KR20150068427A - 생물학적 조직을 치료하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

생물학적 조직을 치료하기 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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KR20150068427A
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Abstract

적어도 하나의 표면을 갖고, 기본 물질을 포함하며, 포유동물 조직 공급원으로부터의 적어도 하나의 세포외 매트릭스(ECM) 물질을 갖는 ECM 조성물을 추가로 포함하는 지지체 구조물을 포함하는 조직 보철물이 기재되어 있다. 당해 조직 보철물은 손상된 생물학적 조직에 근접하게 사용되는 경우 이의 조절된 치유를 유도한다.

Description

생물학적 조직을 치료하기 위한 방법 및 시스템{METHOD AND SYSTEM FOR TREATING BIOLOGICAL TISSUE}
발명의 분야
본 발명은 생물학적 조직을 치료하기 위한 이식가능한 생물학적 보철물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은, 다양한 형태로 가공될 수 있고 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직을 치료, 증강 또는 교체하는데 사용될 수 있는 비-항원성의, 회복력이 있는 생적합성 조직 보철물에 관한 것이다.
당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 조직 보철물 또는 이식체는 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직을 치료하거나 교체하는데 흔히 사용된다. 그러나, 의학 기술의 성장하는 고도화에도 불구하고, 손상된 생물학적 조직을 치료하거나 교체하기 위한 이식체의 사용은 건강 관리에 있어서 흔하고 심각한 문제로 남아있다. 이러한 문제는 흔히 이식체를 구성하는데 사용된 물질과 관련되어 있다.
당해 분야에 또한 잘 공지되어 있는 바와 같이, 최적의 이식체 물질은 화학적으로 불활성이고, 비-발암성이며, 기계적 응력을 견딜 수 있고, 필요한 형태로 제작될 수 있고, 멸균가능하여야 한다. 또한, 상기 물질은 조직 유체에 의한 물리적 변형을 견뎌야 하며, 염증 반응을 불러일으키지 않거나, 알레르기 또는 과민감성의 상태를 유발하지 않거나, 일부 경우에, 내장 접착을 촉진하지 않아야 한다[참조: 예를 들면, Jenkins, et al., Surgery, vol. 94(2), pp.392-398(1983)].
따라서, 탄탈 거즈(tantalum gauze), 스테인레스 메쉬(stainless mesh), Dacron®, Orlon®, Fortisan®, 나일론, 편직된 폴리프로필렌(예를 들면, Marlex®), 미세다공성 확장된-폴리테트라플루오로에틸렌(예를 들면, Gore-Tex®), 다크론 보강된 실리콘 고무(예를 들면, Silastlc®), 폴리글락틴 910(예를 들면, Vicryl®), 폴리에스테르(예를 들면, Mersilene®), 폴리글리콜산(예를 들면, Dexon®), 가공된 양 피부 콜라겐, 가교결합된 소 심장막(예를 들면, Peri-Guard®), 및 보존된 사람 경막(예를 들면, Lyodura®)을 포함하는, 다양한 물질 및/또는 구조물을 사용하여 상술한 최적의 특성을 만족시키는 이식체를 구성하여 왔다.
하기에 상세히 논의되는 바와 같이, 나타낸 이식체 물질 중의 일부가 전술한 최적의 특징 중의 일부를 만족시킨다고 해도, 경우에 따라, 최적의 특징 중 모두를 만족시키는 것은 거의 없다.
금속성 메쉬, 예를 들면, 스테인레스 강 메쉬의 주요 이점은, 이들이 불활성이고, 감염에 대해 내성이며 섬유증식증을 자극할 수 있다는 것이다. 몇가지 주요 단점은 투여 초기 1년 후에 발생할 수 있거나 많은 경우에 발생하게 될, 단편화, 및 가단성(malleability)의 결여이다.
합성 메쉬는 용이하게 성형되는 이점을 가지며, 나일론을 제외하고는, 신체 내부 또는 신체 위에서 이들의 인장 강도을 유지한다. 유럽 특허 제91122196.8호에는, 중심 층으로서 재흡수될 수 없는 합성 메쉬를 이용하는 3중-층 혈관 보철물이 개재되어 있다. 합성의 직물 메쉬 층은, 콜라겐성 섬유의 층이 첨가된 중심 프레임으로서 사용되어, 3-층 보철 장치를 생성한다.
재흡수될 수 없는 합성 메쉬와 관련된 수개의 결점 및 단점이 존재한다. 주요 단점 중에는 불활성도의 결여, 감염에 대한 민감성, 및 상처 치유의 방해가 있다.
재흡수될 수 없는 합성 메쉬와는 대조적으로, 흡수가능한 합성 메쉬는 사용 부위에서 비영구성의 장점을 가지지만, 흔히 적절한 세포 및 조직 비성장 이전에 기계적 강도의 손실(숙주에 의한 용해의 결과로서)의 단점을 갖는다.
복부벽 교체용 및 탈장 복구 동안 보강용으로 가장 광범위하게 사용된 이식체 물질은 Marlex®, 즉, 폴리프로필렌이다. 폴리프로필렌 메쉬 이식체와 관련된 주요 단점은, 상처 위축으로, 폴리프로필렌 메쉬 이식체가 비틀려서 둘러싸고 있는 정상 조직으로부터 분리된다는 것이다.
Gore-Tex®, 즉, 폴리테트라플루오로에틸렌은 현재 가장 화학적으로 불활성인 이식체 물질로 여겨지고 있다. 그러나, 폴리테트라플루오로에틸렌의 사용과 관련된 주요 문제는 오염된 상처에서 이것이 어떠한 거대분자 배출도 허용하지 않아서, 감염의 치료를 제한한다는 것이다.
콜라겐은 다른 일반적으로 사용된 이식체 물질이다. 콜라겐은 우선 다양한 동물 공급원으로부터의 풍부한 공급물이었던 천연의 생물학적 이식체 대체물이었으므로 의학적 용도를 위한 물질로서의 활용을 첫번째로 획득하였다.
원래의 콜라겐 이식체의 설계 목적은 합성 중합체 이식체에 대해서와 동일하였는데, 즉, 이식체는 지속되어야 하며 필수적으로 불활성 물질로서 작용해야 한다. 이들 목적을 유념하여, 정제 및 가교결합 방법을 개발하여 기계적 강도를 향상시키고 콜라겐의 분해율을 감소시켰다.
