组合物还可以通过一个或多个常规的注入器械和系统(例如注射器)递送到损伤的组织。根据本发明，所述ECM组合物可以直接地施用到心壁和/或各种的与其关联的心血管结构。
现在参考图1，显示正常心脏100的图片。心壁102由单层扁平上皮的内层组成，称为心内膜。所述心内膜覆盖心肌(多变的厚心肌)且包膜在称为心包的多层的组织结构之内。称为心包脏层或心外膜的心包的最内层覆盖所述心肌。称为心包纤维层的心包的最外层将心包壁层(parietalpericardium)连接到胸骨、大血管和隔膜。
根据本发明，ECM组合物可以被递送到每个指示的结构；尤其心肌，借此诱导新血管形成，主体组织增生，和生物重构。
现在参考图2，显示心脏200的图片，心脏200具有缺血性的梗死区域202，和由非缺血性的心肌组织206围绕的周围梗塞的区域204。
如上所指出，心肌梗死即导致显著的心肌部分的坏死的不可逆的心肌的伤害，可以导致心室的功能的急性的衰退和梗塞的组织在压力下的膨胀。这触发肌细胞事件的串列顺序。在很多情形里，该累进的心肌梗塞膨胀和重构导致心室的功能退化和心力衰竭。
当心肌梗死发生，不再接收足够的血流的心肌组织死亡并被瘢痕组织替代。该梗塞的组织在收缩期间不能收缩，且可能实际上经历收缩期的延长，和导致立刻的心室的功能衰退。该梗塞组织的不规则的运动可以导致电活性延迟或不规则地传导到仍然存活的周围梗塞组织(在正常组织和梗塞的组织之间的连接处的组织)以及在周围梗塞组织上施加额外的结构应力。
除了立即的血液动力学的影响之外，所述梗塞的心脏组织经历三个主要的过程∶梗塞膨胀，梗塞延伸，和腔室重构。这些的因素分别地和组合地有助于在远离梗死形成位置的心脏的组织中所观察到的可能发生的机能障碍。
梗塞膨胀是在梗塞区域内的组织的固定、永久、不成比例的区域性拉薄和扩张。梗塞延伸是紧接心肌梗死的额外的心肌坏死。梗塞延伸导致梗塞的组织总质量的增加。
然而，如上所指出，心肌梗死的所示影响可以通过直接地施用本发明的ECM组合物到梗塞的心血管组织来改善或消除。如本文同样显示的，本发明的ECM组合物将特异性诱导新血管形成、宿主组织增生、生物重构，和具有位点特异的结构的和功能性的新心脏的组织结构的再生。优选的施用ECM组合物到梗死的心血管组织的方式包括通过展现在图3A和3B的多针注射器械300，以及通过在共同未决申请61/704,634中描述的相关控制系统的直接注射。
实施例
提供下列实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们将不会被认为是限制本发明的范围，而是仅仅作为本发明的典型展示。
实施例1
从幼年的小牛获得五个(5)猪科的心脏。在移除之后，将所述心脏保存在盐水浴中。
将第一个心脏从浴器中移出。以A扫描超声传感元件(scan ultrasoundsensor)测定心壁厚度范围为4mm到大于2cm。
提供本发明的多针注射系统，如展示在图2和3中的，并准备用于注射步骤。
同样提供本发明的ECM组合物。所述ECM组合物包括两种组分∶衍生自猪科的肠的ECM即(SIS)颗粒和SIS凝胶。所述SIS颗粒包括SIS材料，其是低温研磨到特征化的粒子大小，随后解冻和装载到用于递送的注射器。所述颗粒尺寸是在50-350微米范围。
所述SIS凝胶包括SIS材料，所述SIS材料被低温研磨、在酸中经受酶的消化、冻干、和重构到预定浓度。所述SIS凝胶是同样经受随后的消毒和中和过程。将所述SIS凝胶同样装载进注射器。
贯穿整个过程，所述材料维持在冷冻状态下。
将大约4cc的SIS凝胶与6cc的颗粒SIS混合来获得可注射的ECM组合物。
然后转移所述可注射的ECM组合物进入注射器装置的容器。
然后设定所述注射器控制系统来提供下列递送参数∶以20毫秒和30毫秒且以大约60psi-120psi的压力的两种(2)相同的脉冲。所指示的参数以每脉冲大约0.5ml-1.0ml的范围提供ECM组合物的递送。
然后所述ECM组合物递送进入第一个心脏的壁。然后在视觉上观察注射进心壁的部分，并以B扫描超声(即回波)传感元件来评定ECM组合物递送模式(delivery pattern)。观察到每个针注射部位的实质上均匀的递送(即数量和分布)。
同样切开注射入心壁的部分来观察递送图形。所述过程证实递送是均匀的并以指定的针深度在每个针注射部位，具有与心室腔良好的安全界限。
对于剩余四个(4)猪科的心脏，类似地使用上面指示的试验过程。仅有的不同参数是SIS凝胶在所述ECM组合物中的比例。
在第二个心脏中，所述ECM组合物类似于在第一个心脏所使用的所述ECM组合物，即大约4cc SIS凝胶和6cc的颗粒SIS。
在第三个和第四个心脏，所述ECM组合物包括大约2cc SIS凝胶和8cc颗粒SIS。
在第五个心脏，没有使用SIS凝胶。因而所述ECM组合物包括大约10cc颗粒SIS。
在每种情况下，递送是类似地均匀的并以指定的针深度在每个针注射部位，具有与所述心室腔良好的安全界限。
实施例2
提供幼年的猪科动物，其中通过沿冠状动脉的连续的微球注入来诱导CHF。
准备本发明的多针注射系统，如展示在图2和3中的，用于本发明的ECM组合物的注射。
同样提供ECM组合物，诸如在实施例1中描述的。所述组合物混合物包括大约4cc SIS凝胶与6cc颗粒SIS，将4cc SIS凝胶与6cc颗粒SIS混合来得到可注射的ECM组合物。
然后转移所述可注射的ECM组合物进入注射器装置的容器。
类似地设定所述注射器控制系统来提供下列递送参数∶以20毫秒和30毫秒和以大约60psi-120psi的压力的两种(2)相同的脉冲。所述指示参数以每脉冲大约0.5ml-1.0ml的范围提供ECM组合物的递送。
然后露出所述猪科动物的心脏。然后使用A B扫描超声传感元件来评定梗塞的区域的深度。
