CN104822414A - 用于神经再生的组合物、结构和方法 - Google Patents

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Abstract

神经再生装置，其包括：具有外表面和多个导管的支撑结构，所述导管延伸通过所述支撑结构，所述支撑结构包括来自哺乳动物组织来源的第一细胞外基质(ECM)材料；所述支撑结构的外层包括至少第一层，所述至少第一层包括第一ECM组合物，所述第一ECM组合物具有来自哺乳动物组织来源的至少第二ECM材料。当所述神经再生装置邻近于受损神经组织配置时，所述装置诱导所述受损组织的调节愈合。

Description

用于神经再生的组合物、结构和方法
技术领域
本发明涉及用于促进神经生长和/或再生的组合物和方法。更具体地，本发明涉及用于促进神经生长和/或再生的基于细胞外基质(ECM)的组合物、结构和方法。
背景技术
虽然软组织(例如肌肉和皮肤)和骨骼具备在损伤后进行恢复的相当大的能力，但是神经修复不足经常限制正常功能的恢复程度。在周围神经系统(PNS)中，如果损伤足够小则神经往往能够自行再生。
较大的损伤可通过将受损的神经末端直接与神经鞘重新连接，或利用体内其它位置获得的移植物，而通过手术有效地治疗，其中所述神经鞘先前由轴突采用以便到达它们的目的地。然而，临床功能恢复率在神经移植之后通常只接近于80％，并且该过程具有需要两次手术的另一劣势。
通常用于修复神经损伤的另一种方法是提供人造导管，以促进跨神经间隙的轴突生长，诸如胶原蛋白管。然而，这种治疗方法通常用于小缺陷(例如，几毫米)。
在中枢神经系统(CNS)中，在损伤时神经再生能力有限。这种有限的再生能力可归因于几个因素。例如，对CNS轴突的损伤经常引发有害的炎症反应，这在神经组织的继发性退变之后发生。此外，通常认为受损轴突的再生由各种神经生长抑制剂的存在或上调以及促进神经生长和细胞存活的包括神经营养因子的因子的缺乏或下调来阻止，所述抑制剂包括髓磷脂相关抑制剂和斥性轴突导向分子。
CNS轴突再生的已知抑制剂例如包括在慢性创伤后阶段中的肝配蛋白-B3(ephrin-B3)和勿动蛋白(Nogo)，以及如本文中详细论述的硫酸软骨素蛋白多糖(CSPG)。
肝配蛋白-B3(EFNB3)是属于肝配蛋白-B(EFNB)配体类的340个氨基酸的跨膜蛋白。所述EFNB配体结合Eph-族的受体蛋白酪氨酸激酶，诸如EphA4。
通常认为EFNB3-EphA4的信号转导在CNS髓磷脂制备的抑制活性中发挥作用。几项报道表明EphA4在近端轴突残端、EphA4配体、EFNB2和EFNB3中积聚，其在神经胶质瘢痕的星形胶质细胞内是显著上调的。这些事件被认为导致皮质脊髓轴突的回缩并抑制其再生。
勿动蛋白(Nogo)也通过与其受体(NgR)的相互作用而抑制神经再生。肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员已被特别表明通过促进炎症反应而参与NgR介导的神经再生的抑制。
如上所述，硫酸软骨素蛋白多糖(CSPG)可以并且在大多数情况下将在慢性创伤后阶段内抑制神经再生。CSPG是细胞外基质(ECM)的成分并且在整个体内自然产生。
在研发过程中，CSPG通过形成引导迁移的神经细胞到相应目的地的边界而发挥至关重要的作用。虽然普遍的共识是CSPG通过在胶质瘢痕处呈现的CSPG的实质上上升的水平来抑制神经细胞的再生和轴突生长，例如，参见Properzi等，Chrodroitin Sulfate Proteoglycans in the Central NervousSystem:Changes and Synthesis After Injury，Biochem Soc Trans，第31卷，第335-336页(2003)，已经发现在恢复的早期阶段即在急性期(或在将瘢痕组织去除之后)需要CSPG，以便促进和/或促使神经细胞的再生和轴突生长，参见Rolls等人，Two Faces of Chondroitin Sulfate Proteoglycan in Spinal CordRepair:A Role in Microglia/Macrophage Activation,PLos Med,第5卷第8期，第172-186页(2008)；以及Silver等，Regeneration Beyondthe Glial Scar,Nat.Rev.Neurosci，第5卷，第146-156页(2004)。
尽管对经由递送选择性分子来恢复CNS中神经的功能方面进行了医学改进，但是目前还没有用于在CNS中完全恢复神经功能的有效治疗方法，所述选择性分子阻止各种神经生长抑制剂的存在或上调和/或促进神经生长和细胞的存活。康复仍然是重要的治疗方法，在康复中患者训练剩余的神经来弥补由于损伤而导致的神经损失。
因此，将期望提供改进的组合物和方法，所述组合物和方法在CNS受损之后抑制抑制性的神经再生机制和/或增强神经营养的神经再生机制来克服CNS的用于从受损恢复的有限能力。
因此，本发明的目的在于提供基于细胞外基质(ECM)的组合物、结构和方法，所述组合物、结构和方法可有效地在PNS和CNS受损之后抑制抑制性的神经再生机制和增强神经营养的神经再生机制。
本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其抑制沃勒变性(Wallerian degeneration)机制。
本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其诱导受损和/或病变的神经组织的调节愈合。
本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其诱导神经组织和具有位点特定功能特性的结构的再生。
本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法，其调节在组织愈合过程开始时的炎症阶段(例如，血小板或血纤维蛋白沉积)。
本发明的另一个目的在于提供基于ECM的组合物、结构和方法。其诱导宿主组织增生和生物重塑，包括新血管形成。
发明内容
本发明涉及基于ECM的组合物、结构和方法，其调节受损神经组织的愈合并促进神经生长和/或再生。
在本发明的优选实施方案中，基于ECM的结构(即ECM神经再生构件)包括ECM芯部构件或结构，其可包括各种形状和配置。
在一些实施方案中，ECM芯部构件包括管状(或圆筒形)芯部构件，其具有多个延伸通过其的导管。
在本发明的一些实施方案中，基于ECM的结构包括ECM芯部构件，所述芯部构件包括ECM材料以及至少一层ECM组合物层，所述ECM组合物层设计和/或配置成设置于芯部构件的外表面上。
在一些实施方案中，ECM芯部构件具有管状形状。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物涂层。在一些实施方案中，ECM组合物层包括多个ECM组合物涂层。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物片材构件。在一些实施方案中，ECM组合物层包括多个ECM组合物片材构件。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括至少一层ECM组合物涂层和至少一个ECM组合物片材构件。
在一个优选的实施方案中，所述ECM组合物包括至少一种ECM材料。根据本发明，所述ECM材料可来自各种哺乳动物组织来源，包括但不限于小肠、大肠、胃、肺、肝、肾、胰、胎盘、心脏、膀胱和前列腺。
在一些实施方案中，ECM组合物进一步包括一种或多种附加的生物活性成分，以促进受损组织的治疗和/或组织再生的过程。
在一些实施方案中，ECM组合物从而包括至少一种药理学试剂或组合物，其可以包括但不限于，抗生素或抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、(DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂)、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迁移的化合物、调节组织增殖和生长的化合物、以及血管扩张剂。
在本发明的一些实施方案中，药理学试剂具体包括抗炎剂或组合物。
