DE4125400C2

DE4125400C2 - Verwendung von unlöslichem Kollagen zur Behandlung von degenerativen, nicht entzündlichen Gelenkprozessen

Info

Publication number: DE4125400C2
Application number: DE4125400A
Authority: DE
Inventors: Edwin Klaus
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-07-31
Filing date: 1991-07-31
Publication date: 2000-08-17
Anticipated expiration: 2011-08-01
Also published as: US6165983A; US20010056069A1; US6083918A; JPH06501500A; JPH082797B2; WO1993002699A1; DE4125400A1

Description

Der Grundtypus der degenerativen, nicht entzündlichen Gelenkerkrankungen ist die Arthropathia oder Arthrosis deformans des höheren Lebensalters. Befallen sind hauptsächlich breitwüchsige Menschen, mehr Männer als Frauen, nach dem 50. Lebensjahr. Das Leiden beginnt schleichend, verläuft aber auch in Schüben und zu Beginn schmerzlos. Die Gelenke sind nur bei bestimmten Bewegungen empfindlich. Schonung der Gelenke begünstigt das Fortschreiten des Leidens, doch Übung sowie Massagen bringen Abhilfe. Durch Behandlung mit Ultrakurzwellen können auch gute Erfolge erzielt werden.

Weitere bisher übliche Therapien sind die systematische Verabreichung von nicht steroidalen Antirheumatika und gegebenenfalls intraartikuläre Injektionen von Chondroprotektiva, Homöopathika, Lokalanästhetika bzw. Cortison. Diese Therapien haben jedoch den Nachteil, daß die durch die degenerativen Gelenkprozesse letztendlich eintretende Gelenkzerstörung nicht verhindert, sondern nur hinausgezögert werden kann, da die Neubildung von Gelenkschmierstoffen, wie beispielsweise Mucopolysaccharide, nicht angeregt werden kann und auch von außen kein Gelenkschmierstoff in das betroffene Gelenk eingebracht wird.

Rekonstituiertes Typ-II-Kollagen kann zur Detektion von Antikörpern gegen intaktes Typ-II-Kollagen im Blut bei Arthrorheumatismus verwendet werden (JP-62-012 800 A).

Kollagene sind langfaserige, linearkolloide, hochmolekulare Skleroproteine der extrazellulären Matrix, die in Bindegeweben (z. B. Haut, Knorpel, Sehnen, Bänder und Blutgefäße), in der eiweißhaltigen Grundsubstanz des Knochens (Ossein) und im Dentin (Zahnbein) zusammen mit Proteoglykanen vorkommen. Sie gelten mit einem Anteil von 25 bis 30% als die mengenmäßig häufigsten tierischen Proteine. Die strukturelle Grundeinheit des Kollagens, das Tropo-Kollagen (MG. ca. 300.000), besteht aus drei Polypeptid-Ketten in Form spezieller linksgewundener Helices, die - nach einer auch in der Seilerei bekannten Technik - wiederum rechtsgängig umeinander gedreht sind (Tripelhelix). Das Tropo-Kollagen-Molekül ist ein "Seil" von 280 nm Länge bei einem Durchmesser von 1,4 nm; die Fibrillen messen im Querschnitt 200-500 nm (siehe Römpps Chemielexikon, Bd. 3, S. 2297, 1990).

Im Gegensatz zu den meisten Proteinen des Tierkörpers werden die Kollagene nicht fortlaufend erneuert. Sie nehmen - einmal gebildet - nicht weiter am Stoffwechsel teil und alten durch regelmäßige Zunahme der Vernetzung infolge Bildung von Wasserstoff-Brückenbindungen, Ester-Bindungen von Aminosäure- mit Zucker-Resten und von Isopeptid-Bindungen zwischen langgestreckten Aminosäure-Ketten.

In der Medizin wird modifiziertes Kollagen als temporärer Hautersatz, als Ersatz für Hornhaut und Glaskörperflüssigkeit des Auges, Ersatz für Sehnen, Sehnenscheiden, Hohlorgane und Adern, als Blutplasma-Ersatzstoff und in der Wundheilung erprobt (EP 52288 B1, JP 52-076 416 A). Kollagen-Schwamm wird u. a. als Blutstillungsmittel verwendet. Kollagen enthaltende Arzneimittel werden zur Verbesserung erweiterungsfähiger Deformationen der Haut verwendet, wie sie bei Narben, durch unterschiedliche Ursachen hervorgerufenem Hautschwund und altersbedingten Hautfalten auftreten. Diese kollagenhal tigen Arzneimittel werden unter die aufzufüllenden Hautstel len injiziert und enthalten aus diesem Grund in der Regel ein örtliches Betäubungsmittel.