원래 사용되었던 가교결합제는 글루타르알데하이드, 포름알데하이드, 폴리에폭사이드, 디이소시아네이트 및 아실 아지드를 포함하였다. 글루타르알데하이드는 또한 멸균제로서 사용되었다.
그러나, 가교결합 콜라겐의 주요 단점은, 이것이 항원성 에피토프를 연결시켜, 이들이 대식작용에 대해 허용불가능하도록 하거나, 면역계에 의해 인식불가능하게 되도록 하여 물질의 항원성을 감소시킨다는 것이다.
따라서, 가교결합 콜라겐은 일반적으로 천연의 생물학적 조직보다 더 합성 물질과, 기계적으로 및 생물학적으로 둘 다 유사한 콜라겐성 물질을 생성할 것이다.
포유동물 조직으로부터 기원한 조직 보철물 또는 이식체 물질, 즉, 세포외 매트릭스(ECM)를 또한 흔히 사용하여 조직 보철물 또는 이식체를 구성한다. 미국 특허 제3,562,820호(콜라겐 섬유 페이스트와 같은 결합제 페이스트의 사용, 또는 산 또는 알칼리성 매질의 사용에 의해 함께 부착된 점막하로부터 형성된 관형, 쉬이트형 및 스트립 이식체), 및 제4,902,508호(점막하 외피, 점막 근판, 및 점막하 외피의 치밀층을 포함하는 소장으로부터 기원한 3층 조직 이식체 조성물)에 개재된 이식체가 설명되어 있다.
다수의 ECM계 조직 보철물 또는 이식체가 많은 상숙한 최적의 특징을 만족한다고 해도, 효과는 복부벽 결함 및 혈관화와 같은 생물학적 조직을 교체하거나 이의 보수를 촉진하는데 성공적으로 사용될 수 있는 개선된 보철물 및/또는 이식체를 개발하기 위한 노력을 지속하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 조절된 치유; 특히 신생혈관화, 숙주 조직 증식, 생물리모델링(bioremodeling), 및 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특징을 지닌 조직 및 관련 구조물의 재생을 유도하는 조직 보철물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 다양한 유형으로 가공할 수 있고 포유동물 조직 및 기관을 보수하거나, 증강시키거나, 교체하는데 사용될 수 있는 비-항원성의, 회복력이 있는, 생물리모델링가능한 생물적합성 조직 보철물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 조직 보철물은 지지체 구조물 및 세포외 매트릭스(ECM) 조성물을 포함한다. 본 발명에 따라서, 지지체 구조물은 다양한 통상의 금속, 및 합성 및 천연 물질을 포함할 수 있는데, 예를 들면, 탄탈 거즈, 스테인레스 메쉬, Dacron®, Orlon®, Fortisan®, 나일론, 편직된 폴리프로필렌(예를 들면, Marlex®), 미세다공성의 확장된-폴리테트라플루오로에틸렌(예를 들면, Gore-Tex®), Dacron® 보강된 실리콘 고무(예를 들면, Silastlc®), 폴리글락틴 910(예를 들면, Vicryl®), 폴리에스테르(예를 들면, Mersilene®), 폴리글리콜산(예를 들면, Dexon®), 가공된 양 피부 콜라겐, 가교결합된 소 심장막(예를 들면, Peri-Guard®), 및 보존된 사람 장막(예를 들면, Lyodura®)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현에에서, 지지체 구조물은 ECM 조성물로 피복된다. 일부 구현예에서, 지지체 구조물은 ECM 조성물과 함께 함침된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, ECM 조성물은 적어도 하나의 ECM 물질을 포함한다. 본 발명에 따라서, ECM 물질은 소장, 대장, 위, 폐, 간, 신장, 췌장, 태반, 심장, 방광, 전립샘, 중피, 성장하는 에나멜을 둘러싸고 있는 조직, 성장하는 골을 둘러싸고 있는 조직, 및 어떠한 포유동물 기관으로부터의 어떠한 태아 조직, 및 이를 제조하는 방법으로부터 기원할 수 있다.
일부 구현예에서, ECM 조성물은 하나 이상의 추가의 생물학적으로 활성인 성분을 추가로 포함함으로써 손상된 조직의 치료 및/또는 조직 재생 공정을 촉진한다.
일부 구현예에서, ECM 조성물은 따라서 적어도 하나의 약리학적 제제 또는 조성물을 포함하며, 이는 항생제 또는 항진균제, 항-바이러스제, 항-통증제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈 제제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 포함할 수 있고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 구체적으로 소염제 또는 조성물을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 스타틴을 포함한다. 본 발명에 따라서, 적합한 스타틴은 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현에에서, 생물학적으로 활성인 성분은 키틴, 키토산 또는 이의 유도체를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 세포를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 성분은 단백질을 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 조직 보철물의 개발 시, 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성을 지닌 조직 구조물의 조절된 치유 및 재생이 달성된다.
추가의 특징 및 이점은 첨부한 도면에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구현예의 다음 및 보다 특수한 설명으로부터 명백해질 것이며, 여기서 유사하게 참조된 특성은 일반적으로 도면 전반에 걸쳐서 동일한 부분 또는 성분을 나타내고, 여기서:
도 1은 본 발명에 따라 조직 보철물의 하나의 구현예의 사시도이고;
도 2는 본 발명에 따라서, 도 1에 나타낸 조직 보철물의 측면도, 부분 단면도이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 물론 변할 수 있는 것으로서, 특별하게 예시된 장치, 시스템, 조성물 또는 방법에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일한 다수의 시스템, 조성물 및 방법이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 시스템, 조성물 및 방법이 본원에 설명되어 있다.
본원에 사용된 전문용어는 또한 본 발명의 특수 구현예 만을 설명할 목적으로 존재하며 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
또한, 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허원은 앞에 또는 이후에, 이의 전문이 참조로 본원에 혼입된다.
최종적으로, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것으로서, 단수형 하나("a", "an") 및 그("the")는, 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 복수 대상물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성제"에 대한 참조는 2개 이상의 이러한 제제 등을 포함한다.
정의
용어 "조직 보철물" 및 "이식체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 손상이 있거나 질병이 있는 생물학적 조직을 치료하거나 교체하기 위한 생물학적 조직에 또는 위에, 또는 혈관 구조물 속에 위치하도록 구성된 보철물 장치, 예를 들면, 스텐트(stent)를 의미하며 포함한다.
