WO2024117740A1 - 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2024117740A1
WO2024117740A1 PCT/KR2023/019348 KR2023019348W WO2024117740A1 WO 2024117740 A1 WO2024117740 A1 WO 2024117740A1 KR 2023019348 W KR2023019348 W KR 2023019348W WO 2024117740 A1 WO2024117740 A1 WO 2024117740A1
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pharmaceutical composition
sustained
release pharmaceutical
solvent
drug
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이계완
김종민
나선정
양태경
유나래
이지은
정현일
홍승현
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동국제약 주식회사
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    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition capable of forming an in-situ implant and a method for producing the same, wherein goserelin and a biodegradable polymer are each prepared in a sol state dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent,
  • a sustained-release pharmaceutical composition and method for producing the same that can be quickly converted to a solid state on the spot after administration to suppress initial drug release and form an in-situ implant that can maintain drug efficacy for a long time for more than 1 month with a single injection It's about.
  • Goserelin is a GnRH agonist (gonadotropin releasing hormone agonist), a peptide drug that inhibits sex hormone production. It suppresses the production of testosterone in the testicles in men and the production of estrogen in the ovaries in women, ultimately suppressing the growth of prostate and breast cancer cells, so it is used as a treatment for prostate and breast cancer patients who require hormone therapy.
  • GnRH agonist gonadotropin releasing hormone agonist
  • Biopharmaceuticals including peptide drugs such as goserelin, are decomposed by digestive enzymes in the digestive system when administered orally, rendering them ineffective, so most of them are administered through injections.
  • Injectable formulations have the advantage of having no barrier to drug absorption, quickly showing efficacy, and avoiding the liver-first-pass effect that occurs with oral administration.
  • conventional general injection formulations infusion, emulsions, solvents, etc.
  • repeated administration at short intervals is essential to maintain effective blood concentration.
  • chronic diseases such as hormone-dependent diseases
  • the patient's medication compliance is low due to frequent repeated administration.
  • Drug delivery systems for the development of long-acting injectable formulations include microparticle manufacturing technologies made from microparticles, nanoparticles, liposomes, polymers, or lipids, as well as active targeting through ligand modification, pegylation, etc. Research on drug delivery systems is currently actively underway. In particular, many pharmaceutical companies around the world are showing interest in the development of long-acting injectable formulations using biodegradable polymers, and research on this is actively underway.
  • Korean Patent No. 10-1411349 discloses a microparticle composition containing bioactive peptides including goserelin and a method for producing the same.
  • Micro microspheres can be administered by intramuscular or subcutaneous injection, and the drug delivery period can be controlled by controlling the drug release rate, allowing effective therapeutic drug concentration to be maintained for a long time with a single administration and improving patient compliance with drug treatment.
  • biodegradable polymer microspheres usually have a high initial burst release, and this initial drug release has the limitation that it can cause side effects such as toxic reactions.
  • the long-acting goserelin injection currently on the market is an implant formulation called ‘Zoladex®’ developed and sold by AstraZeneca.
  • This implant formulation has been developed in two types containing 3.6 mg and 10.8 mg of goserelin, and is characterized by lasting efficacy for 1 month and 3 months, respectively.
  • a very thick needle is required to implant the cone-shaped depot subcutaneously into the anterior abdominal wall.
  • a 1cm-long implant is placed inside a 16G needle (O.D.
  • a 1.7cm-long implant is placed inside a 14G needle (O.D. 2.108mm). mm) is contained in it.
  • a needle with a thickness of 1.6 to 2.1 mm is used, the pain caused by subcutaneous injection into the anterior abdominal wall is very severe, requiring local anesthesia before administration, and bleeding occurs after administration, which has the disadvantage of significantly lowering the patient's medication compliance. There is.
  • Korean Patent No. 10-0831113 discloses ATRIGELTM technology, a type of biodegradable polymer delivery system that can be injected as a liquid.
  • ATRIGELTM solidifies in the body as the polymer encapsulates the drug as the agent is injected, and the solidified graft biodegrades in the body to release the drug.
  • the release rate of the drug is controlled by the type and molecular weight of the polymer.
  • the ATRIGELTM drug delivery system is currently marketed and approved by the U.S.
  • ELIGARD® leuprolide 1, 3 and 4 month subcutaneous depot
  • ATRIDOX® dioxycycline applied to periodontal pockets
  • the formulation did not improve the high initial drug release phenomenon, which is a general disadvantage of PLGA formulations, and is known to have a higher initial drug concentration than Lupron® Depot, a PLGA microparticle formulation.
  • NMP n-methyl-2-pyrrolidinone
  • NMP a biocompatible polar aprotic solvent used in the above formulation, is known as a biocompatible organic solvent, but has reproductive toxicity and is harmful to the eyes and skin.
  • NMP n-methyl-2-pyrrolidinone
  • NMP a biocompatible polar aprotic solvent used in the above formulation
  • the EU has announced restrictions on its usage, raising concerns about its safety in case of excessive use.
  • there are problems with ease of use due to the complicated process of about 10 or more steps in preparing the final mixed solution for administration.
  • US Patent No. 9,364,518 discloses a pharmaceutical composition for in-situ implants containing goserelin.
  • the invention relates to freezing to form an in-situ implant containing goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a biodegradable polymer, and a biocompatible organic solvent to overcome the pain at the injection site of solid implants such as Zoladex®.
  • a first component composed of goserelin acetate in the form of dry powder and a second component composed of a solution containing a biodegradable polymer are each dissolved in a biocompatible solvent, preferably NMP, and filled into a vial.
  • the process is simple as special pretreatment of the active ingredient such as freeze-drying is omitted, and safety is ensured by suppressing initial drug release and reducing the amount of toxic solvents compared to conventional products.
  • the manufacturing process of the final mixed solution is simple and small in size.
  • the present invention is prepared in a sol state in which goserelin and a biodegradable polymer are dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent, and are quickly converted to a solid state on the spot after administration.
  • the object of the present invention is to provide a sustained-release pharmaceutical composition and a manufacturing method thereof that can form an in-situ implant that can suppress initial drug release and maintain drug efficacy for more than one month with a single injection.
  • the present invention provides a sustained-release pharmaceutical composition capable of forming an in-situ implant, comprising: a drug comprising goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; biodegradable polymer; and a pharmaceutically acceptable organic solvent, wherein the organic solvent is selected from N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and dimethyl sulfoxide (DMSO). first solvent; and a second solvent selected from the group consisting of benzyl alcohol (BA), benzyl benzoate, polyethylene glycol, and sucrose acetate isobutyrate.
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BA benzyl alcohol
  • BA benzyl benzoate
  • polyethylene glycol polyethylene glycol
  • sucrose acetate isobutyrate sucrose acetate isobutyrate
  • the biodegradable polymer may include one or more selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide, poly(lactide-co-glycolide), polycaprolactone, etc. .
  • the sustained-release pharmaceutical composition includes a first component containing the drug; And it may include a second component containing the biodegradable polymer.
  • the first component may include at least one member selected from the group consisting of NMP and DMSO
  • the second component may include at least one member selected from the group consisting of NMP, DMSO, and BA. there is.
  • the biodegradable polymer is poly(DL-lactide-co-glycolide) having a weight ratio of lactide to glycolide of 40:60 to 60:40 and a weight ratio of lactide to glycolide of 40:60 to 60:40. It may include one or more selected from the group consisting of poly(DL-lactide-co-glycolide) having a ratio of 70:30 to 80:20.
  • the sustained-release pharmaceutical composition forms a sol phase
  • the total dosage volume of the sustained-release pharmaceutical composition sol is less than 1 mL without using separate water for injection
  • the injection force of the mixture is 20°C. It may be 30N or less.
  • the sustained-release pharmaceutical composition contains 1 to 10 parts by weight of the drug, 10 to 30 parts by weight of the biodegradable polymer, 9 to 40 parts by weight of the first solvent, and 15 to 40 parts by weight of the second solvent, based on the total weight. It may contain from 70 parts by weight.
  • the present invention also provides a kit containing a sustained-release pharmaceutical composition capable of forming an in-situ implant, comprising: a container containing a first component containing a drug comprising goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a container containing a biodegradable polymer and a second component including the biodegradable polymer, wherein the first component and the second component each contain a different solvent, and the solvent is N-methyl-2-pyrrolidone.
  • kits comprising at least one biocompatible organic solvent selected from the group consisting of sucrose acetate isobutyrate.
  • the kit includes the sustained-release pharmaceutical composition as an injection, and the injection is an injection that can be injected subcutaneously using a thin needle with a diameter of 20G or less, without using separate water for injection.
  • the total dosage volume may be less than 1 mL.
  • the in-situ implant sustained-release pharmaceutical composition containing goserelin according to the present invention improves the safety of the product by reducing the initial excess drug release and the amount of solvents that cause side effects compared to conventional biodegradable polymer microparticles and in-situ implant systems.
  • the manufacturing process is simple and it is possible to administer with an injection force of less than 30N even with a needle with a diameter of 20G or less. This not only greatly reduces the patient's pain when using the product, but also provides sustained drug release for more than 1 month after a single injection. This can improve ease of use and patient compliance with medication.
  • the preparation process is simpler than the conventional technique by dissolving goserelin, its pharmaceutically acceptable salt, and biodegradable polymer in different pharmaceutically acceptable organic solvents without separate pretreatment and mixing them immediately before injection into the body.
