NO179094B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for påföring på slimhinnen - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for påföring på slimhinnen Download PDFInfo
- Publication number
- NO179094B NO179094B NO883468A NO883468A NO179094B NO 179094 B NO179094 B NO 179094B NO 883468 A NO883468 A NO 883468A NO 883468 A NO883468 A NO 883468A NO 179094 B NO179094 B NO 179094B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- application
- peptides
- denotes
- proteins
- bacitracin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 title description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 17
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 7
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- DRHFCEIZVVAMEH-GZQYODANSA-N CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCCC(C)C)[C@@H](C)O)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCCC(C)C)[C@@H](C)O)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O DRHFCEIZVVAMEH-GZQYODANSA-N 0.000 claims description 3
- 108010016899 bacitracin A Proteins 0.000 claims description 3
- OEDKDVKQFDPTHK-UBIDWWFKSA-N chembl526148 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=1C5=CC=CC=C5NC=1)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC3=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N4)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 OEDKDVKQFDPTHK-UBIDWWFKSA-N 0.000 claims description 3
- 108010014869 circulin A Proteins 0.000 claims description 3
- 108010014868 circulin B Proteins 0.000 claims description 3
- XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N colistin A Chemical compound CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N 0.000 claims description 3
- KNIWPHSUTGNZST-SSWRVQTPSA-N colistin B Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-SSWRVQTPSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 14
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 14
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 14
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 10
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 10
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 10
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 10
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 10
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 6
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 6
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- PYHYGIPVYYRJHU-LPGHPFMSSA-N (2s,3r)-2-amino-n-[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]-3-hydroxybutanamid Polymers N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 PYHYGIPVYYRJHU-LPGHPFMSSA-N 0.000 description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 4
- 108700031796 cyclo(diaminobutyryl-diaminobutyryl-phenylalanyl-leucyl-diaminobutyryl-diaminobutyryl-threonyl) Proteins 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 108700026839 polymyxin B nonapeptide Proteins 0.000 description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M Patent blue Chemical compound [Na+].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 108010038638 ACTH (1-17) Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 description 2
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- DIDCGVRALANKIU-OTEFFYEFSA-N alsactide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCCCCN)NC(=O)CCN)C1=CC=C(O)C=C1 DIDCGVRALANKIU-OTEFFYEFSA-N 0.000 description 2
- 229960000666 alsactide Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[K+].OP([O-])([O-])=O ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000316144 Macrodon ancylodon Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003997 corticotropin derivative Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N somatorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002090 somatorelin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- -1 tyrol-berin) Chemical compound 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for påføring på slimhinnen, inneholdende hjelpestoffer som fremmer resorb-sjonen av peptider og proteiner.
Anvendelsen av peptider og proteiner som legemiddel er betraktlig vanskeliggjort ved problemene med en egnet galenisk tilberedning, hvorfra det terapeutisk eller diagnostisk anvendbare peptid eller protein resorberes i tilstrekkelig grad og tilforlatelig.
En løsning som tilsvarer teknikkens stand er administrering av en eller flere daglige enkeltedoser ved hjelp av nasal applikasjon, enten det er i form av nesedråper eller ved innsprøytning av en egnet oppløsning i nesen (J. Sandow, W. Petri i "Transnasal Systemic Medications", Verlag Elsevier,
(1985) 183-199). For dette er det kjent å anvende godt forenlige, vandige oppløsninger med tilsetning av konser-veringsstoffer. De kjente hjelpestoffer til økning av resorpsjonen (absorption enhancers) er samtlige slimhinne-irriterende eller uegnet på grunn av uheldig lukt eller smak og fører ofte allerede ved engangsapplikasjon til betraktlige smerter og tårestrøm eller frembringer ved flere gangers applikasjon en fremadskridende irritering og betennelse av neseslimhinnen. Dette gjelder for eksempel for derivater av fusidinsyre, for gallensyrer og forskjellige glykoler (polyetylenglykol , propylenglykol).
