KR20150068425A - 신경 재생용 조성물, 구조물 및 방법 - Google Patents

신경 재생용 조성물, 구조물 및 방법 Download PDF

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Abstract

신경 재생 장치는 외부 표면을 갖는 지지체 구조물 및 이를 통해 연장되는 다수의 도관을 포함하며, 당해 지지체 구조물은 포유동물 조직 공급원으로부터의 제1 세포외 매트릭스(ECM) 물질을 포함하며, 지지체 구조물 외부 층은 포유동물 조직 공급원으로부터의 적어도 제2 ECM 물질을 갖는 제1 ECM 조성물을 포함하는 적어도 제1 층을 함유한다. 신경 재생 장치가 손상된 신경 조직 근처에 배치되는 경우, 당해 장치는 손상된 조직의 조절된 치료를 유도한다.

Description

신경 재생용 조성물, 구조물 및 방법{Composition, structures and methods for neural regeneration}
본 발명은 신경 성장 및/또는 재생을 촉진시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 신경 성장 및/또는 재생을 촉진시키기 위한 세포외 매트릭스(ECM)계 조성물, 구조물 및 방법에 관한 것이다.
연조직(예를 들면, 근육 및 피부) 및 골(bone)이 손상 후에 회복하기 위한 상당한 능력을 지니지만, 부적절한 신경 복구는, 정상적인 기능이 회복되는 정도를 종종 제한한다. 말초 신경계(PNS)에서, 손상이 매우 작은 경우, 신경은 종종 자체로 재생될 수 있다.
대형 손상은 손상된 신경 말단을 자체의 목적에 도달하기 위한 축색돌기(axon)에 의해 미리 사용된 신경초(nerve sheath)를 사용하여 직접 재연결시키거나 신체의 어느 곳으로부터 수거한 이식편(graft)을 사용하여 외과적으로 효과적으로 치료할 수 있다. 그러나, 임상적인 기능적 회수율은 일반적으로 단지 80% 이후 신경 이식편에 도달하며, 과정은 2개의 수술을 필요로 하는 추가의 단점을 갖는다.
신경 손상을 복구하기 위해 종종 사용되는 대안적 접근법은 NeuraGen® 콜라겐 튜브(collagen tube)와 같은 신경 틈을 가로지르는 축색돌기 성장을 촉진시키기 위한 인공 도관을 제공하기 위한 것이다. 그러나, 이러한 치료는 전형적으로 작은 결함(예를 들면, 수 밀리미터)을 위해 남겨둔다.
중추신경계(CNS)에서, 신경은 손상 시 재생하기 위한 제한된 능력을 갖는다. 이러한 제한된 재생 능력은 수개의 인자들에 기여할 수 있다. 예를 들면, CNS 축색돌기에 대한 손상은 종종 치명적인 염증성 반응을 유발하는 데, 이는 신경 조직의 2차 변성을 수반한다. 또한, 손상된 축색돌기의 재생은, 수초-관련된 억제제 및 반발성 축색돌기-인도 분자(repulsive axon-guidance molecule)를 포함하는, 각종 신경 외부성장(outgrowth) 억제제의 존재 또는 상향-조절, 및 신경영향 인자를 포함하는, 신경 외부성장 및 세포 생존을 촉진하는 인자의 존재 또는 상향-조절에 의해 지연되는 것으로 고려된다.
CNS 축색돌기 재생의 공지된 억제제는, 예를 들면, 에프린-B3 및 Nogo 및, 본원에서 상세히 토의한 바와 같은, 만성 손상 후기의 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(CSPG)을 포함한다.
에프린-B3 (EFNB3)은 340-아미노산, 에프린-B (EFNB) 리간드의 부류에 속하는 막관통 단백질이다. EFNB 리간드는 EphA4와 같은, Eph-계열 수용체 단백질 타이로신 키나제에 결합한다.
EFNB3-EphA4 시그날링(signaling)은 CNS 수초 제제의 억제 활성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 고려된다. 몇가지 보고는, EphA4가 근위 축색돌기 부분 및 신경교 반흔 속의 성상세포 속에서 현저하게 상향-조절되는, EphA4 리간드, EFNB2 및 EFNB3 속에 축적됨을 나타낸다. 이러한 현상은 피질척수 축색돌기의 퇴축 및 이들의 재생의 억제를 초래하는 것으로 여겨진다.
노고(Nogo)는 또한 이의 수용체(NgR)와의 상호작용을 통해 신경 재생을 억제한다. 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 상과(superfamily)의 구성원은 특히 염증 반응의 촉진을 통해 신경 재생의 NgR-매개된 억제에 관여하는 것으로 밝혀져 왔다.
위에서 기술한 바와 같이, 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(CSPG)은 만성 손상후 상에서 신경 재생을 억제할 수 있으며 대부분의 경우, 억제할 것이다. CSPG는 세포외 매트릭스(ECM)의 성분이며 신체 전체에 천연적으로 존재한다.
발달 동안에, CSPG는 이주하는 신경 세포를 적절한 목적지로 안내하는 경계부를 형성함으로써 중요한 역활을 한다. 일반적인 의견일치는, CSPG가 신경교 반흔에 존재하는 CSPG의 실질적으로 증가된 수준으로 인하여 신경 세포 재생 및 축색돌기 성장을 억제한다는 것이지만(참조: 예를 들면, Properzi, et a., Chondroitin Sulfate proteoglycans in the Central Nervous System : Changes and Synthesis After Injury, Biochem Soc Trans, vol. 31, pp. 335-336(2003)), CSPG는 회복의 초기 단계, 즉 급성 상, (또는 반흔 조직이 제거된 후)에서 요구되어 신경 세포 재생 및 축색 돌기 성장을 증진시키고/시키거나 촉진시킴이 밝혀졌다(참조: Rolls, et al., Two Faces of Chondroitin Sulfate Proteoglycan in Spinal Cord Repair : A Role in Microglia / Macrophase Activation, PLoS Med, vol. 5(8), pp. 172-186(2008); 및 Silver, et al., Regeneration Beyond the Glial Scar, Nat. Rev. Neurosci., vol. 5, pp. 146-156(2004)).
각종의 신경 외부성장 억제제의 존재 또는 상향-조절을 방해하고/하거나 신경 외부성장 및 세포 생존을 촉진하는 선택적인 분자의 전달을 통해 CNS내 신경 기능을 회복하기 위한 의학적인 진전에도 불구하고, 현재 CNS내에서 신경 기능을 완전하게 회복시키는데 이용가능한 효과적인 치료는 존재하지 않는다. 환자가 남아있는 신경을 훈련하여 손상으로 인한 손실에 대해 보상하는 재활은 치료요법의 중심으로 남아있다.