  • special pretreatment for the active ingredient and biodegradable polymer is omitted in the manufacturing process, preventing impairment of the structural stability of the active ingredient or polymer, reducing the time and cost required for manufacturing, and ensuring the stability of the active ingredient.
  • Figure 1 shows the configuration of a kit containing a sustained-release pharmaceutical composition capable of forming an in-situ implant of the present invention.
  • Figure 2 shows whether goserelin acetate precipitates according to mixing by solvent ratio according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 shows a graph of long-term dissolution according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 shows the pharmacokinetic profile of a single subcutaneous administration using SD-Rat according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 shows a graph showing the change in blood testosterone concentration over time in a single subcutaneous administration using a Beagle dog according to an embodiment of the present invention.
  • each process forming the method may occur differently from the specified order unless a specific order is clearly stated in the context. That is, each process may occur in the same order as specified, may be performed substantially simultaneously, or may be performed in the opposite order.
  • 'and/or' includes a combination of a plurality of listed items or any of a plurality of listed items.
  • 'A or B' may include 'A', 'B', or 'both A and B'.
  • the present invention provides a sustained-release pharmaceutical composition capable of forming an in-situ implant, comprising: a drug comprising goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; biodegradable polymer; and a pharmaceutically acceptable organic solvent, wherein the organic solvent is selected from N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and dimethyl sulfoxide (DMSO). first solvent; and a second solvent selected from the group consisting of benzyl alcohol (BA), benzyl benzoate, polyethylene glycol, and sucrose acetate isobutyrate. It relates to a sustained-release pharmaceutical composition in which relin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the biodegradable polymer are dissolved in the organic solvent.
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BA benzyl alcohol
  • BA benzyl benzoate
  • polyethylene glycol polyethylene glycol
  • sucrose acetate isobutyrate sucrose acetate is
  • the present invention is an in-situ liquid form that is prepared in a liquid sol state by mixing goserelin, a biodegradable polymer, and a pharmaceutically acceptable organic solvent, and is converted to a gel state immediately after administration, improving dosing convenience and enabling 23G administration.
  • Gel composition It provides an injectable agent with long-acting properties for one month with a single injection.
  • the goserelin may include a pharmaceutically acceptable salt such as goserelin or goserelin acetate, and may include pharmaceutically acceptable ingredients in addition to the goserelin.
  • a pharmaceutically acceptable salt such as goserelin or goserelin acetate
  • pharmaceutically acceptable ingredients in addition to the goserelin.
  • antibiotics, painkillers, antihistamines, etc. may be included.
  • a composition that is a viscous fluid that is maintained in a sol state by mixing the goserelin with a biodegradable polymer and an organic solvent and has flowability (e.g., 20°C viscosity 200 cp to 2000 cp, passes through a needle with a diameter ranging from 18 to 23 gauge) composition) can be produced.
  • composition having the flowability can transition into a gel state immediately after administration.
  • the principle of conversion from sol to gel is due to the precipitation phenomenon, in which the solvent in the polymer solution diffuses rapidly into the aqueous medium.
  • the solvent may be a biocompatible organic solvent, preferably the organic solvent is N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the biodegradable polymer of the present invention may include one or more selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide, poly(lactide-co-glycolide), polycaprolactone, etc., and more preferably the above.
  • the biodegradable polymer is poly(DL-lactide-co-glycolide) having a weight ratio of lactide to glycolide of 40:60 to 60:40 and poly(DL-lactide-co-glycolide) having a weight ratio of lactide to glycolide of 70:30 to 80:20. It may include one or more selected from the group consisting of poly(DL-lactide-co-glycolide).
  • the concentration of the polymer used may be 10 to 50% (w/w) depending on the solvent composition. Additionally, the ratio (weight ratio) of drug to polymer used in the pharmaceutical composition may be 1:3 to 1:30.
  • the sustained-release pharmaceutical composition includes a first component containing the drug; And it may include a second component containing the biodegradable polymer. That is, in the case of the present invention, it may be a two-liquid type consisting of the first component and the second component, and may be used by mixing just before injection. At this time, the final mixture may be maintained in a viscous sol state with flowability and can be injected into the body with a needle having a diameter of 20G or less. In addition, the final mixture in the sol state may not use separate water for injection, and the injection force of the mixture may be 30 N or less at 20°C. If the injection force is exceeded, injection may be difficult without the use of water for injection.
  • the first component may include at least one selected from the group consisting of NMP and DMSO
  • the second component may include at least one selected from the group consisting of NMP, DMSO, and BA.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention contains 1 to 10 parts by weight of the drug, 10 to 30 parts by weight of the biodegradable polymer, 9 to 40 parts by weight of the first solvent, and 15 to 70 parts by weight of the second solvent, based on the total weight. May include wealth. If it is above or below the above range, precipitation of the active ingredient occurs, making it difficult to manufacture, and the injection force is too high due to an increase in viscosity, which reduces convenience of use by using a needle with a diameter of 20 gauge or more, and sustained release for more than 1 month is difficult.
  • the present invention also provides a kit containing a sustained-release pharmaceutical composition capable of forming an in-situ implant, comprising: a container containing a first component containing a drug comprising goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a container containing a biodegradable polymer and a second component including the biodegradable polymer, wherein the first component and the second component each contain a different solvent, and the solvent is N-methyl-2-pyrrolidone.
  • kits comprising at least one biocompatible organic solvent selected from the group consisting of sucrose acetate isobutyrate.
  • the solvent included in the first component of the present invention and the solvent included in the second component may be 1:0.2 to 1:3 in weight ratio. Normal sol formation is possible within the above range, but if it is outside the above range, sol formation may be difficult.
  • the total volume of the solvent included in the first component and the solvent included in the second component of the present invention may be 0.05 to 1 mL. If it is less than the above range, the injection force may increase and normal injection may be difficult, and if it exceeds the above range, it may be difficult to form a sol.
  • the amount of solvents that cause side effects such as NMP can be reduced, and the biodegradable polymer solution is diluted.
  • the viscosity decreases and the injection force is lowered to 30N or less, thereby improving convenience of use.
  • the active ingredient goserelin precipitates when mixed with BA, making formulation impossible.
  • the present invention is a method of injecting a sustained-release pharmaceutical composition capable of forming an in-situ implant, wherein the first component includes a drug containing goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a first solvent in which the drug is dissolved.
  • the first component includes a drug containing goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a first solvent in which the drug is dissolved.
  • the present invention provides an in-situ implant sustained-release pharmaceutical composition containing goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the organic solvent used in the present invention is pharmaceutically acceptable, and only solvents that can be used in injectable formulations are considered.
  • suitable organic solvents include N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, N,N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, Propylene carbonate, Caprolactam, Triacetin, Benzyl benzoate, Benzyl alcohol, Polyethylene glycol, Sucrose acetate isobutyrate or these. It can be a combination.
  • the organic solvent that can be used in the in-situ implant formulation must be able to diffuse into body fluids so that the fluid composition solidifies, as disclosed in Korean Patent No. 10-0831113, and must be a biocompatible solvent with low toxicity.
  • the inventors of the present invention surprisingly provided the active ingredient goserelin acetate and a biodegradable polymer by dissolving them in different solvents, and when they were mixed and administered immediately before injection, a drug delivery system using a conventional biodegradable polymer had the properties of It was discovered that the initial excess drug release was suppressed and that drug release for more than 1 month was possible with a single injection.
  • At least one selected from NMP or DMSO that dissolves the drug (first component), and one or more selected from the group selected from NMP, DMSO, and BA that dissolves the biodegradable polymer (second component) ) is essential, and more preferably, when the solvent of the second component is BA, precipitation of the drug caused by BA is prevented, making it possible to formulate an injectable formulation, and the use of solvents that cause side effects such as NMP is limited.
  • This not only improves the safety of the product, but also reduces the viscosity of the final mixture sol due to the dilution effect of the polymer solution. This improves the injection force even when using a thin needle with a diameter of 20G (0.9mm) or less. Ease of use and patient convenience in taking medication can be improved.
  • the type, molecular weight, and amount of biodegradable polymers vary depending on the desired controlled release properties. Typically, the strength and decomposition characteristics vary depending on the molar ratio of monomers constituting the biodegradable polymer and their composition. In general, low molecular weight polymers have the characteristics of being easily soluble in solvents and having a low viscosity compared to high molecular weight polymers. However, high molecular weight polymer solutions aggregate as soon as they are placed in water, causing a rapid phase transition, whereas low molecular weight polymer solutions aggregate slowly, affecting the initial and final drug release.
  • the biodegradable polymer will include one or a combination of two or more selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide, poly(lactide-co-glycolide), or polycaprolactone,
  • the poly(DL-lactide-co-glycolide) has a weight ratio of the lactide to the glycolide of 40:60 to 60:40 and the weight ratio of the lactide to the glycolide is 70:30 to 80:
  • goserelin acetate can be used to formulate drug delivery for more than one month.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention contains 1 to 10 parts by weight of the drug, 10 to 30 parts by weight of the biodegradable polymer, 9 to 40 parts by weight of the first solvent, and 15 to 70 parts by weight of the second solvent, based on the total weight. May include wealth. If it is above or below the above range, precipitation of the active ingredient occurs, making it difficult to manufacture, and the injection force is too high due to an increase in viscosity, which reduces convenience of use by using a needle with a diameter of 20 gauge or more, and sustained release for more than 1 month is difficult.
