JP2002515416A - 経鼻投与用医薬製剤 - Google Patents
経鼻投与用医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬活性ポリペプチドを含有する経鼻投与用医薬製剤を提供する。
【解決手段】 医薬活性ポリペプチドを含有する経鼻投与のための医薬製剤及び該医薬製剤の製造方法が開示されている。この医薬製剤は、（１）医薬活性ポリペプチド、（２）タウリン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル、その塩基金属塩並びにヒアルロン酸及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物及び（３）薬理学的に許容され得る１以上の添加剤を含む。この医薬製剤は、良好な医薬活性を示す。刺激といった悪影響も観測されず、このため本発明の医薬製剤は、鼻粘膜を経由した投与に好適である。
Description
【０００１】
本発明は医薬活性ポリペプチドを含有する経鼻投与用医薬製剤に関する。さら
に詳しくは、本発明は、タウリン、そのＣ１〜６のアルコールとのエステル及び
その塩基金属塩並びにヒアルロン酸及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる
１以上の化合物を含む経鼻投与用医薬製剤に関する。これらの化合物は、本発明
の医薬製剤に対する吸収促進剤として作用する。本発明の経鼻投与用医薬製剤は
、鼻粘膜経由で投与される。本発明は、また医薬製剤の製造方法に関する。
に詳しくは、本発明は、タウリン、そのＣ１〜６のアルコールとのエステル及び
その塩基金属塩並びにヒアルロン酸及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる
１以上の化合物を含む経鼻投与用医薬製剤に関する。これらの化合物は、本発明
の医薬製剤に対する吸収促進剤として作用する。本発明の経鼻投与用医薬製剤は
、鼻粘膜経由で投与される。本発明は、また医薬製剤の製造方法に関する。
【０００２】
ヒアルロン酸ブチレングリコールエステルをキャリヤとする、生理活性ペプチ
ドを有する経鼻投与用粉末組成物は公知である（特開平６−１９９６８１号公報
）。ペプチドホルモン及びヒアルロン酸（塩）を含有し、好ましくはｐＨが約４
である、経粘膜投与用薬剤組成物は公知である（特開平３−２４６２３３号公報
）。生理活性ペプチドがヒアルロン酸エステルによって囲まれているか、あるい
はこれに吸着しているミクロスフエアは公知である（特開平７−１７９３６３号
公報）。生理活性ペプチド、ヒアルロン酸又はその非毒性塩及び高分子物質から
なる、薬剤放出性が向上した医薬用製剤は公知である（特開平５−９７６９４号
公報）。ペプチド系薬物とヒアルロン酸からなる経肺投与製剤は公知である（特
開平９−３０９８４３号公報）。ヒアルロン酸又はその非毒性塩を含有する生理
活性持続製剤は公知である（特開平２−２１３号公報）。顆粒球コロニー刺激因
子、糖類及びヒアルロン酸又はその塩を含有する粉末経鼻投与製剤は公知である
（特開平８−１９８７７２号公報）。インシュリン及び増粘剤としてのヒアルロ
ン酸又はその塩を含有する点眼剤は公知である（特開平１−２９４６３３号公報
）。医薬活性ペプチド、水溶性ヒアルロン酸及び薬理活性を示さない水溶性タン
パク質を含有する、持続性の水溶性医薬組成物は公知である（特開平５−１８６
３６２号公報）。生理活性ペプチドをキャリアであるヒアルロン酸に均一に分散
、付着結合させた生理活性ペプチド組成物は公知である（特開平７−１１８１７
０号公報）。生物活性ポリペプチドに吸収促進剤としてタウリンを含有させた高
吸収性経腟剤は公知である（特開平３−９９０２１号公報）。中国特許出願第９
５１１９２６０．４号にはポリペプチド類医薬の粘膜吸収剤型の促進剤が開示さ
れている。このような促進剤としてはアゾン、サポニン、グリシレレチノイン酸
（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）並びにそのエステル及び塩、グ
リシレチン酸とそのナトリウム塩、ジヒドロキシモリンタンニン酸とその誘導体
、カルボン酸エステル類等が挙げられているが、当該出願における唯一の実施例
は、舌下錠剤である。中国特許出願第８８１０６７６３．６号には、粘膜経由で
投与する医薬製剤が開示されている。該製剤中に含まれる吸収促進剤は、Ｄ−エ
リスロース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシロース、Ｄ−アラビノー
ス、Ｄ−マンノース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−ｓｅｄｕｍｔｈｅｐｔｕｌｏｓｅ等
、又はα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキスト
リン及び側鎖シクロデキストリン等の単糖である。
ドを有する経鼻投与用粉末組成物は公知である（特開平６−１９９６８１号公報
）。ペプチドホルモン及びヒアルロン酸（塩）を含有し、好ましくはｐＨが約４
である、経粘膜投与用薬剤組成物は公知である（特開平３−２４６２３３号公報
）。生理活性ペプチドがヒアルロン酸エステルによって囲まれているか、あるい
はこれに吸着しているミクロスフエアは公知である（特開平７−１７９３６３号