따라서, CNS 손상 후 억제성 신경 재생 메카니즘을 억제하고/하거나 신경영양성 신경 재생 메카니즘을 향상시키는 개선된 조성물 및 방법을 제공하여 CNS의 제한된 능력을 극복하여 손상으로부터 회복시키는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 억제성 신경 재생 메카니즘을 효과적으로 억제하고 PNS 및 CNS 손상 후 신경영양성 신경 재생 메카니즘을 향상시키는 세포외 매트릭스(ECM)계 조성물, 구조물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 왈더 변성(Wallerian degeneration) 메카니즘을 억제하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 손상되고/되거나 질병이 있는 신경 조직의 조절된 치유를 유도하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 부위-특이적인 기능적 특성을 지닌 신경 조직 및 구조물의 재생을 유도하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 조직 치유 공정의 개시에서 염증상(예를 들면, 혈소판 또는 피브린 침착)을 조절하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈관신생을 포함하는, 숙주 조직 증식 및 생물리모델링(bioremodeling)을 유도하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 손상된 신경 조직의 치유를 조절하고 신경 성장 및/또는 재생을 촉진하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, ECM계 구조물, 즉, ECM 신경 재생 구성원은 다양한 형태 및 구성을 포함할 수 있는 ECM 코어 구성원 또는 구조물을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 코어 구성원은 이를 통해 연장되는 다수의 도관을 갖는 관형(또는 원통형) 코어 구성원을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM계 구조물은 ECM 물질 및, 코어 구성원의 외부 표면에 배치되도록 설계되고/되거나 구성된 적어도 하나의 ECM 조성물 층을 포함하는 ECM 코어 구성원을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 코어 구성원은 관형이다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 ECM 조성물 피복물을 포함한다. 일부 구현에에서, ECM 조성물 층은 다수의 ECM 조성물 피복물을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 ECM 조성물 쉬트 구성원을 포함한다. 일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 다수의 ECM 조성물 쉬트 구성원을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 적어도 하나의 ECM 조성물 피복물 및 적어도 하나의 ECM 조성물 쉬트 구성원을 포함한다.
바람직한 구현예에서, ECM 조성물은 적어도 하나의 ECM 물질을 포함한다. 본 발명에 따라서, ECM 물질은 소장, 대장, 위, 폐, 간, 신장, 췌장, 태반, 심장, 방광 및 전립샘을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다양한 포유동물 조직원으로부터 기원할 수 있다.
일부 구현예에서, ECM 조성물은 하나 이상의 추가의 생물학적으로 활성인 성분을 추가로 포함함으로써 손상된 조직의 치료 및/또는 조직 재생 공정을 촉진한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물은 따라서 적어도 하나의 약리학적 제제 또는 조성물을 포함하며, 이는 항생제 또는 항진균제, 항-바이러스제, 항-통증제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈 제제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 포함할 수 있고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 구체적으로 소염제 또는 조성물을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 스타틴을 포함하며, 이는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴을 포함할 수 있고, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 키토산을 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 성장 인자를 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 단백질을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 조성물은 손상되거나 질병이 있는 조직에 ECM 조성물의 주사를 촉진하도록 제형화된다(즉, 주사가능한 ECM 조성물).
본 발명에 따라서, 손상되거나 절제된 신경 경로에서 본 발명의 ECM 신경 재생 구성원 또는 ECM 조성물의 개발 시, 억제성 신경 재생 메카니즘의 억제 및 신경 재생 메카니즘의 향상을 포함하는 신경 조직의 조절된 치유가 달성된다.
추가의 특징 및 이점은 첨부한 도면에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구현예의 다음 및 보다 특수한 설명으로부터 명백해질 것이며, 여기서 유사하게 참조된 특성은 일반적으로 도면 전반에 걸쳐서 동일한 부분 또는 성분을 나타내고, 여기서:
도 1a는 반흔 조직의 영역을 갖는, 신경 조직, 예를 들면, 척추를 나타내고;
도 1b는, 본 발명에 따라서 반흔 조직을 절제한 후 도 1a에 나타낸 신경 조직 속에 삽입된 ECM 신경 재생 구성원의 측면도이며;
도 1c는 도 1b에 나타낸 바와 같이, 신경 조직 속에 삽입되고, ECM 신경 재생 구성원 및 신경 조직의 영역이 본 발명에 따라서, ECM 조성물 쉬이트로 감싸진 ECM 신경 재생 구성원의 측면도이고;
도 2a는 반흔 조직의 영역을 갖는 신경 조직의 다른 도해이며;
도 2b는, 반흔 조직을 본 발명에 따라서 절제한 후 도 2a에 나타낸 신경 조직 속에 삽입된 ECM 신경 재생 구성원의 측면도이고;
도 2c는 도 2b에 나타낸 바와 같이, 신경 조직내에 삽입되고, ECM 신경 재생 구성원 및 신경 조직의 영역이 본 발명에 따라, ECM 조성물 쉬이트로 감싸진 ECM 신경 재생 구성원의 측면도이며;
도 3은 본 발명에 따라서, 반흔 조직이 절제된 후 신경 조직의 영역 위에 배치된 ECM 조성물 쉬이트의 측면도이고;
도 4는 본 발명에 따라서, 이를 통해 연장되는 다수의 도관을 갖는 ECM 코어 구조물의 다른 구현예의 사시도이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 물론 변할 수 있는 것으로서, 특별하게 예시된 장치, 시스템, 구조물 또는 방법에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일한 다수의 장치, 시스템 및 방법이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 장치, 시스템, 구조물 및 방법이 본원에 설명되어 있다.
본원에 사용된 전문용어는 또한 본 발명의 특수 구현예 만을 설명할 목적으로 존재하며 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
또한, 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허원은 앞에 또는 이후에, 이의 전문이 참조로 본원에 혼입된다.
최종적으로, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것으로서, 단수형 하나("a", "an") 및 그("the")는, 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 복수 대상물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성제"에 대한 참조는 2개 이상의 이러한 제제 등을 포함한다.
정의
본원에 사용된 것으로서, 용어 "신경"은 비근육다발 및 다중근육다발 신경 둘 다를 의미하며 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "아교 세포"는 신경계에서 지지체 및 영양물을 제공하고, 항상성을 유지하며, 수초를 형성하고/하거나 신호 전달에 관여하는 비-신경 세포를 의미하며 포함한다. 아교 세포는 CNS내 소교세포, 대교세포, 별아교세포, 희소돌기아교세포, 방사 세포(radial cell), 및 뇌실막 세포, 및 PNS내 슈반 세포(Schwann cell) 및 위성 세포(satellite cell)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
별아교세포는 가장 풍부한 유형의 아교 세포이다. 별아교세포는 시냅스 전달 동안 방출된 과도한 이온, 주목하게는 칼륨, 및 재순환하는 신경전달인자를 제거함으로써 뉴우런(neuron)의 외부 화학적 환경을 조절한다. 별아교세포는 또한 혈액-뇌 장벽의 많은 부분을 형성한다.
별아교세포는 또한 혈관활성 물질대사를 생성하는 아라키돈산과 같은 물질을 생산함으로써 혈관수축 및 혈관확장을 조절할 수 있다. 또한, 별아교세포는 다른 별아교세포와의 갭 연결(gap junction)을 형성하며, 이는 세포들 사이의 신호전달을 허용한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "미세아교세포"는 포식작용할 수 있는 구체화된 대식세포를 의미하며 이를 포함한다. 기술적으로 아교세포가 아니지만(이들은 외배엽성 조직보다는 단핵구로부터 기원하기 때문에), 이들은 뉴우런에 대한 이들의 지지성 역활로 인하여 자체로서 일반적으로 분류된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "희소돌기아교세포"는 수초, 즉, CNS 축색돌기 주변의 절연층의 형성을 촉진하는 아교 세포를 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "슈반 세포"는 말초 신경계에서 신경 섬유를 둘러싸서, 말초 축색돌기의 수초 껍질을 형성하는 아교 세포를 의미한다. PNS에서, 슈반 세포는 CNS 내에서 희소돌기아교세포의 그것과 유사한 역할을 수행하며, PNS 축색돌기에 수초화를 제공한다. 슈반 세포는 T-림프구에 대한 항원을 제공하는 능력을 지니며, 수초화되거나 비-수초화될 수 있다.
