CN1780555A - Lh－rh类似物亮丙瑞林的鼻部给药 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于鼻部给药的组合物，其包括亮丙瑞林和一种生物粘附材料脱乙酰壳多糖。本发明还提供了将亮丙瑞林给药于患有亮丙瑞林调节的状态，比如子宫内膜异位症、前列腺癌、性腺机能减退、经前期综合症，或者子宫平滑肌瘤的哺乳动物的方法。

Description

LH-RH类似物亮丙瑞林的鼻部给药

相关申请的交叉引用

本申请要求2003年5月1日提出的美国临时专利申请序号60/467,095的优先权，该申请的内容引入本文供参考。

背景技术

促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)由哺乳动物的垂体前叶腺体的某些促性腺激素细胞所产生。FSH和LH作用于性腺，以刺激类固醇激素的生成(比如女性的黄体酮和雌二醇；男性的睾丸激素)以及刺激雄性和雌性哺乳动物的配子成熟。除了正常生殖发育所需的水平以外，研究人员在与生殖器官和/或存在于生殖周期中的激素水平的不规则性有关的许多状态和疾病中已经暗示了FSH和/或LH的异常或不稳定水平。

在男性和女性中，LH和FSH的生成受促性腺激素释放激素(GnRH)的调节，该促性腺激素释放激素有时被称为促黄体生成素释放激素(LH-RH)。LH-RH被认为是引起LH和FSH释放的唯一神经肽。天然存在的LH-RH响应神经和/或化学刺激而在下丘脑中产生，并释放到垂体门脉循环中。据信，LH-RH通过结合于促性腺激素释放激素受体(“GnRHR”)，从而起动磷脂酰肌醇-Ca⁺第二信使系统而调节LH和FHS生成，该促性腺激素释放激素受体在垂体腺、卵巢、乳房、睾丸和前列腺的细胞中表达。

已经有人提出，并且在某些情况下尝试了LH-RH或LH-RH类似物在治疗各种疾病中的治疗用途。属于LH-RH的合成类似物之列的是“亮丙瑞林”或“醋酸亮丙瑞林”。临床试验已经证实，用亮丙瑞林连续治疗首先刺激了患者的FSH和LH，随后抑制了这些激素，其中将性激素的水平减少到类似于在去势或绝经后的个体中测定的水平。在男性中，亮丙瑞林给药的净效应是在2-4周内将睾丸激素降低到去势水平。在女性中，抑制了卵巢雌激素和雄激素的合成。由亮丙瑞林促发的这种降低或抑制已经表明在治疗包括子宫内膜异位和前列腺癌在内的许多疾病中有效。

然而，亮丙瑞林以有效、可耐受和可生物利用方式给药于患者是成问题的。亮丙瑞林不能口服给药，因为它在胃肠道环境中被破坏。因此，亮丙瑞林通常通过侵入方法，比如静脉内，经由皮下或肌内注射，或通过皮下植入一种可长期释放亮丙瑞林的装置来给药。但是，通过侵入方法给药是不方便的(常常需要每日注射和/或频繁的就诊(office visit))，由于所需设备而可能花费很大，并且可能引起患者的注射或植入部位的疼痛、不舒适和/或发炎或感染。这些缺点可能导致患者不愿意顺从和增高医疗成本。因此，在本领域中，对于亮丙瑞林的非侵入给药方法和为这种给药而配制的组合物存在着需求。

发明内容

本发明包括了一种用于鼻部给药的组合物，其包含了亮丙瑞林和一种生物粘附材料脱乙酰壳多糖。该组合物还可以包括一种给药载体，比如鼻部给药载体。本发明还包括了用于鼻部给药的组合物，其主要由脱乙酰壳多糖，亮丙瑞林，防腐剂和鼻部给药载体组成。

本发明包括了将亮丙瑞林给药于患有亮丙瑞林调节的状态的哺乳动物。该方法包括使哺乳动物的鼻粘膜与本发明的组合物接触。

本发明还提供了抑制雌性哺乳动物中的雌激素净生成或雄性动物中的睾丸激素的净生成的方法。这些方法包括反复使哺乳动物的鼻粘膜与本发明的组合物长期接触，比如接触至少14天。

