JP2016512989A - ツーピース人工弁 - Google Patents

Abstract

第一及び第二の部材を有するツーピース人工弁であって、第一の部材の第一の端部が、その中に第２の部材の第二の端部を受け入れるような大きさに構成され、第二の部材の第二の端部が、弁内部に少なくとも一つの弁葉を形成するために、少なくとも一つの交連接続点において第一の部材に取り付けられているツーピース人工弁。

Description

本発明は、一般的に、欠陥のある心臓血管弁に代わる人工弁に関する。特に、本発明は、欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び/又は末梢静脈弁に代わるツーピース人工弁に関する。

当該分野においてよく知られているように、人間の心臓は、人間の体を通して循環する血流を制御する四つの弁を有する。心臓の左側には、僧帽弁及び大動脈弁があり、前者は左心房と左心室の間に位置し、後者は左心室と大動脈の間に位置する。これらの両方の弁は、体を通して血液を分配するために、酸素を含む血液を肺から大動脈へと方向づける。

これに対して、右心房と右心室の間に位置する三尖弁、及び右心室と肺動脈の間に位置する肺動脈弁は、心臓の右側に位置し、体から肺へと酸素が除去された血液を方向づける。

末梢静脈系統はまた、血流の逆流を防止するいくつかの弁を含む。血流の逆流を防ぐことにより、静脈系統全体にある弁は、静脈を通って心臓に戻る血液の流れを助ける。

通常、僧帽弁は二つの弁葉を有し、三尖弁は少なくとも二つ、好ましくは三つの弁葉を有する。これに対して、大動脈弁及び肺弁は通常少なくとも二つ、好ましくは三つの弁葉を有し、しばしばその半月状の外観から「弁尖」と呼ばれる。

静脈弁は通常は二尖型であり、静脈弁が有する弁尖又は弁葉のそれぞれは血液の貯蔵場所を形成し、血液の貯蔵場所は圧迫されたとき弁尖の自由端を一緒にして、心臓への順行方向の血流を可能にする。以下で詳述するように、人間が立っている間は、静脈血流の大部分は重力に反することとなるため、機能不全又は壊れた静脈弁は、脚、足首及び足に重大な医学的問題を引き起こし得る。

心臓弁膜症は、典型的に狭窄症及び機能不全という二つの主要な種類に分類される。狭窄症の場合には元々の弁が適切に開かず、機能不全の場合には弁の閉鎖が不十分といった逆の効果が示される。

心臓の右心室への入口（房室）三尖弁の機能不全は、体全体から静脈へ戻る血流を受けとめる右心房への血液の逆流を生じさせ、そして順に広汎出血並びに特に腹部及び四肢といった全ての器官の腫脹（浮腫）を生じさせ、右心室から肺への順方向の血流を不十分なものにして肺機能を危険な状態にし、最後には右心の心力不全を生じさせる。全体として、これらの病気は右心不全と呼ばれ、悪化し、治療されなければ、不能状態に陥り、死に至る可能性もある。

末梢静脈弁の機能不全又は破壊に起因する静脈機能の不全は、静脈並びにそれに依存するリンパ管及び細胞組織の急性の、そして慢性の腫脹につながる。この病気は、体の深部静脈、一般には下肢若しくは骨盤、又は特に下肢の表在静脈に悪影響を及ぼし、静脈の進行性拡張、さらには静脈瘤として知られる弁閉鎖不全につながる。

高血圧、炎症及び感染過程のような病気は、しばしば狭窄症及び機能不全につながる。心臓弁の機能障害の治療は、一般的に、患者自身の弁を保持した状態で異常のある心臓弁を修復するものと、弁を機械的又はバイオプロテーゼ弁（すなわち、「生体」弁）、すなわち人工弁に交換するものがある。これに対して、特に大動脈弁については、しばしば心臓弁を交換する方法が用いられる必要がある。

したがって、様々な人工心臓弁が、異常のある、又は欠陥のある元々の弁に代わるものとして開発されている。ワンピースバイオプロテーゼ「生体」弁が、出願人の同時係属中の出願第１３／５６０，５７３に開示されている。

多くのワンピース人工弁に伴う主な欠点は、弁が一般的に、限定された弁、すなわち大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁又は末梢静脈弁の交換用の大きさに構成されていることである。したがって、多数のワンピース人工弁は、異常のある、又は欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁又は末梢静脈弁との交換に適応するように製造されなければならない。

機械弁及びバイオプロテーゼ弁を含む人工弁の移植には、元々の心血管組織の繊細な性質及び手術野の空間的制約のため、類希な技能と集中が求められる。また、宿主である心血管組織への安全で確実な弁の取り付けを達成することも重要である。

したがって、宿主である心血管組織への安全で確実な人工弁の取り付けを提供するために、様々な構成及び方法が開発されている。多くの外科的手法は、弁の端部と心臓血管の弁輪との縫合を含む。

弁を宿主組織に縫合する場合、多くの問題及び不利な点がある。主な不利な点は、弁周囲漏出の危険性が高いことである。

米国特許出願第１３／５６０，５７３号の発明では、生体弁は、弁の端部と心臓血管の弁輪との縫合に用いられ得る縫合リングを含む。宿主組織に弁を取り付ける際に縫合リングを用いることは、多くの場合、非常に効果的であるが、縫合の成功は、依然として外科医の技能に大きく依存する。

したがって、異常のある、又は欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び末梢静脈弁と選択的に交換するために、容易に用いられる人工弁を提供する必要性がある。

また、心臓血管への安全で、確実かつ一貫した取り付け方法を有する人工弁を提供することも必要性もある。

したがって、本発明の目的は、異常のある、又は欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び末梢静脈弁と選択的に交換するために、容易に用いられるツーピース人工生体弁を提供することである。

本発明の他の目的は、心臓血管への安全で、確実かつ一貫して非常に効果的な取り付け方法を有するツーピース人工生体弁を提供することである。また、本発明の他の目的は、血管への介入並びに従来の高分子製及び金属製弁に伴う不快な生物学的反応後の内膜過形成を実質的に減少又は除去するツーピース人工生体弁を提供することである。