公報）。生理活性ペプチド、ヒアルロン酸又はその非毒性塩及び高分子物質から
なる、薬剤放出性が向上した医薬用製剤は公知である（特開平５−９７６９４号
公報）。ペプチド系薬物とヒアルロン酸からなる経肺投与製剤は公知である（特
開平９−３０９８４３号公報）。ヒアルロン酸又はその非毒性塩を含有する生理
活性持続製剤は公知である（特開平２−２１３号公報）。顆粒球コロニー刺激因
子、糖類及びヒアルロン酸又はその塩を含有する粉末経鼻投与製剤は公知である
（特開平８−１９８７７２号公報）。インシュリン及び増粘剤としてのヒアルロ
ン酸又はその塩を含有する点眼剤は公知である（特開平１−２９４６３３号公報
）。医薬活性ペプチド、水溶性ヒアルロン酸及び薬理活性を示さない水溶性タン
パク質を含有する、持続性の水溶性医薬組成物は公知である（特開平５−１８６
３６２号公報）。生理活性ペプチドをキャリアであるヒアルロン酸に均一に分散
、付着結合させた生理活性ペプチド組成物は公知である（特開平７−１１８１７
０号公報）。生物活性ポリペプチドに吸収促進剤としてタウリンを含有させた高
吸収性経腟剤は公知である（特開平３−９９０２１号公報）。中国特許出願第９
５１１９２６０．４号にはポリペプチド類医薬の粘膜吸収剤型の促進剤が開示さ
れている。このような促進剤としてはアゾン、サポニン、グリシレレチノイン酸
（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）並びにそのエステル及び塩、グ
リシレチン酸とそのナトリウム塩、ジヒドロキシモリンタンニン酸とその誘導体
、カルボン酸エステル類等が挙げられているが、当該出願における唯一の実施例
は、舌下錠剤である。中国特許出願第８８１０６７６３．６号には、粘膜経由で
投与する医薬製剤が開示されている。該製剤中に含まれる吸収促進剤は、Ｄ−エ
リスロース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシロース、Ｄ−アラビノー
ス、Ｄ−マンノース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−ｓｅｄｕｍｔｈｅｐｔｕｌｏｓｅ等
、又はα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキスト
リン及び側鎖シクロデキストリン等の単糖である。
【０００３】
ポリペプチド類化合物は、胃腸内の酵素によって減成され易いと共に、肝臓で
代謝され易く、患者の体内において、本来の薬理効果を発揮し難い。したがって
、通常、ポリペプチド類化合物は、例えば、皮下注射、筋肉注射、静脈注射など
注射剤の形式で使用される。しかし、患者にとって、長期的にポリペプチドの注
射を受けることは、筋肉組織の損害、壊死などの苦痛や刺激を伴い、また、注射
により、伝染病やその他の病気が移る可能性もある。また、通院など様々な不便
も生じる。このような理由により、近年、ポリペプチド類化合物を鼻粘膜等の粘
膜を通して、投与することが注目されているが、鼻粘膜経由投与用ポリペプチド
医薬製剤はまた市販されていない。
代謝され易く、患者の体内において、本来の薬理効果を発揮し難い。したがって
、通常、ポリペプチド類化合物は、例えば、皮下注射、筋肉注射、静脈注射など
注射剤の形式で使用される。しかし、患者にとって、長期的にポリペプチドの注
射を受けることは、筋肉組織の損害、壊死などの苦痛や刺激を伴い、また、注射
により、伝染病やその他の病気が移る可能性もある。また、通院など様々な不便
も生じる。このような理由により、近年、ポリペプチド類化合物を鼻粘膜等の粘
膜を通して、投与することが注目されているが、鼻粘膜経由投与用ポリペプチド
医薬製剤はまた市販されていない。
【０００４】 従って、鼻粘膜経由投与用ポリペプチド医薬製剤の需要は高く、その開発が急
がれている。
がれている。
【０００５】 本発明の目的は、医薬活性ポリペプチドを含有する経鼻投与用医薬製剤を提供
することにある。
することにある。
【０００６】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、経鼻投与に
好適な新規な医薬製剤を見出し本発明に至ったものである。医薬活性ポリペプチ
ドを含有する新規な経鼻投与用医薬製剤は、注射投与と同等の高い薬物活性を示
すと共に、患者を刺激することがない。
好適な新規な医薬製剤を見出し本発明に至ったものである。医薬活性ポリペプチ
ドを含有する新規な経鼻投与用医薬製剤は、注射投与と同等の高い薬物活性を示
すと共に、患者を刺激することがない。
【０００７】 本発明の経鼻投与用医薬製剤は、（１）医薬活性ポリペプチド、（２）タウリ
ン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩、並びにヒアルロ
ン酸及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物、及び（３）薬
理学的に許容され得る１以上の添加剤を含む。
ン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩、並びにヒアルロ
ン酸及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物、及び（３）薬
理学的に許容され得る１以上の添加剤を含む。