附图简述

通过结合附图来阅读，可以更好地理解本发明的以上概述以及以下详细说明。为了说明本发明，在附图中示出了目前优选的实施方案。然而，可以理解的是，本发明不限于所示出的明确布置和手段。

在附图中：

图1示出了存在于患者血浆中的随时间而变的亮丙瑞林浓度(ng/ml)。示出了静脉内、皮下和鼻部给药的浓度水平。鼻部给药使用本发明的组合物和方法来完成。

图2示出了各种给药途径的最大血浆浓度(ng/ml)。

图3示出了各种给药途径的血浆浓度对时间的曲线下面积(AUC)。

图4比较了皮下和鼻内给药的亮丙瑞林的绝对生物利用率，作为静脉内给药的亮丙瑞林的百分率值。

具体实施方式

本发明提供了经由哺乳动物的粘膜表面(特指鼻粘膜)，将亮丙瑞林给药于哺乳动物的组合物和方法。在采用本发明的方法给药时，亮丙瑞林组合物被患者充分耐受，可被患者的系统所充分吸收，并且使得血浆亮丙瑞林水平近似于在皮下给药后的患者中观测到的水平。另外，因为该亮丙瑞林的即时给药方法不是侵入性的，所以药物在胃肠道内的降解和患者不愿顺从的问题被避免。

本发明包括了亮丙瑞林给药组合物，并且该组合物被用于实施本发明的方法。该组合物至少包括(i)亮丙瑞林和(ii)脱乙酰壳多糖。可以包括适合的给药载体，比如鼻部给药载体。

用于本发明的“亮丙瑞林”包括了醋酸亮丙瑞林，以及本领域已知的或有待开发的它们的所有衍生物和盐。还包括了具有以下序列作为其主序列的一部分的大于9个残基的多肽：

Xaa-His-Trp-Ser-Tyr-Xaa-Leu-Arg-Xaa[SEQ ID NO：1]，

其中1位的“Xaa”是5-氧代-脯氨酰残基，6位的“Xaa”是D-亮氨酰残基，以及9位的“Xaa”是脯氨酰-N-乙基酰胺残基。优选的是醋酸亮丙瑞林(化学名：5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺醋酸盐)。它可以LUPRON或LUPRON DEPOT的商品名从美国伊利诺斯州LakeForest的TAP Pharmaceutical Products，Inc.获得(例如，参见美国专利Nos.4,897,256和5,446,025，它们各自的公开内容引入本文供参考)。

该组合物还包括脱乙酰壳多糖。适合的脱乙酰壳多糖不带限制地包括壳多糖的所有衍生物或聚-N-乙酰基-D-葡萄糖胺，包括所有不同分子量的葡萄糖胺材料的聚葡萄糖胺和低聚物，其中一定比例的N-乙酰基通过水解被除去(即，脱去乙酰基的壳多糖)。

脱乙酰壳多糖，脱乙酰壳多糖衍生物或脱乙酰壳多糖的盐(比如硝酸盐，磷酸盐，硫酸盐，盐酸盐，谷氨酸盐，乳酸盐或醋酸盐)包括在内。所谓“脱乙酰壳多糖衍生物”是指通过将脱乙酰壳多糖的酰基和/或烷基与OH基团，但优选地不是NH₂基团结合所形成的酯、醚或其它衍生物。用于本发明的脱乙酰壳多糖衍生物的实例不带限制地包括脱乙酰壳多糖的O-烷基醚和脱乙酰壳多糖的O-酰基酯。改性的脱乙酰壳多糖，尤其缀合于聚乙二醇的那些也被包括在作为用于本发明的脱乙酰壳多糖之内。

虽然可以使用任何脱乙酰壳多糖，但优选的是，所选择的脱乙酰壳多糖优选具有至少4,000道尔顿的分子量，优选大约25,000到大约2,000,000道尔顿，最优选大约50,000到大约300,000道尔顿的分子量。各种低分子量的脱乙酰壳多糖可以通过使用脱乙酰壳多糖酶来酶促降解脱乙酰壳多糖或通过添加亚硝酸来制备。两种工序都是本领域的技术人员所公知的，并且在近期的出版物中被描述(Li等人，(1995)Plant Physiol.Biochem.33，599-603；Allan和Peyron，(1995)Carbohydrate Research 277，257-272；Damard and Cartier，(1989)Int.J.Biol.Macromol.11，297-302)，它们各自的内容引入本文供参考。