Lösliche Kollagene werden bereits zur Behandlung von degene rativen Gelenkerkrankungen eingesetzt. Beispielsweise wird in der FR 2613620 A1 die Herstellung von kollagenhaltigen Tablet ten beschrieben, die unter die Haut implantiert werden und den Wirkstoff im Laufe der Zeit freisetzen sollen. Die US-A- 3966908 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von degenera tiven Gelenkerkrankungen, bei dem lösliches Kollagen in Form von Lösungen oder Suspensionen subkutan injiziert wird, im Gegensatz beispielsweise zu Corticosteroiden, die in das be troffene Gelenk injiziert werden. Die US 4804745 und die EP 254289 A2 beschreiben jeweils ein Medikament zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen, das kaltwasserlösliche Peptide, insbesondere aus der Gruppe der hydrolysierten Kollagene, enthält. Dieses Mittel wird oral verabreicht. In keiner der genannten Druckschriften wird das Kollagen direkt an den Ort seiner Wirkung appliziert, sondern muß erst vom Körper über Stoffwechselvorgänge zu den betroffenen Gelenken transportiert werden.

Der zu Chemical Abstracts 116: 171542 w (1992) gehörende Auf satz Ukr. Biokhim. Zhurn., Bd. 63, Nr. 4 (1991), S. 48-50 ist eine wissenschaftliche Druckschrift, die sich mit der Zusam mensetzung von Extrakten aus Gelenkkollagenen von Patienten befaßt, die an degenerativen Gelenkerkrankungen leiden. Die Analyse dieser Extrakte zeigt, daß die Extrakte ein Molekül mit den Eigenschaften von Typ II N-Propeptid-Kollagen (d. h. Typ II-Prokollagen, von dem die therminalen Carboxy-Peptide abgetrennt wurden) enthält. Therapien für degenerative Gelenkerkrankungen werden in diesem Aufsatz nicht beschrie ben.

Die EP 499164 A1 die Stand der Technik nach § 3, Abs. 2 PatG ist, betrifft eine Injektionssuspension, die ein physiolo gisch verträgliches hydrophiles Polymer, wie Kollagen, sus pendiert in einem nichttoxischen flüssigen hydrophoben Träger enthält. Das Kollagen ist in dem hydrophoben Träger in einer Menge von 0,01 bis 1 g pro 1 g Träger enthalten. Diese Sus pension wird zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkran kungen verwendet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung degenerativer Gelenkprozesse bereitzustellen, das die obengenannten Nachteile nicht aufweist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß unlös liches Kollagen zur Behandlung von degenerativen, nicht ent zündlichen Gelenkprozessen verwendet wird, dadurch gekenn zeichnet, daß das Kollagen in einer Injektionssuspension ent halten ist, mit der Maßgabe, daß die Suspension kein in einem nichttoxischen hydrophoben Träger suspendiertes Kollagen in einer Menge von 0,01 bis 1 g Kollagen pro 1 g Träger enthält.

Bei dem verwendeten unlöslichen Kollagen handelt es sich um unlösliches Kollagen, das beispielsweise aus Kälber- oder Rinderhaut gewonnen werden kann; bevorzugt ist Kollagen aus Rinderhaut.

Das Kollagen ist in der Injektionssuspension vorzugsweise in einer Menge von etwa 20 bis 50 mg/ml enthalten. Die Injekti onssuspension wird erfindungsgemäß bei degenerativen Gelenk erkrankungen, wie Arthrose oder aktivierter Arthrose, durch Injektion in die Gelenke appliziert. Aus diesem Grund ist be vorzugt ein lokales Betäubungsmittel, wie Bupivacain oder Li docain, enthalten. Insbesondere bevorzugt ist Lidocain in der Injektionssuspension enthalten. Die bevorzugte Menge des ent haltenen lokalen Betäubungsmittels beträgt 1-5 mg/ml.