在本发明的一些实施方案中，生物活性成分包括他汀类药物，其可包括但不限于，阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、和辛伐他汀。
在一些实施方案中，生物活性成分包括壳聚糖。
在一些实施方案中，生物活性剂包括生长因子。
在一些实施方案中，生物活性成分包括细胞。
在一些实施方案中，生物活性成分包括蛋白质。
在本发明的一些实施方案中，ECM组合物被配制成便于将ECM组合物(即可注射的ECM组合物)注射到受损或病变的组织。
根据本发明，当在受损或切除的神经通路内配置本发明的ECM神经再生构件或ECM组合物时，完成神经组织的调节愈合，包括抑制抑制性的神经再生机制和增强神经再生的机制。
附图说明
从以下对本发明的如附图所示的优选实施方案的更具体的描述将明了进一步的特征和优点，并且其中在全部附图中类似的附图标记通常指代相同的部分或元件，并且其中：
图1A是具有瘢痕组织区域的神经组织(例如脊髓)的示意图；
根据本发明，图1B是将瘢痕组织清创之后嵌入到图1A中所示的神经组织内的ECM神经再生构件的侧面正视图；
根据本发明，图1C是嵌入到如图1B中所示的神经组织内并且在ECM神经再生构件和神经组织区域由ECM组合物片材包裹之后的ECM神经再生构件的侧面正视图；
图2A是具有瘢痕组织区域的神经组织的另一图示；
根据本发明，图2B是将瘢痕组织清创之后嵌入到图2A中所示的神经组织内的ECM神经再生构件的侧面正视图；
根据本发明，图2C是嵌入到如图2B中所示的神经组织内并且在ECM神经再生构件和神经组织区域由ECM组合物片材包裹之后的ECM神经再生构件的侧面正视图；
根据本发明，图3是将瘢痕组织清创之后，设置于神经组织区域上的ECM组合物片材的侧面正视图；以及
根据本发明，图4是ECM芯部结构的另一个实施方案的透视图，所述ECM芯部结构具有延伸通过其的多个导管。
具体实施方式
在详细描述本发明之前，应当理解的是，本发明并不局限于特定的示例性的设备、系统、结构或方法，因为上述当然可以变化。因此，尽管在本发明的实践中可以使用与本文所述那些类似或等同的许多设备、系统、机构和方法，但是本文描述优选的设备、系统、结构和方法。
还应当理解的是，本文所用的术语仅仅是为了描述本发明具体实施方案的目的，而并非意旨是限制性的。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
此外，本文(无论是在上文还是在下文)引用的所有出版物、专利和专利申请都以其整体通过引用并入本文。
最后，如在该说明书和所附权利要求中所使用的那样，单数形式“一(a或an)”以及“该(the)”包括复数指代物，除非内容另有明确说明。因此，例如，对“活性剂”(“an active agent”)的参照包括两种或更多种这样的试剂和类似物。
定义
如本文所用的术语“神经”意味着并且包括非簇生(nonfascicular)和多簇生(polyfascicular)的神经。
如本文所用的术语“神经胶质细胞”意味着并且包括非神经元细胞，其提供支持和营养，保持体内平衡，形成髓磷脂和/或参与神经系统中的信号传输。神经胶质细胞包括但不限于小胶质细胞、大胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、径向细胞、在CNS中的室管膜细胞、以及PNS中的雪旺氏(Schwann)细胞和卫星细胞。
星形胶质细胞是胶质细胞的最富含类型。星形胶质细胞通过去除多余的离子(特别是钾)并回收在突触传递过程中所释放的神经递质来调节神经元的外部化学环境。星形胶质细胞也形成大部分的血脑屏障。
星形胶质细胞也可通过产生物质来调节血管收缩和血管舒张，所述物质诸如生成血管活性代谢物的花生四烯酸。此外，星形胶质细胞与其它星形胶质细胞形成间隙连接，其允许在细胞之间传递信号。
如本文所用的术语“小胶质细胞”意味着并且包括能够吞噬的特定巨噬细胞。虽然在技术上它们并不是神经胶质(因为它们来源于单核细胞，而不是外胚层组织)，但是它们通常被归类为胶质，因为它们对神经元起到支持作用。
如本文所用的术语“少突胶质细胞”是指神经胶质细胞，其有助于髓磷脂即CNS轴突周围的绝缘层的形成。
如本文所使的术语“雪旺氏细胞”是指包绕周围神经系统中的神经纤维并形成周围轴突的髓鞘的神经胶质细胞。在PNS中，雪旺氏细胞发挥类似于少突胶质细胞在CNS中的作用，给PNS轴突提供髓鞘形成。雪旺氏细胞也具有将抗原呈现给T淋巴细胞的能力，并且可以是形成髓鞘或不形成髓鞘的。
术语“细胞外基质”，“细胞外基质材料”和“ECM材料”在本文中可互换使用，并且意味着在动物组织中细胞之间发现的并用作组织中结构元件的富含胶原蛋白的物质。其典型地包括由细胞分泌的多糖和蛋白质的复杂混合物。细胞外基质可被分离并以各种方式进行处理。细胞外基质材料(ECM)能够从小肠黏膜下层、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层、组织粘膜、硬脑膜，肝基底膜、心包或其它组织中分离出来。在分离和处理之后，其通常被称为细胞外基质或ECM材料。
术语“药理学试剂”，“药物试剂”，“试剂”，“活性剂”，“药物”和“活性剂制剂”在本文中可互换使用，并且意味着并包括试剂、药物、化合物、物质的组合物或其混合物，包括其制剂，上述提供一些通常是有益的治疗效果。这包括在动物中产生局部或全身的一种效果或多种效果的任何生理学或药理学上的活性物质，所述动物包括温血哺乳动物，人类和灵长类动物；鸟类；家庭驯养动物或农场动物，诸如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物，诸如小鼠，大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园和野生动物；和类似物。
因此术语“药理学试剂”、“药物试剂”，“试剂”，“活性剂”，“药物”和“活性剂制剂”意味着并包括但不限于抗生素，抗病毒剂、止痛剂、甾体抗炎药，非甾体抗炎药，抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成制剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、(DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂)、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迁移的化合物、调节组织增殖和生长的化合物、以及血管扩张剂。
术语“抗炎药”和“抗炎剂”在本文中也可互换使用，并且意味着并包括“药理学试剂”和/或“活性剂制剂”，当以治疗上有效的量施用于受试者时其防止或治疗身体组织炎症，即对于组织损伤或破坏的保护性组织反应，其用于破坏、减少或屏蔽掉有害试剂和受损组织。因此抗炎剂包括但不限于包括但不限于阿氯芬酸(Alclofenac)、双丙酸阿氯米松(AlclometasoneDipropionate)、丙缩阿尔孕酮(Algestone Acetonide)、α-淀粉酶、安西法尔(Amcinafal)、安西非特(Amcinafide)、氨芬酸钠(Amfenac Sodium)、盐酸氨普立糖(Amiprilose Hydrochloride)、阿那白滞素(Anakinra)、阿尼罗酸(Anirolac)、阿尼扎芬(Anitrazafen)、阿扎丙宗(Apazone)、巴柳氮二钠(BalsalazideDisodium)、苄达酸(Bendazac)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、盐酸苄达明(Benzydamine Hydrochloride)、菠萝蛋白酶(Bromelains)、溴哌莫(Broperamole)、布地奈德(Budesonide)、卡布洛芬(Carprofen)、环洛芬(Cicloprofen)、辛喷他宗(Cintazone)、克利洛芬(Cliprofen)、丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)、丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate)、氯吡酸(Clopirac)、丙氯硫卡松(Cloticasone Propionate)、醋酸三氟米松(Cormethasone