용어 "손상된 조직" 및 "질병이 있는 조직"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 외심막, 심장 내막 및/또는 심근에 대한 손상을 포함하는 질병, 질환, 부상 또는 손상에 의해 유발된 비정상적인 생물학적 조직의 어떠한 부위도 의미하고 포함한다. 심혈관 조직 손상의 원인의 비-제한적 예는 급성 또는 만성 스트레스(전신적 고혈압, 폐 고혈압, 판막 기능이상 등), 관상 동맥 질병, 빈혈 또는 경색, 염증병 및 심근병을 포함한다.
용어 "예방하다" 및 "예방하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 질병, 상태 또는 질환의 빈도 또는 중증도를 감소시킴을 의미하고 포함한다. 당해 용어는 질병, 상태 또는 질환의 절대적인 방지를 요구하지 않는다. 오히려, 당해 용어는 질병 발생 기회를 감소시킴을 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 질병, 병리학적 상태 또는 질환을 치유하거나, 완화시키거나, 안정화시키거나 예방할 의도가 있는 환자의 의학적 관리를 의미하고 포함한다. 당해 용어는 "활성적 치료", 즉, 질병, 병리학적 상태 또는 질환의 개선에 대해 구체적으로 지시된 치료, 및 "원인 치료", 즉, 관련된 질병, 병리학적 상태 또는 질환의 원인의 제거에 대해 지시된 치료를 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 "일시적인 치료", 즉, 질병, 병리학적 상태 또는 질환의 치유보다는 증상의 완화에 대해 설계된 치료, "예방적 치료", 즉, 관련 질병, 병리학적 상태 또는 질환의 발달을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 것에 지시된 치료, 및 "보조적 치료", 즉, 관련된 질병, 병리학적 상태 또는 질환의 개선에 대해 지시된 다른 구체적인 치료요법을 보충하기 위해 사용된 치료를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "혈관형성"은 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관의 성장을 포함하는 생리학적 공정을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "신생혈관화"는 혈액 또는 혈액 성분에 의해 관류될 수 있는 기능적 혈관 네트워크의 형성을 의미하고 포함한다. 신생혈관화는 혈관형성, 버딩 혈관형성(budding angiogenesis), 인투수셉티브 혈관형성(intussuceptive angiogenesis), 스프라우트 혈관형성(sprouting angiogenesis), 치료학적 혈관형성 및 맥관형성(vasculogenesis)을 포함한다.
용어 "세포외 매트릭스", "세포외 매트릭스 물질" 및 "ECM 물질"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 동물 조직내에서 세포들 사이에 발견되고 조직내 구조 성분으로서 제공되는 콜라겐이 풍부한 물질을 의미한다. 이는 전형적으로 세포에 의해 분비된 다당류와 단백질의 복합 혼합물을 포함한다. 세포외 매트릭스는 각종의 방법으로 분리하여 처리할 수 있다. 세포외 매트릭스 물질(ECM)은 소장 점막하층, 위장 점막하층, 비뇨기 방광 점막하층, 조직 점막, 경질막, 간 기저막, 심장막 또는 다른 조직으로부터 분리될 수 있다. 분리 및 처리 후, 이는 일반적으로 세포외 매트릭스 또는 ECM 물질로 언급된다.
용어 "약리학적 제제", "약제학적 제제", "제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 일부 치료학적, 흔히 유리한 효과를 제공하는, 이의 제형을 포함하는, 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이는 온혈 동물, 사람 및 영장류; 조류; 애완 동물 또는 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 기니아 피그(guinea pig); 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물 등을 포함하는 동물에서, 국재화된 또는 전신계적 효과 또는 효과들을 생성하는 어떠한 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질도 포함한다.
따라서, 용어 "약리학적 제제", "약제학적 제제", "제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 항생제, 항-바이러스제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 의미하고 포함한다.
용어 "소염성" 및 "소염제"는 또한 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 치료학적 유효량이 피검자에게 투여되는 경우, 체 조직 염증, 즉, 해로운 제제 및 손상된 조직 둘 다를 파괴하거나, 희석하거나, 벗겨내기 위해 제공되는, 조직의 손상 또는 파괴에 대한 보호성 조직 반응을 방지하거나 치료하는 "약리학적 제제" 및/또는 "활성제 제형"을 의미하며 포함한다. 따라서, 소염제는 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토나이드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 나트륨, 아미프릴로즈 하이드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 이나트륨, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 하이드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카르프로펜, 키클로프로펜, 킨타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베나손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 데카노에이트, 데플라자코트, 델라테스트릴, 데포-테스토스테론, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 나트륨, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 설폭사이드, 드로키노니드, 에드리손, 에늘리모마브, 네놀리캄 나트륨, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코르트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루르비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할키노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 나트륨, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 하이드로클로라이드, 로목시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메틀로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 메테놀론, 메테놀론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모미플루메이트, 나부메톤, 난드롤론, 나프록센, 나프록센 나트륨, 나프록솔, 니마존, 올살라진 나트륨, 오르고테인, 오르파녹신, 옥산드롤란, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 옥시메톨론, 파라닐린 하이드로클로라이드, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜부타존 나트륨 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나자이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로쿠아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나케딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클로존, 세르메타신, 스타노졸롤, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부펠론, 테니답, 테니답 나트륨, 테녹시캄, 테시캄, 테시마이드, 테스토스테론, 테스토스테론 배합물, 테르리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 트로클로나이드, 트리플루미데이트, 지도메타신, 및 조메피락 나트륨을 의미하고 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "키토산"은 변화하는 양의 N-아세틸-2-아미노-2-데옥시-D-글루코즈의 β(1→4) 결합된 잔기 및 2-아미노-2-데옥시-D-글루코즈 잔기로 이루어진 선형의 다당류의 계열, 및 이의 모든 유도체를 의미하며 이를 포함한다.
용어 "활성제 제형", "약리학적 제제 제형" 및 "제제 제형"은 또한 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 추가의 불활성 성분과 조합된 활성제(및 키토산)을 의미하고 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기 제형은 캐리어 내에서 용액 또는 현탁액으로 있을 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약리학적 조성물"은 본원에 정의된 "약리학적 제제" 및/또는 "세포외 매트릭스 물질" 및/또는 "약리학적 제제 제형" 및/또는 어떠한 추가의 제제 또는 성분을 의미하며 이를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량"은, 투여된 "약리학적 조성물" 및/또는 "약리학적 제제" 및/또는 "활성제 제형"의 양이 질병 또는 질환의 하나 이상의 원인, 증상, 또는 후유증을 완화시키기에 충분한 양임을 의미한다. 이러한 완화는 질병 또는 질환의 원인, 증상, 또는 후유증의 감소 또는 변경 뿐 아니라, 필수적으로 이의 제거도 필요로 한다.