本発明は、第一及び第二の部材を有するツーピース人工弁であって、第一の部材の第一の端部が、その内部に第二の部材の第二の端部を受け入れるような大きさに構成され、第二の部材の第二の端部が、その内部に少なくとも一つの弁葉を形成するために少なくとも一つの交連接続点において第一の部材に固定されているツーピース人工弁を対象とする。

いくつかの態様においては、第二の部材の第二の端部は、その内部に二つの弁葉を形成するために、二つの交連接続点において、第一の部材に固定される。

いくつかの態様においては、第二の部材の第二の端部は、その内部に三つの弁葉を形成するために、三つの交連接続点において、第一の部材に固定される。

好ましい態様においては、第一及び第二の弁部材は、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）材料を含む。本発明によれば、ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の皮膜組織、すなわち中皮組織、真皮の細胞外マトリクス、皮下の細胞外マトリクス、胃腸の細胞外マトリクス、すなわち大腸及び小腸、成長中の骨を囲む組織、胎盤細胞外マトリクス、オーナメンタム（ornamentum）細胞外マトリクス、心臓細胞外マトリクス、たとえば心膜及び／又は心筋、腎臓細胞外マトリクス、膵臓細胞外マトリクス、肺細胞外マトリクス並びにこれらの組合せを含む種々の哺乳類組織供給源体に由来するものである。また、ECM材料は、哺乳動物原料由来のコラーゲンを含み得る。

また、ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、膀胱基底膜（ＵＢＭ）、肝臓基底膜（ＬＢＭ）、羊膜（amnion）、絨毛膜、同種移植片心膜、同種移植片無細胞真皮、羊膜(amniotic membrane)、ワルトン膠質及びこれらの組合せを含む哺乳類組織／器官の基底膜に由来するものである。

付加的な哺乳類基底膜源は、次のものに限定されないが、脾臓、リンパ節、唾液腺、前立腺、膵臓及びその他の分泌腺を含む。

ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、植物源及び合成細胞外マトリクス、すなわち細胞培養によるコラーゲンを含むその他の原料にも由来するものである。

本発明のいくつかの態様においては、第一及び／又は第二の弁部材（又はそれらの材料）は、少なくとも一つの薬剤、すなわち、細胞分裂の刺激又は抑制、細胞死の刺激又は抑制、免疫応答の刺激又は抑制、抗菌活性等といった生体内で所望される生物学的効果を生じさせることが可能な薬剤を含む。

本発明のいくつかの態様においては、薬剤は抗炎症薬を含む。

本発明のいくつかの態様においては、薬剤は、スタチン、すなわちHMG-CoA還元酵素阻害薬を含む。

本発明のいくつかの態様においては、ツーピース人工弁は、少なくとも一つの係止機構を含む。

本発明のいくつかの態様においては、係止機構は、弁の上又は弁の内部の所望の位置に位置し、固定される少なくとも一つの補強リング又は補強帯を含む。

本発明のいくつかの態様においては、係止機構は、弁の上又は弁の内部の近位端及び先端といった所望の位置に位置し、固定される少なくとも一つの補強リング又は補強帯を含む。

本発明の好ましい態様においては、係止機構は、ツーピース弁を血管の内壁（すなわち、その宿主組織）に最も近くに配置し、一時的な所定の維持期間、それらの接触を維持するように設計され、構成される。

本発明のいくつかの態様においては、維持期間は組織再生の工程内にある。

本発明であるツーピース人工弁は、従来技術の人工弁と比較して、多数の利点を提供している。それらの利点は以下のものである。
・大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び／又は末梢静脈弁を含む様々な心臓血管に適応して配置されるような大きさに構成されるツーピース人工生体弁の提供。
・末梢静脈弁に適応して配置されるような大きさに構成される多数の内部の弁を有するツーピース人工生体弁の提供。
・心臓血管への安全で、確実かつ一貫して非常に効果的な取り付け方法を有するツーピース人工生体弁の提供。
・所定の期間、心血管組織に最も近くに弁を一時的に配置させる係止機構を有するツーピース人工生体弁の提供。
・血管構造との最適な機械的適合性を示すツーピース人工生体弁の提供。
・血管への介入並びに従来の高分子製及び金属弁製に伴う不快な生物学的反応後の内膜過形成を実質的に減少又は削除するツーピース人工生体弁の提供。
・宿主組織の増殖、バイオリモデリング、並びに新しい組織及び部位特異的構造上及び機能上の特性を伴った組織構造の再生を誘発するツーピース人工生体弁の提供。
・宿主組織への薬剤の投与が可能であり、それにより所望の生物学的及び／又は治療上の効果を生み出すことが可能なツーピース人工生体弁の提供。

添付の図面に示されているように、さらなる特徴及び利点が、本発明の好ましい態様に係る以下のより具体的な記載から明らかになるであろう。全図面にわたって、同様の参照符号は、一般的に、同じ部分又は要素を指す。

図１は、本発明に従って予め組み立てられた第一及び第二の弁部材の一つの態様の斜視図である。 図２は、本発明に従って組み立てられたツーピース人工弁の側面断面図である。 図３は、図２に示されたツーピース人工弁の斜視図であり、本発明に従って、交連接続点の一つの態様を示す。 図４は、本発明に従って弁内部に形成された三つの弁葉を有するツーピース人工弁の一つの態様の正面（端面）図である。 図５は、本発明に従って弁内部に形成された一つの弁葉を有するツーピース人工弁の他の態様の正面図である。 図６は、本発明に従って弁内部に形成された二つの弁葉を有するツーピース人工弁の他の態様の正面図である。

本発明が詳細に説明される前に、本発明が、特に例示された装置、システム、構造又は方法に限定されず、当然に変更されてもよいことが理解されるであろう。本明細書に記載されるものと同様の又は同等の装置の数、システム及び方法が本発明の実施に用いられるが、好ましい装置、システム及び方法が、本明細書には記載されている。