Acetate)、可托多松(Cortodoxone)、癸酸盐、地夫可特(Deflazacort)、庚酸睾酮(Delatestryl)、Depo-睾酮(Depo-Testosterone)、地奈德(Desonide)、去羟米松(Desoximetasone)、二丙酸地塞米松(Dexamethasone Dipropionate)、双氯芬酸钾(Diclofenac Potassium)、双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)、双醋二氟拉松(Diflorasone Diacetate)、二氟米酮钠(Diflumidone Sodium)、二氟尼柳(Difiunisal)、二氟泼尼酯(Difluprednate)、双酞嗪酮(Diftalone)、二甲基亚砜、羟西奈德(Drocinonide)、甲地松(Endrysone)、恩莫单抗(Enlimomab)、依诺利康钠(Enolicam Sodium)、依匹唑(Epirizole)、依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamate)、联苯乙酸(Felbinac)、非那莫(Fenamole)、芬布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、苯克洛酸(Fenclorac)、苯吲柳酸(Fendosal)、苯吡噁二酮(Fenpipalone)、芬替酸(Fentiazac)、夫拉扎酮(Flazalone)、氟扎可特(Fluazacort)、氟芬那酸(Flufenamic Acid)、氟咪唑(Flumizole)、醋酸氟尼缩松(Flunisolide Acetate)、氟尼辛(Flunixin)、氟尼辛葡甲胺(FlunixinMeglumine)、氟考丁酯(Fluocortin Butyl)、氟米龙醋酸酯(FluorometholoneAcetate)、苯氟喹酮(Fluq uazone)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、氟瑞托芬(Fluretofen)、丙酸氟替卡松(Fluticasone Propionate)、呋喃洛芬(Furaprofen)、呋罗布芬(Furobufen)、哈西奈德(Halcinonide)、丙酸卤倍他索(HalobetasolPropionate)、醋酸卤泼尼松(Halopredone Acetate)、异丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、布洛芬铝(Ibuprofen Aluminum)、皮考布洛芬(IbuprofenPiconol)、伊洛达普(Ilonidap)、吲哚美辛(Indomethacin)、吲哚美辛钠(Indomethacin Sodium)、吲哚布洛芬(Indoprofen)、吲哚克索(Indoxole)、吲四唑(Intrazole)、醋异氟龙(Isoflupredone Acetate)、氧卓乙酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、盐酸洛非咪唑(LofemizoleHydrochloride)、氯诺昔康(Lomoxicam)、氯替泼诺碳酸乙酯(LoteprednolEtabonate)、甲氯灭酸钠(Meclofenamate Sodium)、甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)、二丁酸甲氯松(Meclorisone Dibutyrate)、甲芬那酸(Mefenamic Acid)、美沙拉嗪(Mesalamine)、美西拉宗(Meseclazone)、甲二氢睾酮(Mesterolone)、美雄酮(Methandrostenolone)、美替诺龙(Methenolone)、美替诺龙醋酸酯(Methenolone Acetate)、磺庚甲泼尼龙(Methylprednisolone Suleptanate)、吗尼氟酯(Momifiumate)、萘丁美酮(Nabumetone)、诺龙(Nandrolone)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠(Naproxen Sodium)、甲氧萘丙醇(Naproxol)、尼马宗(Nimazone)、奥沙拉嗪钠(Olsalazine Sodium)、肝蛋白(Orgotein)、奥帕诺辛(Orpanoxin)、氧甲氢龙(Oxandrolane)、奥沙普秦(Oxaprozin)、羟基保泰松(Oxyphenbutazone)、羟甲烯龙(Oxymetholone)、盐酸瑞尼托林(ParanylineHydrochloride)、戊聚硫钠(Pentosan Polysulfate Sodium)、甘油保泰松钠(Phenbutazone Sodium Glycerate)、吡非尼酮(Pirfenidone)、吡罗昔康(Piroxicam)、肉桂酸吡罗昔康(Piroxicam Cinnamate)、吡罗昔康乙醇胺(Piroxicam Olamine)、吡诺布洛芬(pirprofen)、泼娜扎特(Prednazate)、普立非酮(Prifelone)、普罗度酸(Prodolic Acid)、普罗喹宗(Proquazone)、普罗沙唑(Proxazole)、枸橼酸普罗沙唑(Proxazole Citrate)、利美索龙(Rimexolone)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酸胆碱硫酸镁(Salcolex)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨酯(Salsalate)、血根氯铵(Sanguinarium Chloride)、氯唑噁酮(Seclazone)、丝美辛(Sermetacin)、康力龙(Stanozolol)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、他美辛(Talmetacin)、氟烟酞酯(Talniflumate)、他洛柳酯(Talosalate)、特丁非隆(Tebufelone)、替尼达普(Tenidap)、替尼达普钠(Tenidap Sodium)、替诺昔康(Tenoxicam)、氧喹苯胺(Tesicam)、苄叉异喹酮(Tesimide)、睾酮、睾酮混合物(Testosterone Blends)、四氢甲吲胺(Tetrydamine)、硫平酸(Tiopinac)、替可的松匹伐酯(Tixocortol Pivalate)、托美丁(Tolmetin)、托美丁钠(Tolmetin Sodium)、三氯氟松(Triclonide)、三氟氨酯(Triflumidate)、齐多美辛(Zidometacin)和苯酰吡酸钠(Zomepirac Sodium)。
如本文所用的术语“壳聚糖”意味着并且包括线性多糖的家族，所述线性多糖由不同量的N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖和2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖残基的β(1→4)连接残基、以及它们所有的衍生物构成。
如本文所用的术语“药理学组合物”意味着并包括下述组合物，其包括“药理学试剂”和/或“细胞外基质材料”和/或“药理学试剂制剂”和/或本文认同的任何额外试剂或成分。
如本文所用的术语“治疗上有效的”是指施用到神经组织的本发明ECM组合物的量是足以诱导受损或病变的神经组织调节愈合的量。
术语“递送”和“施用”在本文中可互换使用，并且意味着并包括通过任何适于将功能组合物或构件递送到治疗部位的方法将本发明的“ECM组合物”或“ECM神经再生构件”提供到治疗部位(例如附近的神经组织)。
术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用，并且意味着并包括温血哺乳动物，人类和灵长类动物；鸟类；家庭驯养动物或农场动物，诸如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物，诸如小鼠、大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园和野生动物；和类似物。