  • the present invention also provides methods for preparing the final mixture.
  • Goserelin and biodegradable polymer are dissolved in different solvents and filled into each syringe, and the first container and the second container are directly connected and arranged immediately before injection, and then mixed, thereby avoiding side effects such as NMP, etc.
  • the amount of solvent used can be reduced.
  • the viscosity is reduced and the injection force is lowered to 30N or less, thereby improving convenience of use.
  • the active ingredient goserelin precipitates when mixed with BA, making formulation impossible.
  • bioactive substance pharmaceutically acceptable goserelin acetate (manufacturer: Bachem, Switzerland) was used, and as a biodegradable polymer, lactide/glycolide (50:50) copolymer (manufacturer: Evonik, Germany) was used.
  • Goserelin acetate 3.6 mg as goserelin
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • the biodegradable polymer was sufficiently dissolved in Benzyl alcohol (BA) solvent using a vortex mixer to prepare a drug solution.
  • BA Benzyl alcohol
  • the weight ratio of drug and polymer was set to 1:5, and the total weight of the two solvents was designed to be the same.
  • Comparative Examples 1 to 3 finished products were prepared in the same manner as Examples 1 to 3 using only the NMP solvent without using BA. Comparative Example 4 only reduced the amount of NMP solvent in the composition of Comparative Example 3.
  • a 0.5 mL syringe manufactured by BD
  • a 23G needle was connected to a 0.5mL syringe to take 3.6mg of goserelin, and the tip of the needle was submerged in the dissolution test solution and slowly injected. The total volume per syringe does not exceed 0.5 mL.
  • Examples 4 to 15 were prepared by sufficiently dissolving 3.78 mg of goserelin acetate (3.6 mg as goserelin) in dimethyl sulfoxide (DMSO) solvent using a vortex mixer, and were biodegradable.
  • the polymer was sufficiently dissolved in Benzyl alcohol (BA) solvent using a vortex mixer to prepare a drug solution. At this time, the weight ratio of drug and polymer was 1:4 to 1:5.
  • Examples 16 and 17 were prepared by varying the ratio of lactide/glycolide (50:50) copolymer (manufactured by Evonik, Germany) and lactide/glycolide (75:25) copolymer (manufactured by Evonik, Germany). Finished products were prepared in the same manner as in Examples 4 to 15.
  • Example 16 used only a single type of lactide/glycolide (50:50) copolymer (manufactured by Evonik, Germany)
  • Example 17 used a single type of lactide/glycolide (50:50) copolymer (manufactured by Evonik, Germany). Germany) 0.25 parts by weight of lactide/glycolide (75:25) copolymer (manufactured by Evonik, Germany) was added to 1 part by weight.
  • a 0.5 mL syringe manufactured by BD
  • a 23G needle was connected to a 0.5mL syringe to take 3.6mg of goserelin, and the tip of the needle was submerged in the dissolution test solution and slowly injected. The total volume per syringe does not exceed 0.5 mL.
  • Example 4 1:4 24 59
  • Example 5 1:4 20 62
  • Example 6 1:4 19
  • Example 7 1:4 11
  • Example 8 1:4.5 23
  • Example 9 1:4.5 21
  • Example 10 1:4.5 15 65
  • Example 11 1:4.5 10 69
  • Example 12 1:5 23 58
  • Example 13 1:5 24 56
  • Example 14 1:5 19
  • Example 15 1:5 18 57
  • Example 16 1:3.3 15 68
  • Example 17 1:4 23 58 Comparative Example 5 1:10 100 0
  • the administered dose of the test drug is goserelin, which is 3.6 mg/head, dispensed into a syringe, and then using a 23G needle, pull the skin on the cervix of SD rats with the thumb and index finger to create a space between the skin and muscles and inject it from the front of the animal.
  • Subcutaneous injection was performed by inserting a needle into the subcutaneous space. 0.5 mL of blood was collected at the planned time for 28 days, and the concentration of goserelin in the blood was measured using LC-MS/MS.
  • the testosterone secretion inhibition effects of the control drug and the in-situ implant containing goserelin were compared in male beagle dogs.
  • AstraZeneca's Zoladex Depo Injection 3.6 mg was used as the control drug, and the formulations prepared in Examples 16 and 17 were used as the test substances.
  • the administration dose of the test drug was goserelin, which was 3.6 mg/head and was administered subcutaneously to the cervix of a male Beagle dog using a 23G needle after dispensing the equivalent amount into a syringe.
  • the control drug was tested using a 16G needle installed in the product. It was administered in the same manner as the drug. Approximately 3 mL of blood was collected at scheduled times for 28 days after administration, and the concentration of testosterone in the blood was measured using LC-MS/MS.
  • Goserelin implant listed in the USP United States Pharmacopeia compendium was used.
  • An in-vitro dissolution test was conducted according to the dissolution section of the performance tests.
  • the prepared in-situ implant composition was weighed so that the amount of drug was 3.6 mg as goserelin, then each was placed in 50 mL of pH 7.4 phosphate/citrate buffer and stored in a thermostat at 39 ⁇ 0.5°C. 1 mL was extracted for each time period and the amount of drug released was measured using HPLC.
  • the concentration of the released drug was obtained by converting the absorbance value, and a dissolution graph was drawn by calculating the amount of drug released at each time period as a cumulative percentage compared to the total drug.
  • the liquid injection solution was loaded into a 1 mL syringe under room temperature conditions in the laboratory, and a 23G needle was installed. Then, the injection force was measured according to the drug/polymer ratio, polymer/solvent ratio, and solvent composition using a universal test machine (UTM, Testone).
  • Example 4 1:4 24 59 11.6
  • Example 5 1:4 20 62 8.1
  • Example 6 1:4 19 60 6.5
  • Example 7 1:4 11 68 2.6
  • Example 8 1:4.5 23 59 8.9
  • Example 9 1:4.5 21 59 4.7
  • Example 10 1:4.5 15 65 3.1
  • Example 11 1:4.5 10 69 1.6
  • Example 12 1:5 23 58 9.6
  • Example 13 1:5 24 56 5.1
  • Example 14 1:5 19 60 3.9
  • Example 15 1:5 18 57 2.0
  • Example 16 1:3.3 15 68 12.2
  • Example 17 1:4 23 58 5.8 Comparative Example 5 1:10 100 0 38.2 Comparative Example 6 1:16 100 0 29.5 Comparative Example 7 1:22 100 0 17.8
  • Examples 2 and 7 have a sustained-release effect in which the drug is effectively released into the blood over 28 days, but in the case of Comparative Example 4, due to excessive release of the drug in the early stage, all of the drug is lost after 17 days after injection, resulting in 1 It was confirmed that the efficacy of the drug could not be maintained for more than 1 month with single injections.
  • Goserelin a GnRH agonist, acts on the pituitary gland to suppress the production of testosterone by suppressing the secretion of progesterone, lowering the concentration of testosterone in the blood to the castration level and preventing the cell proliferation mechanism from proceeding.
  • the concentration of testosterone in the blood began to increase after 17 days after administration and exceeded the castration level by day 24, whereas in Examples 16 and 17, the concentration of testosterone in the blood gradually increased after 17 days.
  • the castration level was maintained until 24 days, and even thereafter, the increase in blood testosterone showed an improved effect compared to the control drug, confirming that the formulation according to one example showed a better testosterone suppression effect than the control drug.

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Abstract

본 발명은 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로 고세렐린 및 생분해성 고분자가 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되어 있는 졸(sol) 상태로 각각 제조되어, 투약 후 신속하게 그 자리에서 고체상태로 변환되어 초기 약물 방출이 억제됨과 동시에 1회 주사로 1개월 이상 장기간 약효를 유지할 수 있는 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로 고세렐린 및 생분해성 고분자가 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되어 있는 졸(sol) 상태로 각각 제조되어, 투약 후 신속하게 그 자리에서 고체상태로 변환되어 초기 약물 방출이 억제됨과 동시에 1회 주사로 1개월 이상 장기간 약효를 유지할 수 있는 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고세렐린은 GnRH agonist(gonadotropin releasing hormone agonist)로서 성호르몬 생성을 억제시키는 펩타이드 약물이다. 남성에서는 고환에서 테스토스테론의 생성, 여성에서는 난소에서 에스트로겐의 생성을 억제하여 결과적으로 전립선암세포 및 유방암세포의 성장을 억제하므로 호르몬요법이 필요한 전립선암 및 유방암 환자를 대상으로 한 치료제로 쓰이고 있다.
고세렐린 등의 펩타이드 약물을 포함한 바이오의약품은 경구 투여시 소화계에서 소화효소 등으로 인해 분해되어 약효를 나타내지 못하므로 대부분 주사제형을 통하여 투약이 이루어지고 있다. 주사제형의 경우 약물의 흡수 장벽이 없고 신속히 약효를 나타내며 경구투여에서 나타나는 간-초회통과 효과를 피할 수 있다는 장점이 있으나 종래의 일반 주사제(수액제, 유제, 용제 등)는 근육 주사 혹은 피하주사 후 체내에서 신속하게 제거되며 약물의 소실이 매우 빠르기 때문에 유효 혈중농도를 유지를 위해선 짧은 간격의 반복투여가 필수적이다. 특히 호르몬 의존성 질환과 같은 만성질환 치료 시에는 빈번한 반복 투여로 인한 환자의 복약순응도가 떨어진다는 단점이 있다.