优选地，选择用于本发明的组合物和方法的脱乙酰壳多糖是水溶性的。它可以通过将壳多糖脱乙酰化到高于约40％，优选约50％到约98％，更优选约70％到约90％的程度来制备。可以用于本发明的方法和组合物的适合的含脱乙酰壳多糖的配制剂包括，例如在美国专利Nos.6,207,197；6,342,251；6,391,318；6,432,440；6,465,626；和6,534,065中所述的那些，这些专利各自的内容引入本文供参考。

优选的是以PROTASAN的商品名由NovaMatrix，FMCBioPolymer，Drammen，Norway出售的脱乙酰壳多糖。另外，其它低和中粘度的脱乙酰壳多糖可以从各种来源获得，包括美国马里兰州Seigagaku America Inc.；印度咯拉拉邦Meron Biopolymers；美国弗吉尼亚州Vanson Ltd.；以及英国阿彬顿(Abingdon)AMS Biotechnology Ltd.。适用于本发明的组合物和方法的脱乙酰壳多糖衍生物包括在Roberts，Chitin Chemistry，MacMillan Press Ltd.，London(1992)中公开的那些，其公开内容引入本文供参考。

当制备组合物时，存在于组合物中的亮丙瑞林的量随本领域技术人员所公知的各种因素而改变，包括组合物所要治疗的疾病或障碍，所选择的亮丙瑞林和/或总组合物的化学性质，患者的性别和其它属性，给药方案等等。然而，通常优选的是，亮丙瑞林以大约5mg/ml到大约50mg/ml，大约10mg/ml到大约40mg/ml或大约20mg/ml到大约35mg/ml的浓度存在于组合物中。类似地，存在于溶液中的亮丙瑞林的量可以改变。优选的是足以使亮丙瑞林与脱乙酰壳多糖的重量比是大约10份亮丙瑞林比大约1份脱乙酰壳多糖，5份亮丙瑞林比大约1份脱乙酰壳多糖，或者2份亮丙瑞林比大约1份脱乙酰壳多糖的量。

含亮丙瑞林的组合物通过让该组合物接触哺乳动物的任何粘膜表面(或者非角化上皮表面)来给药，所述粘膜表面优选不包括胃肠道的粘膜。这些表面包括鼻粘膜，口腔粘膜，阴道粘膜，直肠粘膜，眼睛，和肺粘膜。最优选的是鼻粘膜。

在该组合物中可以包含载体。该组合物优选被配制来用于经鼻给药(即，通过让其与鼻粘膜接触)，因此可以含有鼻部给药载体。鼻部给药载体可以是用于此类目的的药学可接受的任何一种，并且可以采取任何适当形式，包括粉末，液体或半液体制剂，比如擦剂，洗液，水包油或油包水乳液，比如霜，软膏或糊剂，以及溶液或悬浮液。优选的鼻部给药载体是水，盐水和其它水溶液。

如果鼻部给药载体以粉末的形式存在，理想的是，总组合物(包括亮丙瑞林)具有大约0.2到500微米的平均粒径。粉末鼻部给药载体可以包括，例如糖，氨基酸，纤维素聚合物，环糊精，和固体聚乙二醇。具体例子包括乳糖，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，果糖，甘氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

此类组合物可以采用鼻吸的方式来鼻部给药，即，经鼻部通道从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。另外，该粉末可以被喷雾并输送到鼻腔。这可以通过，例如使用一种输送装置来完成，这种输送装置使用来自患者吸入的能量(用力吸气)来将粉末雾化到鼻腔或者设备本身提供了雾化能量，比如通过压缩的空气。前一设备的实例由德国Radolfzell的Pfeiffer GmbH制造，而后者的实例是出自法国Marly-le-Roi的Valois SA的“monopowder”。