【０００８】 本発明の好ましい経鼻投与用医薬製剤は、（１）医薬活性ポリペプチド、（２
）タウリン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩から選ば
れる１以上の化合物、（３）ヒアルロン酸及びその塩基金属塩から選ばれる１以
上の化合物及び（４）薬理学的に許容され得る１以上の添加剤を含む。
）タウリン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩から選ば
れる１以上の化合物、（３）ヒアルロン酸及びその塩基金属塩から選ばれる１以
上の化合物及び（４）薬理学的に許容され得る１以上の添加剤を含む。
【０００９】 さらに、本発明の好ましい経鼻投与用医薬製剤は、（１）医薬活性ポリペプチ
ド、（２）タウリン及びヒアルロン酸、及び（３）薬理学的に許容され得る１以
上の添加剤を含む。
ド、（２）タウリン及びヒアルロン酸、及び（３）薬理学的に許容され得る１以
上の添加剤を含む。
【００１０】 さらに本発明によれば、タウリン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及び
タウリンの塩基金属塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩基金属塩及びこれらの
混合物、又は鼻粘膜を経由して医薬活性ポリペプチドを投与するためのキャリア
を含む群から選択される少なくとも１以上の化合物を含む。
タウリンの塩基金属塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩基金属塩及びこれらの
混合物、又は鼻粘膜を経由して医薬活性ポリペプチドを投与するためのキャリア
を含む群から選択される少なくとも１以上の化合物を含む。
【００１１】 本発明によれば、また医薬製剤の製造方法が提供される。少なくとも１種の医
薬活性ポリペプチドを含む医薬製剤を製造する方法は、 タウリン、タウリンとＣ１〜６のアルコールとのエステル、タウリンの塩基金
属塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩基金属塩、これらの混合物、及び添加剤
を含む群から選択される化合物に水を所定量添加して前記各成分の溶液を形成す
るステップと、 前記化合物を溶解した溶液のｐＨを調整するステップと、 前記溶液に医薬活性ポリペプチドを添加して該医薬活性ポリペプチドを溶解す
るステップと、を含む。
薬活性ポリペプチドを含む医薬製剤を製造する方法は、 タウリン、タウリンとＣ１〜６のアルコールとのエステル、タウリンの塩基金
属塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩基金属塩、これらの混合物、及び添加剤
を含む群から選択される化合物に水を所定量添加して前記各成分の溶液を形成す
るステップと、 前記化合物を溶解した溶液のｐＨを調整するステップと、 前記溶液に医薬活性ポリペプチドを添加して該医薬活性ポリペプチドを溶解す
るステップと、を含む。
【００１２】 さらに本発明の医薬製剤の製造方法は、さらに、前記溶液をろ過して滅菌する
ステップと、 該ろ過物をボトル詰めするステップとを含んでいてもよい。
ステップと、 該ろ過物をボトル詰めするステップとを含んでいてもよい。
【００１３】
本発明において、医薬活性ポリペプチドは、例えば、ウシ、ブタから得たイン
シュリン或いは人工合成のインシュリン、カルシトニン、ヒルジン、グルカコゲ
ン、アンジオテンシン、乳汁分泌ホルモン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン
（ＴＳＨ）、又はチロトロピン、アドレノコルチコトロピン及びインターフェロ
ンなどのポリペプチドを含む。
シュリン或いは人工合成のインシュリン、カルシトニン、ヒルジン、グルカコゲ
ン、アンジオテンシン、乳汁分泌ホルモン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン
（ＴＳＨ）、又はチロトロピン、アドレノコルチコトロピン及びインターフェロ
ンなどのポリペプチドを含む。
【００１４】 本発明の経鼻投与用医薬製剤の好ましい態様の一つにおいては、糖尿病の治療
のため鼻粘膜を通して投与される医薬製剤を提供する。上記した医薬製剤は、医
薬活性ポリペプチドとしてインシュリンを含有する。
のため鼻粘膜を通して投与される医薬製剤を提供する。上記した医薬製剤は、医
薬活性ポリペプチドとしてインシュリンを含有する。
【００１５】 タウリンの塩基金属塩は、本発明の経鼻投与用医薬製剤に含有される吸収促進
剤の一つとして用いられる。塩基金属塩としては例えば、タウリンのナトリウム
塩、カリウム塩などを挙げることができる。またヒアルロン酸の塩基金属塩は、
本発明の経鼻投与用医薬製剤の吸収促進剤の一つとして用いることができる。塩
基性塩としては、例えばヒアルロン酸のナトリウム塩、カリウム塩などを挙げる
ことができる。
剤の一つとして用いられる。塩基金属塩としては例えば、タウリンのナトリウム
塩、カリウム塩などを挙げることができる。またヒアルロン酸の塩基金属塩は、
本発明の経鼻投与用医薬製剤の吸収促進剤の一つとして用いることができる。塩
基性塩としては、例えばヒアルロン酸のナトリウム塩、カリウム塩などを挙げる
ことができる。