용어 "세포외 매트릭스", "세포외 매트릭스 물질" 및 "ECM 물질"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 동물 조직내에서 세포들 사이에 발견되고 조직내 구조 성분으로서 제공되는 콜라겐이 풍부한 물질을 의미한다. 이는 전형적으로 세포에 의해 분비된 다당류와 단백질의 복합 혼합물을 포함한다. 세포외 매트릭스는 각종의 방법으로 분리하여 처리할 수 있다. 세포외 매트릭스 물질(ECM)은 소장 점막하층, 위장 점막하층, 비뇨기 방광 점막하층, 조직 점막, 경질막, 간 기저막, 심장막 또는 다른 조직으로부터 분리될 수 있다. 분리 및 처리 후, 이는 일반적으로 세포외 매트릭스 또는 ECM 물질로 언급된다.
용어 "약리학적 제제", "약제학적 제제", "제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 일부 치료학적, 흔히 유리한 효과를 제공하는, 이의 제형을 포함하는, 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이는 온혈 동물, 사람 및 영장류; 조류; 애완 동물 또는 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 기니아 피그(guinea pig); 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물 등을 포함하는 동물에서, 국재화된 또는 전신계적 효과 또는 효과들을 생성하는 어떠한 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질도 포함한다.
따라서, 용어 "약리학적 제제", "약제학적 제제", "제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 항생제, 항-바이러스제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 의미하고 포함한다.
용어 "소염성" 및 "소염제"는 또한 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 치료학적 유효량이 피검자에게 투여되는 경우, 체 조직 염증, 즉, 해로운 제제 및 손상된 조직 둘 다를 파괴하거나, 희석하거나, 벗겨내기 위해 제공되는, 조직의 손상 또는 파괴에 대한 보호성 조직 반응을 방지하거나 치료하는 "약리학적 제제" 및/또는 "활성제 제형"을 의미하며 포함한다. 따라서, 소염제는 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토나이드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 나트륨, 아미프릴로즈 하이드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 이나트륨, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 하이드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카르프로펜, 키클로프로펜, 킨타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베나손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 데카노에이트, 데플라자코트, 델라테스트릴, 데포-테스토스테론, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 나트륨, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 설폭사이드, 드로키노니드, 에드리손, 에늘리모마브, 네놀리캄 나트륨, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코르트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루르비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할키노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 나트륨, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 하이드로클로라이드, 로목시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메틀로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 메테놀론, 메테놀론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모미플루메이트, 나부메톤, 난드롤론, 나프록센, 나프록센 나트륨, 나프록솔, 니마존, 올살라진 나트륨, 오르고테인, 오르파녹신, 옥산드롤란, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 옥시메톨론, 파라닐린 하이드로클로라이드, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜부타존 나트륨 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나자이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로쿠아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나케딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클로존, 세르메타신, 스타노졸롤, 수독시캄, 술린닥 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부펠론, 테니답, 테니답 나트륨, 테녹시캄, 테시캄, 테시마이드, 테스토스테론, 테스토스테론 배합물, 테르리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 트로클로나이드, 트리플루미데이트, 지도메타신, 및 조메피락 나트륨을 의미하고 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "키토산"은 변화하는 양의 N-아세틸-2-아미노-2-데옥시-D-글루코즈의 β(1→4) 결합된 잔기 및 2-아미노-2-데옥시-D-글루코즈 잔기로 이루어진 선형의 다당류의 계열, 및 이의 모든 유도체를 의미하며 이를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약리학적 조성물"은 본원에 정의된 "약리학적 제제" 및/또는 "세포외 매트릭스 물질" 및/또는 "약리학적 제제 제형" 및/또는 어떠한 추가의 제제 또는 성분을 의미하며 이를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량"은 신경 조직에 투여된 본 발명의 ECM 조성물의 양이 손상되거나 질병이 있는 신경 조직의 조절된 치유를 유도하기에 충분한 양임을 의미한다.
용어 "전달" 및 "투여"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 치료 부위에 대해 기능성 조성물 또는 구성원을 전달하기에 적절한 어떠한 방법을 통해, 치료 부위, 예를 들면, 근접한 신경 조직에 본 발명의 "ECM 조성물" 또는 "ECM 신경 재생 구성원"을 제공함을 의미하고 포함한다.
용어 "환자" 및 "피검자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 온혈 포유동물, 사람 및 영장류; 조류; 애완 동물 또는 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물 등을 의미하며 포함한다.
용어 "포함하다" 및, "포함하는" 및 "포함하다"와 같은, 이러한 용어의 변형은 "포괄하나, 이에 한정되지 않는"을 의미하며, 예를 들면, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
다음의 기재내용은 본 발명의 하나 이상의 구현예를 수행하는 가장 우수한 양상을 가능하도록 하는 방식으로 추가로 설명하기 위해 제공된다. 본 기재내용은 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하기 보다는, 본 발명의 원리 및 이의 장점에 대한 이해 및 인식을 향상시키기 위해 추가로 제공된다. 본 발명은 본원의 소송계류 동안 이루어진 어떠한 보정 및 허여된 것으로서 이들 특허청구범위의 모든 등가물을 포함하는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 정의된다.
위에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 손상된 신경 조직의 치유를 조절하는 세포외 매트릭스(ECM)계 조성물, 구조물 및 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 것으로서, 어구 "조절된 치유"는 (i) 월러 변성 메카니즘(Wallerian degeneration mechanism), (ii) 숙주 조직 증식 및 생물리모델링, (iii) 연결 섬유 조직 생산 및 기능, (iv) 피브린 침착, (v) 혈소판 활성화 및 부착, 및 (vi) 염증 상 및 반응, 및 이들의 서로간의 상호작용의 조절을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 중성 조직 복구 및 재생과 관련된 수개의 상이한 생물학적 메카니즘의 변조(또는 조절)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, ECM계 구조물, 즉, ECM 신경 재생 구성원은 다양한 형태 및 구조를 포함할 수 있는 ECM 코어 구성원 또는 구조물을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 코어 구성원은 이를 통해 연장되는 다수의 도관을 갖는 관형(또는 원통형) 코어 구성원을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM계 구조물은 ECM 물질을 포함하는 관형 ECM 코어 구성원 및 코어 구성원의 외부 표면에 배치되도록 설계되고/되거나 구성된 적어도 하나의 ECM 조성물을 포함한다.
일부 구현에에서, ECM 조성물 층은 ECM 조성물 피복을 포함한다. 일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 다수의 ECM 조성물 피복을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함한다. 일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 다수의 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 적어도 하나의 ECM 조성물 피복 및 적어도 하나의 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 신경 재생 구성원의 손상된 신경 조직의 배치 또는 절제된 신경 경로 내의 배치 시, 부위 특이적인 기능적 특성을 지닌 신경 조직 및 구조물의 재생을 포함하는 조절된 치유가 달성된다.
당해 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 손상 후 PNS내 신경 조직의 재생은 현상들의 수개의 관련된 순서를 포함한다. 손상 후, PNS는 병변 부위로 대식세포의 이주를 유발시켜 손상된 조직과 같은 세포 부스러기를 청소 제거한다.
이후에, 축색돌기 발아가 근접한 스텀프(stump)에서 형성되어 이들이 원위 스텀프로 도입될 때까지 성장한다. 발아의 성장은 슈반 세포(Schwann cell, neurolemmocyte)로부터 분비된 화학주성 인자에 의해 지배된다.
근위 말단은 또한 팽윤되어 일부 역행성 변성을 경험하지만, 세포 부스러기가 청소되면, 이는 축색돌기를 발아하기 시작하고 성장 원추의 존재가 검출될 수 있다. 근위 축색돌기는, 세포체가 완전한 한 다시 성장할 수 있으며, 이들은 신경내막 채널내에서 슈반 세포와 접촉된다.