また、本明細書で用いられる用語は、本発明の特定の実施例のみを説明するためのものであり、用語はこれらに限定されるわけではないことも理解されるであろう。

本明細書に定義されていない全ての技術的及び科学的用語は、本発明に係る当業者によって一般に理解される意味と同様である。

さらに、本明細書で引用される全ての文献、特許及び特許出願は、上述又は下述に関わらず、全体において参照として組み入れられている。

本明細書及び特許請求の範囲で使用されているように、単数形の「一つの（“a”）」、「一つの（“an”）」及び「その」は、文脈が明確に別に指示しない限り、複数形の指示物を含む。従って、例えば、「薬剤」への言及は、文脈が別に示さない限り、二つ以上のそのような薬剤を含む場合がある。

さらに、本明細書では、「約」若しくは「ほぼ」、一つの特有の値から、及び／又は「約」若しくは「ほぼ」、もう一つの特有の値へと範囲が述べられる場合がある。そのような範囲が述べられる場合、もう一つの実施形態では、一つの特有の値から、及び／又は他の特有の値への範囲を含む。同様に、先行詞「約」を使用することにより、値が近似値として述べられる場合、特有の値が他の態様を形成することが理解されるであろう。さらに、各々の範囲の端点が、他の端点に関係して、及び他の端点と無関係に、意義を有するものであることが理解されるであろう。

いくつかの値が本明細書に開示され、それぞれの値もまたそれ自体の値に加えて、「約」又は「ほぼ」その特定の値として本明細書に開示される。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「ほぼ１０」も開示される。当業者により適切に理解されるように、値が、その値「未満であるか、または等しい」、と開示される際、「その値より大きいか、または等しい」、および値間の、可能性のある範囲もまた開示される、ということもまた理解されよう。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「１０未満または１０に等しい」、ならびに「１０より大きいか、または１０に等しい」もまた開示される。
定義

ツーピース係止弁のいくつかの実施例に関連して用いられる「係止機構」及び「係止」という用語は、弁を血管組織に最も近くに一時的に置くために構成され、用いられる一時の構造を意味する。本明細書において詳細に述べられるように、本発明のいくつかの実施例においては、係止機構は所定の期間、受容者の心血管組織に最も近くに血管組織を一時的に置くように設計され、構成されている。そして、いくつかの態様においては、所定の期間は、好ましくは新たな組織の再生工程内である。

「細胞外マトリクス」、「ＥＣＭ」及び「ＥＣＭ材料」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、哺乳類組織の細胞間に見出されるコラーゲン豊富な物質及び脱細胞化ＥＣＭのように、あらゆる加工された原料を意味し、含む。本発明によれば、ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下組織（ＵＢＳ）、胃粘膜下組織（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の皮膜組織、すなわち中皮組織、真皮の細胞外マトリクス、皮下の細胞外マトリクス、胃腸の細胞外マトリクス、すなわち大腸及び小腸、成長中の骨を囲む組織、胎盤細胞外マトリクス、オーナメンタム（ornamentum）細胞外マトリクス、心臓細胞外マトリクス、たとえば心膜及び／又は心筋、腎臓細胞外マトリクス、膵臓細胞外マトリクス、肺細胞外マトリクス及びこれらの組合せを含む種々の哺乳類組織供給源体に由来するものである。また、ECM材料は、哺乳動物原料由来のコラーゲンを備え得る。

また、膀胱粘膜下組織（ＵＢＳ）、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）及び胃粘膜下組織（ＳＳ）という用語は、これらと関連づけられる（移行上皮層及び固有層を含む）粘膜、粘膜下層、一層以上の筋層、及び外膜（疎性結合組織層）を含むあらゆるＵＢＳ及び／又はＳＩＳ及び／又はＳＳ原料を意味し、含む。

ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、膀胱基底膜（ＵＢＭ）、肝臓基底膜（ＬＢＭ）、羊膜、絨毛膜、同種移植片心膜、同種移植片無細胞真皮、羊膜(amniotic membrane)、ワルトン膠質及びこれらの組合せを含む哺乳類組織／器官の基底膜に由来するものである。

付加的な哺乳類基底膜源は、次のものに限定されないが、脾臓、リンパ節、唾液腺、前立腺、膵臓及びその他の分泌腺を含む。

ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、植物源及び合成細胞外マトリクス、すなわち細胞培養によるコラーゲンを含むその他の原料にも由来するものである。

本明細書で用いられる「血管形成」という用語は、既存の血管から新たな血管の成長を伴う生理的過程を意味する。

本明細書で用いられる「新血管形成」という用語は、血液や血液の構成要素により灌流され得る機能的血管網の形成を意味し、含む。新血管形成は、血管形成、発芽型血管形成、陥入型血管形成、出芽型血管形成、治療的血管形成および脈管形成を含む。

「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、治療上しばしば有益な効能をもたらす作用剤、薬品、化合物、合成物又はそれらの化合物、それらの製剤を含み、意味する。これは、局部的に若しくは全体に効能を与え、又は温血哺乳類、人間及び霊長動物、鳥類、猫、犬、羊、ヤギ、牛、馬若しくは豚のような飼育動物並びに家畜、ネズミ、ラット、モルモットのような実験動物、魚類、爬虫類、動物園の動物及び野生動物並びに同種の動物を含む動物に、効能をもたらす生理的に又は薬理学的に作用するあらゆる物質を含む。

したがって、「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、抗生物質、抗不整脈薬、抗ウイルス薬、鎮痛剤、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞と細胞外マトリックスを相互に作用させる修飾薬、タンパク質、ホルモン剤、成長因子、マトリクスメタロプラテアーゼ（ＭＭＰＳ）、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及び修飾ＲＮＡ、非ステロイド剤抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＤＮＡ阻害剤、ＲＮＡ合成又はタンパク質合成、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走調節化合物、組織の増殖及び成長調節化合物並びに血管拡張剤を含み、意味する。