【００１６】 本発明の経鼻投与用医薬製剤の好ましい有効成分である医薬活性ポリペプチド
の一つであるインシュリンは、動物（例えばウシ、ブタ）から得た天然インシュ
リン、合成インシュリン及び組換えＤＮＡ技術により得られる組換えインシュリ
ンを挙げることができる。
の一つであるインシュリンは、動物（例えばウシ、ブタ）から得た天然インシュ
リン、合成インシュリン及び組換えＤＮＡ技術により得られる組換えインシュリ
ンを挙げることができる。
【００１７】 上記したインシュリン等を含有する、本発明の経鼻投与用医薬製剤による治療
の対象となる糖尿病には、Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病を挙げることができる。
の対象となる糖尿病には、Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病を挙げることができる。
【００１８】 本発明の経鼻投与用医薬製剤は液体滴剤又はスプレー剤の形で使用される。液
体滴剤又はスプレー剤の形の本発明の経鼻投与用医薬製剤は、例えば、鼻粘膜経
由でヒトに投与される。
体滴剤又はスプレー剤の形の本発明の経鼻投与用医薬製剤は、例えば、鼻粘膜経
由でヒトに投与される。
【００１９】 医薬活性ポリペプチドを含有する本発明の医薬製剤は、医薬活性ポリペプチド
と共に、吸収促進剤又はキャリア又は吸収促進剤及びキャリアから製剤すること
ができる。しかしながら、本発明者らは、経鼻投与医薬製剤が、医薬活性ポリペ
プチドと、吸収促進剤としてのタウリン又はそれらの誘導体及びキャリアとして
もヒアルロン酸又はそれらの誘導体を同時に含んでいる場合に著しい治療効果を
得ることができることを見出したものである。
と共に、吸収促進剤又はキャリア又は吸収促進剤及びキャリアから製剤すること
ができる。しかしながら、本発明者らは、経鼻投与医薬製剤が、医薬活性ポリペ
プチドと、吸収促進剤としてのタウリン又はそれらの誘導体及びキャリアとして
もヒアルロン酸又はそれらの誘導体を同時に含んでいる場合に著しい治療効果を
得ることができることを見出したものである。
【００２０】 本発明の医薬活性ポリペプチドを含有する経鼻投与用医薬製剤は、タウリン又
はその塩基金属塩又はＣ１〜６アルコールとのエステル、及びタウリンの塩基金
属塩唐選択される少なくとも１種の化合物０．０１〜２０ｗ／ｖ％を吸収促進剤
として、ヒアルロン酸もしくはその塩基金属塩、あるいはそれらの混合物を含む
群から選択される少なくとも１種の化合物０．０１〜１０ｗ／ｖ％をキャリアと
して含有する。
はその塩基金属塩又はＣ１〜６アルコールとのエステル、及びタウリンの塩基金
属塩唐選択される少なくとも１種の化合物０．０１〜２０ｗ／ｖ％を吸収促進剤
として、ヒアルロン酸もしくはその塩基金属塩、あるいはそれらの混合物を含む
群から選択される少なくとも１種の化合物０．０１〜１０ｗ／ｖ％をキャリアと
して含有する。
【００２１】 本発明の医薬活性ポリペプチドを含有する水溶液又は経鼻投与用医薬製剤のｐ
Ｈは、通常６〜８、好ましくは６．５から７．５である。
Ｈは、通常６〜８、好ましくは６．５から７．５である。
【００２２】 本発明の医薬活性ポリペプチドを含有する経鼻投与用医薬製剤は、例えば以下
のようにして製造される。
のようにして製造される。
【００２３】 タウリン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩並びにヒ
アルロン酸及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物、所望に
より保存剤であるＮｉｐａｇｉｎ Ａ（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル）等の添
加剤に適量の蒸留水を加え、加熱して該化合物を溶解後０．１Ｎの塩酸又は水酸
化ナトリウムを使用してｐＨを好ましくは６．５から７．５、さらに好ましくは
約７．０に調整し、次いでインシュリン等の医薬活性ポリペプチドを添加する。
アルロン酸及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物、所望に
より保存剤であるＮｉｐａｇｉｎ Ａ（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル）等の添
加剤に適量の蒸留水を加え、加熱して該化合物を溶解後０．１Ｎの塩酸又は水酸
化ナトリウムを使用してｐＨを好ましくは６．５から７．５、さらに好ましくは
約７．０に調整し、次いでインシュリン等の医薬活性ポリペプチドを添加する。
【００２４】 上述のステップにおいては、上述の溶液を濾過して滅菌するステップと、得ら
れる濾液をボトル詰めするステップを含んでいてもよい。このためのボトルは、
上述した目的のために特別に製造することができる。
れる濾液をボトル詰めするステップを含んでいてもよい。このためのボトルは、
上述した目的のために特別に製造することができる。
【００２５】 本発明の鼻粘膜経由で投与される医薬活性ポリペプチド含有経鼻投与用医薬製
剤の投与量は、患者の年齢、体重、体の健康状態及び病気の症状、同時に投与さ
れる医薬の有無、その種類あるいは医薬活性ポリペプチドの種類などによって変
化する。通常は、医薬活性ポリペプチドの公知の投与量に従って、本発明の医薬
活性ポリペプチド含有経鼻投与用医薬製剤の投与量を決定することができる。