그러나, 원위 분절은 손상 수시간 내에 월러 변성(Wallerian degeneration)을 경험하며; 축색돌기 및 수초가 변성되지만, 신경내막은 남아있다. 변성의 이후 단계에서, 나머지 신경내막 관은 정확한 표적으로 다시 축색돌기 성장을 지시한다.
월러 변성 동안에, 슈반 세포는 신경내막 관을 따라 정렬된 컬럼내에서 성장하여, 신경내막 채널을 보호하여 보존하는 분그너(Bungner: boB)의 밴드를 생성한다. 또한, 대식세포 및 슈반 세포는 신경 조직의 재생을 향상시키는 신경영양성 인자 및 사이토킨을 방출한다.
PNS 재생시 발현되는 추가의 근접 단백질은 콜라겐 I&II, 라미닌 감마-1, 및 피브로넥틴을 포함한다. 실제로, 증가된 수준의 주목된 단백질은 재생 신경의 안내 및 근위 단면에서 발견되어 왔다. 원위 분절은 또한 라미닌 감마-1 및 피브로넥틴의 조기 증가를 지녔다.
콜라겐 I&II, 라미닌 감마-1 및 피브로넥틴은 또한 본 발명의 ECM 조성물의 주요 성분이므로, 손상된 신경 조직에 투여되거나 근접하게 배치되는 경우 손상된 조직의 재생을 향상시킨다.
위에서 나타낸 바와 같이, PNS 손상과는 다르게, CNS 손상은 집중된 재생으로 이어지지 않는다. 신경 재생은 신경교 및 세포외 환경의 억제성 영향에 의해 제한된다. 적대적인, 성장 억제 환경은 수초-관련 억제제, 별아교세포, 희소돌기아교세포, 희소돌기아교세포 전구체, 및 미세아교세포의 이동에 의해 부분적으로 생성된다.
그러나, CNS 조직, 특히, 뇌척수막의 신경 재생은 본 발명의 ECM 조성물에 의해 유도되고/되거나 향상될 수 있다. 뇌척수막은 CNS를 둘러싸는 막의 시스템이다. 뇌척수막 및 뇌척수액의 주요 기능은 중추 신경계를 보호하는 것이다.
포유동물에서, 뇌수막은 3개의 층: 경막, 뇌막(arachnoid mater) 및 유막(pia mater)으로 이루어져 있다.
경막은, ECM이 재생 공정 동안 분화하는 것으로 밝혀진, 연골과 유사한 두껍고, 내구성있는, 섬유성 연결 조직이다.
뇌척수막의 중간 성분은 뇌막이며, 이의 거미줄-유사 외관으로 인하여 명명되었다. 뇌막은 CNS에 대해 완충 효과를 제공한다. ECM의 천연의 매트릭스 단백질은 뇌막 구조를 반영한다.
유막은 척수의 표면에 부착하는 뇌막 엔벨로프(meningeal envelope)이다. 유막은 뇌 및 척추로 이동하는 혈관에 의해 천공되어 있다. 이의 모세관은 뇌에 영양분을 공급하는데 관여한다.
지주막하 공간은 뇌막과 유막 사이에 일반적으로 존재하는 공간이며, 이는 뇌척수액(CSF) 및 혈관으로 채워져 있다. 일반적으로, 경막은 척추내 척추관의 골에 부착되어 있다.
지주막은 경막에 부착되어 있으나, 유막은 CNS 조직에 부착되어 있다. CNS 손상은 흔히 경막과 지주막 사이의 분리를 나타낸다.
그러나, 본 발명의 ECM 조성물은 다른 것들 중에서 재생된 신경 조직과 혈관 공급물 사이의 연결을 확립함으로써 신경 조직의 재생을 촉진하기 위한 혈관생성에 있어서의 능력을 입증하여 왔다.
위에서 나타낸 바와 같이, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)은 적어도 하나의 세포외 매트릭스(이후에 "ECM 물질")를 포함한다. 본 발명에 따라서, ECM 물질은 본원에 이의 전문이 참조로 혼입된, 미국 특허 제7,550,004호, 제7,244,444호, 제6,379,710호, 제6,358,284호, 제6,206,931호, 제5,733,337호 및 제4,902,508호 및 미국 특허출원 제12/707,427호에 개재된 바와 같은, 다양한 포유동물 조직 공급원 및 이를 제조하기 위한 방법으로부터 기원할 수 있다. 포유동물 조직 공급원은 소장, 대장, 위, 폐, 간, 신장, 췌장, 태반, 심장, 방광, 전립샘, 성장 에나멜을 둘러싸고 있는 조직, 성장하는 골을 둘러싸고 있는 조직, 및 어떠한 포유동물 기관으로부터의 어떠한 태아 조직을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 비뇨기 방광 점막하조직은 중막 점막(이는 이행 내피 층 및 고유막(tunica propria)를 포함한다), 점막하 층, 근육의 3개 층, 및 외막(느슨한 연결 조직 층)을 갖는 세포외 매트릭스이다. 이러한 일반적인 구조는 또한 소장 점막하(SIS) 및 위 점막하(SS)의 경우 그러하다.
간 및 췌장과 같은 다른 조직은 기저막으로 불리는 ECM 물질을 갖는다. 기저막은 일반적으로 점막하에서 발견된 일종의 인장 강도를 입증하지 못한다. 그러나, 다른 유용한 특성은 이들 모두 기저막 또는 세포간 막(폐와 같이)을 갖는, 간, 췌장, 태반 및 폐 조직과 같은 이러한 조직의 ECM 물질로부터 우발적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 췌장 세포외 막은 췌장 기능에 중요한 베타 섬 세포(beta islet cell)를 지지한다. 또한, 예를 들어, 간은 자체적으로 재생할 수 있는 것으로 알려진 하나의 조직이므로 특수 품질이 이러한 공정을 촉진시키는 것을 돕는 간 기저막 속에 존재할 수 있다. 발달하는 치아 에나멜 및 발달하는 골을 둘러싸고 있는 ECM 물질은 또한, 이들이 골 및 에나멜의 경질 조직의 성장 및 분화를 지지한다는 점에서 다른 매트릭스보다 특수한 이점을 갖는다.
본 발명에 따라서, ECM 물질은 전체적으로 또는 부분적으로 사용되므로, 예를 들어, ECM 물질은 근접하 기저막(subadjacent tunica propria), 점막하 막(tunica submucosa), 근육층, 및 장막을 지닌 기저막(또는 전이 내피 층)을 함유할 수 있다. 조성물의 ECM 물질 성분은 이들 층의 어느 것 또는 모두를 함유할 수 있으므로 점막하층을 제외한, 기저막 부위만을 가능하게 함유할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 및 특히 점막하층은 생체내 조직 재생에 필수적인 활성 성장 인자 및 다른 단백질을 함유하고 지지하는 것으로 고려되므로, 어떠한 제공된 공급원으로부터의 ECM 또는 매트릭스 조성물은 세포 발달 및 분화 및 조직 재생을 지지하는 활성의 세포외 매트릭스 부위를 함유할 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 어떠한 포유동물 조직으로부터의 ECM 물질은 ECM 물질로 광범위하게 명명된 수개의 기본적으로 분리가능한 층으로 이루어진다. 예를 들면, 점막하층으로부터 기저막을 분리하는 것이 매우 어려운 것으로 고려되고, 불가능하지 않을 경우, 당해 층은 얇고 이들을 서로 엽렬(delaminating)하는 것이 가능하지 않으므로, 이러한 특수 층으로부터의 ECM 물질은 가능하게는 점막하층을 지닌 일부 기저막을 함유할 것이다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물은 또한 2개 이상의 포유동물 공급원으로부터의 ECM 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 당해 조성물은 예를 들면, 소장 점막하층, 태반 기저막, 간 기저막, 위 점막하층, 비뇨기 방광 점막하층, 췌장 기저막, 대장 점막하층, 폐 세포간 막, 호흡관 점막하층, 심장 ECM 물질, 피부 매트릭스, 및 일반적으로, 어떠한 포유동물 태아 조직으로부터의 ECM 물질과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 공급원으로부터의 ECM 물질 배합을 포함할 수 있다. ECM 물질 공급원은 또한 상이한 포유동물 또는 전적으로 상이한 종의 포유동물을 포함할 수 있다.