したがって、「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、アストロピン、トロピカミド、デキサメサゾン、デキサメサゾンリン酸エステル、ベタメサゾン、ベタメサゾンリン酸エステル、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、アネコルタブ酢酸エステル、ブデソニド、サイクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ラパマイシン、ルボキシスタウリン、ミドスタウリン、フルルビプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラック、ネパフェナク、リドカイン、ネオマイシン、ポリミキシンB、バシトラシン、グラミシジン、ゲンタマイシン、オキシテトラサイクリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、セファゾリン、チカルシリン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、イトラコナゾール、トリフルリジン、ビダラビン、ガンシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ビダラビンリン酸、フォスカーネット、イドクスウリジン、アデフォビルジピボキシル、メトトレキサート、カルボプラチン、フェニレフリン、エピネフリン、ジピベフリン、チモロール、６―ハイドロキシドパミン、ベタキソロール、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、デメカリウム、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ヒアルロン酸ナトリウム、インシュリン、ベルテポルフィン、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びその他の抗体、抗悪性腫瘍薬、抗ＶＧＥＦｓ、毛様体神経栄養因子、脳由来神経栄養因子、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、カスパーゼ−１阻害剤、カスパーゼ−３阻害剤、α―アドレナリン作動性受容体作用薬、ＮＭＤＡきっ抗薬、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、並びにニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様増殖因子２（ＩＧＦ−２）を含む。

本発明によれば、「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−ａｌｐｈａ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＡ−ａｌｐｈａ）、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）といった成長因子をさらに含み得る。

「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、さらに次のクラス1からクラス５抗不整脈薬を意味し、含む。すなわち、キニジン・プロカインアミド及びジソピラミド（クラス１ａ）、リドカイン・フェニトイン及びメキシレチン（クラス１ｂ）、フレカイニド・プロパフェノン及びモリシジン（クラス１ｃ）、プロプラノロール・エスモロール・チモロール・メトプロロール及びアテノロール（クラス２）、アミオダロン・ソタロール・イブチリド及びドフェチライド（クラス３）、ベラパミル及びジルチアゼム（クラス４）並びにアデノシン及びジゴキシン（クラス５）を含む。
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、限定されるわけではないが、さらに次の抗生物質を意味し、含む。すなわち、アミノグリコシド、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、マクロライド、アザリド、メトロニダゾール、ペニシリン、テトラサイクリン、トリメトプリムースルファメトキサゾール及びバンコマイシンを含む。

「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、限定されるわけではないが、さらに次のステロイドを含む。すなわち、アンドラン（andranes）（例えば、テストステロン）、コレスタン、コール酸、コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）、エストレン（例えば、エストラジオール）及びプレグナン（例えば、プロゲステロン）を含む。

「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシコドン、プロポキシフェン、フェンタニル、メタドン、ナロキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシンを含む一種類以上の麻薬性鎮痛薬をさらに含み得る。

「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン／アメトカインのようなエステルを含む一種類以上の局所的又は局部的な麻酔薬をさらに含み得る。また、局部的麻酔薬は、次のものに限定されないが、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカインのようなアミドを含み得る。さらに、局部的麻酔薬はアミド又はエステルのどちらか一方の上述したものの組合せを含み得る。

「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、アルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル及びイホスファミドを含む一種類以上の細胞毒性抗腫瘍薬又は化学療法剤を、さらに含み得る。また、化学療法剤は、次のものに限定されないが、プリン類似体、ピリミジン類似体及び葉酸拮抗薬のような代謝拮抗薬、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド及びテニポシドのような植物アルカロイド、パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド及びテニポシドのようなトポイソメラーゼ阻害薬、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンのような抗悪性腫瘍性抗生物質、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシンのようなアントラサイクリン、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブCD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ（アクテムラ）、トシツモマブ及びトラスツズマブのような治療用抗体を含み得る。

「抗炎症」及び「抗炎症薬」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、「薬剤」及び／又は「活性剤製剤」を意味し含み、これらは、治療上有効な量が対象者に投与された際に、組織の損傷又は破壊に対応する保護的組織である身体上の組織の炎症を防ぎ、又は治療し、有害な薬物及び損傷組織の両方を破壊し、希釈し又は遮断するように働く。

したがって、「抗炎症薬」という用語は、次のものに限定されないが、アルクロフェナク、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、アルゲストン・アセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタソンアセタート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルカゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソクセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、ブチル酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロラン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チキソコルトールピバラート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン及びゾメピラクナトリウムを含む。

また、「細胞」及び「幹細胞」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、組織の増殖、及び／又は成長、及び／又は再生の調整を誘発する可能性をもつ有機体を意味し、含む。したがって、幹細胞は、次のものに限定されないが、ヒト胚性幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植され拡張された心筋細胞、脂肪細胞、全能細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格の細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単核細胞、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、貪食細胞、毛細管内皮細胞、異種細胞、同種異系細胞及び生後幹細胞を含み得る。

本発明によれば、「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、さらに次の活性剤（本明細書では、タンパク質、ペプチド及びポリペプチドとして互換的に参照される）を含み得る。活性剤とは、コラーゲン（１型〜５型）、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）、糖タンパク質、成長因子、サイトカイン、細胞表面関連タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、血管新生増殖因子、内皮リガンド、マトリカイン、カドヘリン、免疫グロブリン、フィブリルコラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、ペルレカン、アグリン、テスチカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質ドメイン４４（ＣＤ−４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸B（デルタマン硫酸）、コンドロイチン硫酸A、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドゲン／エナクチン、フィビュリン１、フィビュリン２、インテグリン、膜貫通分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）である。

また、「活性剤製剤」、「薬剤製剤」及び「薬品製剤」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、一以上の薬学的に許容しうる単体、及び／又は付加的な不活性成分と随意に結合する活性剤を意味し含む。本発明によれば、製剤は溶けているか、担体の中に懸濁している。

本明細書で用いられる「薬理組成物」という用語は、「薬剤」及び／又は「薬剤製剤」及び／又はあらゆる付加的な薬品又は本明細書で特定された成分を含む組成物を意味し含む。

本明細書で用いられる「治療上有効な」という用語は、投与される「薬理組成物」及び／又は「薬剤」及び／又は「活性剤製剤」の量が、病気又は疾患の一以上の原因、症状若しくは後遺症を改善するのに十分な量であることを意味する。このような改善は、病気又は疾患の原因、症状若しくは後遺症の除去に限らず、それらの減少又は改変のみを必要とする。

「送達」及び「投与」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、「薬理組成物」又は「薬剤」又は「活性剤製剤」を生体組織へ与えることを意味し含む。