따라서 이러한 단점을 개선하기 위해 제어방출 주사제형의 개발이 요구되고 있으며, 이를 위해 약효 지속시간을 연장하고 부작용 및 환자의 불편을 경감시키기 위해 1회 주사로 장기간 약물을 방출할 수 있는 지속형 주사제형의 개발이 활발히 이루어지고 있다.
지속형 주사제형 개발을 위한 약물 전달 시스템(drug delivery system, DDS)으로는 마이크로입자, 나노입자, 리포좀, 고분자 또는 지질로부터 제조되는 미립자 제조기술이 있으며 이에 더해 리간드 수식, 페길화 등을 통한 능동적 표적화 약물 전달 시스템 연구가 현재 활발히 진행되고 있다. 특히 생분해성 고분자를 재료로 한 지속형 주사제형 개발은 전 세계 여러 제약회사에서 관심을 보이고 있으며 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
일례로, 한국등록특허 제10-1411349에는 고세렐린을 포함한 생리활성 펩타이드를 포함한 마이크로 미립구 조성물 및 이의 제조방법이 개시되어 있다. 마이크로 미립구는 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며, 약물 방출 속도를 조절하여 약물 전달 기간을 제어할 수 있어 한 번의 투여로 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있고 환자의 약물 치료 순응도를 향상시킬 수 있는 장점이 있다. 그러나 이와 같은 생분해성 고분자 미립구는 대게 높은 초기 약물 방출(high initial burst release)을 가지며 이러한 초기 약물 방출은 독성 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다는 한계점을 갖고 있다. 또한 마이크로 미립구를 제조하기 위해선 고분자의 용해를 위해 과량의 유기용매를 사용하며, 이를 휘발시키고 세척 및 동결건조 등의 공정으로 인한 비용 및 시간이 소요됨은 물론 스케일 업(Scale-up)이 어려우며 동결건조의 조건에 따라 활성성분 내지는 고분자의 구조 안정성이 떨어지거나 약리학적 활성물질의 봉입 효율이 떨어진다는 단점이 있다.
한편, 현재 시판중인 고세렐린 지속형 주사제는 임플란트 제형으로써 아스트라제네카에서 개발하여 판매중인 ‘Zoladex®’가 있다. 이 임플란트 제형은 고세렐린으로써 3.6mg과 10.8mg을 함유한 2종으로 개발되어 각각 1개월 및 3개월 동안 약효가 지속되는 것을 특징으로 한다. 이 때, 임플란트 제형 특성상 원추형 데포(depot)를 전방복벽의 피하로 이식하기 위해선 매우 굵은 주사바늘을 필요로 한다. 1개월 지속형 고세렐린 3.6mg 제형의 경우 1cm 길이의 임플란트가 16G 주사바늘(O.D. 1.651mm) 내부에 들어있으며, 3개월 지속형 고세렐린 10.8mg 제형은 1.7cm의 임플란트가 14G 주사바늘(O.D. 2.108mm) 속에 들어있다. 즉, 1.6 ~ 2.1mm 두께의 주사바늘이 사용되기 때문에, 전방복벽에 피하 주사 시 야기되는 통증이 굉장히 심하여 투약 전 국소마취를 해야하며, 투약 후 출혈이 발생하는 등 환자의 복약순응도가 상당히 떨어지는 단점이 있다.
이와 같은 임플란트 제형의 낮은 복약순응도를 개선하기 위한 기술로서 한국등록특허 제10-0831113에서는 액상으로서 주입될 수 있는 생분해성 중합체 전달 시스템의 일종인 ATRIGEL™ 기술이 개시되어 있다. ATRIGEL™은 제제를 주입하면서 중합체가 약물을 캡슐화하여 체내에서 고체화되며, 고체화된 이식편은 체내에서 생분해되어 약물이 방출된다. 이러한 형태의 전달 시스템에서 약물의 방출 속도는 중합체의 형태 및 분자량 등에 조절된다. ATRIGEL™ 약물 전달 시스템은 미국 FDA에서 ELIGARD®(류프롤라이드 1,3 및 4개월 피하 데포) 및 ATRIDOX®(치주 포켓에 적용되는 독시사이클린)으로 승인되어 현재 시판되고 있으며, 이 제품을 사용한 임상 연구 및 사후 마케팅 경험 등에서 ATRIGEL™ 약물 전달 시스템이 지정된 투약 기간에 걸쳐 약물을 서방출시킨다는 것을 보여주고 있다. 그러나 상기 제형은 PLGA 제형들이 일반적으로 갖는 단점인 높은 초기 약물 방출 현상을 개선하지 못했으며, 오히려 PLGA 미립자 제형인 Lupron® Depot보다 높은 초기 약물 농도를 나타내는 것으로 알려진다. 또한 상기 제형에 사용되는 생체적합 극성 비양성자성 용매인 n-메틸-2-피롤리돈(n-methyl-2-pyrrolidinone, NMP)은 생체적합성 유기용매로 알려져 있으나, 생식독성 및 눈과 피부에 대한 자극 등으로 인해 최근 EU에서는 이의 사용량에 대한 제한 요건을 발표하는 등 과량 사용 시 안전성에 대한 문제가 제기되고 있는 상황이다. 또한 투여를 위한 최종 혼합 용액을 제조하는데 있어 세부적으로는 약 10단계 이상의 복잡한 과정으로 인한 사용 편의상의 문제가 존재한다.
한편, 미국등록특허 9,364,518에서는 고세렐린을 함유하는 인-시튜(in-situ) 임플란트용 약학적 조성물을 개시하고 있다. 해당 발명은 Zoladex®와 같은 고형 임플란트가 갖는 주사 부위의 통증을 극복하기 위하여 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 생분해성 중합체 및 생체적합성 유기용매를 포함하는 인-시튜 임플란트를 형성하기 위하여 동결건조 분말 형태의 고세렐린 아세테이트로 구성된 제1 성분 및 생분해성 폴리머를 포함하는 용액으로 구성된 제2 성분을 각각 생체적합성 용매, 바람직하게는 NMP에 용해하여 바이알에 채워 제공하고 있다. 그러나 원료 준비 과정에서 동결건조 공정을 거쳐야 하기 때문에 유효성분의 구조적인 안정성이 저해될 수 있고, 해당 공정으로 인한 시간 및 비용이 증가됨은 물론 스케일 업이 어렵다는 단점이 있다. 또한 상기 제형의 in-vitro 용출 프로파일에서 볼 수 있듯이 높은 초기 약물방출을 효과적으로 방지하지 못하여 투여 1일차에 20%에 해당하는 약물이 방출되어 효과적으로 초기 약물방출을 제어하지 못하였다.
따라서 동결건조 등과 같은 활성성분의 특별한 전처리가 생략되어 공정이 단순하고 종래의 제품에 비해 초기 약물 방출 억제 및 유독성 용매의 사용량 감소를 통해 안전성을 확보하며, 최종 혼합 용액의 제조과정이 단순하고 작은 크기의 주사침을 사용하여도 쉽게 체내로 주입이 가능함으로써 사용 편의성이 개선된 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방성 주사제의 개발이 요구되고 있다.
전술한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 고세렐린 및 생분해성 고분자가 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되어 있는 졸(sol) 상태로 각각 제조되어, 투약 후 신속하게 그 자리에서 고체상태로 변환되어 초기 약물 방출이 억제됨과 동시에 1회 주사로 1개월 이상 장기간 약효를 유지할 수 있는 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
상술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물로서, 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물; 생분해성 고분자; 및 약학적으로 허용 가능한 유기용매를 포함하되, 상기 유기 용매는, N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 및 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에서 선택되는 제1용매; 및 벤질 알코올(Benzyl alcohol, BA), 벤질 벤조에이트(Benzyl benzoate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트(Sucrose acetate isobutyrate) 로 이루어진 군 중에서 선택되는 제2용매의 혼합물이며, 상기 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 생분해성 고분자가 상기 유기 용매에 용해되어 있는 서방형 약학 조성물을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리카프롤락톤 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 서방형 약학 조성물은, 상기 약물을 포함하는 제1 성분; 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 제2 성분을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 제1 성분은 NMP 및 DMSO로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 제2 성분는 NMP, DMSO 및 BA로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 락타이드 대 글리콜라이드의 중량비가 40:60 내지 60:40인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드) 및 상기 락타이드대 상기 글리콜라이드의 중량비가 70:30 내지 80:20인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 서방형 약학 조성물은 졸(Sol)상을 형성하며, 상기 서방형 약학 조성물 졸은 별도의 주사용수를 사용하지 않고 총 투약볼륨이 1mL 미만이며 혼합물의 주입력은 20℃에서 30N 이하인 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 서방형 약학 조성물은, 전체 중량 대비 상기 약물 1 내지 10중량부, 상기 생분해성 중합체 10 내지 30중량부, 상기 제1 용매 9 내지 40중량부 및 상기 제2 용매는 15 내지 70중량부를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물을 함유한 키트로서, 고세렐린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물을 포함한 제1 성분이 담긴 용기; 및 생분해성 고분자 및 상기 생분해성 고분자를 포함한 제2 성분이 담긴 용기를 포함하되, 상기 제1 성분 및 상기 제2 성분은 각각 상이한 용매를 포함하며, 상기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 및 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 벤질 알코올(Benzyl alcohol, BA), 벤질 벤조에이트(Benzyl benzoate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트(Sucrose acetate isobutyrate)로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 생체적합성 유기 용매인 것을 특징으로 하는 키트를 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 키트는 상기 서방형 약학 조성물은 주사제를 포함하며, 상기 주사제는 20G 이하의 직경을 가진 얇은 주사바늘로 피하 주사가 가능한 것을 특징으로 하는 주사제로, 별도의 주사용수 사용 없이 총 투약 볼륨이 1mL 미만인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트 서방형 약학 조성물은 종래의 생분해성 고분자 미립자 및 인-시튜 임플란트 시스템과 비교하여 초기 과량 약물 방출 및 부작용 유발용매의 사용량 감소를 통해 제품의 안전성을 확보할 수 있으며, 제조과정이 단순하고 20G 이하의 직경을 가진 주사침으로도 30N 이하의 주입력으로 투여가 가능하여 제품 사용시 환자의 고통이 대폭 경감됨은 물론 1회 주사 후 1개월 이상의 지속 약물방출을 나타내므로 사용 편의성 및 환자의 복약순응도를 개선할 수 있다.