Gegenüber den bisherigen Therapien hat die erfindungsgemäße intraartikuläre Verwendung von Kollagen in einem Arzneimittel den Vorteil, daß es den bei einer Arthrose nur noch unzuläng lich stattfindenden Gleitvorgang durch seine Eigenschaften begünstigt, ohne irgendwelche Substanzen anzugreifen, d. h. ohne zu schaden.

Begleitend können "Trägersubstanzen", beispielsweise Chondroprotektiva, in das Kollagen eingearbeitet werden.

Beispiele für derartige Chondoprotektiva sind die Präparate Dona 200 (Wirkstoff: D-Glucosamin) und Dona 22S (Wirkstoff: D-Glucosaminsulfat), sowie die Homöopathika Zeel und Heel.

Das Homöopathikum Heel setzt sich wie folgt zusammen:
2,2 ml enthalten: Auszug (1 : 10) aus Cartilago suis 22 ng,
Auszug (1 : 10) aus Funiculus umbilicalis suis 22 ng,
Auszug (1 : 10) aus Embryo suis 22 ng,
Auszug (1 : 10) aus Placenta suis (hormonfrei) 22 ng,
Rhus toxicodendr. Ø 0,22 mg, Arnica Ø 0,22 mg, Dulcamara Ø 0,22 µg, Symphytum Ø 22 µg, Sanguinaria Ø 33 µg,
Sulfur Ø 39,6 µg, Nacid 0,22 ng, Coenzym A 0,22 ng, (±)-a-Liponsäure 0,22 ng, Natriumoxalacetat 0,22 ng.

Das Arzneimittel kann außerdem noch angefärbt werden, beispielsweise mit kompatiblen Farbstoffen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 bis 6

In den folgenden Beispielen sind verschiedene Zusammensetzungen der Wirkstoffkombination in der Injektionssuspension angegeben:

1 ml Injektionssuspension enthaltend:

1. 20 mg Kollagen aus Kälberhaut
2 mg Bupivacain;
2. 30 mg Kollagen aus Rinderhaut
2 mg Bupivacain;
3. 35 mg Kollagen aus Rinderhaut
3 mg Lidocain;
4. 40 mg Kollagen aus Rinderhaut
3 mg Lidocain;
5. 50 mg Kollagen aus Kälberhaut
3,5 mg Bupivacain.

Anwendungsbeispiel 1

Eine junge Frau, 32 Jahre alt, mit therapieresistenter Gonalgie, wurde mit vor etwa 1 1/2 Jahren mit Injektionen von 0,5 ml der kollagenhaltigen Injektionssuspension gemäß Beispiel 3 auf der einen und 1,0 ml auf der anderen Seite intraartikulär in die Gelenke über etwa 1 1/2 Jahre behandelt; sie war anschließend vollkommen beschwerdefrei. Eine Wiederholung der Therapie war nicht notwendig.

Anwendungsbeispiel 2

Injektionen bei Extension des Hüftgelenkes ergaben nach Vorspritzen von 2 ml Lokalanästhesie, dies nur zum Zwecke der richtigen Nadellage, eine Besserung, nachdem 2 ml der kollagenhaltigen Injektionssuspension gemäß Beispiel 3 pro Gelenkseite intraartikulär infiltriert wurden. Der Beobachtungszeitraum betrug annähernd zwei Jahre. Es wurde festgestellt, daß vor allem die primären arthrotischen Anlaufbeschwerden nach einem halben Jahr vollkommen zum Stillstand gekommen waren.

Weitere ähnliche Kasuistiken liegen vor.

Claims

1. Verwendung von unlöslichem Kollagen zur Behandlung von degenerativen, nicht entzündlichen Gelenkprozessen, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen in einer Injektionssuspension enthalten ist, mit der Maßgabe, daß die Suspension kein in einem nichttoxischen hydrophoben Träger suspendiertes Kollagen in einer Menge von 0,01 bis 1 g Kollagen pro 1 g Träger enthält.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des in der Injektionssuspension enthaltenen Kollagens 20-50 mg/ml beträgt.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Injektionssuspension weiterhin ein lokales Betäubungsmittel enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des lokalen Betäubungsmittels 1-5 mg/ml be trägt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen Kollagen aus Rinderhaut ist.