따라서, ECM 조성물은 3개의 포유동물 조직 공급원, 4개의 포유동물 조직 공급원, 5개의 포유동물 조직 공급원, 6개의 포유동물 조직 공급원, 및 가능하게는 10개 이상의 조직 공급원으로부터의 ECM 물질을 포함할 수 있다. 조직 공급원은 동일한 포유동물(예를 들면, 동일한 소, 동일한 돼지, 동일한 설치류, 동일한 사람 등), 동일한 종의 포유동물(예를 들면, 소, 돼지, 설치류, 사람), 또는 상이한 포유동물 동물, 그러나 동일한 종(예를 들면, 소 1 및 소 2, 또는 돼지 1 및 돼지 2), 또는 상이한 종의 포유동물(예를 들면, 돼지로부터의 간 매트릭스, 소로부터의 소장 점막하, 및 개로부터의 비뇨기 방광 점막하, 조성물 속에 함께 혼합된 모두)으로부터 존재할 수 있다.
본 발명에 따라서, ECM 물질은 혼합된 고체 입자를 포함할 수 있다. ECM 물질은 또한 미국 특허 제5,275,826호, 제6,579,538호 및 제6,933,326호에 기술된 바와 같은 입자화되고 유동화된 물질로 형성되어, 혼합된 유액, 혼합된 겔 또는 혼합된 페이스트를 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 조성물은 분리된 ECM 물질을 동시에 멸균화시키고 탈세포화시킴으로써 바람직하게 형성되는 멸균된 무세포 ECM 조성물을 포함한다.
멸균된 무세포 ECM 조성물을 생산하기에 적합한 방법은, 이들 전문이 본원에 참조로 혼입된, 미국 특허 제7,108,832호 및 제8,034,288호, 및 동시-계류중인 특허원 제13/480,140호, 제12/707,427호, 제13/480,205호, 및 제11/747,028호에 설정되어 있다.
본 발명에 따라서, ECM 조성물의 액체 또는 반-고체 성분(즉, 겔, 유액 또는 페이스트)는 다양한 농도를 포함할 수 있다. 바람직하게는, ECM 조성물의 액체 또는 반-고체 성분의 농도는 약 0.001mg/ml 내지 약 200mg/ml의 범위이다. 따라서, 적합한 농도 범위는 약 5mg/ml 내지 약 150mg/ml, 약 10mg/ml 내지 약 125mg/ml, 약 25mg/ml 내지 약 100mg/ml, 약 20mg/ml 내지 약 75mg/ml, 약 25mg/ml 내지 약 60mg/ml, 약 30mg/ml 내지 약 50mg/ml, 및 약 35mg/ml 내지 약 45mg/ml 및 약 40mg/ml 내지 약 42mg/ml를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
그러나, 주목된 농도 범위는 단지 예이며 총망라하는 또는 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 나열된 범위 중의 어느 것 내의 어떠한 값도 ECM 조성물의 액체 또는 반-고체 성분의 농도에 대해 충분하고 유용한 값으로 고려되는 것으로 이해된다.
본 발명에 따라서, 2개의 ECM 물질의 겔 유액 또는 페이스트를 형성하는 무수 입자 또는 재구성된 입자를 또한 다양한 비율로 함께 혼합할 수 있다. 예를 들면, 입자는 50%의 췌장 기저막과 혼합된 50%의 소장 점막하 층을 포함할 수 있다. 이후에, 혼합물은 염수와 같은 적합한 완충액 속에 수화시켜 유사하게 유동화할 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)은 하나 이상의 추가의 생활성제 또는 성분을 추가로 포함함으로써 손상된 조직의 치료를 보조하고/하거나 조직 재생 공정을 촉진하는데 도움을 줄 수 있다.
일부 구현예에서, 생활성제(들)은 항생제 또는 항진균제, 항-바이러스제, 통증 억제제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 항-경련제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈제, DNA, RNA, 변형된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는 약리학적 제제 또는 조성물을 포함한다.
따라서, 적합한 약리학적 제제 및/또는 조성물은 아트로핀, 트로피카미드, 덱사메타손, 덱사메타손 포스페이트, 베타메타손, 베타메타손 포스페이트, 프레드니솔론, 트리암시노론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토니드, 아네코르타베 아세테이트, 부데소니드, 사이클로스포린, FK-506, 라파마이신, 루복시스타우린, 미도스타우린, 플루르비프로펜, 수프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 네파페낙, 리도카인, 네오마이신, 폴리믹신 b, 바시트라신, 그라미시딘, 겐타마이신, 오익스테트라사이클린, 시프로플록사신, 오플록사신, 토브라마이신, 아미카신, 반코마이신, 세파졸린, 티카르실린, 클로람페니콜, 미코나졸, 이트라코나졸, 트리플루리딘, 비다라빈, 간시클로비르, 아시클로비르, 시도포비르, 아라-앰프, 포스카르넷, 이독수리딘, 아데포비르 디피복실, 메토트렉세이트, 카르보플라틴, 페닐에프린, 에피네프린, 디피베프린, 티몰롤, 6-하이드록시도파민, 베탁솔롤, 필로카르핀, 카르바콜, 피소스티그민, 데메카리움, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 라타노프로스트, 나트륨 하이알루로네이트, 인슐린, 베르테포르핀, 페가프타니브, 라니비주마브, 및 다른 항생제, 항신생물제, 항 VGEF, 섬모 신경영양성 인자, 뇌-기원한 신경영장 인자, bFGF, 카스파제-1 억제제, 카스파제-3 억제제, α-아드레노셉터 효능제, NMDA 길항제, 신경교 세포주-기원한 신경영양성 인자(GDNF), 안료 내피-기원 인자(PEDF), 및 NT-3, NT-4, NGF, IGF-2를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)에 첨가된 약리학적 제제의 양은 물론 제제에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 약리학적 제제가 디클로플레낙(Voltaren®)을 포함하는 하나의 구현예에서, ECM 조성물 속에 포함된 디클로페낙의 양은 바람직하게는 10㎍ 내지 75mg의 범위이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 구체적으로 전술한 소염제 중의 하나를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)에 첨가된 소염제의 양은 소염제에 따라 유사하게 변할 수 있다. 예를 들면, 약리학적 제제가 이부프로펜(Advil®)을 포함하는 본 발명의 하나의 구현예에서, ECM 조성물 속에 포함된 이부프로펜의 양은 바람직하게는 100㎍ 내지 200mg의 범위이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생활성제는 스타틴, 즉, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함한다. 본 발명에 따라서, 적합한 스타틴은 아토르바스타틴(LIPITOR®), 세리바스타틴, 플루바스타틴(Lescol®), 로바스타틴(Mevacor®, Altocor®, Altoprev®), 메바스타틴, 피타바스타틴(Livalo®, Pitava®), 프라바스타틴(Pravachol®, Selektine®, Lipostat®), 로수바스타틴(Crestor®), 및 심바스타틴(Zocor®, Lipex®)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 스타틴 및 다른 제제, 예를 들면, 에제팀베/심바스타틴(Vytorin®)의 배합물을 포함하는 수개의 활성제가 또한 적합하다.