용어 "환자" 및 "피검자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 온혈 포유동물, 사람 및 영장류; 조류; 애완 동물 또는 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물 등을 의미하며 포함한다.
용어 "포함하다" 및, "포함하는" 및 "포함하다"와 같은, 이러한 용어의 변형은 "포괄하나, 이에 한정되지 않는"을 의미하며, 예를 들면, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
다음의 기재내용은 본 발명의 하나 이상의 구현예를 수행하는 가장 우수한 양상을 가능하도록 하는 방식으로 추가로 설명하기 위해 제공된다. 본 기재내용은 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하기 보다는, 본 발명의 원리 및 이의 장점에 대한 이해 및 인식을 향상시키기 위해 추가로 제공된다. 본 발명은 본원의 소송계류 동안 이루어진 어떠한 보정 및 허여된 것으로서 이들 특허청구범위의 모든 등가물을 포함하는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 정의된다.
당해 분야의 통상의 기술자가 용이하게 인식할 바와 같이, 본 발명은 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직을 치료하는 선행 기술의 방법과 관련된 단점 및 결점을 실질적으로 감소시키거나 제거한다.
개관하여, 본 기재내용은 다양한 형태로 가공되어 포유동물 조직 및 기관을 보수하거나, 증강시키거나, 교체하는데 사용될 수 있는 비-항원성, 회복력이 있는, 생물리모델링가능한, 생물적합성 조직 보철물 또는 이식체에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 조직 보철물은 지지체 구조물 및 세포외 매트릭스(ECM) 조성물을 포함한다. 본 발명에 따라서, 지지체 구조물은 다양한 통상의 금속, 및 탄탈 거즈(tantalum gauze), 스테인레스 메쉬, Dacron®, Orlon®, Fortisan®, 나일론, 편직된 폴리프로필렌(예를 들면, Marlex®), 미세다공성 확장된-폴리테트라플루오로에틸렌(Gore-Tex®), 다크론 보강된 실리콘 고무(Dacron reinforced silicone rubber)(예를 들면, Silastlc®), 폴리글락틴 910(예를 들면, Vicryl®), 폴리에스테르(예를 들면, Mersilene®), 폴리글리콜산(Dexon®) 가공된 양 피부 콜라겐, 가교결합된 소 심막(예를 들면, Peri-Guard®), 및 보존된 사람 경막(예를 들면, Lyodura®)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 합성 및 천연 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 지지체 구조물은 본 발명의 ECM 조성물로 피복된다. 일부 구현예에서, 지지체 구조물은 본 발명의 ECM 조성물과 함께 함침된다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 조직 보철물을 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직에(또는 이에 인접하게) 투여하는 경우, 부위-특이적인 구조 및 기능적 특성을 지닌 조직 구조물의 재생을 포함하는 조절된 치유가 달성된다.
본원에 사용된 것으로서, 어구 "조절된 치유" 및 당해 언어의 변형은 일반적으로 국재화된 조직 손상 또는 부상에 대한 반응시 천연적으로 발생하는 조직 회복의 상이한 캐스케이트(cascade) 또는 순서를 포함하고, 이들의 염증 효과를 실질적으로 감소시키는 공정의 조절(예를 들면, 변경, 지연, 지체, 감소 등)을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, 조절된 치유는 상피 성장, 피브린 침착, 혈소판 활성화 및 부착, 억제, 증식 및/또는 분화, 연결성 섬유 조직 생산 및 기능, 혈관형성, 및 급성 및/또는 만성 염증의 다수의 단계, 및 이들 서로 간의 상호작용을 포함하는 많은 상이한 생물학적 공정을 포함한다.
예를 들면, 일부 예에서, 본 발명의 ECM 조성물은 구체적으로 제형화(또는 설계)되어 염증 상(예를 들면, 혈소판 또는 피브린 침착), 및 증식 상을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 손상된 조직의 치유와 관련된 상 중의 하나 이상을 변경시키고/시키거나, 지연시키고/시키거나, 감소시키고/시키거나, 억류한다.
일부 구현예에서, "조절된 치유"는 조직 치유 공정의 개시 시에 실질적인 염증 상(예를 들면, 혈소판 또는 피브린 침착)을 변경시키는 ECM 조성물의 능력을 나타낸다. 본원에 사용된 것으로서, 어구 "실질적인 염증 상을 변경시킨다"는 손상 부위에서 염증 반응을 실질적으로 감소시키는 ECM 조성물의 능력을 말한다.
이러한 예에서, 소량의 염증은 조직 손상에 대한 반응시 발생할 수 있지만, 이러한 수준의 염증 반응, 예를 들어, 혈소판 및/또는 피브린 침착은, 본 발명의 ECM 조성물의 부재하에서 발생하는 염증과 비교하여 실질적으로 감소된다.
예를 들어, 본원에 논의된 ECM 조성물은 손상된 조직과 연관된 염증 반응, 및 또한 조직 손상 또는 부상 후 연결 섬유 조직의 과도한 형성을 지연시키거나 변경시는 것으로 실험적으로 밝혀져 왔다. ECM 조성물은 또한 조직 손상 후 혈액 접촉 표면에 대한 피브린 침착 및 혈소판 부착을 지연시키거나 감소시키는 것으로 실험적으로 밝혀졌다.
본 발명의 일부 구현예에서, "조절된 치유"는 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성을 지닌 조직 구조물의 신생혈관화, 예를 들면, 맥관생성, 혈관생성, 및 영양분 삽입 성장(intussusception), 및 재생을 포함하는 숙주 조직 증식, 생물리모델링을 유도하는 본 발명의 ECM 조성물의 능력을 말한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, ECM 조성물은 적어도 하나의 세포외 매트릭스(이후, "ECM 물질")을 포함한다. 본 발명에 따라서, ECM 물질은 본원에 이의 전문이 참조로 혼입된, 미국 특허 제7,550,004호, 제7,244,444호, 제6,379,710호, 제6,358,284호, 제6,206,931호, 제5,733,337호 및 제4,902,508호 및 미국 특허원 제12/707,427호에 개재된 바와 같은, 다양한 포유동물 조직 공급원 및 이의 제조 방법으로부터 기원할 수 있다. 포유동물 조직 공급원은 소장, 대장, 위, 폐, 간, 신장, 췌장, 태반, 심장, 방광, 전립샘, 성장 에나멜을 둘러싸고 있는 조직, 성장하는 골을 둘러싸고 있는 조직, 및 어떠한 포유동물 기관으로부터의 어떠한 태아 조직을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 비뇨기 방광 점막하조직은 중막 점막(이는 이행 내피 층 및 고유막(tunica propria)를 포함한다), 점막하 층, 근육의 3개 층, 및 외막(느슨한 연결 조직 층)을 갖는 세포외 매트릭스이다. 이러한 일반적인 구조는 또한 소장 점막하(SIS) 및 위 점막하(SS)의 경우 그러하다.