术语“包括(comprise)”和该术语的变体，诸如“comprising”和“comprises”意味着“包括但不限于”，而并不意旨排除例如其它添加物、组分、整体或步骤。
提供下面的公开内容来以能够实现的方式进一步解释说明执行本发明一个或多个实施方案的最佳模式。进一步提供本公开内容用于增强对发明性原理及其优势的理解和认识，而并非以任何方式限制本发明。本发明只由所附的权利要求限定，所述权利要求包括在本申请的未决期间进行的任何修改以及提交的那些权利要求的所有等同物。
如上所指出的那样，本发明涉及用于调节愈合受损神经组织的基于细胞外基质(ECM)的组合物、结构和方法。如本文所用的短语“调节愈合”包括调节(或调控)有关神经组织修复和再生的若干不同的生物学机制，包括但不限于调节(i)Wallerian变性机制；(ii)宿主组织增殖和生物重塑；(iii)结缔纤维组织的产生和功能；(iv)纤维蛋白的沉积，(v)血小板的活化和附着；以及(vi)炎症阶段和反应，以及它们与彼此的相互作用。
在本发明的优选实施方案中，基于ECM的结构(即ECM神经再生构件)，包括ECM芯部构件或结构，其可包括各种形状和配置。
在一些实施方案中，ECM芯部构件包括管状(或圆筒形)芯部构件，其具有多个延伸通过其的导管。
在本发明的一些实施方案中，基于ECM的结构包括管状形的ECM芯部构件，所述芯部构件包括ECM材料以及至少一层ECM组合物层，所述ECM组合物层设计和/或配置成设置于芯部构件的外表面上。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物涂层。在一些实施方案中，所述ECM组合物层包括多个ECM组合物涂层。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物片材构件。在一些实施方案中，ECM组合物层包括多个ECM组合物片材构件。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括至少一层ECM组合物涂层和至少一个细胞外基质组合物片材构件。
根据本发明，当将本发明的ECM神经再生构件配置到受损的神经组织或切除的神经通路时，完成调节愈合，包括神经组织和具有位点特定的功能特性的结构的再生。
如本领域内众所周知的那样，在损伤之后，在PNS中的神经组织的再生包括与顺序相关的几个事件。在损伤之后，PNS立即将吞噬细胞诱导迁移到受损部位，以便将诸如受损组织的残骸清除。
此后，在近侧端形成轴突芽并生长，直到它们生长进入远侧端内。萌芽的生长受到由雪旺氏细胞(neurolemmocytes)所分泌的趋化因子的控制。
近端也膨胀并经历一些退行变性，但一旦残骸被清除之后，其开始使轴突萌发并且可检测到生长锥的存在。只要细胞体是完好的，则近端的轴突就能够重新生长，并且在神经内膜通道内使得它们与雪旺氏细胞相接触。
然而远节在受损之后的数小时内经历Wallerian变性；轴突与髓磷脂退变，但神经内膜依然存在。在再生的后期阶段内，剩余的神经内膜管引导轴突生长回到正确的靶位。
在Wallerian变性期间，雪旺氏细胞沿着神经内膜管按顺序列生长，构建Büngner(bOB)带，其保护和保持神经内膜通道。此外，巨噬细胞和雪旺氏细胞释放可增强神经组织再生的神经营养因子和细胞因子。
在PNS再生中所表达的其它显著的蛋白质包括胶原蛋白I和II，层粘连蛋白γ-1，和纤维连接蛋白。实际上，发现在再生神经的引导和近端部分中存在增加水平的所指出蛋白质。远节也具有层粘连蛋白γ-1和纤维连接蛋白的早期增加。
胶原蛋白I和II、层粘连蛋白γ-1和纤维连接蛋白也是本发明ECM组合物的主要成分，因此当施用到受损神经组织(或邻近于受损神经组织配置)时，增强受损组织的再生。
如上所述，不同于PNS损伤，CNS损伤之后没有广泛性的再生。神经再生受到神经胶质和细胞外环境的抑制影响的限制。对立的生长抑制环境部分地由与髓磷脂相关的抑制剂、星形胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质细胞前体、和小胶质细胞的迁移来产生。
然而CNS组织(具体地，脑膜)的神经再生可由本发明的ECM组合物诱导和/或增强。脑膜是包裹CNS的膜系统。脑膜和脑脊液的主要功能是保护中枢神经系统。
在哺乳动物中，脑膜包括三层：硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。
硬脑膜是类似软骨的厚的坚固耐用的纤维结缔组织，已表明ECM在再生过程中分化成其。
脑膜的中间组件是蛛网膜，如此命名是因为其蜘蛛网般的外观。蛛网膜给CNS提供缓冲作用。ECM的天然基质蛋白反映出蛛网膜结构。
软脑膜是脑膜包膜，其附着到脊髓的表面上。软脑膜由行进到脑和脊髓的血管刺穿。其毛细血管负责滋养大脑。
蛛网膜下腔是通常存在于蛛网膜和软脑膜之间的空间，其中充满脑脊液(CSF)和血管。通常情况下，硬膜附着到脊髓中椎管的骨头上。
蛛网膜附着到硬膜上，而软脑膜附着到CNS组织上。CNS损伤往往呈现硬脑膜和蛛网膜之间的分离。
然而本发明的ECM组合物已经表现出在血管生成方面的能力，以便除其它方面外，通过在再生的神经组织和血液供应之间建立连接而促进神经组织的再生。
如上所述，在优选的实施方案中，本发明的ECM组合物(和/或ECM芯部构件)包括至少一种细胞外基质(以下称为“ECM材料”)。根据本发明，该ECM材料可来源于各种哺乳动物组织来源和用于制备其的方法，诸如在美国专利号7,550,004、7,244,444、6,379,710、6,358,284、6,206,931、5,733,337和4,902,508)以及美国申请号12/707427中所公开的那样；上述文献以其全文通过引用并入本文。所述哺乳动物组织来源包括但不限于小肠、大肠、胃、肺、肝脏、肾脏、胰腺、胎盘、心脏、膀胱、前列腺、生长的牙釉质周围的组织、生长的骨骼周围的组织、以及来自任何哺乳动物器官的任何胎儿组织。
如本领域中已知的那样，膀胱粘膜下层是细胞外基质，其具有黏膜(其包括过渡上皮层和固有膜)、黏膜下层、三层肌层、以及外膜(疏松结缔组织层)。该通常的配置对于小肠粘膜下层(SIS)和胃粘膜下层(SS)也同样如此。
其它组织(诸如肝脏和胰腺)具有称为基底膜的ECM材料。基底膜一般不表现出在黏膜下层中发现的那种拉伸强度。然而，可适当地采用来自这种组织的ECM材料的其它有用性能，所述组织诸如肝脏、胰腺、胎盘、肺组织；所有上述具有基底膜或间质膜(和肺一样)。例如，胰腺细胞外膜支持β胰岛细胞，所述β胰岛细胞对于胰腺功能是关键的。另外，例如，肝脏是已知本身能够再生的一种组织，因此特殊的性质可存在于有助于促进该过程的肝基底膜内。生长的牙釉质和生长的骨骼周围的ECM材料也具有优于其它基质的特定优势，因为它们支持骨和牙釉质的坚硬组织的生长和分化。
根据本发明，ECM材料可全部或部分地使用，因此例如，ECM材料可仅包括具有下面紧邻的固有膜的基底膜(或过渡上皮层)、粘膜下层、肌层和浆膜。该组合物的ECM材料成分可包含这些层中的任何一部分或全部，并因此可想到地，可能仅包括基底膜部分，而不包括粘膜下层。然而通常情况下，并且特别是因为认为粘膜下层包含并支持体内组织再生所需的活性生长因子和其它蛋白质，所以来自任何给定来源的ECM或基质组合物将包含支持细胞发育和分化以及组织再生的活性细胞外基质部分。
为了本发明的目的，来自任何哺乳动物组织的ECM材料由广泛地被称为ECM材料的若干基本上不可分离的层构成。例如，如果有可能，认为将基底膜从粘膜下层分离是非常困难的，因为这些层是薄的，不可能将它们从彼此剥离，来自该特定层的ECM材料可能会必然包含一些带有粘膜下层的基底膜。
根据本发明，本发明的ECM组合物还可包括来自两种或更多种哺乳动物来源的ECM材料。因此例如，组合物可包括来自这些来源的ECM材料的组合，例如所述来源包括但不限于小肠粘膜下层、肝基底膜、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层、胎盘基底膜、胰腺基底膜、大肠粘膜下层、肺间质膜、呼吸道粘膜下层、心脏ECM材料、真皮基质、和在一般情况下，来自任何哺乳动物的胎儿组织的ECM材料。所述ECM材料来源也可包括不同的哺乳动物或完全不同种类的哺乳动物。