출원인은, 나타낸 스타틴이 수개의 유리한 생화학적 작용 또는 활성을 제공하는 다수의 유리한 특성을 나타냄을 발견하였다. 이로부터 생성되는 수개의 유의적인 특성 및 유리한 작용은 하기에 상세히 논의되어 있다. 추가의 특성 및 유리한 작용은 동시-계류중인 특허원 제13/373,569호에 설정되어 있으며; 이는, 본원에 이의 전문이 참조로 혼입되어 있다.
소염 특성/작용
스타틴은 혈관벽 세포 및 심혈관계에서 다수의 유리한 효과를 가진다. 하나의 구체적인 예는, 스타틴이 G-단백질-커플링된 수용체, 트롬복산 A2(TXA2)의 환원을 촉진하는 스타틴이며, 이는 혈소판 활성화 및 응집, 및 부착 분자 및 케모킨의 증강을 저하시킨다.
스타틴은 또한 라스 호밀로그 유전자 계열(ras homilog gene family), 구성원 A(RhoA) 활성화를 차단함으로써 혈관벽 세포 및 심혈관계에 추가로 영향을 미친다. RhoA 활성화의 차단은 또한 대식구 성장, 조직 플라스미노겐 활성인자(t-PA), 플라스미노겐 활성인자 억제제 제1 형(PAI-1), 평활근 세포(SMC) 증식, 산화질소(NO) 생산, 엔도텔린, 및 안지오텐신 수용체와 같은 다수의 시스템에 추가로 영향을 미친다.
RhoA 활성화를 차단시킴으로써 감소된 대식구 성장은 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 및 조직 인자(TF)의 감소를 야기한다. 저하된 MMP는 또한, MMP가 혈전 속에 존재하는 ECM 또는 상처 부위의 손상된 ECM에 부착하므로, 혈전의 저하된 존재를 야기한다.
섬유소분해 특성/작용
RhoA 활성화를 차단하는 것은 또한 조직 플라스미노겐 활성인자(t-PA) 및 플라스미노겐 활성인자 억제제 제1 형(PAI-1)의 존재에 영향을 미치며, 이는 섬유소분해의 주요 억제제이다. 스타틴에 의해 유도된 RhoA 활성화의 차단으로부터 상승된 t-PA 존재 및 소멸된 PAI-1은 피브린에 대한 감소된 기회로 인하여 실현되어 지혈 플러그(hemostatic plug)의 중합체성 메쉬(polymeric mesh)를 형성한다.
NO 조절 특성/작용
RhoA 활성화의 차단은 또한 심혈관계에서 산화질소(NO)의 존재에 영향을 미친다. NO는 혈관 평활근 수축 및 성장, 혈소판 응집, 및 내피에 대한 백혈구 부착을 억제함으로써 혈관 항상성에 기여한다.
RhoA 활성화 차단 특성/작용
스타틴의 투여는 또한 엔도텔린 및 안지오텐신 수용체의 존재를 향상시킬 수 있다. 엔도텔린 및 안지오텐신 수용체는 또한 스타틴 투여와 관련된 RhoA 활성화의 후속적인 차단으로 영향받을 수 있다.
엔도텔린의 3개이 동형: ET-1, ET-2, 및 ET-3이 존재하며, ET-1은 스타틴 및 RhoA 활성화 차단에 의해 주로 영향받는 동형이다. 내피로부터 ET-1의 분비는 혈관수축을 신호하여 국소 세포 성장 및 생존에 영향을 미친다.
안지오텐신 수용체는 주요 효과기 호르몬 안지오텐신 II의 혈관수축 자극의 신호 변환에 관여하는 단백질 커플링된 수용체이다. 안지오텐신 수용체 II 제I 형(AT-1)은 스타틴 투여 및 RhoA 활성화 차단에 의해 주로 영향받는 안지오텐신 수용체이다. AT-1은 특히, 혈관수축, 심장 비대, 혈관 평활근 세포 증식을 매개한다.
C-반응성 단백질 감소 특성/작용
C-반응성 단백질(CRP)은 또한 스타틴에 의해 감소된다. CRP는 혈액 속에서 발견되며; 이의 수준은 염증의 차등화 수준에 반응하여 일탈한다.
부착 분자 감소 특성/작용
스타틴은 또한 내피에서 부착 분자의 존재를 감소시킨다. 부착 분자는 세포 표면에 위치하여 혈관 내피 세포내 염증 및 트롬빈 형성에 관여하는 단백질이다.
Rac -1 감소 특성/작용
Rac-1의 발현은 또한 스타틴에 의해 감소된다. Rac-1은 사람 세포에서 발견된 단백질이며, 이는, 내피 세포 이주, 관생성(tubulogenesis), 부착, 및 투과능에 중요한 역활을 담당한다. Rac-1의 존재에 있어서의 감소는 또한 반응성의 산소 종(ROS)의 감소를 생성한다.
본 발명에 따라서, ECM 물질은 10mg 이상의 스타틴을 포함함으로써 바람직한 조직내에서 보다 높은 농도의 스타틴을 달성하거나, 10㎍ 이하의 스타틴을 포함함으로써 바람직한 조직내에서 보다 적은 농도의 스타틴을 달성한다.
본 발명에 따라서, ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)에 첨가된 스타틴의 양은 바람직하게는 20mg 미만, 보다 바람직하게는, 대략 10mg 미만이다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)은 100㎍ 내지 5mg의 스타틴을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)은 500㎍ 내지 2mg의 스타틴을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생활성제는 키토산 또는 이의 유도체를 포함한다. 동시 계류중인 특허출원 제13/573,569호에 상세히 설정되어 있는 바와 같이, 키토산은 또한 몇 가지 유리한 생화학적 작용 또는 활성을 제공하는 다수의 유리한 특성을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)에 첨가된 키토산의 양은 바람직하게는 50ml 미만, 보다 바람직하게는, 대략 20ml 미만이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 키토산은, 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된 미국 공보 제2008/0254104호 및 제2009/0062849호에 개재된 바와 같은, 중합체성 네트워크 속에 혼입된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생활성제는 세포를 포함한다. 본 발명에 따라서, 세포는 예를 들면, 사람 배아 줄기 세포, 태아 세포, 태아 심근세포, 근섬유아세포, 간엽성 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방 세포, 전분화능 세포, 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽 세포, 배아 줄기 세포, 실질조직 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 섬유모세포, 근섬유아세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포(exogenous cell), 내인성 세포, 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 다분화능 줄기 세포, 골수-기원 후대 세포, 후대 세포, 심근 세포, 골격 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵구, 심근세포, 심장 근육모세포, 골격 근육모세포, 대식구, 모세관 내피 세포, 외인성 세포(xenogenic cell), 및 동종이계 세포를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생활성제는 단백질을 포함한다. 본 발명에 따라서, 단백질은 콜라겐, 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG) 쇄, 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 혈관형성 성장 인자, 내피 리간드, 마트리킨(matrikine), 매트릭스 메탈로프로테아제, 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 누에로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파란 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴(Fn), 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피불린 II, 인테그린, 투과막 분자, 트롬보스폰딘, 오스테폰틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생활성제는 성장 인자를 포함한다. 본 발명에 따라서, 성장 인자는 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 종양 괴사 인자-α(TNA-α), 및 태반 성장 인자(PLGF)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 조성물(및/또는 ECM 코어 구성원)은 구체적으로 스타틴 및 키토산을 포함한다. 스타틴과 키토산의 배합에 의해 나타난 상승작용은, 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직에 투여되는 경우 신생혈관화, 숙주 조직 증식, 생물리모델링, 및 신규 조직 및 관련 구조물의 재생(부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성과 함께)의 유도를 유의적으로 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라서, 본원에 언급된 생활성제는 어떠한 형태도 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 생활성 성분 또는 성분들, 예를 들어, 심바스타틴 및/또는 키토산은 이에 함유된 제제의 지연된 전달을 제공하는 미세캅셀을 포함한다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일부 구현예에서, ECM 계 구조물 또는 "ECM 신경 재생 구성원"은 이에 배치된 적어도 하나의 ECM 조성물을 갖는 ECM 코어 구성원을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 코어 구성원은 관형을 갖는다.