간 및 췌장과 같은 다른 조직은 기저막으로 불리는 ECM 물질을 갖는다. 기저막은 일반적으로 점막하에서 발견된 일종의 인장 강도를 입증하지 못한다. 그러나, 다른 유용한 특성은 이들 모두 기저막 또는 세포간 막(폐와 같이)을 갖는, 간, 췌장, 태반 및 폐 조직과 같은 이러한 조직의 ECM 물질로부터 우발적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 췌장 세포외 막은 췌장 기능에 중요한 베타 섬 세포(beta islet cell)를 지지한다. 또한, 예를 들어, 간은 자체적으로 재생할 수 있는 것으로 알려진 하나의 조직이므로 특수 품질이 이러한 공정을 촉진시키는 것을 돕는 간 기저막 속에 존재할 수 있다. 발달하는 치아 에나멜 및 발달하는 골을 둘러싸고 있는 ECM 물질은 또한, 이들이 골 및 에나멜의 경질 조직의 성장 및 분화를 지지한다는 점에서 다른 매트릭스보다 특수한 이점을 갖는다.
본 발명에 따라서, ECM 물질은 전체적으로 또는 부분적으로 사용되므로, 예를 들어, ECM 물질은 근접하 기저막(subadjacent tunica propria), 점막하 막(tunica submucosa), 근육층, 및 장막을 지닌 기저막(또는 전이 내피 층)을 함유할 수 있다. 조성물의 ECM 물질 성분은 이들 층의 어느 것 또는 모두를 함유할 수 있으므로 점막하층을 제외한, 기저막 부위만을 가능하게 함유할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 및 특히 점막하층은 생체내 조직 재생에 필수적인 활성 성장 인자 및 다른 단백질을 함유하고 지지하는 것으로 고려되므로, 어떠한 제공된 공급원으로부터의 ECM 또는 매트릭스 조성물은 세포 발달 및 분화 및 조직 재생을 지지하는 활성의 세포외 매트릭스 부위를 함유할 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 어떠한 포유동물 조직으로부터의 ECM 물질은 ECM 물질로 광범위하게 명명된 수개의 기본적으로 분리가능한 층으로 이루어진다. 예를 들면, 점막하층으로부터 기저막을 분리하는 것이 매우 어려운 것으로 고려되고, 불가능하지 않을 경우, 당해 층은 얇고 이들을 서로 엽렬(delaminating)하는 것이 가능하지 않으므로, 이러한 특수 층으로부터의 ECM 물질은 가능하게는 점막하층을 지닌 일부 기저막을 함유할 것이다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물은 또한 2개 이상의 포유동물 공급원으로부터의 ECM 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 당해 조성물은 예를 들면, 소장 점막하층, 태반 기저막, 간 기저막, 위 점막하층, 비뇨기 방광 점막하층, 췌장 기저막, 대장 점막하층, 폐 세포간 막, 호흡관 점막하층, 심장 ECM 물질, 피부 매트릭스, 및 일반적으로, 어떠한 포유동물 태아 조직으로부터의 ECM 물질과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 공급원으로부터의 ECM 물질 배합을 포함할 수 있다. ECM 물질 공급원은 또한 상이한 포유동물 또는 전적으로 상이한 종의 포유동물을 포함할 수 있다.
따라서, ECM 조성물은 3개의 포유동물 조직 공급원, 4개의 포유동물 조직 공급원, 5개의 포유동물 조직 공급원, 6개의 포유동물 조직 공급원, 및 가능하게는 10개 이상의 조직 공급원으로부터의 ECM 물질을 포함할 수 있다. 조직 공급원은 동일한 포유동물(예를 들면, 동일한 소, 동일한 돼지, 동일한 설치류, 동일한 사람 등), 동일한 종의 포유동물(예를 들면, 소, 돼지, 설치류, 사람), 또는 상이한 포유동물 동물, 그러나 동일한 종(예를 들면, 소 1 및 소 2, 또는 돼지 1 및 돼지 2), 또는 상이한 종의 포유동물(예를 들면, 돼지로부터의 간 매트릭스, 소로부터의 소장 점막하, 및 개로부터의 비뇨기 방광 점막하, 조성물 속에 함께 혼합된 모두)으로부터 존재할 수 있다.
본 발명에 따라서, ECM 물질은 혼합된 고체 입자를 포함할 수 있다. ECM 물질은 또한 미국 특허 제5,275,826호, 제6,579,538호 및 제6,933,326호에 기술된 바와 같은 입자화되고 유동화된 물질로 형성되어, 혼합된 유액, 혼합된 겔 또는 혼합된 페이스트를 형성할 수 있다.
본 발명에 따라서, ECM 조성물의 액체 또는 반-고체 성분(즉, 겔, 유액 또는 페이스트)는 다양한 농도를 포함할 수 있다. 바람직하게는, ECM 조성물의 액체 또는 반-고체 성분의 농도는 약 0.001mg/ml 내지 약 200mg/ml의 범위이다. 따라서, 적합한 농도 범위는 약 5mg/ml 내지 약 150mg/ml, 약 10mg/ml 내지 약 125mg/ml, 약 25mg/ml 내지 약 100mg/ml, 약 20mg/ml 내지 약 75mg/ml, 약 25mg/ml 내지 약 60mg/ml, 약 30mg/ml 내지 약 50mg/ml, 및 약 35mg/ml 내지 약 45mg/ml 및 약 40mg/ml 내지 약 42mg/ml를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
그러나, 나타낸 농도 범위는 단지 예이며 총망라하는 또는 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 나열된 범위 중의 어느 것 내의 어떠한 값도 ECM 조성물의 액체 또는 반-고체 성분의 농도에 대해 충분하고 유용한 값으로 고려되는 것으로 이해된다.