剤の投与量は、患者の年齢、体重、体の健康状態及び病気の症状、同時に投与さ
れる医薬の有無、その種類あるいは医薬活性ポリペプチドの種類などによって変
化する。通常は、医薬活性ポリペプチドの公知の投与量に従って、本発明の医薬
活性ポリペプチド含有経鼻投与用医薬製剤の投与量を決定することができる。
【００２６】
以下の実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、本発明を限定
するものではなく、本発明を説明するためのものである。
するものではなく、本発明を説明するためのものである。
【００２７】 ［実施例１］経鼻投与用医薬製剤の製造
【００２８】 上記のタウリン、Ｎｉｐａｇｉｎ Ａに適量の蒸留水を加え、加熱して溶解後
に、０．１Ｎの塩酸または０．１Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ＝７に調
整し、上記のインシュリンを加えた。溶解後、滅菌濾過を行い、得た濾液を特製
の滅菌したボトルに充填した。
に、０．１Ｎの塩酸または０．１Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ＝７に調
整し、上記のインシュリンを加えた。溶解後、滅菌濾過を行い、得た濾液を特製
の滅菌したボトルに充填した。
【００２９】 ［実施例２］経鼻投与用医薬製剤の製造
【００３０】 上記ヒアルロン酸とＮｉｐａｇｉｎ Ａに適量の蒸留水を加え、加熱して溶解
後、０．１Ｎの塩酸又は０．１Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ＝７に調整
し、上記のインシュリンを加えた。溶解後、滅菌濾過を行い、得た濾液を特製の
滅菌したボトルに充填した。
後、０．１Ｎの塩酸又は０．１Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ＝７に調整
し、上記のインシュリンを加えた。溶解後、滅菌濾過を行い、得た濾液を特製の
滅菌したボトルに充填した。
【００３１】 ［実施例３］経鼻投与用医薬製剤の製造
【００３２】 上記のタウリン、ヒアルロン酸に適量の蒸留水を加え、加熱して溶解後に、０
．１Ｎの塩酸又は０．１Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ＝７に調整し、上
記のインシュリンを加た。溶解後、滅菌濾過を行い、得た濾液を特製の滅菌した
ボトルに充填した。
．１Ｎの塩酸又は０．１Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ＝７に調整し、上
記のインシュリンを加た。溶解後、滅菌濾過を行い、得た濾液を特製の滅菌した
ボトルに充填した。
【００３３】 ［実施例４］ 本発明により、経鼻投与のためのインシュリンを含有する医薬製剤を点鼻薬、
又は鼻ドロップ剤の形態に製剤した。この医薬製剤をアロキサンの注射による投
与で引き起こされる大型ねずみ(rats)のアロキサン糖尿病への血糖値の影響を比
較実験した。
又は鼻ドロップ剤の形態に製剤した。この医薬製剤をアロキサンの注射による投
与で引き起こされる大型ねずみ(rats)のアロキサン糖尿病への血糖値の影響を比
較実験した。
【００３４】 材料 動物：Ｗｉｓｔａｒ大型ねずみ、雄、体重２００〜２２０ｇ、中国軍事医学科
学動物センターから購入。合格証番号：京動管質字（１９９４）第０５２号。
学動物センターから購入。合格証番号：京動管質字（１９９４）第０５２号。
【００３５】 本発明のインシュリン含有医薬製剤；使用量はそれぞれ１０ＩＵインシュリン
／ｋｇ、５ＩＵインシュリン／ｋｇ及び２．５ＩＵインシュリン／ｋｇ。
／ｋｇ、５ＩＵインシュリン／ｋｇ及び２．５ＩＵインシュリン／ｋｇ。
【００３６】 試薬と機器 アロキサン：Ｌｏｔ Ｎｏ．ＦＬ０６１００２１１５３、市販品、香港製。
【００３７】 紫外−可視分光光度計：日本製 実験方法： 上記した健康なねずみを選び、２４時間断食（水を飲むのは自由）させた後に
、アロキサンの塩溶液４０ｍｇ／ｋｇを静脈注射する。注射３６時間後再び断食
（自由に水を飲む）させ、１２時間後に実験を開始する。実験を開始する時に、
大型ねずみ一匹あたりに３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム麻酔剤
を腹部に注射した後、採血し、血糖値を測定する。実験はブランク対象グループ
、モデルグループおよび投薬グループに分けて行う。ブランク対照グループはア
ロキサンを注射しない組であり、ブランク対照グループとモデルグループに対し
ては、インシュリンを含まない本発明の実験用の医薬製剤を鼻穴にドロップする
。ドロップ量は１０μｌ／１００ｇである。投薬グループに対しては、１０ＩＵ
インシュリン／ｋｇ、５ＩＵインシュリン／ｋｇ及び２．５ＩＵインシュリン／
ｋｇを含有する、本発明の上記２組と同量（１０μｌ／１００ｇ）の実験用経鼻
投与用医薬製剤を鼻穴にドロップする。投薬して１、２、３、４時間後に各組の
ねずみから採血し、血糖値を測定して比較する。その結果を表１に示す。
、アロキサンの塩溶液４０ｍｇ／ｋｇを静脈注射する。注射３６時間後再び断食
（自由に水を飲む）させ、１２時間後に実験を開始する。実験を開始する時に、
大型ねずみ一匹あたりに３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム麻酔剤