所述ECM组合物从而可包括来自三种哺乳动物组织来源、四种哺乳动物组织来源、五种哺乳动物组织来源、六种哺乳动物组织来源以及可想得到的多达十种或更多种组织来源的ECM材料。所述组织来源可来自同一哺乳动物(例如同一头牛、同一头猪、同一啮齿动物、同一个人等)，来自相同种类的哺乳动物(例如牛、猪、啮齿动物、人类)，或来自不同的但种类相同的哺乳动物(例如牛1和牛2，或猪1和猪2)，或来自不同种类的哺乳动物(例如来自猪的肝脏基质、来自牛的小肠粘膜下层、来自狗的膀胱粘膜下层、在组合物中所有都混合到一起)。
根据本发明，所述ECM材料可包括混合的固体颗粒。ECM材料也可形成为颗粒状并流体化，如在美国专利号5275826、6579538和6933326中所述的那样，以便形成混合的乳液、混合的凝胶或混合的糊料。
在本发明的一些实施方案中，所述ECM组合物包括灭菌的无细胞的ECM组合物，其优选通过对分离的ECM材料同时进行灭菌和脱细胞而形成。
用于生产灭菌的无细胞的ECM组合物的合适方法在美国专利(专利号：7108832和8034288)，以及共同待审申请(申请号13/480,140、12/707,427、13/480,205和11/747,028)中进行阐述。上述文献以其全文通过引用并入本文。
根据本发明，所述ECM组合物(即凝胶、乳液或糊料)的液体或半固体成分可包括各种浓度。优选地，ECM组合物的液体或半固体成分的浓度是在约0.001mg/ml至约200mg/ml的范围内。因而合适的浓度范围包括但不限于：约5mg/ml至约150mg/ml、约10mg/ml至约125mg/ml、约25mg/ml至约100mg/ml、约20mg/ml至约75mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、以及约35mg/ml至约45mg/ml、以及约40mg/ml至约42mg/ml。
然而所提到的浓度范围仅仅是示例性的，而不意旨是详尽的或限制性的。应当理解的是，在任一所列出范围内的任何值被认为对于ECM组合物的液体或半固体成分的浓度而言是合理的和有用的值。
根据本发明，形成两种ECM材料的凝胶乳液或糊料的干燥颗粒或再造颗粒也可以各种比例混合到一起。例如，所述颗粒可包括与50％的胰腺基底膜的混合的50％的小肠粘膜下层。然后该混合物可类似地通过在合适的缓冲液(诸如生理盐水)中水合而流体化。
根据本发明，本发明的ECM组合物(和/或ECM芯部构件)可进一步包括一种或多种附加的生物活性剂或成分，以便有助于受损组织的治疗和/或促进组织再生的过程。
在一些实施方案中，生物活性剂包括药理学试剂或组合物，其可以包括但不限于抗生素或抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID(DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂)、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迁移的化合物、调节增殖和组织生长的化合物、以及血管扩张剂。
合适的药理学试剂和/或组合物从而包括但不限于阿托品，托品酰胺，地塞米松，磷酸地塞米松，倍他米松，磷酸倍他米松，泼尼松龙，曲安西龙，曲安奈德，氟新诺龙丙酮，醋酸阿奈可他，布地奈德，环孢霉素，FK-506，雷帕霉素，鲁伯斯塔，米哚妥林，氟比洛芬，舒洛芬，酮洛芬，双氯芬酸，酮咯酸，奈帕芬胺，利多卡因，新霉素，多粘菌素b，杆菌肽，短杆菌肽，庆大霉素，土霉素，环丙沙星，氧氟沙星，妥布霉素，丁胺卡那霉素，万古霉素，头孢唑林，替卡西林，氯霉素，咪康唑，伊曲康唑，三氟胸苷，阿糖腺苷，更昔洛韦，阿昔洛韦，西多福韦，单磷阿糖腺苷，磷甲酸，碘苷，阿德福韦酯，甲氨蝶呤，卡铂，苯肾上腺素，肾上腺素，地匹福林，噻吗洛尔，6-羟基多巴胺，倍他洛尔，毛果芸香碱，卡巴胆碱，毒扁豆碱，地美溴铵，多佐胺，布林唑胺，拉坦前列素，透明质酸钠，胰岛素，维替泊芬，哌加他尼，雷珠单抗，及其它抗体，抗肿瘤药，抗VGEF，睫状神经营养因子，脑源性神经营养因子、bFGF，胱天蛋白酶-1抑制剂，胱天蛋白酶-3抑制剂，α-肾上腺素能受体激动剂，NMDA拮抗剂，神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，色素上皮衍生因子(PEDF)，和NT-3，NT-4，NGF，IGF-2。
根据本发明，添加到本发明的ECM组合物(和/或ECM芯部构件)的药理学试剂的量当然会随着试剂不同而有所不同。例如，在其中所述药理学试剂包括双氯芬酸(dicloflenac)的实施方案中，包含在ECM组合物中的双氯芬酸的量优选在10μg-75mg的范围内。
在本发明的一些实施方案中，药理学试剂具体包括上述抗炎剂中的一种。
根据本发明，添加到本发明的ECM组合物(和/或ECM芯部构件)的抗炎剂的量可类似地随着抗炎剂的不同而有所不同。例如，在其中所述药理学试剂包括布洛芬的本发明的一个实施方案中，包含在ECM组合物中的布洛芬的量优选在100μg-200mg的范围内。
在本发明的一些实施方案中，生物活性剂包括他汀类药物，即HMG-CoA还原酶抑制剂。根据本发明，合适的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀西伐他汀、氟伐他汀洛伐他汀 美伐他汀、匹伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀和辛伐他汀包含他汀和其它制剂组合的的几种活性剂(诸如依泽替米贝/辛伐他汀)也是合适的。
申请人已经发现所提及的他汀类药物表现出提供几种有益的生化作用或活性的许多有益特性。几个显著特性和由此产生的有益作用在下文详细论述。额外的特性和有益作用在共同待审的申请(申请号13/373,569)中阐述；该文献以其全文通过引用并入本文。
抗炎特性/作用
他汀类药物对血管壁细胞和心血管系统具有众多有利的效果。一个具体的实例是，他汀类药物促进G蛋白偶联受体(血栓烷A2(TXA2))的减少，这降低了血小板活化和聚集，以及粘附分子和趋化因子的增强。
通过阻断ras同源物(homilog)基因家族的成员A(RhoA)活化，他汀类药物进一步影响血管壁细胞和心血管系统。阻断RhoA活化进一步影响许多系统，诸如巨噬细胞生长ras同源物(homilog)组织纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)、平滑肌细胞(SMC)的增殖、一氧化氮(NO)的产生、内皮素、和血管紧张素受体。
通过阻断RhoA活化所减少的巨噬细胞的生长导致基质金属蛋白酶(MMP)和组织因子(TF)的减少。降低MMP也导致所存在的血栓减少，因为MMP附着到存在于血栓的ECM或在伤口部位的受损的ECM。
纤维蛋白溶解特性/作用
阻断RhoA的活化也影响组织纤溶酶原激活物(t-PA)和为纤维蛋白溶解的主要抑制剂的纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)的存在。随着他汀类药物所诱导的阻断RhoA活化带来的所存在的t-PA增多以及PAI-1减少，由于降低了血纤维蛋白形成止血栓塞的聚合物网的可能性而实现降低血栓形成的影响。
NO调节特性/作用
阻断RhoA活化也影响一氧化氮(NO)在心血管系统中的存在。NO通过抑制血管平滑肌收缩和生长、血小板聚集、和白细胞粘附到内皮而有助于血管动态平衡。
RhoA活化的阻断特性/作用
他汀类药物的施用还可增强内皮素和血管紧张素受体的存在。内皮素和血管紧张素受体也会受到与他汀类药物施用相关联的RhoA活化的随后阻断的影响。
存在内皮素的三种亚型；ET-1、ET-2和ET-3，其中ET-1是主要受到他汀类药物和RhoA活化阻断影响的亚型。从内皮分泌ET-1给出血管收缩的信号并影响局部细胞生长和存活。
血管紧张素受体是蛋白质偶联的受体，其负责主要效应激素血管紧张素II的血管收缩刺激的信号转导。血管紧张素受体II类型I(AT-1)是主要受到他汀类药物施用和RhoA活化阻断影响的血管紧张素受体。AT-1尤其介导血管收缩、心脏肥大、血管平滑肌细胞增生。
C-反应蛋白的减少特性/作用
C-反应蛋白(CRP)也通过他汀类药物减少。CRP在血液中发现；CRP水平响应于不同炎症水平而发生偏离。
粘附分子的减少特性/作用