일부 구현예에서, 관형 ECM 코어 구성원은 다수의 내부 도관을 유도한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 ECM 조성물 피복을 포함한다. 일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 다수의 ECM 조성물 피복을 포함한다.
본 발명에 따라서, 분무 피복, 침지 등을 포함하는, 각종의 통상의 수단을 사용하여 ECM 신경 재생 구성원의 외부 표면 위에 ECM 조성물을 피복할 수 있다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함한다. 일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 다수의 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물 층은 적어도 하나의 ECM 조성물 피복 및 적어도 하나의 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함한다.
도 1b를 참조하여, 본 발명의 ECM 신경 재생 구성원의 하나의 구현예를 나타낸다. 도 1b에 나타낸 바와 같이, ECM 신경 재생 구성원(10)은 관형 ECM 코어 구성원 또는 구조물(12) 및 외부 ECM 조성물 층을 포함하며, 이는 나열된 구현예에서 ECM 쉬이트(14)를 포함한다. 도 1b에 나타내고 하기 상세히 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, ECM 쉬이트(14)가 설계되고 구조화되어 ECM 코어 구조물 (12) 및 신경 조직(100)의 적어도 일부를 감싼다.
위에 나타낸 바와 같이, ECM 코어 구조물 (12) 및 ECM 쉬이트 (14)는 소장, 대장, 위, 폐, 간, 신장, 췌장, 태반, 심장, 방광, 전립샘, 성장하는 에나멜을 둘러싸고 있는 조직, 성장하는 골을 둘러싸고 있는 조직, 및 어떠한 포유동물 기관으로부터의 어떠한 태아 조직을 포함하는 하나 이상의 포유동물 조직 공급원으로부터 기원한 적어도 하나의 ECM 물질을 포함하는 ECM 조성물, 및 이를 제조하는 방법으로 구성된다.
위에서 또한 나타낸 바와 같이, ECM 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 생물학적으로 활성인 성분을 추가로 포함함으로써 하나 이상의 약리학적 제제 또는 조성물을 포함하는, 손상된 조직의 치료 및/또는 조직 재생 공정, 예를 들면, 소염 작용을 촉진한다.
이제 도 1a를 참조하면, 신경 조직의 단면(100)이 완전히 절제되어 흉터 조직(102) 형태를 갖는 본 발명의 하나의 구현예에서, 흉터 조직(102)은 초기에 부스러져서 ECM 코어 구조물(12)로 대체된다(참조: 도 1b). ECM 코어 구조물(12) 및 부스러진 신경 조직 말단(104, 106)은 이후에 도 1c에 나타낸 바와 같이, ECM 조성물 쉬이트(14)로 둘러싸여진다.
도 2a 내지 도 2c를 이제 참조하여, 완전히 절제되지 않았지만, 흉터 조직(108)을 나타내는, 신경 조직(100)의 단면의 경우, 흉터 조직(108)은 유사하게 부스러져서 ECM 코어 구조물(20)로 대체된다. ECM 코어 구조물(20) 및 신경 조직(110)의 영역은 이후에 도 2c에 나타낸 바와 같이, ECM 조성물 쉬이트(24)로 덮혀진다.
이제 도 3을 참조하여, 신경 조직(100)이 섬유증의 단면(105)과 함께 제공되는 본 발명의 추가의 구현예에서, 섬유증의 단면(105)는 초기에 제거되어 부스러진다. 이후에, ECM 조성물 쉬이트(34)는 부스러진 영역 및 신경 조직(110)의 단면 위에 놓여진다. ECM 조성물 쉬이트(34)가 신경 조직(100)에 부착된 후, 주사가능한(또는 유화된) ECM 조성물(200)을 신경 조직(100)과 ECM 쉬이트(34) 사이의 공간내로 주사한다.
신경 경로가 완전히 절제된, 본 발명의 추가의 구현예에서, 본 발명의 ECM 신경 재생 구성원을 유사하게 사용할 수 있다. 이제 도 4를 참조하여, 나타낸 구현예에서, ECM 신경 재생 구성원(40)은 PNS에서 천연의 신경 재생이 증강되도록 하는 완전한 길이의 도관(44)를 갖는 ECM 코어 구조물(42)을 포함한다.
본 발명에 따라서, 두개(2)의 완전한 길이의 도관(44) 내지 백개(100) 이상의 도관(44)과 같이 거의 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 신경 재생 구성원은 또한, ECM 피복 또는 쉬이트와 같은 외부 ECM 조성물 층을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서, 손상되거나 절제된 신경 경로에서 본 발명의 ECM 신경 재생 구성원의 사용시, 신경 조직 및 구조물의 재생을 포함하는 조절된 치유(부위-특이적인 기능적 특성과 함께)가 달성된다.
당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식될 바와 같이, 본 발명은 손상되거나 질병이 있는 신경 조직을 회복시키기 위한 선행 기술의 방법 및 시스템과 비교하여 다수의 이점을 제공한다. 이점들 중에는 다음이 존재한다:
· 억제성 신경 재생 메카니즘을 효과적으로 억제하고 신경영양성 신경 재생 메카니즘을 향상시키는 세포외 매트릭스(ECM)계 조성물, 구조물 및 방법의 제공.
· 손상되고/되거나 질병이 있는 신경 조직의 조절된 치유를 유도하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법의 제공.
· 부위-특이적인 기능적 특성을 지닌 신경 조직 및 구조물의 재생을 유도하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법의 제공.
· 조직 치유 공정의 개시에서 염증성 (예를 들면, 혈소판 또는 피브린 침착)을 조절하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법의 제공.
· 신생혈관화를 포함하는, 숙주 조직 증식 및 생물리모델링을 유도하는 ECM계 조성물, 구조물 및 방법의 제공.