を腹部に注射した後、採血し、血糖値を測定する。実験はブランク対象グループ
、モデルグループおよび投薬グループに分けて行う。ブランク対照グループはア
ロキサンを注射しない組であり、ブランク対照グループとモデルグループに対し
ては、インシュリンを含まない本発明の実験用の医薬製剤を鼻穴にドロップする
。ドロップ量は１０μｌ／１００ｇである。投薬グループに対しては、１０ＩＵ
インシュリン／ｋｇ、５ＩＵインシュリン／ｋｇ及び２．５ＩＵインシュリン／
ｋｇを含有する、本発明の上記２組と同量（１０μｌ／１００ｇ）の実験用経鼻
投与用医薬製剤を鼻穴にドロップする。投薬して１、２、３、４時間後に各組の
ねずみから採血し、血糖値を測定して比較する。その結果を表１に示す。
【００３８】 表１のデータによれば、本発明のインシュリン含有医薬製剤は鼻粘膜で吸収さ
れ、効果的な血糖低下作用を有することが見出された。
れ、効果的な血糖低下作用を有することが見出された。
【００３９】
本発明の医薬活性ポリペプチド含有経鼻投与用医薬製剤は良好な薬物活性を示
し、しかも鼻粘膜に対して、刺激性、又はその他の悪い影響は観察されない。し
たがって、本発明の医薬製剤は鼻粘膜系経由で投薬するのに非常に優れた医薬製
剤である。
し、しかも鼻粘膜に対して、刺激性、又はその他の悪い影響は観察されない。し
たがって、本発明の医薬製剤は鼻粘膜系経由で投薬するのに非常に優れた医薬製
剤である。
【００４０】
【表１】 ＩＵ：国際単位
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月１２日（２０００．５．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/48 Ａ６１Ｋ 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA25 DD45R DD55N DD57N EE37N FF34 FF68 4C084 AA03 BA44 DA21 DB01 DB21 DB22 DB23 DB24 DB31 DB34 DB35 DC35 MA05 MA13 MA17 MA59
Claims (41)
- 【請求項１】 （１）医薬活性ポリペプチド、（２）タウリン、そのＣ１〜
６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩並びにヒアルロン酸及びその塩基
金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物及び（３）薬理学的に許容され得
る１以上の添加剤を含む経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２】 （１）医薬活性ポリペプチド、（２）タウリン、そのＣ１〜
Ｃ６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物、
（３）ヒアルロン酸及びその塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物及び（４）
薬理学的に許容され得る１以上の添加剤を含む請求項１に記載の経鼻投与用医薬
製剤。 - 【請求項３】 （１）医薬活性ポリペプチド、（２）タウリン及びヒアルロ
ン酸、及び（３）薬理学的に許容され得る添加剤の１以上を含む経鼻投与用医薬
製剤。 - 【請求項４】 医薬活性ポリペプチドがインシュリン、カルシトニン、ヒル
ジン、グルカゴン、アンジオテンシン、乳汁分泌ホルモン、成長ホルモン、甲状
腺刺激ホルモン、アドレノコルチコトロピン及びインターフェロンからなる群か
ら選ばれる請求項１、２又は３に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項５】 医薬活性ポリペプチドがインシュリンである請求項４に記載
の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項６】 滴剤またはスプレー剤である請求項１〜６のいずれか１項に
記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項７】 タウリン、そのＣ１〜６のアルコールとのエステル及びその
塩基金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物を０．０１〜２０ｗ／ｖ％で
含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項８】 ０．０１〜１０ｗ／ｖ％のヒアルロン酸及びその塩基金属塩
から選ばれる１以上の化合物を含む請求項１に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項９】 タウリン、そのＣ１〜６のアルコールとのエステル及びその
塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物を０．０１〜２０ｗ／ｖ％、及びヒアル
ロン酸及びその塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物を０．０１〜１０ｗ／ｖ
％で含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項１０】 前記塩基金属塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩である請