「患者」及び「対象者」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、温血哺乳類、人間及び霊長動物、鳥類、猫、犬、羊、ヤギ、牛、馬若しくは豚のような飼育動物並びに家畜、ネズミ、ラット、モルモットのような実験動物、魚類、爬虫類、動物園の動物及び野生動物並びに同種の動物を意味し含む。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等のその用語の変化したものは、「含むが、これらに限定されない」ということを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数、またはステップを除外するためのものではない。

本発明の複数の態様を実施するのに最良の形態を可能とする方法で詳細に説明するために、開示が提供される。開示は、いかなる手段においても本発明を制限するためにではなく、進歩的な原理及びその効果の理解及び認識を更に深めるために提供される。本発明は、本願の係属中になされる任意の補正を含む特許請求の範囲、及び特許査定された特許請求の範囲の全ての均等物によってのみ定義される。

上述したように、本発明は、いくつかの態様において細胞外マトリクス材料から形成されるツーピース人工弁に向けられている。本発明によれば、ツーピース人工弁は容易に設計及び構成され、したがって、次のものに限定されないが、異常又は欠陥のある大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び／又は末梢静脈弁を含む身体の元々の弁に代わって用いられる。

本明細書で詳述されるように、ツーピース人工弁は第一及び第二の部材を含み、第一の部材の第一の端部は、その中に第二の部材の第二の端部を受け入れるような大きさに構成され、第二の部材の第二の端部は、その中に少なくとも一つの弁尖を形成するために少なくとも一つの交連接続点において第一の部材に固定される。

いくつかの態様においては、第二の部材の第二の端部は、その中に二つの弁尖を形成するために二つの交連接続点において第一の部材に固定される。

いくつかの態様においては、第二の部材の第二の端部は、その中に三つの弁尖を形成するために三つの交連接続点において第一の部材に固定される。

いくつかの態様においては、ツーピース人工弁は、血管組織の最も近くに弁を置くため、及び所定の係止維持期間、それらの接触を維持するための係止機構を含む。適した係止機構は、２０１３年３月１日に出願された出願人の同時係属中の米国特許出願第１３／７８２，０２４号に開示されている。

当業者によって容易に理解されるように、ツーピース人工弁は、大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び／又は末梢静脈弁を含む様々な心臓血管に適応して配置されるような大きさに構成される。

また、本発明に係るツーピース弁は、従来の又は最小侵襲手段によって様々な血管組織に配置され得る。

本発明によれば、第一及び第二の弁部材並びにそれらの部材から形成されるツーピース人工弁は、次のものに限定されないが、ダクロン、及びウシ組織のような哺乳類組織を含む様々な生体適合性材料を含み得る。

本発明のいくつかの態様においては、第一及び第二の弁部材は細胞外マトリクス（ＥＣＭ）材料を含む（ＥＣＭ材料から形成されるツーピース弁は、以下「ツーピース生体弁」と呼ばれる）。

本発明によれば、ＥＣＭ材料は、哺乳類組織供給源体及び米国特許第７，５５０，００４号、第７，２４４，４４４号、第６，３７９，７１０号、第６，３５８，２８４号、第６，２０６，９３１号、第５，７３３，３３７及び第４，９０２，５０８号並びに米国特許出願第１２／７０７，４２７号に開示されている同様のものを生成する方法から得られ、これらの文献は参照として全体に組み入れられる。哺乳類組織供給源体は、次のものに限定されないが、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の皮膜組織、すなわち中皮組織、真皮の細胞外マトリクス、皮下の細胞外マトリクス、胃腸の細胞外マトリクス、すなわち大腸及び小腸、成長中の骨を囲む組織、胎盤細胞外マトリクス、オーナメンタム（ornamentum）細胞外マトリクス、心臓細胞外マトリクス、たとえば心膜及び／又は心筋、腎臓細胞外マトリクス、膵臓細胞外マトリクス、肺細胞外マトリクス並びにこれらの組合せを含む種々の哺乳類組織供給源体に由来する。また、ECM材料は、哺乳動物原料由来のコラーゲンを含み得る。

また、膀胱粘膜下組織（ＵＢＳ）、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）及び胃粘膜下組織（ＳＳ）という用語は、これらと関連づけられる粘膜（移行上皮層及び固有層を含む）、粘膜下層、一層以上の筋層、及び外膜（疎性結合組織層）を含むあらゆるＵＢＳ及び／又はＳＩＳ及び／又はＳＳ原料を意味し、含む。

また、ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、膀胱基底膜（ＵＢＭ）、肝臓基底膜（ＬＢＭ）、羊膜（amnion）、絨毛膜、同種移植片心膜、同種移植片無細胞真皮、羊膜(amniotic membrane)、ワルトン膠質及びこれらの組合せを含む哺乳類組織／器官の基底膜に由来するものである。

付加的な哺乳類基底膜源は、次のものに限定されないが、脾臓、リンパ節、唾液腺、前立腺、膵臓及びその他の分泌腺を含む。

ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、植物源及び合成細胞外マトリクス、すなわち細胞培養によるコラーゲンを含むその他の原料にも由来するものである。

本発明によれば、ＥＣＭ材料は、全部又は一部において、固有層、粘膜下織、筋層及び漿膜とほぼ隣接する基底膜（又は移行上皮層）を含み得る。ＥＣＭ材料の細胞外マトリクス成分は、あらゆる若しくは全てのこれらの層又は粘膜下組織を含む基底膜部分のみを含み得る。

上述したように、本発明のいくつかの態様においては、第一及び／又は第二の弁部材並びにそれらの部材から形成されるツーピース生体弁は、少なくとも一つの薬剤又は混合物を含む。すなわち、細胞分裂の刺激又は抑制、細胞死の刺激又は抑制、免疫応答の刺激又は抑制、抗菌活性等といった生体内で所望される生物学的効果を生じさせることが可能な薬剤を含む。

適切な薬剤及び混合物は、次のものに限定されないが、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛剤、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞と細胞外マトリックスを相互に作用させる修飾薬、タンパク質、ホルモン剤、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及び修飾ＲＮＡ、非ステロイド剤抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＤＮＡ阻害剤、ＲＮＡ合成又はタンパク質合成、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走調節化合物、組織の増殖及び成長調節化合物並びに血管拡張剤を含むあらゆる前述の薬品を含む。