본 발명의 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않고, 통상의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변화 및 변형을 이루어서 이를 다양한 용도 및 조건으로 조정할 수 있다. 자체로, 이러한 변화 및 변형은 적절하고, 공정하며, 다음의 특허청구범위의 모든 범위의 등가물 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (37)

  1. 포유동물 조직 공급원으로부터의 제1의 세포외 매트릭스(ECM) 물질을 포함하는, 외부 표면 및 이를 통해 연장되는 다수의 도관을 갖는 지지체 구조물을 포함하며,
    상기 지지체 구조물 외부 층은 포유동물 조직 공급원으로부터의 적어도 제2의 ECM 물질을 포함하는, 제1의 ECM 조성물을 포함하는 적어도 제1 층을 포함하고,
    여기서, 손상된 신경 조직에 근접하여 사용되는 경우, 상기 손상된 조직의 조절된 치유를 유도하는 신경 재생 장치.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제1의 ECM 조성물 층이 제1의 ECM 조성물 피복을 포함하는, 신경 재생 장치.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 제1의 ECM 조성물 층이 제1의 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함하는, 신경 재생 장치.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 지지체 구조물 외부 층이 상기 제1의 ECM 조성물을 포함하는 제2의 ECM 조성물 층을 포함하는, 신경 재생 장치.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 제2의 ECM 조성물 층이 제2의 ECM 조성물 피복을 포함하는, 신경 재생 장치.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 제2의 ECM 조성물 층이 제2의 ECM 조성물 쉬이트 구성원을 포함하는, 신경 재생 장치.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 제1의 ECM 물질이 소장 점막하(SIS), 비뇨기 방광 점막하(UBS), 비뇨기 기저막(UBM), 간 기저막(LBM), 위 점막하(SS), 중피세포 조직, 피하 세포외 매트릭스, 대장 세포외 매트릭스, 태반 세포외 매트릭스, 오르나멘툼 세포외 매트릭스(ornamentum extracellular matrix), 심장 세포외 매트릭스 및 폐 세포외 매트릭스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 신경 재생 장치.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 제1의 ECM 물질이 적어도 제1의 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 신경 재생 장치.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 제1의 생물학적 활성제가 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 종양 괴사 인자-α(TNA-α), 및 태반 성장 인자(PLGF)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성장 인자를 포함하는 신경 재생 장치.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 제1의 생물학적 활성제가 사람 배아 줄기 세포, 태아 심근세포, 근섬유아세포, 간엽성 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방 세포, 전분화능 세포, 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽 세포, 배아 줄기 세포, 실질조직 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 근섬유아세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포(exogenous cell), 내인성 세포, 조혈 줄기 세포, 골수-기원 후대 세포, 심근세포, 골격 세포, 태아 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵구, 심장 근육모세포, 골격 근육모세포, 대식구, 모세관 내피 세포, 외인성 세포(xenogenic cell), 동종이계 세포 및 출생 후 줄기 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택된 세포를 포함하는, 신경 재생 장치.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 제1의 생물학적 활성제가 콜라겐(제I형 내지 제V형), 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG), 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 내피 리간드, 마트리킨(matrikine), 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파린 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 뉴로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD-44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파린 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴, 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피불린 II, 인테그린, 투과막 분자, 트롬보스폰딘, 오스테폰틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 활성제를 포함하는 신경 재생 장치.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 제1의 생물학적 활성제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 신경 재생 장치.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 신경 재생 장치.
  14. 청구항 8에 있어서, 상기 제1의 생물학적 활성제가 키토산을 포함하는, 신경 재생 장치.
  15. 청구항 8에 있어서, 상기 제1의 생물학적 활성제가 약리학적 제제를 포함하는, 신경 재생 장치.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 약리학적 제제가 항생제, 항진균제, 항-바이러스제, 통증억제제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제, 항트롬빈제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질 및 혈관확장제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 신경 재생 장치.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 제2의 ECM 물질이 소장 점막하(SIS), 비뇨기 방광 점막하(UBS), 비뇨기 기저막(UBM), 간 기저막(LBM), 위 점막하(SS), 중피세포 조직, 피하 세포외 매트릭스, 대장 세포외 매트릭스, 태반 세포외 매트릭스, 오르나멘툼 세포외 매트릭스(ornamentum extracellular matrix), 심장 세포외 매트릭스 및 폐 세포외 매트릭스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 신경 재생 장치.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 제2의 ECM 물질이 적어도 제1의 생물학적 활성제를 추가로 포함하는, 신경 재생 장치.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 제2의 생물학적 활성제가 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 종양 괴사 인자-α(TNA-α), 및 태반 성장 인자(PLGF)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성장 인자를 포함하는, 신경 재생 장치.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 제2의 생물학적 활성제가 사람 배아 줄기 세포, 태아 심근세포, 근섬유아세포, 간엽성 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방 세포, 전분화능 세포, 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽 세포, 배아 줄기 세포, 실질조직 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 근섬유아세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포(exogenous cell), 내인성 세포, 조혈 줄기 세포, 골수-기원 후대 세포, 심근세포, 골격 세포, 태아 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵구, 심장 근육모세포, 골격 근육모세포, 대식구, 모세관 내피 세포, 외인성 세포(xenogenic cell), 동종이계 세포 및 출생 후 줄기 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택된 세포를 포함하는, 신경 재생 장치.
  21. 청구항 18에 있어서, 상기 제2의 생물학적 활성제가 콜라겐(제I형 내지 제V형), 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG), 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 내피 리간드, 마트리킨(matrikine), 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파린 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 뉴로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD-44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파란 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴, 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피불린 II, 인테그린, 투과막 분자, 트롬보스폰딘, 오스테폰틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 활성제를 포함하는, 신경 재생 장치.
  22. 청구항 18에 있어서, 상기 제2의 생물학적 활성제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는, 신경 재생 장치.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 신경 재생 장치.
  24. 청구항 18에 있어서, 상기 제2의 생물학적 활성제가 키토산을 포함하는, 신경 재생 장치.
  25. 청구항 18에 있어서, 상기 제2의 생물학적 활성제가 약리학적 제제를 포함하는, 신경 재생 장치.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 약리학적 제제가 항생제, 항진균제, 항-바이러스제, 통증억제제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제, 항트롬빈제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질 및 혈관확장제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 신경 재생 장치.
  27. 손상된 신경 조직을 포유동물 조직 공급원으로부터의 ECM 물질을 포함하는 ECM 조성물과 직접 접촉시킴을 포함하며, 여기서 상기 ECM 조성물은 조절된 치유를 유도함으로써 상기 손상된 조직의 재생을 유도하는, 포유동물에서 신경 조직의 재생을 촉진하는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 ECM 물질이 소장 점막하(SIS), 비뇨기 방광 점막하(UBS), 비뇨기 기저막(UBM), 간 기저막(LBM), 위 점막하(SS), 중피세포 조직, 피하 세포외 매트릭스, 대장 세포외 매트릭스, 태반 세포외 매트릭스, 오르나멘툼 세포외 매트릭스(ornamentum extracellular matrix), 심장 세포외 매트릭스 및 폐 세포외 매트릭스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 ECM 물질이 적어도 하나의 보충적인 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 종양 괴사 인자-α(TNA-α), 및 태반 성장 인자(PLGF)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성장 인자를 포함하는 방법.
  31. 청구항 29에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 사람 배아 줄기 세포, 태아 심근세포, 근섬유아세포, 간엽성 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방 세포, 전분화능 세포, 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽 세포, 배아 줄기 세포, 실질조직 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 섬유모세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포(exogenous cell), 내인성 세포, 조혈 줄기 세포, 골수-기원 후대 세포, 심근세포, 골격 세포, 태아 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵구, 심장 근육모세포, 골격 근육모세포, 대식구, 모세관 내피 세포, 외인성 세포(xenogenic cell), 동종이계 세포 및 출생 후 줄기 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택된 세포를 포함하는 방법.
  32. 청구항 29에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 콜라겐(제I형 내지 제V형), 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG), 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 내피 리간드, 마트리킨, 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파린 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 뉴로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD-44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파린 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴, 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피불린 II, 인테그린, 투과막 분자, 트롬보스폰딘, 오스테폴틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 활성제를 포함하는 방법.
  33. 청구항 29에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  35. 청구항 29에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 키토산을 포함하는 방법.
  36. 청구항 29에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 약리학적 제제를 포함하는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 약리학적 제제가 항생제, 항진균제, 항-바이러스제, 통증억제제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제, 항트롬빈제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질 및 혈관확장제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
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