본 발명에 따라서, 2개의 ECM 물질의 겔 유액 또는 페이스트를 형성하는 무수 입자 또는 재구성된 입자를 또한 다양한 비율로 함께 혼합할 수 있다. 예를 들면, 입자는 50%의 췌장 기저막과 혼합된 50%의 소장 점막하 층을 포함할 수 있다. 이후에, 혼합물은 염수와 같은 적합한 완충액 속에 수화시켜 유사하게 유동화할 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물은 하나 이상의 추가의 생활성제 또는 성분을 추가로 포함함으로써 손상된 조직의 치료를 보조하고/하거나 조직 재생 공정을 촉진하는데 도움을 줄 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 ECM 조성물은 따라서 항생제 또는 항진균제, 항-바이러스제, 통증 억제제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 항-경련제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈제, DNA, RNA, 변형된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 약리학적 제제 또는 조성물을 포함한다.
따라서, 적합한 약리학적 제제 및/또는 조성물은 아트로핀, 트로피카미드, 덱사메타손, 덱사메타손 포스페이트, 베타메타손, 베타메타손 포스페이트, 프레드니솔론, 트리암시노론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토니드, 아네코르타베 아세테이트, 부데소니드, 사이클로스포린, FK-506, 라파마이신, 루복시스타우린, 미도스타우린, 플루르비프로펜, 수프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 네파페낙, 리도카인, 네오마이신, 폴리믹신 b, 바시트라신, 그라미시딘, 겐타마이신, 오익스테트라사이클린, 시프로플록사신, 오플록사신, 토브라마이신, 아미카신, 반코마이신, 세파졸린, 티카르실린, 클로람페니콜, 미코나졸, 이트라코나졸, 트리플루리딘, 비다라빈, 간시클로비르, 아시클로비르, 시도포비르, 아라-앰프, 포스카르넷, 이독수리딘, 아데포비르 디피복실, 메토트렉세이트, 카르보플라틴, 페닐에프린, 에피네프린, 디피베프린, 티몰롤, 6-하이드록시도파민, 베탁솔롤, 필로카르핀, 카르바콜, 피소스티그민, 데메카리움, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 라타노프로스트, 나트륨 하이알루로네이트, 인슐린, 베르테포르핀, 페가프타니브, 라니비주마브, 및 다른 항생제, 항신생물제, 항 VEGF, 섬모 신경영양성 인자, 뇌-기원한 신경영장 인자, bFGF, 카스파제-1 억제제, 카스파제-3 억제제, α-아드레노셉터 효능제, NMDA 길항제, 신경교 세포주-기원한 신경영양성 인자(GDNF), 안료 내피-기원 인자(PEDF), 및 NT-3, NT-4, NGF, IGF-2를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물에 첨가된 약리학적 제제의 양은 물론 제제에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 약리학적 제제가 디클로플레낙(Voltaren®)을 포함하는 하나의 구현예에서, ECM 조성물 속에 포함된 디클로페낙의 양은 바람직하게는 10㎍ 내지 75mg의 범위이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 구체적으로 소염제를 포함한다. 본 발명에 따라서, 적합한 소염제는 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토나이드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 나트륨, 아미프릴로즈 하이드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 이나트륨, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤질다민 하이드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카르프로펜, 키클로프로펜, 킨타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베나손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 데카노에이트, 데플라자코트, 델라테스트릴, 데포-테스토스테론, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 나트륨, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 설폭사이드, 드로키노니드, 에드리손, 에늘리모마브, 네놀리캄 나트륨, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코르트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루르비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할키노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 나트륨, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 하이드로클로라이드, 로목시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메틀로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 메테놀론, 메테놀론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모미플루메이트, 나부메톤, 난드롤론, 나프록센, 나프록센 나트륨, 나프록솔, 니마존, 올살라진 나트륨, 오르고테인, 오르파녹신, 옥산드롤란, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 옥시메톨론, 파라닐린 하이드로클로라이드, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜부타존 나트륨 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나자이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로쿠아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나케딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 스타노졸롤, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부펠론, 테니답, 테니답 나트륨, 테녹시캄, 테시캄, 테시마이드, 테스토스테론, 테스토스테론 배합물, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 트로클로나이드, 트리플루미데이트, 지도메타신, 및 조메피락 나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 ECM 조성물에 첨가된 소염제의 양은 소염제에 따라 유사하게 변할 수 있다. 예를 들면, 약리학적 제제가 이부프로펜(Advil®)을 포함하는 본 발명의 하나의 구현예에서, ECM 조성물 속에 포함된 이부프로펜의 양은 바람직하게는 100㎍ 내지 200mg의 범위이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약제학적 제제는 스타틴, 즉, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함한다. 본 발명에 따라서, 적합한 스타틴은 아토르바스타틴(LIPITOR®), 세리바스타틴, 플루바스타틴(Lescol®), 로바스타틴(Mevacor®, Altocor®, Altoprev®), 메바스타틴, 피타바스타틴(Livalo®, Pitava®), 프라바스타틴(Pravachol®, Selektine®, Lipostat®), 로수바스타틴(Crestor®), 및 심바스타틴(Zocor®, Lipex®)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 스타틴 및 다른 제제, 예를 들면, 에제팀베/심바스타틴(Vytorin®)의 배합물을 포함하는 수개의 활성제가 또한 적합하다.
출원인은, 나타낸 스타틴이 수개의 유리한 생화학적 작용 또는 활성을 제공하는 다수의 유리한 특성을 나타냄을 발견하였다. 이로부터 생성되는 수개의 유의적인 특성 및 유리한 작용은 하기에 상세히 논의되어 있다. 추가의 특성 및 유리한 작용은 동시-계류중인 특허원 제13/373,569호에 설정되어 있으며; 이는, 본원에 이의 전문이 참조로 혼입되어 있다.
소염 특성/작용
스타틴은 혈관벽 세포 및 심혈관계에서 다수의 유리한 효과를 가진다. 하나의 구체적인 예는, 스타틴이 G-단백질-커플링된 수용체, 트롬복산 A2(TXA2)의 환원을 촉진하는 스타틴이며, 이는 혈소판 활성화 및 응집, 및 부착 분자 및 케모킨의 증강을 저하시킨다.
스타틴은 또한 라스 호밀로그 유전자 계열(ras homilog gene family), 구성원 A(RhoA) 활성화를 차단함으로써 혈관벽 세포 및 심혈관계에 추가로 영향을 미친다. RhoA 활성화의 차단은 또한 대식구 성장, 조직 플라스미노겐 활성인자(t-PA), 플라스미노겐 활성인자 억제제 제1 형(PAI-1), 평활근 세포(SMC) 증식, 산화질소(NO) 생산, 엔도텔린, 및 안지오텐신 수용체와 같은 다수의 시스템에 추가로 영향을 미친다.