本発明のいくつかの態様においては、薬剤は抗炎症薬を含む。本発明によれば、適切な抗炎症薬は、次のものに限定されないが、アルクロフェナク、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、アルゲストン・アセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタソンアセタート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルカゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソクセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、ブチル酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロラン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チキソコルトールピバラート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン及びゾメピラクナトリウムを含む。

本発明のいくつかの態様においては、薬剤は、スタチン、すなわちHMG-CoA還元酵素阻害薬を含む。本発明によれば、適切なスタチンは、次のものに限定されないが、アトルバスタチン（リピトール（商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（レスコール（商標））、ロバスタチン（メバコール（商標）、アルトコール（商標）、アルトプレブ（商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（リバロ（商標）、ピタバ（商標））、プラバスタチン（プラバコール（商標）、セレクチン（商標）、リポスタッタ（商標））、ロスバスタチン（クレストール（商標））、及びシンバスタチン（ゾコール（商標）、リペックス（商標））を含む。スタチンと、エゼチミブ／シンバスチン（バイトリン（商標））のような他の薬品の組み合わせを含むいくつかの活性剤もまた、適切である。

出願人は、前述のスタチンが、有益な生物化学的作用又は生物科学的特性を与える多くの有益な特性を示すことを発見した。この特性及び有益な作用は、２０１２年９月２４日及び２０１３年３月１日に出願された出願人の同時係属中の米国特許出願第１３／３７３，５６９号及び第１３／７８２，０２４号で明らかにされており、これらの文献は参照により全体に組み入れられる。

本発明によれば、ツーピース人工弁は所望の組織内で、スタチンが高濃度となるように１０ｍｇ以上のスタチンを含み、また、所望の組織内でスタチンが低濃度となるように１０ｕｇ以下のスタチンを含み得る。

本発明のいくつかの態様においては、ツーピース人工弁はまた、キトサン又はその誘導体を含む。同時係属中の米国特許出願第１３／５７３，５６９号において詳細に示されているように、キトサンは、有益な生物化学的作用又は生物科学的特性を与える多くの有益な特性を示す。

本発明のいくつかの態様においては、ツーピース人工弁（又はその材料）は、細胞を含む。本発明によれば、細胞は、次のものに限定されないが、例えば、ヒト胚性幹細胞、胎児細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植され拡張された心筋細胞、脂肪細胞、全能細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血幹細胞、多能性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、前駆細胞、心筋細胞、骨格の細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単核細胞、心筋細胞、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、貪食細胞、毛細管内皮細胞、異種細胞及び同種異系細胞のような幹細胞を含む。

本発明のいくつかの態様においては、ツーピース人工弁（又はその材料）は、タンパク質を含む。本発明によれば、タンパク質は、次のものに限定されないが、成長因子、コラーゲン、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）鎖、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面関連タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、血管新生増殖因子、内皮リガンド、マトリカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ、カドヘリン、免疫グロブリン、フィブリルコラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、ペルレカン、アグリン、テスチカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質ドメイン４４（ＣＤ−４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸B（デルタマン硫酸）、コンドロイチン硫酸A、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン（Ｆｎ）、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドゲン／エナクチン、フィビュリン１、フィビュリン２、インテグリン、膜貫通分子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−ａｌｐｈａ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２）（塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）とも呼ばれる）、トロンボスポンジン、オステオポンチン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含み得る。

以上のように、本発明のいくつかの態様においては、本発明に係るツーピース人工弁は、ツーピース生体弁を含み、さらに少なくとも一つの係止機構を含む。本発明によれば、係止機構は、様々な形状及び材料を含み得る。

いくつかの態様においては、係止機構は、ツーピース弁上若しくは内部の近位端又は先端といった所望の位置に配置され、固定された補強リング又は補強帯を備える。本発明によれば、補強リング及び補強帯は、好ましくは生体用金属材料、すなわちニチノール（商標）、ステンレス鋼、及び様々な高分子材料のような生体適合材料を備える。また、補強リング及び補強帯は、マグネシウム及びＥＣＭ材料のような様々な生分解性材料を備え得る。

上記で定義され、同時係属中の米国特許出願第１３／７８２，０２４号において詳述されているように、「係止機構」及び「係止」という用語は、係止されたツーピース生体弁を含む本発明である係止されたツーピース弁のいくつかの態様に関連して用いられ、これらの用語は、本発明であるツーピース弁を一時的に血管の宿主組織に最も近くに配置するように構成され、用いられる構造を意味する。したがって、このような係止機構の機能は、血管壁といった心臓血管の宿主組織に最も近くに本発明であるツーピース弁を、一時的に支持し、配置することである。

いくつかの態様においては、係止機構により、係止されたツーピース「生体」弁が血管の宿主組織に最も近くに配置され、組織再生工程内である所定の一時的な係止維持期間、それらの接触が維持される。

図１〜図６には、ツーピース人工弁の一つの態様と、その形成方法が詳細に説明されている。図１に示されているように、ツーピース人工弁１０は、第一の部材１２及び第二の部材１６を備えている。好ましい態様においては、好ましい第一の部材１２及び第二の部材１６は、ほぼ管状の部材から成る。

好ましい態様においては、第一の部材１２及び第二の部材１６は、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）材料を含む。本発明によれば、ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、小腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、大腸組織、膀胱粘膜下組織、肝臓基底膜、心膜、心外膜、心内膜、心筋、肺組織、腎臓組織、すい臓組織、前立腺組織、中皮組織、胎児組織、胎盤、尿管、静脈、動脈、取り付けられた血管を有する又は有しない心臓弁、発達中の歯の根元を囲む組織、及び成長中の骨を囲む組織を含む様々な哺乳類組織供給源体に由来するものである。