또한, 고세렐린 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 생분해성 고분자를 별도의 전처리 없이 각각 상이한 약학적으로 허용가능한 유기용매에 용해하고 체 내 주입 직전에 혼합함으로써 종래의 기술에 비해 준비과정이 단순하며, 제조공정에서 유효성분과 생분해성 고분자에 대한 특별한 전처리가 생략되어 유효성분 또는 고분자의 구조적인 안정성 저해를 방지할 수 있으며 제조에 필요한 시간 및 비용이 감소되고 유효성분의 안정성을 확보할 수 있다.
도 1은 본 발명의 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물을 함유한 키트의 구성을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 초산 고세렐린의 용매 비율별 혼합에 따른 석출여부를 나타낸 것이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 의한 장기용출에 대한 그래프를 나타낸 것이다.
도 4 본 발명의 일 실시예에 의한 SD-Rat를 이용한 단회 피하투여 약물동태 프로파일을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 의한 Beagle dog를 이용한 단회 피하투여에서 혈중 테스토스테론 농도를 경시 변화에 따라 도시한 그래프를 나타낸 것이다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 명세서 전체에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, “포함하다” 또는 “가지다”등의 용어는 기술되는 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또, 방법 또는 제조 방법을 수행함에 있어서, 상기 방법을 이루는 각 과정들은 문맥상 명백하게 특정 순서를 기재하지 않은 이상 명기된 순서와 다르게 일어날 수 있다. 즉, 각 과정들은 명기된 순서와 동일하게 일어날 수도 있고 실질적으로 동시에 수행될 수도 있으며 반대의 순서대로 수행될 수도 있다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예를 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 기술은 여기서 설명되는 구현예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 단지, 여기서 소개되는 구현예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 기술의 기술적 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 도면에서 각 장치의 구성요소를 명확하게 표현하기 위하여 상기 구성요소의 폭이나 두께 등의 크기를 다소 확대하여 나타내었다. 전체적으로 도면 설명시 관찰자 시점에서 설명하였고, 일 요소가 다른 요소 위에 위치하는 것으로 언급되는 경우, 이는 상기 일 요소가 다른 요소 위에 바로 위치하거나 또는 그들 요소들 사이에 추가적인 요소가 개재될 수 있다는 의미를 모두 포함한다. 또한, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명의 사상을 다양한 다른 형태로 구현할 수 있을 것이다. 그리고 복수의 도면들 상에서 동일 부호는 실질적으로 서로 동일한 요소를 지칭한다.
본 명세서에서, '및/또는' 이라는 용어는 복수의 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다. 본 명세서에서, 'A 또는 B'는, 'A', 'B', 또는 'A와 B 모두'를 포함할 수 있다.
본 발명은 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물로서, 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물; 생분해성 고분자; 및 약학적으로 허용 가능한 유기용매를 포함하되, 상기 유기 용매는, N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 및 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에서 선택되는 제1용매; 및 벤질 알코올(Benzyl alcohol, BA), 벤질 벤조에이트(Benzyl benzoate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트(Sucrose acetate isobutyrate) 로 이루어진 군 중에서 선택되는 제2용매의 혼합물이며, 상기 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 생분해성 고분자가 상기 유기 용매에 용해되어 있는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 고세렐린과 생분해성 고분자 및 약제학적으로 허용가능한 유기용매를 혼합하여 액상인 졸 상태로 제조되고 투약 후 즉시 겔 상태로 변환되어 23G 투약이 가능한 투약 편의성이 개선된 액상 형태의 인-시튜 겔 조성물. 1회 주사로 1개월 동안 장기지속형 특성을 갖는 주사제를 제공한다.
상기, 고세렐린은 고세렐린 또는 초산 고세렐린과 같이 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, 상기 고세렐린 이외에도 약학적으로 허용될 수 있는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어 항생제, 진통제, 항히스타민제 등이 포함되는 것이 가능하다.
상기 고세렐린과 생분해성 고분자 및 유기용매를 혼합하여 sol 상태로 유지되어 흐름성을 가지는 점성의 유체인 조성물(예를 들어, 20℃ 점도 200cp 내지 2000cp, 18 내지 23 게이지 직경 범위의 주사바늘을 통과하는 조성물)을 생성할 수 있다.
상기 흐름성을 가지는 유동성의 조성물은 투약 후 즉시 겔(gel) 상태로 전환(transition)될 수 있다. 졸에서 겔로 전환되는 원리는 고분자 용액의 용매가 수성매질 중으로 빠르게 확산되는 precipitation현상 때문이다.
이때 상기 용매는 생체적합성 유기용매일 수 있으며, 바람직하게는 상기 유기 용매는, N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 및 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에서 선택되는 제1용매; 및 벤질 알코올(Benzyl alcohol, BA), 벤질 벤조에이트(Benzyl benzoate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트(Sucrose acetate isobutyrate) 로 이루어진 군 중에서 선택되는 제2용매의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리카프롤락톤 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 생분해성 고분자는 락타이드 대 글리콜라이드의 중량비가 40:60 내지 60:40인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드) 및 상기 락타이드대 상기 글리콜라이드의 중량비가 70:30 내지 80:20인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 사용된 고분자의 농도는 용매 조성에 따라 10~50%(w/w)일 수 있다. 또한 약학 조성물 에 사용된 약물과 고분자의 비율(중량비)은 1 : 3 ~ 1 : 30일 수 있다.
상기 서방형 약학 조성물은, 상기 약물을 포함하는 제1 성분; 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 제2 성분을 포함하는 것일 수 있다. 즉 본 발명의 경우 상기 제1 성분 및 상기 제2 성분으로 구성되는 2액형일 수 있으며, 주사직전에 혼합되어 사용되는 것일 수 있다. 이때 상기 최종 혼합물은 흐름성을 가지는 점성의 졸(sol) 상태로 유지되어 20G 이하의 직경을 갖는 주사침으로 체내 주입이 가능한 것일 수 있다. 아울러 상기 졸 상태의 최종 혼합물은 별도의 주사용수를 사용하지 않고 혼합물의 주입력은 20℃에서 30N 이하인 것일 수 있다. 상기 주입력을 초과하는 경우 주사용수의 사용없이는 주입이 어려울 수 있다.
상기 제1 성분은 NMP 및 DMSO로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 제2 성분는 NMP, DMSO 및 BA로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 서방형 약학 조성물은, 전체 중량 대비 상기 약물 1 내지 10중량부, 상기 생분해성 중합체 10 내지 30중량부, 상기 제1 용매 9 내지 40중량부 및 상기 제2 용매는 15 내지 70중량부를 포함할 수 있다. 상기 범위 이상 또는 미만일 경우 활성성분의 석출이 발생하여 제조가 어렵고 점도의 증가로 인해 주입력이 지나치게 높아 20 게이지 이상의 직경을 가진 주사침을 사용하여 사용 편의성이 떨어지며, 1개월 이상의 지속방출이 어렵다.
본 발명은 또한 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물을 함유한 키트로서, 고세렐린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물을 포함한 제1 성분이 담긴 용기; 및 생분해성 고분자 및 상기 생분해성 고분자를 포함한 제2 성분이 담긴 용기를 포함하되, 상기 제1 성분 및 상기 제2 성분은 각각 상이한 용매를 포함하며, 상기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 및 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 벤질 알코올(Benzyl alcohol, BA), 벤질 벤조에이트(Benzyl benzoate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트(Sucrose acetate isobutyrate)로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 생체적합성 유기 용매인 것을 특징으로 하는 키트를 제공한다.
본 발명의 제1 성분에 포함되는 용매와 제2 성분에 포함되는 용매는 중량비로 1:0.2 내지 1:3일 수 있다. 상기 범위 내에서는 정상적인 졸의 형성이 가능하지만 상기 범위를 벗어나는 경우 졸의 형성이 어려울 수 있다.
본 발명의 제1 성분에 포함되는 용매와 제2 성분에 포함되는 용매의 전체 부피의 합은 0.05 내지 1 mL일 수 있다. 상기 범위 미만인 경우 주입력이 높아져 정상적인 주사가 어려울 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우 졸의 형성이 어려울 수 있다.