求項１〜９のいずれか１項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項１１】 前記添加剤は、保存剤及び賦形剤を含む群から選択される
少なくとも１種の化合物である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経鼻投与
用医薬製剤。 - 【請求項１２】 前記添加剤として、賦形剤及び保存剤を含む請求項１〜１
１のいずれか１項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項１３】 前記賦形剤は、水である請求項１１又は１２に記載の経鼻
投与用医薬製剤。 - 【請求項１４】 前記保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルである、請
求項１１、１２または１３に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項１５】 ｐＨが６から８の範囲にある請求項１〜１４のいずれか１
項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項１６】 ｐＨが６．５から７．５の範囲にある請求項１５に記載の
経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項１７】 （１）インシュリン、（２）吸収促進剤である、タウリン
、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩並びにヒアルロン酸
及びその塩基金属塩からなる群から選ばれる１以上の化合物、及び（３）薬理学
的に許容され得る添加剤の１以上を含む糖尿病治療用医薬製剤である、経鼻投与
用医薬製剤。 - 【請求項１８】 （１）インシュリン、（２）吸収促進剤である、タウリン
、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその塩基金属塩から選ばれる１以上
の化合物、（３）ヒアルロン酸及びその塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物
の混合物、及び（４）薬理学的に許容され得る添加剤の１以上を含む糖尿病治療
用医薬製剤である、請求項１７に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項１９】 （１）インシュリン、（２）タウリン及びヒアルロン酸、
（３）薬理学的に許容され得る１以上の添加剤を含む、経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２０】 滴剤またはスプレー剤である請求項１７、１８又は１９に
記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２１】 インシュリンはウシ、ブタ由来のインシュリン又は合成イ
ンシュリンである請求項１７、１８又は１９に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２２】 糖尿病がＩ型又はII型糖尿病である請求項１７、１８又は
１９に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２３】 タウリン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその
塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物を０．０１〜２０ｗ／ｖ％で含む、請求
項１７〜２２のいずれか１項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２４】 ヒアルロン酸及びその塩基金属塩から選ばれる１以上の化
合物を０．０１〜１０ｗ／ｖ％で含む、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載
の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２５】 タウリン、そのＣ１〜６アルコールとのエステル及びその
塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物を０．０１〜２０ｗ／ｖ％、及びヒアル
ロン酸及びその塩基金属塩から選ばれる１以上の化合物を０．０１〜１０ｗ／ｖ
％で含む、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２６】 前記塩基金属塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩である請
求項１７〜２５のいずれか１項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２７】 前記添加剤は、保存剤又は賦形剤を含む群から選択される
少なくとも１種の化合物である請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の経鼻投
与用医薬製剤。 - 【請求項２８】 前記添加剤は、賦形剤及び保存剤である請求項２７に記載