如本领域技术人员所认识到的那样，配制剂的精确性质和成分的量的组合将根据许多因素来改变，包括所选择的脱乙酰壳多糖和/或亮丙瑞林的化学性质，所要给予组合物的患者的生理机能，剂量，以及提供治疗的疾病或障碍。然而，该制剂可以包括其它药学可接受的添加剂，比如防腐剂(比如氯化苯二甲烃铵或羟基苯甲酸甲酯)，非离子或离子表面活性剂，抗生素，抗炎剂，盐，维生素，香味剂(比如糖精钠)，挥发性油，缓冲剂，和/或表面活性剂。优选的配制剂不含山梨醇。如果需要，如本领域所已知，成品组合物可以被缓冲到适合的pH。

虽然可以包含任何添加剂或添加剂的结合物，但优选的是，该组合物仅含有一种生物粘附材料，即脱乙酰壳多糖，并且优选不包括其它生物粘附材料(比如明胶，琼脂等)。据推测，存在于脱乙酰壳多糖分子上的正电荷与粘蛋白(存在于粘液中)的带负电的唾液酸残基的相互作用使脱乙酰壳多糖是高度适合的，并且其它生物粘附剂可以干扰这些相互作用。因为类似的原因，优选省去组合物中的任何其它乳化剂。

该组合物可以配备用于施加于所需粘膜表面的涂敷器、装置或分配器。例如，如果组合物通过鼻部给药，涂敷器可以是顶端设有海绵或刷的棒或者雾化器或喷雾器，或者提供了喷雾或喷液的其它此类设备。例如，喷雾设备的使用可以是优选的。喷雾设备可以是单一(“单位”)剂量或多剂量系统，例如包含瓶、泵和动作筒的系统，并且可以从各种商业来源获得，包括德国Radolfzell的Pfeiffer GmbH；法国Marly-le-Roi的Valois SA；美国加利福尼亚州的Sainte Gobain Calmar，City of Industry；以及美国新泽西州的Franklin Lakes的Becton，Dickinson and Company。静电喷雾设备，比如在US专利No.5,655,517(其内容在本文引入供参考)中所述的静电喷雾设备也适合于本发明的组合物的鼻内给药。如果该组合物经由其它粘膜途径给药，涂敷器可以，例如是栓剂，点眼药器，塞子，洗耳球或计量吸入器。

本发明的组合物可以用来进行亮丙瑞林的透粘膜给药，具体说鼻部给药，用于治疗在本领域中已知或后来认识到的可用其有效治疗、阻断或改善的所有疾病、状态和障碍(“亮丙瑞林调节的状态”)。此类疾病、状态和障碍可以包括前列腺癌，关节硬化，性功能障碍，子宫内膜异位症，子宫纤维瘤，性早熟症，子宫平滑肌瘤，性腺机能减退，经前期综合征，乳腺癌，卵巢癌和子宫癌。另外，生殖治疗(辅助生殖)或激素周期的调节，比如提高或降低睾丸激素或雌激素生成或控制生殖能力也可以使用本发明的亮丙瑞林组合物和方法来完成。

本发明的方法和组合物可以应用于任何哺乳动物，比如牲畜(牛，猪和羊)，马，猫，狗，鼠，兔等。应用于人是优选的。

例如，本发明的方法和组合物可以在以下的方法中使用：通过在一定时间内接触患者的鼻粘膜一次或一次以上，从而将亮丙瑞林给药于患有一种或多种亮丙瑞林调节的状态的哺乳动物(优选人)。该时间可以是1-14天，超过14天，15-28天，或者超过1个月。该方法包括抑制雄性哺乳动物中的睾丸激素的净生成。此类方法包括在一定时间，比如以上列举的时间内，反复使哺乳动物的鼻粘膜与本发明的组合物接触。另外，该方法可以是通过在一定时间内以重复剂量给药组合物来治疗雌性哺乳动物的子宫内膜异位症或者抑制雌性哺乳动物的雌激素净生成的方法。