본 발명의 고세렐린과 생분해성 고분자를 각각 상이한 용매에 녹여서 제공하고 주사 직전에 혼합함으로써 종래의 제품과는 달리 NMP 등과 같은 부작용 유발용매의 사용량을 감소시킬 수 있으며, 생분해성 고분자 용액이 희석되는 효과로 인해 점도가 감소하여 주입력이 30N 이하로 낮아지므로 사용 편의성을 개선시킬 수 있다. 또한 유효성분인 고세렐린은 BA와 혼합 시 석출되어 제제화가 불가능하나, 고세렐린을 제1상부에 포함되는 용매에 용해한 다음, 적절한 비율로 제2 성분와 혼합할 경우 석출이 발생하지 않으며 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)가 일반적으로 가지는 과량의 초기 약물방출을 억제하여 1개월 이상의 지속 약물방출이 가능한 효과를 보인다.
또한 본 발명은 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물의 주입 방법으로서, 고세렐린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한 약물 및 상기 약물을 녹인 제1 용매를 포함한 제1 성분이 담긴 용기를 제공하는 단계; 생분해성 고분자 및 상기 생분해성 고분자를 녹인 제2 용매를 포함한 제2 성분이 담긴 용기를 제공하는 단계; 상기 제1 성분과 상기 제2 성분을 혼합한 주사액을 준비하는 단계; 및 상기 주사액을 20G (0.9mm) 이하의 직경을 갖는 주사바늘을 통해 체내에 주입하는 단계를 포함하는 서방형 약학 조성물의 주입 방법을 제공한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고세렐린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인-시튜 임플란트 서방형 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 유기용매는 약학적으로 허용 가능하며, 주사제형에 사용 가능한 용매만을 고려한다. 이에 적합한 유기용매의 예로는 N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, N,N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, Propylene carbonate, Caprolactam, Triacetin, Benzyl benzoate, Benzyl alcohol, Polyethylene glycol, Sucrose acetate isobutyrate 또는 이들의 조합일 수 있다. 이 때, 인-시튜 임플란트 제형에 사용 가능한 유기용매는 한국등록특허 10-0831113에 개시되어 있는 바와 같이 유동성 조성물이 고체화되도록 체액 내로 확산 될 수 있어야 하며, 독성이 적은 생체적합성 용매이어야 한다. 이러한 유기용매는 수혼화성(water miscibility)이 증가할수록 졸에서 임플란트로 상이 변환될 때 체액으로 빠르게 확산하여 초기 약물이 과량으로 방출되게 된다. 그러므로 사용되는 용매의 종류 및 그 양에 따라 유효성분인 고세렐린 아세테이트가 인-시튜 임플란트로부터 방출되는 속도에 영향을 미치게 된다.
이에 대해 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 유효성분인 고세렐린 아세트산염과 생분해성 고분자를 상이한 용매에 녹여서 각각 제공하고, 주사 직전에 이들을 혼합하여 투여하였을 시 통상적으로 생분해성 고분자를 활용한 약물전달시스템이 가지는 초기 과량 약물 방출이 억제됨과 동시에 1회 주사 시 1개월 이상의 약물 방출이 가능하다는 사실을 발견하였다. 바람직하게는 상기 약물을 용해시키는 적어도 NMP 또는 DMSO 중에서 선택되는 1종 이상(제1 성분)과, 생분해성 고분자를 용해시키는 NMP, DMSO 및 BA로 선택되는 군 중에서 선택되는 1종 이상(제2 성분)을 필수적으로 함유할 경우, 보다 바람직하게는 제2 성분의 용매가 BA인 경우, BA로 인하여 발생하는 약물의 석출이 방지되어 주사제형으로 제제화가 가능함은 물론 NMP와 같은 부작용 유발용매의 사용량이 감소되어 제품의 안전성이 향상될 뿐만 아니라 고분자 용액의 희석효과로 인해 최종 혼합물인 졸의 점도가 감소되는 효과로 인하여 20G (0.9mm) 이하의 직경을 갖는 얇은 주사침을 사용하더라도 주입력이 향상되어 제품의 사용편의성 및 환자의 복약 편의성을 개선할 수 있다.
생분해성 고분자는 유형, 분자량 및 분량은 목적으로 하는 조절 방출 특성에 따라 달라지게 된다. 통상적으로 생분해성 고분자를 구성하는 단량체의 몰비 및 이들의 조성에 따라 강도 및 분해 특성이 달라지게 되며, 일반적으로 저분자량 중합체는 고분자량 중합체 대비 용매에서 쉽게 용해되고 점도 또한 낮다는 특성을 갖는다. 그러나 고분자량 중합체 용액은 물에 위치하는 즉시 응집이 되어 빠르게 상변이가 일어나게 되지만 저분자량 중합체 용액은 서서히 응집하게 되어 초기 및 최종 약물 방출에 영향을 끼치게 된다. 그러한 실시 앙태에서, 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 폴리카프롤락톤으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하게 되며, 보다 바람직하게는 상기 락타이드대 상기 글리콜라이드의 중량비가 40:60 내지 60:40인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드) 및 상기 락타이드대 상기 글리콜라이드의중량비가 70:30 내지 80:20인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합을 사용할 경우 고세렐린 아세테이트의 1개월 이상 약물전달을 제제화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 서방형 약학 조성물은, 전체 중량 대비 상기 약물 1 내지 10중량부, 상기 생분해성 중합체 10 내지 30중량부, 상기 제1 용매 9 내지 40중량부 및 상기 제2 용매는 15 내지 70중량부를 포함할 수 있다. 상기 범위 이상 또는 미만일 경우 활성성분의 석출이 발생하여 제조가 어렵고 점도의 증가로 인해 주입력이 지나치게 높아 20 게이지 이상의 직경을 가진 주사침을 사용하여 사용 편의성이 떨어지며, 1개월 이상의 지속방출이 어렵다.
본 발명은 또한 최종 혼합물의 제조법을 제공한다. 고세렐린과 생분해성 고분자를 각각 상이한 용매에 녹여서 각 주사기에 충전하여 제공하고, 주사 직전에 제1 용기와 제2 용기를 직접적으로 연결하여 배열한 후 혼합함으로써 종래의 제품과는 달리 NMP 등과 같은 부작용 유발용매의 사용량을 감소시킬 수 있다. 또한 생분해성 고분자 용액이 희석되는 효과로 인해 점도가 감소하여 주입력이 30N 이하로 낮아지므로 사용 편의성을 개선시킬 수 있다. 또한 유효성분인 고세렐린은 BA와 혼합 시 석출되어 제제화가 불가능하나, 고세렐린을 제1 용매에 용해하여 적절한 비율로 제2 용매와 혼합할 경우 석출이 발생하지 않으며 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)가 일반적으로 가지는 과량의 초기 약물방출을 억제하여 1개월 이상의 지속 약물방출이 가능한 효과를 보인다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 설명하기로 한다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지의 기능 또는 공지의 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 그리고 도면에 제시된 어떤 특징들은 설명의 용이함을 위해 확대 또는 축소 또는 단순화된 것이고, 도면 및 그 구성요소들이 반드시 적절한 비율로 도시되어 있지는 않다. 그러나 당업자라면 이러한 상세 사항들을 쉽게 이해할 것이다.
초산 고세렐린의 생체적합성 유기용매에 대한 용해도 확인
초산 고세렐린 10mg을 하기 [표 1]의 유기용매 중량 비율로 혼합하여 투입 후 볼텍스 믹서(Voltex mixer)를 이용하여 실온에서 교반하여 완전히 혼합하였다. 이후 육안을 통하여 성상의 변화를 관찰하였고, 그 결과를 [표 1]과 [도 1]에 기재하였다.
초산 고세렐린 유기용매 혼합비 (w/w) 성상
10 mg BA 석출 O
BA DMSO 1:5 석출 X
1:3 석출 X
1:1 석출 X
1:0.5 석출 X
1:0.33 석출 X
1:0.2 석출 O
BA NMP 1:5 석출 X
1:3 석출 X
1:1 석출 X
1:0.5 석출 X
1:0.33 석출 O
1:0.2 석출 O
상기 표1의 결과로 보아, 유효성분인 초산 고세렐린은 벤질 알코올(BA)과 혼합 시 주성분의 석출이 일어나 인-시튜 임플란트 주사제형으로의 제제화가 불가능하다. 그러나 일정 비율에서부터는 석출이 방지되어 주사제형으로의 제제화가 가능함을 확인하였다.
제1 성분(NMP, 초산 고세렐린) 및 제2 성분(BA, 고분자)을 이용한 서방형 인-시튜 임플란트의 제조
생리활성 물질로서 약학적으로 허용가능한 초산 고세렐린(제조원:Bachem,Switzerland)을 사용하였고 생분해성 고분자로는 락타이드/글리콜라이드 (50:50) 공중합체(제조원:Evonik, Germany) 를 사용하였다. 하기 [표 2]와 같이 실시예 1 내지 3은 초산 고세렐린 3.78mg(고세렐린으로서 3.6mg)를 N-methyl-2-pyrrolidone(NMP) 용매에 볼텍스 믹서(Vortex mixer)를 사용하여 충분히 용해시켜 조제하고, 생분해성 고분자는 Benzyl alcohol(BA) 용매에 볼텍스 믹서(Vortex mixer)를 사용하여 충분히 용해시켜 약물 용액을 조제하였다. 이 때, 약물과 고분자의 중량 비율은 1:5로 하였으며 두 용매의 총 중량은 동일하게 설계하였다.