本発明のいくつかの態様においては、第一の部材１２及び／又は第二の部材１６、並びにこれらの部材から形成されるＥＣＭ系ツーピース生体弁は、少なくとも一つの薬剤又は合成物を含む。適切な薬剤及び合成物は、次のものに限定されないが、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛剤、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞と細胞外マトリックスを相互に作用させる修飾薬、タンパク質、ホルモン剤、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及び修飾ＲＮＡ、非ステロイド剤抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＤＮＡ阻害剤、ＲＮＡ合成又はタンパク質合成、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走調節化合物、組織の増殖及び成長調節化合物並びに血管拡張剤を含む。

本発明のいくつかの態様においては、スタチン、すなわちHMG-CoA還元酵素阻害薬を含む。本発明によれば、適切なスタチンは、次のものに限定されないが、アトルバスタチン（リピトール（商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（レスコール（商標））、ロバスタチン（メバコール（商標）、アルトコール（商標）、アルトプレブ（商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（リバロ（商標）、ピタバ（商標））、プラバスタチン（プラバコール（商標）、セレクチン（商標）、リポスタッタ（商標））、ロスバスタチン（クレストール（商標））、及びシンバスタチン（ゾコール（商標）、リペックス（商標））を含む。スタチンと、エゼチミブ／シンバスチン（バイトリン（商標））のような他の薬品の組み合わせを含むいくつかの活性剤もまた、適切である。

本発明のいくつかの態様においては、薬剤は、抗炎症薬を含む。

好ましい態様においては、第一の部材１２の第一の端部１４は、その中に第二の部材１６の第二の端部１８を受け入れるような大きさに構成される。したがって、本発明のいくつかの態様においては、第二の部材１６の外径は、第一の部材１２の内径よりもわずかに小さい。

本発明によれば、第一の部材１２及び第二の部材１６は、様々な所望の長さを備え、これにより追加部材が第一の部材１２の第二の端部１５及び／又は第二の部材１６の第一の端部１７が設けられ得る。このことにより、外科医はツーピース弁を、大動脈等の目標とする血管に配置することができる。

以下で説明されるように、第一の部材１２の内部に配置される第二の部材の端部の長さ、すなわちＣｈは、弁輪と関連する交連若しくは弁葉（又は弁尖）の高さを決定する。

図２に示されているように、第二の部材１６の第二の端部１８が、第一の部材１２の第一の端部１４に配置された後に、弁の構造（図５の符号「３０ａ」に示される）を介して、望ましくない血液の逆流を選択的に防止するために構成された少なくとも一つの弁葉を形成するために、第二の部材の端部１８は、少なくとも一つの交連接続点（図５の符号「２０ａ」に示される）において、第一の部材１２に固定、すなわち縫合される。

いくつかの態様においては、第二の部材の端部１８は、二つの弁葉（図６の符号「３０ｂ」及び「３０ｃ」に示される）を形成するために、二つの交連接続点（図６の符号「２０ｂ」及び「２０ｃ」に示される）において、第一の部材１２に固定される。

いくつかの態様においては、第二の部材の端部１８は、三つの弁葉（図4の符号「３０ｄ」、「３０ｅ」及び「３０ｆ」に示される）を形成するために、三つの交連接続点において、第一の部材１２に固定され、好ましくは、三つの交連接続点は、それぞれが等間隔に位置するように設けられる（図４の符号「２０ｄ」、「２０ｅ」及び「２０ｆ」に示される）。

本発明によれば、交連接続点２０ａ〜２０ｆは、接続点における点縫合により達成（又は提供）され得る。一つ以上の交連接続点２０ａ〜２０ｆ、又は一つ以上の付加的な交連接続点は、第一の部材１２の内部に配置される第二の端部１８の長さに沿った一以上の長手方向に沿った縫合部（符号「２２」に示される）を介して、達成され得る。

また、図３に示されるように、第一の部材の端部１４は、好ましくは、第一の部材１２と第二の部材１６の封止接続を行うために、第二の部材の端部の最も近くで第二の部材１６に、符号２４で示される所で縫合される。

本発明によれば、本発明であるツーピース弁が心臓血管に配置される際、この弁により、血液がそこを通ってＢＦ１の矢印によって示される方向に通常通りに流れ、選択的に矢印ＢＦ２によって示される血液の逆流を制限する。すなわち、第二の部材の端部１８を第一の部材１２に縫合することにより形成される弁葉は、血液の流れを広げ、制限する（図４参照）。

仮にツーピース弁がＥＣＭ系ツーピース生体弁を含む場合、ＥＣＭ系ツーピース生体弁はまた、宿主組織の増殖、脈管形成、血管形成及び腸重積症のような血管形成を含むバイオリモデリング、並びに部位特異的構造上及び機能上の特性を伴った組織構造の再生を誘発する。

本発明によれば、弁葉３０ａ〜３０ｆは、米国特許第８，２５７，４３４号及び同時係属中の米国特許出願第１３／５６０，５７３号に示されるように、様々な形状、大きさを有してもよい。これらの文献は参照として本明細書に組み入れられる。

上述したように、各々の弁葉３０ａ〜３０ｆの形状及び長さ、すなわち弁の構造は、当然に、第２の部材の端部１８の交連接続点及び大きさ、すなわち第一の部材１２及びそれから形成される弁の適切な直径に依存する。

いくつかの態様においては、各々の弁葉３０ａ〜３０ｆの辺長は、約１０ｍｍ〜７０ｍｍ、より好ましくは約１５ｍｍ〜６０ｍｍ、最も好ましくは約２５ｍｍ〜４５ｍｍである。この点で、各々の弁葉の辺長と、対象とする弁輪の直径の比は、約０．５：１〜約３：１であり、より好ましくは１：１〜２：１である。先に明らかにされた範囲の終点となる前述の比に加えて、開示された範囲はまた、終点の比を下回る全ての比を含む。

上述された弁１０を含む本発明であるツーピース弁の大きさ又は適切な直径及び長さはまた、様々な成人及び小児の心臓血管に配置されるように変更され得る。

本発明のいくつかの態様においては、ツーピース人工弁はさらに、少なくとも一つの係止機構を含む。いくつかの態様においては、係止機構は、ツーピース弁上若しくは内部の近位端又は先端といった所望の位置に配置され、固定された補強リング又は補強帯を備える。