然后所述ECM组合物递送进入梗塞的区域。然后在视觉上观察注射进心壁的部分，并以B扫描超声(即回波)传感元件来评定ECM组合物递送图形。观察到每个针注射部位的实质上均匀的递送(即数量和分布)。所述ECM组合物同样停留在梗塞的区域，而没有离开室壁。
进一步，没有观察到溢出物(extravisation)或栓塞。
随后将心室的辅助设备放置在顶端，动物无事故下恢复。
根据本发明，在2-4周内，将观察到新血管形成、主体组织增生、生物重构，和邻近的梗死区域的新组织再生。
如本领域普通技术人员将容易地理解的，相比于先有技术的用于治疗损伤的心脏组织方法和系统，本发明提供许多的优点。优点如下∶
·提供药理学的组合物，当所述药理学的组合物被递送到损伤的生物组织(尤其心血管组织)时，诱导新血管形成，并促进损伤的心血管组织的存活和再生。
·提供细胞外基质(ECM)组合物，当所述细胞外基质组合物被递送到损伤的生物组织(尤其心血管组织)时，诱导宿主组织增生，生物重构和具有位点特异的结构性和功能性的心血管组织结构的再生。
·提供改进的方法和系统，所述改进的方法和系统用于直接施用药理学的组合物(尤其ECM组合物)到损伤的或患病的生物组织。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，普通技术人员可以对本发明进行各种的变化和改进来使其适应各种的用途和情形。照此，这些的变化和改进是适当地、合理地，且意在下列权利要求的等同的全范围内。

Claims (11)

1.用于治疗损伤的生物组织的液化的组合物，所述组合物包含∶
细胞外基质(ECM)组合物，所述ECM组合物包括衍生自哺乳动物来源的ECM支架组分；
和至少一种额外的生物活性组分，所述额外的生物活性组分选自由他汀和壳多糖衍生物所组成的组。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述ECM支架组分包含ECM材料，所述ECM材料选自由下列组成的组：小肠粘膜下层(SIS)、膀胱粘膜下层(UBS)、泌尿系基膜(UBM)、肝脏基膜(LBM)、胃粘膜下层(SS)、来自动物来源的胶原、来自植物来源的胶原、在来自细胞的培养物中的合成的细胞外基质、真皮的细胞外基质、皮下的细胞外基质、大肠细胞外基质、胎盘的细胞外基质、装饰用细胞外基质、心脏细胞外基质、和肺细胞外基质。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述ECM材料包括颗粒ECM材料。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述颗粒ECM材料具有不大于大约500微米的颗粒尺寸。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述颗粒ECM材料具有在大约20微米-300微米的范围的颗粒尺寸。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中所述ECM组合物包含液化组分，所述液化组分选自由水和盐水组成的组。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述颗粒ECM组合物包含大约0.001mg/ml-200mg/ml范围的所述液化组分。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述他汀选自下列组成的组：阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、洛弗斯特丁、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、和辛伐他汀。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述壳多糖衍生物包括壳聚糖。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一生物活性组分包括药理学试剂，所述药理学试剂选自由下列组成的组：抗生素、抗真菌药、抗病毒药剂、止痛剂、麻醉药、镇痛药、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药、抗痉挛药、细胞-细胞外基质间的相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂、抗血栓药、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAIDs、DNA抑制剂、多肽、低聚核苷酸、多核苷酸、核蛋白、和血管舒张剂。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一生物活性组分包括细胞，所述细胞选自下列组成的组：人类胚胎干细胞、胎儿的细胞、胎儿的心肌细胞、肌成纤维细胞、间质干细胞、自身移植扩展心肌细胞、脂肪细胞、全能细胞、多能性的细胞、血液干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓细胞、间充质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、干细胞、造血的干细胞、多潜能干细胞、骨髓起源祖细胞、祖细胞、心肌细胞、骨骼的细胞、未分化细胞、多潜能祖细胞、单潜能的祖细胞、单核细胞、心肌细胞、心脏的成肌细胞、骨骼的成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异基因的细胞、和同种异体细胞。
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