비교예 1 내지 3은 BA를 사용하지 않고 NMP 용매만을 사용하여 실시예 1 내지 3과 동일한 방법으로 완제를 제조하였다. 비교예 4는 비교예 3의 조성에서 NMP 용매의 분량만 감소시켰다.
조제된 제1 성분과 제2 성분을 각각 0.5mL syringe(제조원:BD)에 해당량을 충전한 뒤, 두 시린지를 커넥터로 연결한 뒤 양쪽의 시린지 플런저를 번갈아 가며 눌러 두 성분을 충분히 혼합시킨다. 0.5mL syringe에 23G 주사바늘을 연결하여 고세렐린 3.6mg 해당량을 취하여 주사바늘 끝이 용출시험액에 잠기게 하여 서서히 주입하였다. 1 syringe 당 total volume은 0.5 mL을 초과하지 않는다.
구분 약물:고분자 비율 NMP (중량%) BA (중량%)
실시예 1 1:5 23 46
실시예 2 1:5 34 34
실시예 3 1:5 52 17
비교예 1 1:10 56 0
비교예 2 1:16 66 0
비교예 3 1:22 63 0
비교예 4 1:22 59 0
제1 성분(DMSO, 초산 고세렐린) 및 제2 성분(BA, 고분자 2종)을 이용한 서방형 인-시튜 임플란트의 제조
생리활성 물질로서 약학적으로 허용가능한 초산 고세렐린(제조원:Bachem,Switzerland)을 사용하였고 생분해성 고분자로는 락타이드/글리콜라이드 (50:50) 공중합체(제조원:Evonik, Germany)를 사용하였다. 하기 [표 3]와 같이 실시예 4 내지 15는 초산 고세렐린 3.78mg(고세렐린으로서 3.6mg)를 Dimethyl sulfoxide(DMSO) 용매에 볼텍스 믹서(Vortex mixer)를 사용하여 충분히 용해시켜 제조하고, 생분해성 고분자는 Benzyl alcohol(BA) 용매에 볼텍스 믹서(Vortex mixer)를 사용하여 충분히 용해시켜 약물 용액을 제조하였다. 이 때, 약물과 고분자의 중량 비율은 1:4 내지 1:5으로 하였다.
실시예 16 및 17은 락타이드/글리콜라이드 (50:50) 공중합체(제조원:Evonik, Germany)와 락타이드/글리콜라이드 (75:25) 공중합체(제조원 :Evonik, Germany) 의 비율을 달리하여 실시예 4 내지 15와 동일한 방법으로 완제를 제조하였다. 실시예 16은 락타이드/글리콜라이드 (50:50) 공중합체(제조원:Evonik, Germany) 단일종류만 사용하였으며, 실시예 17은 락타이드/글리콜라이드 (50:50) 공중합체(제조원:Evonik, Germany) 1 중량부에 대해 락타이드/글리콜라이드 (75:25) 공중합체(제조원 :Evonik, Germany) 0.25 중량부를 첨가하였다.
비교예 4 내지 6은 BA를 사용하지 않고 DMSO 용매만을 사용하여 실시예 4 내지 15와 동일한 방법으로 완제를 제조하였다.
조제된 제1 성분과 제2 성분을 각각 0.5mL syringe(제조원:BD)에 해당량을 충전한 뒤, 두 시린지를 커넥터로 연결한 뒤 양쪽의 시린지 플런저를 번갈아 가며 눌러 두 성분을 충분히 혼합시킨다. 0.5mL syringe에 23G 주사바늘을 연결하여 고세렐린 3.6mg 해당량을 취하여 주사바늘 끝이 용출시험액에 잠기게 하여 서서히 주입하였다. 1 syringe 당 total volume은 0.5 mL을 초과하지 않는다.
구분 약물:고분자 비율 DMSO (중량%) BA (중량%)
실시예 4 1:4 24 59
실시예 5 1:4 20 62
실시예 6 1:4 19 60
실시예 7 1:4 11 68
실시예 8 1:4.5 23 59
실시예 9 1:4.5 21 59
실시예 10 1:4.5 15 65
실시예 11 1:4.5 10 69
실시예 12 1:5 23 58
실시예 13 1:5 24 56
실시예 14 1:5 19 60
실시예 15 1:5 18 57
실시예 16 1:3.3 15 68
실시예 17 1:4 23 58
비교예 5 1:10 100 0
비교예 6 1:16 100 0
비교예 7 1:22 100 0
SD Rat를 이용한 단회 피하투여 약물동태 시험
본 발명에 따른 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트의 조성에 따른 체내 약물동태를 평가하기 위하여 SD Rat를 사용하여 약물동태 시험을 실시하였다. 시험약으로는 실시예 2, 실시예 17 및 비교예 3에서 제조된 제형을 사용하였다.
시험약의 투여용량은 고세렐린으로서 3.6 mg/head 해당량을 시린지에 분주한 후 23G 주사침을 사용하여 SD rat 경배부의 피부를 엄지와 검지로 잡아당겨 피부와 근육 사이에 공간을 만들어 동물의 전방으로부터 피하공간에 주사바늘을 삽입하여 피하주사(Subcutaneous injection)하였으며, 28일 동안 계획된 시간에 따라 0.5 mL 혈액을 채취하고 LC-MS/MS를 이용하여 혈중 고세렐린의 농도를 측정하였다.
Beagle dog를 이용한 단회 피하투여 효력시험
본 발명에 따른 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트의 서방성 치료제로서 가능성을 평가하기 위하여 수컷 비글견에서 대조약과 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트의 테스토스테론 분비 억제 효과를 비교하였다. 대조약으로 아스트라제네카의 졸라덱스데포주사 3.6mg을 사용하였으며, 시험물질로는 실시예 16 및 실시예 17에서 제조된 제형을 사용하였다.
시험약의 투여용량은 고세렐린으로서 3.6 mg/head 해당량을 시린지에 분주한 후 23G 주사침을 사용하여 수컷 Beagle dog의 경배부 피하에 투여하였으며, 대조약은 제품 내 장착된 16G 주사침을 사용하여 시험약과 동일한 방법으로 투여하였다. 투여 후 28일 동안 계획된 시간에 따라 약 3mL 혈액을 채취하고 LC-MS/MS를 이용하여 혈중 테스토스테론의 농도를 측정하였다.
분석방법
1. 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트의 In-vitro 장기용출 시험
상기 실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 6 에 의해 제조한 고세렐린이 함유된 인-시튜 서방형 조성물에 대하여 약물의 방출 거동을 측정하기 위하여 USP(United States Pharmacopeia) 공정서에 수록된 Goserelin implant의 performance tests의 dissolution 항목에 따라 in-vitro 용출시험을 진행하였다. 제조된 인-시튜 임플란트 조성물을 가지고 약물의 양이 고세렐린으로서 3.6mg이 되도록 무게를 측정한 후 각각 50 mL의 pH 7.4 phosphate/citrate buffer에 넣고 39±0.5℃ 항온기에 보관하였다. 시간대별로 1mL을 추출하여 HPLC를 사용하여 약물의 방출량을 측정하였다. 흡광도 값을 환산하여 방출된 약물의 농도를 구하였으며, 전체 약물 대비 각 시간대별로 방출된 약물의 양을 누적 백분율로 계산하여 용출 그래프를 그렸다.
2. 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트 조성물의 주입력(Injectability) 시험
상기 실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 6 에 의해 제조한 고세렐린이 함유된 인-시튜 서방형 조성물에 대하여 실험실 내 실온조건에서 액상 형태의 주사액을 1mL 시린지에 loading하고, 23G 주사침을 장착한 후 Universal test machine(UTM, Testone)을 사용하여 약물/고분자 비율, 고분자/용매 비율 및 용매 조성에 따른 주입력을 측정하였다.
측정 결과
1. 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트의 In-vitro 장기용출 시험
상기 실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 6의 초기 약물 방출을 [표 4] 및 [표 5]에 나타냈다. 또한 일 실시에 및 비교예에 대한 28일 장기용출에 대한 그래프를 도 3에 나타내었다.
구분 약물:고분자 비율 NMP (중량%) BA (중량%) 초기 용출
(2hr, %)
실시예 1 1:5 23 46 4.9
실시예 2 1:5 34 34 14.2
실시예 3 1:5 52 17 22.8
비교예 1 1:10 56 0 32.8
비교예 2 1:16 66 0 24.8
비교예 3 1:22 63 0 13
비교예 4 1:22 59 0 8.9
실시예 1 내지 3의 결과에서, 약물:고분자 비율과 총 용매량이 일정할 때, BA의 비율이 증가할수록 초기 용출이 22.8%에서 4.9%까지 감소하는 특징을 확인하였다. 비교예 1 내지 3의 결과에서는 BA를 사용하지 않고 NMP를 단독으로 사용하는 경우 고분자의 비율이 증가함에 따라 초기 용출률이 감소함을 확인하였다. 비교예 3 내지 4의 결과에서는 고분자량이 동일할 때 용매의 양이 적을수록 초기 용출률이 감소함을 확인하였다.
그러나 실시예 1 내지 3과 같이 NMP와 BA를 각각 제1 성분과 제2 성분으로 나누어 사용하였을 경우, NMP를 단독으로 사용하였을 경우와 비교하여 적은 양의 NMP를 사용하더라도 주사제형으로 제제화가 가능함은 물론 생식독성 및 자극을 유발할 수 있는 NMP의 분량이 감소하여 상대적으로 제품의 안전성을 확보할 수 있으며, 적은 양의 고분자 및 용매를 사용하더라도 초기 약물 과량 방출을 효과적으로 방지할 수 있음을 확인하였다.