RhoA 활성화를 차단시킴으로써 감소된 대식구 성장은 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 및 조직 인자(TF)의 감소를 야기한다. 저하된 MMP는 또한, MMP가 혈전 속에 존재하는 ECM 또는 상처 부위의 손상된 ECM에 부착하므로, 혈전의 저하된 존재를 야기한다.
섬유소분해 특성/작용
RhoA 활성화를 차단하는 것은 또한 조직 플라스미노겐 활성인자(t-PA) 및 플라스미노겐 활성인자 억제제 제1 형(PAI-1)의 존재에 영향을 미치며, 이는 섬유소분해의 주요 억제제이다. 스타틴에 의해 유도된 RhoA 활성화의 차단으로부터 상승된 t-PA 존재 및 소멸된 PAI-1은 피브린에 대한 감소된 기회로 인하여 실현되어 지혈 플러그(hemostatic plug)의 중합체성 메쉬(polymeric mesh)를 형성한다.
NO 조절 특성/작용
RhoA 활성화의 차단은 또한 심혈관계에서 산화질소(NO)의 존재에 영향을 미친다. NO는 혈관 평활근 수축 및 성장, 혈소판 응집, 및 내피에 대한 백혈구 부착을 억제함으로써 혈관 항상성에 기여한다.
RhoA 활성화 차단 특성/작용
스타틴의 투여는 또한 엔도텔린 및 안지오텐신 수용체의 존재를 향상시킬 수 있다. 엔도텔린 및 안지오텐신 수용체는 또한 스타틴 투여와 관련된 RhoA 활성화의 후속적인 차단으로 영향받을 수 있다.
엔도텔린의 3개의 동형(isoform): ET-1, ET-2, 및 ET-3이 존재하며, ET-1은 스타틴 및 RhoA 활성화 차단에 의해 주로 영향받는 동형이다. 내피로부터 ET-1의 분비는 혈관수축을 신호하여 국소 세포 성장 및 생존에 영향을 미친다.
안지오텐신 수용체는 주요 효과기 호르몬 안지오텐신 II의 혈관수축 자극의 신호 변환에 관여하는 단백질 커플링된 수용체이다. 안지오텐신 수용체 II 제I 형(AT-1)은 스타틴 투여 및 RhoA 활성화 차단에 의해 주로 영향받는 안지오텐신 수용체이다. AT-1은 특히, 혈관수축, 심장 비대, 혈관 평활근 세포 증식을 매개한다.
C-반응성 단백질 감소 특성/작용
C-반응성 단백질(CRP)은 또한 스타틴에 의해 감소된다. CRP는 혈액 속에서 발견되며; 이의 수준은 염증의 차등화 수준에 반응하여 일탈한다.
부착 분자 감소 특성/작용
스타틴은 또한 내피에서 부착 분자의 존재를 감소시킨다. 부착 분자는 세포 표면에 위치하여 혈관 내피 세포내 염증 및 트롬빈 형성에 관여하는 단백질이다.
Rac -1 감소 특성/작용
Rac-1의 발현은 또한 스타틴에 의해 감소된다. Rac-1은 사람 세포에서 발견된 단백질이며, 이는, 내피 세포 이주, 관생성(tubulogenesis), 부착, 및 투과능에서 중요한 역활을 담당한다. Rac-1의 존재에 있어서의 감소는 또한 반응성의 산소 종(ROS)의 감소를 생성한다.
본 발명에 따라서, ECM 지지체 구성원(또는 물질)은 10mg 이상의 스타틴을 포함함으로써 바람직한 조직내에서 보다 높은 농도의 스타틴을 달성하거나, 10㎍ 이하의 스타틴을 포함함으로써 바람직한 조직내에서 보다 적은 농도의 스타틴을 달성한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 약리학적 ECM 조성물(pharmacological composition)에 첨가된 스타틴의 양은 바람직하게는 20mg 미만, 보다 바람직하게는 대략 10mg 미만이다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 물질은 100㎍ 내지 5mg의 스타틴을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, ECM 물질은 500㎍ 내지 2mg의 스타틴을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 지지체 구성원(또는 물질)은 키토산 또는 이의 유도체를 포함한다. 동시 계류중인 특허출원 제13/573,569호에 상세히 설정되어 있는 바와 같이, 키토산은 또한 몇가지 유리한 생화학적 작용 또는 활성을 제공하는 다수의 유리한 특성을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 약리학적 조성물에 첨가된 키토산의 양은 바람직하게는 50ml 미만, 보다 바람직하게는, 대략 20ml 미만이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 키토산은, 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된 미국 공보 제2008/0254104호 및 제2009/0062849호에 개재된 바와 같은, 중합체성 네트워크 속에 혼입된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생활성제는 세포를 포함한다. 본 발명에 따라서, 세포는 예를 들면, 사람 배아 줄기 세포, 태아 세포, 태아 심근세포, 근섬유아세포, 간엽성 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방 세포, 전분화능 세포, 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽 세포, 배아 줄기 세포, 실질조직 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 섬유모세포, 근섬유아세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포, 내인성 세포, 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 다분화능 줄기 세포, 골수-기원 후대 세포, 후대 세포, 심근 세포, 골격 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵구, 심근세포, 심장 근육모세포, 골격 근육모세포, 대식구, 모세관 내피 세포, 외인성 세포, 및 동종이계 세포를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 생활성제는 단백질을 포함한다. 본 발명에 따라서, 단백질은 성장 인자, 콜라겐, 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG) 쇄, 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 혈관형성 성장 인자, 내피 리간드, 마트리킨(matrikine), 매트릭스 메탈로프로테아제, 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 누에로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파란 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴(Fn), 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피불린 II, 인테그린, 투과막 분자, 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2)(또한 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF)로 불림), 트롬보스폰딘, 오스테폰틴, 안지오텐신 전환 효소(ACE), 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, ECM 조성물은 구체적으로 스타틴 및 키토산을 포함한다. 스타틴과 키토산의 배합에 의해 나타난 상승작용은, 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직에 투여되는 경우 신생혈관화, 숙주 조직 증식, 생물리모델링, 및 신규 조직 및 관련 구조물의 재생(부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성과 함께)의 유도를 유의적으로 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라서, 본원에 언급된 생활성제는 어떠한 형태도 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 생활성 성분 또는 성분들, 예를 들어, 심바스타틴 및/또는 키토산은 이에 함유된 제제의 지연된 전달을 제공하는 미세캅셀을 포함한다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 ECM 조성물은 지지체 구조물에 피복되어 본 발명의 조직 보철물 또는 이식체를 형성한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 ECM 조성물은 지지체 구조물내로 혼입되어 본 발명의 조직 보철물을 형성한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 ECM 조성물은 지지체 구조물 위에 피복되어 혼입됨으로써 조직 보철물을 형성한다.