他汀类药物还减少粘附分子在内皮上的存在。粘附分子是蛋白质，它们位于细胞表面上，并涉及在血管内皮细胞中的炎症和凝血酶的形成。
Rac-1的减少特性/作用
Rac-1的表达也通过他汀类药物而降低。Rac-1是在人类细胞中发现的蛋白质，它在内皮细胞的迁移、小管发生(tubulogenesis)、粘附性以及透过性方面起到核心作用。所存在的Rac-1的减少也导致活性氧类(ROS)的减少。
根据本发明，ECM材料可包括10mg或更多的他汀类药物以达到他汀类药物在所需组织内的更高的浓度，或可包括10μg或更少的他汀类药物以达到他汀类药物在所需组织内的更低的浓度。
根据本发明，添加到ECM组合物(和/或ECM芯部构件)中的他汀类药物的量优选小于20mg，更优选小于约10mg。
在本发明的一些实施方案中，ECM组合物(和/或ECM芯部构件)包含100μg-5mg的他汀类药物。在本发明的一些实施方案中，ECM组合物(和/或ECM芯部构件)包含500μg-2mg的他汀类药物。
在本发明的一些实施方案中，生物活性剂包括壳聚糖或其衍生物。也如在共同待审的申请(申请号13/573,569)中详细阐述的那样，壳聚糖也表现出提供若干有益的生化作用或活性的众多有益特性。
根据本发明，添加到本发明的ECM组合物(和/或ECM芯部构件)的壳聚糖的量优选小于50ml，更优选小于约20ml。
在本发明的一些实施方案中，壳聚糖并入到聚合物网络内，如在美国公开号2008/0254104和2009/0062849中所公开的那样，上述文献以其全文并入本文。
在本发明的一些实施方案中，生物活性剂包括细胞。根据本发明，所述细胞可包括但不限于干细胞，诸如像人体胚胎干细胞，胎儿细胞，胎儿心肌细胞，肌成纤维细胞，间充质干细胞，自体移植的扩大心肌细胞，脂肪细胞，全能细胞，多能细胞，血干细胞，成肌细胞，成体干细胞，骨髓细胞，间充质细胞，胚胎干细胞，实质细胞，上皮细胞，内皮细胞，间皮细胞，成纤维细胞，肌成纤维细胞，成骨细胞，软骨细胞，外源性细胞，内源性细胞，干细胞，造血干细胞，多能干细胞，骨髓来源的祖细胞，祖细胞，心肌细胞，骨细胞，未分化细胞，多能祖细胞，单能祖细胞，单核细胞，心肌细胞，心肌母细胞，骨骼肌成肌细胞，巨噬细胞，毛细血管内皮细胞，异种细胞，和同种异体细胞。
在本发明的一些实施方案中，所述生物活性剂包括蛋白质。根据本发明，该蛋白质可包括但不限于胶原蛋白，蛋白聚糖，糖胺聚糖(GAG)链，糖蛋白，细胞因子，细胞表面相关蛋白，细胞粘附分子(CAM)，血管生成生长因子，内皮配体，马曲金肽(matrikine)，基质金属蛋白酶，钙粘素，免疫球蛋白，原纤维胶原蛋白，非成纤维胶原蛋白，基底膜胶原蛋白，多丛状蛋白(multiplexin)，小富含亮氨酸的蛋白多糖，核心蛋白聚糖，双糖链蛋白聚糖，纤调蛋白，角膜蛋白，基膜聚糖(lumican)，骺蛋白聚糖(epiphycan)，硫酸肝素蛋白多糖，基底膜蛋白多糖，集聚蛋白(agrin)，睾丸蛋白聚糖(testican)，多配体蛋白聚糖(syndecan)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican)，丝甘蛋白聚糖，选择素，凝集蛋白聚糖，聚集蛋白聚糖，多功能蛋白聚糖，神经蛋白聚糖，短蛋白聚糖(brevican)，胞浆区-44(CD-44)，巨噬细胞刺激因子，淀粉样前体蛋白，肝素，硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)，硫酸软骨素A，硫酸肝素，透明质酸，纤连蛋白(Fn)，腱生蛋白，弹性蛋白，原纤维蛋白，层粘连蛋白，巢蛋白(nidogen/entactin)，纤蛋白Ⅰ，纤蛋白II，整合素，跨膜分子，血小板反应蛋白，骨桥蛋白，及血管紧张素转换酶(ACE)。
在本发明的一些实施方案中，所述生物活性剂包括生长因子。根据本发明中，生长因子可包括，但不限于血小板衍生的生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，转化生长因子α(TGF-α)，转化生长因子β(TGF-β)，成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF))，血管上皮生长因子(VEGF)，血管上皮生长因子(VEGF)，肝细胞生长因子(HGF)，胰岛素样生长因子(IGF)，神经生长因子(NGF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，肿瘤坏死因子-α(TNA-α)，和胎盘生长因子(PLGF)。
在本发明的一些实施方案中，所述ECM组合物(和/或ECM芯部构件)具体包括他汀类药物和壳聚糖。业已发现，当施用到受损或病变的生物组织时，通过他汀类药物和壳聚糖的组合所表现出的协同作用显著增强诱导新血管形成、宿主组织增生、生物重塑和新组织以及相关结构(具有位点特定的结构和功能特性)的再生。
根据本发明，本文提到的生物活性剂可包括任何形式。在本发明的一些实施方案中，生物活性的一种成分或多种成分(例如，辛伐他汀和/或壳聚糖)包括微囊剂，其提供包含于其中的试剂的延迟递送。
如以上所指出的那样，在本发明的一些实施方案中，基于ECM的结构或“ECM神经再生构件”包括ECM芯部构件，其具有设置于其上的至少一层ECM组合物层。
在一些实施方案中，ECM芯部构件具有管状形式。
在一些实施方案中，所述管状形状的ECM芯部构件包括多个内部导管。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物涂层。在一些实施方案中，所述ECM组合物层包括多层ECM组合物涂层。
根据本发明，可采用各种常规方法来将ECM组合物涂覆到ECM神经再生构件的外表面上，包括喷涂、浸渍等。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括ECM组合物片材构件。在一些实施方案中，所述ECM组合物层包括多个ECM组合物片材构件。
在一些实施方案中，ECM组合物层包括至少一层ECM组合物涂层和至少一个ECM组合物片材构件。
现在参照图1B，示出本发明ECM神经再生构件的一个实施方案。如图1B中所示，ECM神经再生构件10包括管状的ECM芯部构件或结构12以及外部的ECM组合物层，其中在所示的实施方案中，ECM组合物层包括ECM片材14。如图1B中所示和在下面详细论述的那样，在一些实施方案中，所述ECM片材14被设计和配置成包绕ECM芯部结构12和神经组织100的至少部分。
如以上所指出的那样，ECM芯部结构12和ECM片材14都由包括至少一种ECM材料的ECM组合物构成，所述ECM材料来源于一种或多种哺乳动物组织来源，包括小肠、大肠、胃、肺、肝、肾、胰、胎盘、心脏、膀胱、前列腺、生长的牙釉质周围的组织、生长的骨骼周围的组织、以及来自任何哺乳动物器官的任何胎儿组织，及其制备方法。
也如以上所指出的那样，所述ECM组合物可进一步包括一种或多种额外的生物活性成分以促进受损组织的治疗和/或组织再生的过程，所述生物活性成分包括一种或多种药理学试剂或组合物，例如，抗炎剂。
现在参照图1A，在本发明的一个实施方案中，其中神经组织100的一部分被完全切除使得瘢痕组织102形成，瘢痕组织102最初被清创并由ECM芯部结构12替代(参见图1B)。然后用ECM组合物片材14包绕ECM芯部结构12和被清创的神经组织末端104、106，如图1C中所示。
现在参照图2A-2C，对于尚未被完全切除但呈现有瘢痕组织108的神经组织100的部分而言，所述瘢痕组织108被类似地清创，并用ECM芯部结构20替代。然后用ECM组合物片材24覆盖ECM芯部结构20和神经组织110的区域，如图2C中所示。
现在参照图3，在本发明进一步的实施方案中，其中神经组织100呈现有纤维化105的部分，最初将纤维化105的部分去除并清创。然后将ECM组合物片材34放置到清创区域和神经组织110的部分的上方。在将ECM组合物片材34附着到神经组织100上之后，将可注射的(或乳化)的ECM组合物200注射到神经组织100和ECM薄片34之间的空间内。
在本发明进一步的实施方案中，其中在神经通路经受全部切除的情况下，本发明的ECM神经再生构件可类似地被使用。现在参照图4，在所指出的实施方案中，ECM神经再生构件40包括ECM芯部结构42，所述ECM芯部结构42具有全长导管44，以便允许增强在PNS中的自然的神经再生。