구분 약물:고분자 비율 DMSO (중량%) BA (중량%) 초기 용출
(2hr, %)
실시예 4 1:4 24 59 11.6
실시예 5 1:4 20 62 8.1
실시예 6 1:4 19 60 6.5
실시예 7 1:4 11 68 2.6
실시예 8 1:4.5 23 59 8.9
실시예 9 1:4.5 21 59 4.7
실시예 10 1:4.5 15 65 3.1
실시예 11 1:4.5 10 69 1.6
실시예 12 1:5 23 58 9.6
실시예 13 1:5 24 56 5.1
실시예 14 1:5 19 60 3.9
실시예 15 1:5 18 57 2.0
실시예 16 1:3.3 15 68 12.2
실시예 17 1:4 23 58 5.8
비교예 5 1:10 100 0 38.2
비교예 6 1:16 100 0 29.5
비교예 7 1:22 100 0 17.8
실시예 4 내지 17의 결과에서, DMSO와 BA를 각각 제1 성분과 제2 성분으로 나누어 사용하였을 경우 약물:고분자 비율이 일정할 때 총 용매량에서 BA의 비율이 증가할수록 초기 약물 방출이 감소함을 확인하였다. 비교예 5 내지 7의 결과에서 BA를 사용하지 않고 DMSO를 단독으로 사용하는 경우 고분자의 비율이 증가하더라도 초기 용출을 감소시키는데 한계가 있음을 확인하였다. 또한 DMSO와 BA를 함께 사용할 경우 DMSO를 단독으로 사용할 경우보다 고분자 및 용매의 양이 적더라도 초반 약물 방출을 효과적으로 저해할 수 있음을 확인하였다.
2. 고세렐린을 포함하는 인-시튜 임플란트 조성물의 주입력(Injectability) 시험
실험실 내 실온조건에서 액상 형태의 주사액을 1mL 시린지에 loading하고, 23G 주사침을 장착한 후 Universal test machine(UTM, Testone)을 사용하여 약물/고분자 비율, 고분자/용매 비율 및 용매 조성에 따른 주입력을 측정하였다.
구분 약물:고분자 비율 NMP (중량%) DMSO (중량%) BA (중량%) 주입력 (N)
비교예 1 1:10 56 - 0 12.7±1.2
비교예 2 1:16 66 - 0 19.4±1.5
비교예 3 1:22 63 - 0 25.7±0.8
비교예 4 1:22 59 - 0 31.6±0.3
비교예 5 1:10 - 100 0 13.5±0.7
비교예 6 1:16 - 100 0 18.6±1.2
비교예 7 1:22 - 100 0 24.2±1.1
실시예 1 1:5 23 46 4.2±0.7
실시예 2 1:5 34 34 3.3±0.8
실시예 3 1:5 52 17 2.5±1.1
실시예 4 1:4 - 24 59 2.1±0.7
실시예 5 1:4 - 20 62 3.5±0.3
실시예 6 1:4 - 19 60 4.9±0.5
실시예 7 1:4 - 11 68 6.3±1.0
실시예 8 1:4.5 - 23 59 2.4±0.5
실시예 9 1:4.5 - 21 59 3.5±0.2
실시예 10 1:4.5 - 15 65 5.3±0.7
실시예 11 1:4.5 - 10 69 7.2±1.4
실시예 12 1:5 - 23 58 4.5±0.5
실시예 13 1:5 - 24 56 6.0±0.2
실시예 14 1:5 - 19 60 7.9±1.8
실시예 15 1:5 18 57 9.8±1.1
실시예 16 1:3.3 15 68 2.8±1.7
실시예 17 1:4 23 58 2.3±1.2
비교예 1 내지 7의 결과에서, 제1 용매와 제2 용매를 단일용매로 제공할 경우 초기 용출률 감소를 위해 고분자 비율을 증가시킬수록 주입력이 증가함을 확인하였다. 특히 비교예 4 및 실시예 8의 결과에서, 초기 용출률은 유사할지라도 주입력은 13배 이상의 차이를 나타냄을 확인하였다. 따라서 제1 용매는 NMP 또는 DMSO이고 제2 용매는 BA를 사용할 경우 초기 용출율의 개선은 물론 주입력의 개선효과가 확연함을 확인할 수 있다.
3. SD Rat를 이용한 단회 피하투여 약물동태 시험
도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이 제1 용매와 제2 용매를 달리 사용한 실시예 2와 실시예 17의 초반 고세렐린 혈중농도가 제1 용매와 제2 용매로 단일용매만을 사용한 비교예 4의 초반 고세렐린 혈중농도보다 낮음을 확인할 수 있다. 더욱이 비교예 4의 경우 In-vitro 장기용출시험에서 실시예 2보다 낮은 초반 용출률을 보였을지라도 in-vivo 상에서는 약 2배 이상의 초반 약물 방출을 보임을 확인할 수 있다.
또한 실시예 2 및 실시예 7은 28일간에 걸쳐 약물이 효과적으로 혈중으로 방출되는 서방효과를 가지지만 비교예 4의 경우 초반의 약물 과방출로 인하여 주입 후 17일 이후로는 약물이 모두 소실되어 1회 주사로 1개월 이상 장기간 약효를 유지할 수 없음을 확인하였다.
4. Beagle dog를 이용한 단회 피하투여 효력시험
GnRH agonist인 고세렐린은 뇌하수체에 작용하여 황체호르몬 분비의 억제를 통해 테스토스테론의 생성을 억제하여 혈중 테스토스테론의 농도를 거세 수준(Castrate threshold)까지 낮추어 세포증식 기전이 진행되지 않도록 막게 된다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 16, 실시예 17 및 대조약은 10일차에 테스토스테론의 농도가 거세 수준에 도달하여 17일까지 안정적으로 거세수준을 유지함을 확인하였다.
그러나, 대조약의 경우 투여 후 17일 이후부터 혈중 테스토스테론의 농도가 증가하기 시작하여 24일에서는 거세 수준을 상회하게 되는 반면에 실시예 16 및 17은 17일 이후 점진적으로 혈중 테스토스테론의 농도가 증가하여 24일까지 거세 수준을 유지하였으며, 이후로도 혈중 테스토스테론의 증가 양상이 대조약 대비 개선된 효과를 보이는 것으로 보아 일 실시예에 따른 제형이 대조약보다 우수한 테스토스테론 억제 효과를 보이는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물로서,
    고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물;
    생분해성 고분자; 및
    약학적으로 허용 가능한 유기용매;
    를 포함하되,
    상기 유기 용매는,
    N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 및 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에서 선택되는 제1용매; 및
    벤질 알코올(Benzyl alcohol, BA), 벤질 벤조에이트(Benzyl benzoate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트(Sucrose acetate isobutyrate) 로 이루어진 군 중에서 선택되는 제2용매;
    의 혼합물이며,
    상기 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 생분해성 고분자가 상기 유기 용매에 용해되어 있는 서방형 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리카프롤락톤 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상을 포함하는 것인 서방형 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 서방형 약학 조성물은,
    상기 약물을 포함하는 제1 성분; 및
    상기 생분해성 고분자를 포함하는 제2 성분을 포함하는 것인 서방형 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1 성분은 NMP 및 DMSO로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하며,
    상기 제2 성분는 NMP, DMSO 및 BA로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 서방형 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 락타이드 대 글리콜라이드의 중량비가 40:60 내지 60:40인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드) 및 상기 락타이드대 상기 글리콜라이드의 중량비가 70:30 내지 80:20인 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 서방형 약학 조성물,
  6. 제1항에 있어서,
    상기 서방형 약학 조성물은 졸(Sol)상을 형성하며,
    상기 서방형 약학 조성물 졸은 별도의 주사용수를 사용하지 않고 총 투약볼륨이 1mL 미만이며 혼합물의 주입력은 20℃에서 30N 이하인 것인 서방형 약학 조성물
  7. 제1항에 있어서,
    상기 서방형 약학 조성물은
    전체 중량 대비 상기 약물 1 내지 10중량부, 상기 생분해성 중합체 10 내지 30중량부, 상기 제1 용매 9 내지 40중량부 및 상기 제2 용매는 15 내지 70중량부를 포함하는 서방형 약학 조성물.
  8. 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물을 함유한 키트로서, 고세렐린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물을 포함한 제1 성분이 담긴 용기; 및
    생분해성 고분자 및 상기 생분해성 고분자를 포함한 제2 성분이 담긴 용기;
    를 포함하되,
    상기 제1 성분 및 상기 제2 성분은 각각 상이한 용매를 포함하며,
    상기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 및 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 벤질 알코올(Benzyl alcohol, BA), 벤질 벤조에이트(Benzyl benzoate), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트(Sucrose acetate isobutyrate)로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 생체적합성 유기 용매인 것을 특징으로 하는 키트.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 키트는 상기 서방형 약학 조성물을 주사제를 포함하며,
    상기 주사제는 20G 이하의 직경을 가진 얇은 주사바늘로 피하 주사가 가능한 것을 특징으로 하는 주사제로, 별도의 주사용수 사용 없이 총 투약 볼륨이 1mL 미만인 것인 키트.
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