本発明によれば、係止機構は、ツーピース弁を宿主組織の最も近くに配置し、所定の係止維持期間、それらの接触を維持するように設計され、構成される。

当業者には容易に理解されるように、多数の弁を有する管状構造は、本発明の弁形成方法により設けられ得る。このような構造、すなわち人工多数弁血管は、特に、欠陥のある末梢静脈弁に代わって適用される。

単一の人工多数弁血管は、簡易送達及び、ある場合には、経皮的送達を容易にする。

人工多数弁血管の一つの想起される態様においては、人工弁は、所定の間隔、好ましくは、元々の静脈弁の間隔と調和する間隔を有する。

したがって、慢性静脈不全（ＣＶＩ）に対処するために、二つの人工弁を有する人工多数弁血管は、慢性静脈不全、すなわち接合を欠いた二つの弁を有する末梢静脈弁に埋め込まれ得る。

当業者には容易に理解されるように、本発明であるツーピース弁は、大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び／又は末梢静脈弁を含む様々な心臓血管に適応して配置されるような大きさに構成される。

当業者には容易に理解されるように、本発明は、従来技術による人工弁と比較して、多数の利点を提供している。それらの利点は以下のものである。
・大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び／又は末梢静脈弁を含む様々な心臓血管に適応して配置されるような大きさに構成されるツーピース人工生体弁の提供。
・末梢静脈弁に適応して配置されるような大きさに構成される多数の内部の弁を有するツーピース人工生体弁の提供。
・心臓血管への安全で、確実かつ一貫して非常に効果的な取り付け方法を有するツーピース人工生体弁の提供。
・所定の期間、心血管組織に最も近くに弁を一時的に配置させる係止機構を有するツーピース人工生体弁の提供。
・血管構造との最適な機械的適合性を示すツーピース人工生体弁の提供。
・血管への介入並びに従来の高分子製及び金属弁製に伴う不快な生物学的反応後の内膜過形成を実質的に減少又は除去するツーピース人工生体弁の提供。
・宿主組織の増殖、バイオリモデリング、並びに新しい組織及び部位特異的構造上及び機能上の特性を伴った組織構造の再生を誘発するツーピース人工生体弁の提供。
・宿主組織への薬剤の投与が可能であり、それにより所望の生物学的及び／又は治療上の効果を生み出すことが可能なツーピース人工生体弁の提供。

本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、当業者は、様々な変更及び修正を本発明に加え、様々な用法及び条件に適合させ得る。このように、これらの変更及び修正は、適切に、公正に、及び意図的に、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内にある。

Claims (16)

1. 第一及び第二の端部を有する第一の管路部材及び内部管腔と、
   第一及び第二の端部を有する第二の管路部材及び内部管腔と、
   を備えるツーピース人工弁であって、
   前記第一の管路部材の管腔は内部表面を有し、
   前記第二の管路部材の前記第二の端部が、前記第一の管路部材の前記第一の端部に配置され、第一の交連接続点において前記第一の管路部材の管腔の内部表面に取り付けられ、
   前記第一の管路部材の管腔と前記第二の管路部材の管腔が連通しており、
   第一の弁の弁葉が、前記第一の管路部材の管腔内に形成され、
   前記第一の弁の弁葉が、前記ツーピース弁を通じて選択的に血流を制限するように構成されていることを特徴とするツーピース人工弁。
2. 前記第二の管路部材の前記第二の端部が、二つの交連接続点において前記第一の管路部材の管腔の内部表面に取り付けられ、第一及び第二の弁の弁葉が前記第一の管路部材の管腔の内部に形成されることを特徴とする、請求項１に記載のツーピース弁。
3. 前記第二の管路部材の前記第二の端部が、三つの交連接続点において前記第一の管路部材の管腔の内部表面に取り付けられ、第一、第二及び第三の弁の弁葉が前記第一の管路部材の管腔の内部に形成されることを特徴とする、請求項１に記載のツーピース弁。
4. 前記取り付けられた第一及び第二の管路部材が、実質的に一致した縦軸線を有することを特徴とする、請求項１に記載のツーピース弁。
5. 前記三つの交連接続点が実質的に共通平面に位置し、前記共通平面は、前記第一及び第二の管路部材の前記実質的に一致した縦軸線に対して実質的に垂直であることを特徴とする、請求項４に記載のツーピース弁。
6. 前記第一の部材の前記第一の端部が、封止可能に前記第二の部材の第二の端部に取り付けられていることを特徴とする、請求項１に記載のツーピース弁。
7. 前記第一及び第二の部材が哺乳類組織供給源体に由来する細胞外マトリクス（ＥＣＭ）材料を含むことを特徴とする、請求項１に記載のツーピース弁。
8. 前記供給源体が、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の皮膜組織、すなわち中皮組織、真皮の細胞外マトリクス、皮下の細胞外マトリクス、胃腸の細胞外マトリクス、すなわち大腸及び小腸、成長中の骨を囲む組織、胎盤細胞外マトリクス、オーナメンタム（ornamentum）細胞外マトリクス、心臓細胞外マトリクス、たとえば心膜及び／又は心筋、腎臓細胞外マトリクス、膵臓細胞外マトリクス、肺細胞外マトリクス並びにこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載のツーピース弁。
9. 前記ＥＣＭ材料が、追加的な薬剤を含むことを特徴とする、請求項７に記載のツーピース弁。
10. 前記薬剤が、抗炎症薬を含むことを特徴とする、請求項９に記載のツーピース弁。
11. 前記薬剤が、スタチンを含むことを特徴とする、請求項９に記載のツーピース弁。
12. 前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載のツーピース弁。
13. 前記薬剤が、成長因子を含むことを特徴とする、請求項９に記載のツーピース弁。
14. 前記成長因子が、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−ａｌｐｈａ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＡ−ａｌｐｈａ）、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載のツーピース弁。
15. 前記薬剤が、抗不整脈薬を含むことを特徴とする、請求項９に記載のツーピース弁。
16. 前記抗不整脈薬が、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、フレカイニド、プロパフェノン、モリシジン、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチライド、ベラパミル、ジルチアゼム、アデノシン及びジゴキシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載のツーピース弁。
    
    

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