实施例1

通过结合下列组分来制备用于亮丙瑞林的鼻内给药的组合物(表1)：

表1：醋酸亮丙瑞林鼻用溶液，10mg/ml

醋酸亮丙瑞林	10.0mg/mL
		谷氨酸脱乙酰壳多糖(PROTASAN)	5.0mg/mL
氯化苯二甲烃铵NF	0.2mg/mL
		氯化钠NF	7.5mg/mL
注射用水USP	足量至体积

谷氨酸脱乙酰壳多糖是以PROTASAN的商品名由挪威Drammen的NovaMatrix/FMC BioPolymer出售的药品级脱乙酰壳多糖。

实施例2

通过结合如表2所示的下列组分来制备用于亮丙瑞林的鼻内给药的组合物：

表2：醋酸亮丙瑞林鼻用溶液，20mg/ml

醋酸亮丙瑞林	20.0mg/mL
		谷氨酸脱乙酰壳多糖(PROTASAN)	5.0mg/mL
氯化苯二甲烃铵NF	0.2mg/mL
		氯化钠NF	7.5mg/mL
注射用水USP	足量至体积

谷氨酸脱乙酰壳多糖是以PROTASAN的商品名由挪威Drammen的NovaMatrix/FMC BioPolymer出售的药品级脱乙酰壳多糖。该组合物通过如以下在实施例3中所描述的方式给药。

实施例3

女性的亮丙瑞林鼻内给药(IN)

在以下实施例中，发明人试图比较使用本发明的方法和组合物的亮丙瑞林的鼻内(“IN”)给药与现有技术的给药方法(皮下(“SQ”)和静脉内(“IV”))。

实验的设计是5种方式、交叉、随机、部分双盲的自愿试验。按随机顺序，对于女性志愿者IV和SQ给予亮丙瑞林1mg，作为新型制剂IN给予1mg(一次喷用)，2mg(一次喷用)和6mg(三次喷用)。有一种基于5个独立日的每一天的给药方案，其中各独立日相隔至少两个药效清除日(washout day)。在初始期和给药后至多24小时的18个场合，经由留置导管收集血样，用于亮丙瑞林的测定。分离血浆，用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定亮丙瑞林的浓度。在整个研究期间，监控受试者的不良反应，并进行鼻部检查。

在安全分析中包括了15个健康女性(平均年龄，27岁)。没有报告严重不良反应，但在试验期间，通常在IN给药后，发现一些受试者有时流鼻涕和味觉改变；这些反应的性质是温和且暂时的。对完成研究的12个受试者评价药物代谢动力学，并在表3中示出了选择值±SD。

表3：

参数	IV，1mg	SQ，1mg	IN，1mg	IN，2mg	IN，6mg
						最高血浆浓度，ng/mL	85±33	35±8	5±3	11±6	22±11
曲线下面积，ng*hr/mL	120±25	111±21	15±8	31±16	56±28
						绝对生物利用率，IV的％	100	95±17	13±7	14±7	8±3

这些结果在图1-4中图示。图1示出了各受试者随时间而变的亮丙瑞林的血浆浓度(ng/ml)。图2是说明用各种给药方法获得的最高血浆浓度的柱状图。图3示出了在各种给药方法的浓度与时间的曲线下的面积(AUC)。图4示出了作为静脉内给药的亮丙瑞林的生物利用率的百分率值的通过给药方法获得的亮丙瑞林的绝对生物利用率。因此，可以看出，本发明的鼻内给药的亮丙瑞林组合物被充分耐受，充分吸收，并且所产生的血浆亮丙瑞林水平接近在传统SQ给药后所观测的那些。

本领域的技术人员清楚，在不偏离本发明的宽广发明原理的情况下，可以对上述实施方案做出改变。因此，可以理解，本发明不限于所公开的特定实施方案，而是意图涵盖在如权利要求书定义的本发明的精神和范围内的变化。

                             序列表

                                    亮丙瑞~1

<110>韦斯特制药服务药物输送和临床研究中心有限公司

<120>LH-RH类似物亮丙瑞林的鼻部给药

<130>8567-369U1

<150>60/467095

<151>2003-05-01

<160>1

<170>PatentIn version 3.2

<210>1

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的LH-RH类似物

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>用“Xaa”表示的第1位氨基酸是5-氧代-脯氨酰残基

<220>

<221>misc_feature

<222>(6)..(6)