の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項２９】 前記賦形剤は、水である請求項２７又は２８に記載の経鼻
投与用医薬製剤。 - 【請求項３０】 保存剤がｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルである請求項２７
、２８、又は２９に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項３１】 鼻粘膜経由で投与される、請求項１〜３０のいずれかに記
載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項３２】 ｐＨが６から８の範囲にある請求項１〜３１のいずれか１
項に記載の経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項３３】 ｐＨが６．５から７．５の範囲にある請求項３２に記載の
経鼻投与用医薬製剤。 - 【請求項３４】 少なくとも１種の医薬活性ポリペプチドを含む医薬製剤を
製造する方法であって、該方法は、 タウリン、タウリンとＣ１〜６のアルコールとのエステル、タウリンの塩基金
属塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩基金属塩、これらの混合物、及び添加剤
を含む群から選択される化合物に水を所定量添加して前記各成分の溶液を形成す
るステップと、 前記化合物を溶解した溶液のｐＨを調整するステップと、 前記溶液に医薬活性ポリペプチドを添加して該医薬活性ポリペプチドを溶解す
るステップと、を含む医薬製剤の製造方法。 - 【請求項３５】 さらに、前記溶液をろ過して滅菌するステップと、 該ろ過物をボトル詰めするステップとを含む、請求項３４に記載の医薬製剤の
製造方法。 - 【請求項３６】 前記医薬活性ポリペプチドは、天然インシュリン、合成イ
ンシュリン、組換えＤＮＡにより得られるインシュリン、カルシトニン、ヒルジ
ン、グルカゴン、アンジオテンシン、乳汁分泌ホルモン、成長ホルモン、甲状腺
刺激ホルモン又はチロトロピン、アドレノコルチコトロピン及びインターフェロ
ンからなる群から選ばれる、請求項３４又は３５に記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項３７】 前記添加剤は、意訳的に許容可能な賦形剤及び医薬的に許
容可能な保存剤及びこれらの混合物を含む群から選択される請求項３４、３５、
又は３６に記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項３８】 前記溶液のｐＨは、６〜８である、請求項３４、３５、３
６、又は３７に記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項３９】 前記溶液のｐＨは、６．５〜７．５である、請求項３４、
３５、３６、３７、又は３８に記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項４０】 前記医薬製剤は、糖尿病の治療薬である、請求項３４〜３
９のいずれか１項に記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項４１】 前記医薬製剤は、少なくともインシュリン、タウリン、お
よびヒアルロン酸を含む、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の医薬製剤の
製造方法。
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|---|---|---|---|
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| CN98108852A CN1065141C (zh) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | 通过鼻粘膜给药的药物制剂 |
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|---|---|
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
1999
- 1999-04-01 JP JP2000549208A patent/JP2002515416A/ja active Pending
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| JPH01294633A (ja) * | 1988-05-23 | 1989-11-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 点眼剤 |
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| JPH04247034A (ja) * | 1990-09-20 | 1992-09-03 | Sandoz Ag | 鼻用医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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