根据本发明，可存在少至两(2)根全长导管44到超过一百(100)根导管44。
在本发明的一些实施方案中，ECM神经再生构件还可包括外部ECM组合物层，诸如ECM涂层或片材。
根据本发明，在将本发明的ECM神经再生构件配置到受损或被切除的神经通路内时，完成调节愈合，包括神经组织和结构(具有位点特定的功能特性)的再生。
如由本领域内的普通技术人员将容易理解的那样，本发明提供相比于用于修复受损或病变的神经组织的现有技术的方法和系统的许多优势。其中的优势如下：
·提供基于细胞外基质(ECM)的组合物、结构和方法，其有效地抑制抑制性的神经再生机制，并增强神经营养的神经再生机制。
·提供基于ECM的组合物、结构和方法，其诱导受损和/或病变的神经组织的调节愈合。
·提供基于ECM的组合物、结构和方法，其诱导神经组织和具有位点特定的功能特性的结构的再生。
·提供基于ECM的组合物、结构和方法，其调节组织愈合过程开始时的炎症阶段(例如，血小板或血纤维蛋白沉积)。
·提供基于ECM的组合物、结构和方法，其诱导宿主组织增生和生物重塑，包括新血管形成。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，普通技术人员可对本发明进行各种改变和修改，以使其适应各种用途和状况。因此，这些改变和修改是适当地、公正地，且意旨处于等同于所附权利要求的整个范围内。

Claims (37)

1.神经再生装置，其包括：
具有外表面和多个导管的支撑结构，所述导管延伸通过所述支撑结构，所述支撑结构包括来自哺乳动物组织来源的第一细胞外基质(ECM)材料，
所述支撑结构的外层包括至少第一层，所述至少第一层包括第一ECM组合物，所述第一ECM组合物包括来自哺乳动物组织来源的至少第二ECM材料，
其中，当所述神经再生装置邻近于受损神经组织配置时，所述神经再生装置诱导所述受损组织的调节愈合。
2.根据权利要求1所述的神经再生装置，其中所述第一ECM组合物层包括第一ECM组合物涂层。
3.根据权利要求1所述的神经再生装置，其中所述第一ECM组合物层包括第一ECM组合物片材构件。
4.根据权利要求2所述的神经再生装置，其中所述支撑结构的外层包括第二ECM组合物层，所述第二ECM组合物层包括所述第一ECM组合物。
5.根据权利要求4所述的神经再生装置，其中所述第二ECM组合物层包括第二ECM组合物涂层。
6.根据权利要求4所述的神经再生装置，其中所述第二ECM组合物层包括第二ECM组合物片材构件。
7.根据权利要求1所述的神经再生装置，其中所述第一ECM材料选自于由下述所构成的组：小肠黏膜下层(SIS)、膀胱粘膜下层(UBS)、泌尿系基底膜(UBM)、肝基底膜(LBM)、胃粘膜下层(SS)、间皮组织、皮下细胞外基质、大肠细胞外基质、胎盘细胞外基质、装饰用(ornamentum)细胞外基质、心脏细胞外基质和肺细胞外基质。
8.根据权利要求7所述的神经再生装置，其中所述第一ECM材料进一步包括至少第一生物活性剂。
9.根据权利要求8所述的神经再生装置，其中所述第一生物活性剂包括生长因子，所述生长因子选自于由下述所构成的组：血小板衍生的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管上皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNA-α)和胎盘生长因子(PLGF)。
10.根据权利要求8所述的神经再生装置，其中所述第一生物活性剂包括细胞，所述细胞选自于由下述所构成的组：人体胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、肌成纤维细胞、间充质干细胞、自体移植的扩大心肌细胞、脂肪细胞、全能细胞、多能细胞、血干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓细胞、间充质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、造血干细胞、骨髓来源的祖细胞、心肌细胞、骨细胞、胎儿细胞、未分化细胞、多能祖细胞、单能祖细胞、单核细胞、心肌母细胞、骨骼肌成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异种细胞、同种异体细胞和产后干细胞。
11.根据权利要求8所述的神经再生装置，其中所述第一生物活性剂包括活性剂，所述活性剂选自于由下述所构成的组：胶原蛋白(I-V型)、蛋白聚糖、糖胺聚糖(GAG)、糖蛋白、细胞因子、细胞表面相关蛋白、细胞粘附分子(CAM)、内皮配体、马曲金肽、钙粘素、免疫球蛋白、原纤维胶原蛋白、非成纤维胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、多丛状蛋白、小富含亮氨酸的蛋白多糖、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤调蛋白聚糖、角膜蛋白、基膜聚糖、骺蛋白聚糖、硫酸肝素蛋白多糖、基底膜蛋白多糖、集聚蛋白、睾丸蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、丝甘蛋白聚糖、选择素、凝集蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短蛋白聚糖、胞浆区-44(CD-44)、巨噬细胞刺激因子、淀粉样前体蛋白、肝素、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素A、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白、腱生蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、纤蛋白Ⅰ、纤蛋白II、整合素、跨膜分子、血小板反应蛋白、骨桥蛋白以及血管紧张素转换酶(ACE)。
12.根据权利要求8所述的神经再生装置，其中所述第一生物活性剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。
13.根据权利要求12所述的神经再生装置，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自于由下述所构成的组：阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
14.根据权利要求8所述的神经再生装置，其中所述第一生物活性剂包括壳聚糖。
15.根据权利要求8所述的神经再生装置，其中所述第一生物活性剂包括药理学试剂。
16.根据权利要求15所述的神经再生装置，其中所述药理学试剂选自于由下述所构成的组：抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、DNA抑制剂、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白以及血管扩张剂。
17.根据权利要求1所述的神经再生装置，其中所述第二ECM材料选自于由下述所构成的组：小肠黏膜下层(SIS)、膀胱粘膜下层(UBS)、泌尿系基底膜(UBM)、肝基底膜(LBM)、胃粘膜下层(SS)、间皮组织、皮下细胞外基质、大肠细胞外基质、胎盘细胞外基质、装饰用细胞外基质、心脏细胞外基质和肺细胞外基质。
18.根据权利要求17所述的神经再生装置，其中所述第二ECM材料进一步包括至少第二生物活性剂。
19.根据权利要求18所述的神经再生装置，其中所述第二生物活性剂包括生长因子，所述生长因子选自于由下述所构成的组：血小板衍生的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管上皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNA-α)、和胎盘生长因子(PLGF)。