<223>用“Xaa”表示的第6位氨基酸是D-亮氨酰残基

<220>

<221>misc_feature

<222>(9)..(9)

<223>用“Xaa”表示的第9位氨基酸是脯氨酰-N-乙基酰胺残基

<100>1

Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Xaa

1               5

Claims (34)

1.一种用于鼻部给药的组合物，其包括：

a)亮丙瑞林，和

b)一种生物粘附材料脱乙酰壳多糖。

2.权利要求1的组合物，进一步包括鼻部给药载体。

3.权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖具有至少4,000道尔顿的分子量。

4.权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖是谷氨酸脱乙酰壳多糖。

5.权利要求1的组合物，其中亮丙瑞林是醋酸亮丙瑞林。

6.权利要求1的组合物，其中亮丙瑞林是包括SEQ ID NO：1在内的大于9个氨基酸残基的多肽。

7.权利要求1的组合物，其中亮丙瑞林是SEQ ID NO：1。

8.权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约10重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在。

9.权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约5重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在。

10.权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约2重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在。

11.一种鼻部给药组合物，其主要由脱乙酰壳多糖、亮丙瑞林、防腐剂和鼻部给药载体组成。

12.一种将亮丙瑞林给药于患有亮丙瑞林调节的状态的哺乳动物的方法，包括让哺乳动物的鼻粘膜与组合物接触，其中该组合物包括一种生物粘附材料脱乙酰壳多糖和治疗有效量的亮丙瑞林。

13.权利要求11的方法，其中该组合物包括具有至少4,000道尔顿的分子量的脱乙酰壳多糖。

14.权利要求12的方法，其中组合物的脱乙酰壳多糖是谷氨酸脱乙酰壳多糖。

15.权利要求12的方法，其中组合物的亮丙瑞林是醋酸亮丙瑞林。

16.权利要求12的方法，其中存在于组合物中的亮丙瑞林是包括SEQ ID NO：1在内的大于9个氨基酸残基的多肽。

17.权利要求12的方法，其中存在于组合物中的亮丙瑞林是SEQ IDNO：1。

18.权利要求12的方法，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约10重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在于组合物中。

19.权利要求12的方法，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约5重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在于组合物中。

20.权利要求12的方法，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约2重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在于组合物中。

21.权利要求9的方法，其中哺乳动物是人。

22.权利要求12的方法，其中亮丙瑞林调节的状态选自前列腺癌、子宫内膜异位症、性腺机能减退、经前期综合症，子宫平滑肌瘤和性早熟症。

23.一种抑制雌性哺乳动物中的雌激素净生成的方法，包括使哺乳动物的鼻粘膜反复接触组合物一定时间，其中该组合物包括一种生物粘附材料脱乙酰壳多糖和治疗有效量的亮丙瑞林。

24.权利要求23的方法，其中鼻粘膜与组合物接触至少14天。

25.一种抑制雄性哺乳动物中的睾丸激素净生成的方法，包括使哺乳动物的鼻粘膜反复接触组合物一定时间，其中该组合物包括脱乙酰壳多糖和治疗有效量的亮丙瑞林。

26.权利要求25的方法，其中鼻粘膜与组合物接触至少14天。

27.一种治疗雌性哺乳动物的子宫内膜异位症的方法，包括使哺乳动物的鼻粘膜接触组合物，其中该组合物包括一种生物粘附材料脱乙酰壳多糖和治疗有效量的亮丙瑞林。

28.权利要求27的方法，其中该组合物包括具有至少4,000道尔顿的分子量的脱乙酰壳多糖。

29.权利要求27的方法，其中该组合物包括谷氨酸脱乙酰壳多糖。

30.权利要求27的方法，其中该组合物包括醋酸亮丙瑞林。

31.权利要求27的方法，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约10重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在于组合物中。

32.权利要求27的方法，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约5重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在于组合物中。

33.权利要求27的方法，其中脱乙酰壳多糖和亮丙瑞林以大约2重量份亮丙瑞林比大约1重量份脱乙酰壳多糖的比率存在于组合物中。

34.权利要求27的方法，其中哺乳动物是人。

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