이제, 도 1 및 도 2를 참조하여, ECM 조성물 피복(14)이 배치된 지지체 구조물(12)을 갖는 본 발명의 조직 보철물(10)이 도시되어 있다. 위에서 나타낸 바와 같이, 지지체 구조물은 통상의 금속, 및 탄탈 거즈, 스테인레스 메쉬, Dacron®, Orlon®, Fortisan®, 나일론, 편직된 폴리프로필렌(예를 들면, Marlex®), 미세다공성 확장된-폴리테트라플루오로에틸렌(예를 들면, Gore-Tex®), 다크론 보강된 실리콘 고무(예를 들면, Silastlc®), 폴리글락틴 910(예를 들면, Vicryl®), 폴리에스테르(예를 들면, Mersilene®), 폴리글리콜산(예를 들면, Dexon®), 가공된 양 피부 콜라겐, 가교결합된 소 심장막(예를 들면, Peri-Guard®), 및 보존된 사람 경막(예를 들면, Lyodura®)를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 합성 및 천연 물질을 포함할 수 있다. 지지체 구조물(12)은 또한 ECM계 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서, 분무 피복, 침지 등을 포함하는, 다양한 통상의 수단을 사용하여 조직 보철물(10)을 형성할 수 있다.
생물학적 조직에 대한 본 발명의 조직 보철물의 맞물림(engagement)을 향상시키기 위하여, 일부 계획된 구현예에서, 지지체 구조물(12)은 또한, 이의 전문이 본원에 나타내어 혼입된, 미국 특허원 제13/686,131호에 개재된 바와 같은, 미세침 지지체 구조물을 포함할 수 있다.
당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식될 바와 같이, 본 발명은 손상된 심장 조직을 치료하기 위한 선행 기술의 방법 및 시스템과 비교하여 다수의 이점을 제공한다. 이점들 중에는 다음이 존재한다:
· 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직에 전달되는 경우 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성을 지닌 조직 구조물의 재생을 포함하는 조절된 치유를 유도하는 조직 보철물의 제공.
· 기본 보철물 지지체 구조물과 함께 사용되는 경우, 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성을 지닌 조직 구조물의 숙주 조직 증식, 생물리모델링, 및 재생을 유도하는 세포외 매트릭스(ECM) 조성물의 제공.
· 손상되거나 질병이 있는 생물학적 조직에 대해 약리학적 조성물; 특히, ECM 조성물을 직접 투여하기 위한 개선된 방법 및 장치의 제공.
본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고, 통상의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변화 및 변형을 이루어서 이를 다양한 용도 및 조건으로 조정할 수 있다. 자체로, 이러한 변화 및 변형은 적절하고, 적합하며, 다음의 특허청구범위의 모든 범위의 등가물내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (16)

  1. 조직 보철물로서,
    적어도 하나의 표면을 갖고, 기본 물질을 포함하는 지지체 구조물을 포함하되,
    상기 지지체 구조물은, 포유동물 조직 공급원으로부터 적어도 하나의 세포외 매트릭스(ECM) 물질을 포함하는, ECM 조성물을 추가로 포함하고,
    상기 조직 보철물은, 손상된 생물학적 조직에 근접하여 사용되는 경우, 상기 손상된 조직의 조절된 치유를 유도하는 조직 보철물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 지지체 구조물이 Dacron®, Orlon®, Fortisan®, 나일론, 편직된 폴리프로필렌, 미세다공성 확장된-폴리테트라플루오로에틸렌, Dacron® 보강된 실리콘 고무, 및 폴리에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 합성 물질을 포함하는 조직 보철물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 지지체 구조물이 가공된 양 피부 콜라겐, 가교결합된 소 심막, 및 보존된 사람 뇌막으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 천연 물질을 포함하는 조직 보철물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 지지체 구조물이 탄탈 거즈 및 스테인레스 메쉬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속 구조물을 포함하는 조직 보철물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 ECM 물질이 소장 점막하(SIS), 비뇨기 방광 점막하(UBS), 뇨 기저막(UBM), 간 기저막(LBM), 위 점막하(SS), 중피세포 조직, 피하 세포외 매트릭스, 대장 세포외 매트릭스, 태반 세포외 매트릭스, 오르나멘툼 세포외 매트릭스(ornamentum extracellular matrix), 심장 세포외 매트릭스 및 폐 세포외 매트릭스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조직 보철물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 ECM 물질이 탈세포화된 ECM 물질을 포함하는 조직 보철물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 ECM 물질이 적어도 하나의 보충적인 생물학적 활성제를 포함하는 조직 보철물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 기원 성장 인자(PDGF), 종양 괴사 인자-α(TNA-α), 및 태반 성장 인자(PLGF)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성장 인자를 포함하는 조직 보철물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 사람 배아 줄기 세포, 태아 심근세포, 근섬유아세포, 간엽성 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방 세포, 전분화능 세포, 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽 세포, 배아 줄기 세포, 실질조직 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 섬유모세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포, 내인성 세포, 조혈모세포, 골수-기원 후대 세포, 심근세포, 골격 세포, 태아 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵구, 심장 근육모세포, 골격 근육모세포, 대식구, 모세관 내피 세포, 외인성 세포, 동종이계 세포 및 출생 후 줄기 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포를 포함하는 조직 보철물.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 콜라겐(제I형 내지 제V형), 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG), 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 내피 리간드, 마트리킨, 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파린 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 뉴로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파린 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴, 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피눌린 II, 인테그린, 투과막 분자, 트롬보스폰딘, 오스테폰틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 포함하는 조직 보철물.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 약리학적 제제를 포함하는 조직 보철물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 약리학적 제제가 항생제, 항진균제, 항-바이러스제, 통증억제제, 마취제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 진경제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제, 항트롬빈제, DNA, RNA, 개질된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 혈관확장제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 조직 보철물.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 약리학적 제제가 HMG - CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 조직 보철물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 HMG - CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 조직 보철물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 ECM 조성물이 상기 지지체 구조물 표면에 침착되는 조직 보철물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 ECM 조성물이 상기 지지체 구조물 기본 물질 속에 함침되는 조직 보철물.
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