20.根据权利要求18所述的神经再生装置，其中所述第二生物活性剂包括细胞，所述细胞选自于由下述所构成的组：人体胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、肌成纤维细胞、间充质干细胞、自体移植的扩大心肌细胞、脂肪细胞、全能细胞、多能细胞、血干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓细胞、间充质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、造血干细胞、骨髓来源的祖细胞、心肌细胞、骨细胞、胎儿细胞、未分化细胞、多能祖细胞、单能祖细胞、单核细胞、心肌母细胞、骨骼肌成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异种细胞、同种异体细胞和产后干细胞。
21.根据权利要求18所述的神经再生装置，其中所述第二生物活性剂包括活性剂，所述活性剂选自于由下述所构成的组：胶原蛋白(I-V型)、蛋白聚糖、糖胺聚糖(GAG)、糖蛋白、细胞因子、细胞表面相关蛋白、细胞粘附分子(CAM)、内皮配体、马曲金肽、钙粘素、免疫球蛋白、原纤维胶原蛋白、非成纤维胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、多丛状蛋白、小富含亮氨酸的蛋白多糖、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤调蛋白聚糖、角膜蛋白、基膜聚糖、骺蛋白聚糖、硫酸肝素蛋白多糖、基底膜蛋白多糖、集聚蛋白、睾丸蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、丝甘蛋白聚糖、选择素、凝集蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短蛋白聚糖、胞浆区-44(CD-44)、巨噬细胞刺激因子、淀粉样前体蛋白、肝素、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素A、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白、腱生蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、纤蛋白Ⅰ、纤蛋白II、整合素、跨膜分子、血小板反应蛋白、骨桥蛋白以及血管紧张素转换酶(ACE)。
22.根据权利要求18所述的神经再生装置，其中所述第二生物活性剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。
23.根据权利要求22所述的神经再生装置，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自于由下述所构成的组：阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
24.根据权利要求18所述的神经再生装置，其中所述第二生物活性剂包括壳聚糖。
25.根据权利要求18所述的神经再生装置，其中所述第二生物活性剂包括药理学试剂。
26.根据权利要求25所述的神经再生装置，其中所述药理学试剂选自于由下述所构成的组：抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、DNA抑制剂、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白以及血管扩张剂。
27.促进哺乳动物中的神经组织再生的方法，所述方法包括：将受损的神经组织与ECM组合物直接接触，所述ECM组合物包括来自哺乳动物组织来源的ECM材料，其中所述ECM组合物诱导调节愈合，并且从而诱导所述受损组织的再生。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述ECM材料选自于由下述所构成的组：小肠黏膜下层(SIS)、膀胱粘膜下层(UBS)、泌尿系基底膜(UBM)、肝基底膜(LBM)、胃粘膜下层(SS)、间皮组织、皮下细胞外基质、大肠细胞外基质、胎盘细胞外基质、装饰用细胞外基质、心脏细胞外基质和肺细胞外基质。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述ECM材料进一步包括至少一种补充的生物活性剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述生物活性剂包括生长因子，所述生长因子选自于由下述所构成的组：血小板衍生的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管上皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNA-α)、和胎盘生长因子(PLGF)。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述生物活性剂包括细胞，所述细胞选自于由下述所构成的组：人体胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、肌成纤维细胞、间充质干细胞、自体移植的扩大心肌细胞、脂肪细胞、全能细胞、多能细胞、血干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓细胞、间充质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、造血干细胞、骨髓来源的祖细胞、心肌细胞、骨细胞、胎儿细胞、未分化细胞、多能祖细胞、单能祖细胞、单核细胞、心肌母细胞、骨骼肌成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异种细胞、同种异体细胞和产后干细胞。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述生物活性剂包括活性剂，所述活性剂选自于由下述所构成的组：胶原蛋白(I-V型)、蛋白聚糖、糖胺聚糖(GAG)、糖蛋白、细胞因子、细胞表面相关蛋白、细胞粘附分子(CAM)、内皮配体、马曲金肽、钙粘素、免疫球蛋白、原纤维胶原蛋白、非成纤维胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、多丛状蛋白、小富含亮氨酸的蛋白多糖、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤调蛋白聚糖、角膜蛋白、基膜聚糖、骺蛋白聚糖、硫酸肝素蛋白多糖、基底膜蛋白多糖、集聚蛋白、睾丸蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、丝甘蛋白聚糖、选择素、凝集蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短蛋白聚糖、胞浆区-44(CD-44)、巨噬细胞刺激因子、淀粉样前体蛋白、肝素、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素A、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白、腱生蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、纤蛋白Ⅰ、纤蛋白II、整合素、跨膜分子、血小板反应蛋白、骨桥蛋白以及血管紧张素转换酶(ACE)。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述生物活性剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自于由下述所构成的组：阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述生物活性剂包括壳聚糖。
36.根据权利要求29所述的方法，其中所述生物活性剂包括药理学试剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述药理学试剂选自于由下述所构成的组：抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、DNA抑制剂、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白以及血管扩张剂。
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