Til grunn for oppfinnelsen ligger den oppgave å finne hjelpestoffer som befordrer resorpsjonen ved appliksjon på slimhinnen og er godt forenelig, det vil si ikke slimhinne-irriterende.
Denne oppgave løses ifølge oppfinnelsen og oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat til påføring på slimhinnen, inneholdende: a) ett, to eller tre peptider eller proteiner respektivt bestående av 3 til 225 aminosyrer i en konsentrasjon fra
10 jjg til 10 mg pr. peptid/protein, eller fysiologisk godtagbare salter derav, og
b) et hjelpestoff,
og fremgangsmåten karakteriseres ved at det som hjelpestoff
anvendes Bacitracin A, Colistin A eller B, Cirkulin A eller B, Polymyxin B^ eller Bg eller Polymyxin D^ eller D2 i en konsentrasjon fra 10~5 til 10"<1> mol/l/anvendelse, eller fysiologisk godtagbare salter derav, sammen med fysiologisk godtagbare bærer og eventuelt ytterligere hjelpe- eller tilsetningsstoffer i egnet administreringsform.
Spesielt egnet er som nevnt de som peptidantibiotika kjente basitraciner, colistiner, cirkuliner og polymyksiner [R. Reiner, "Antibiotica und ausgewåhlte Chemotherapeutica", Georg Thieme Verlag Stuttgart], som for eksempel:
Bacitracin A:
Colistin A eller B:
cyklo-(Dab-Dab-Thr-L-NH-(CH2)2-CH-C0-Dab-D-Leu-Leu)
Cirkulin A eller B:
Polymyksin B^ eller B2:
Polymyksin D^ eller D2:
På grunn av den reduserte antibiotiske virkning og toksisitet er også cyklopeptidene med den generelle formel I med delvis eller hel avbygget sidekjede av interesse [T. Suzuki et al., "J. Biochem. Tokyo" 54 (1963) 555; 56 (1964 ) 335; S.T. Chihara et al., "Agr. Biol. Chem." 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara og T. Vaara, "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 24
(1983) 107-113], som for eksempel polymyksin B nonapeptid (PMBN) eller polymyksin B heptapeptid (PMBH).
Polymyksin B nonapeptid (PMBN):
Polymyksin B heptapeptid (PMBH):
Forbindelsen som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av de generelle metoder fra peptidkjemien (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 15/1 og 2), for eksempel trinnvis fra den C-terminale ende eller ved segmentkondensasjon og efter-følgende cyklisering, som for eksempel omtalt i EP-Å 87 106 224.6, eller ved isolering med efterfølgende avbygning, eventuelt ved enzymatisk spaltning av de tilsvarende naturlig forekommende peptider [T. Suzuki et al., "J. Biochem. Tokyo" 54 (1963) 555; 56 (1964 ) 335; S.T. Chihara et al., "Agr. Biol. Chem." 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara og T. Vaara, "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 24 (1983) 107-113].
Forbindelsene som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bidrar i vesentlig grad til forbedring av resorpsjonen av peptider og proteiner ved applikasjon på slimhinnen. Således utgjør økningen av virkningen av peptidene eller proteinene efter tilsetning av forbindelsen 100 til 400$ og kan i enkelttilfelle utgjør mer enn 1000$. En virksomhetsøkning ble for eksempel påvist for LHRH (gonadoliberin), LHRH antagonister (buserelin og lignende nona- og dekapeptider), veksthormonfrigjørende normer og agonister, ACTH (corticotropin) og agonister samt calsitonin og agonister.
Eksempler
1. Virkning av cyklopeptider på den nasale og rektale resorpsjon av LHRH (gondadorelin) og LHRH agonister (for eksempel buserelin) ble undersøkt på følgende måte: Hunnrotter av 60 g legemsvekt ble forbehandlet med heste-serumgonadotropin (PMSG) 10 I.E. (dag 1, 0,9:00) for follikelstimulering. På tredje dag efter forbehandlingen ble den spontant mot 14:00 opptredende ovulasjon under-trykket ved injeksjon av fenobarbital (4 mg/dyr i.p. rundt 13:00). Behandlingen med prøvestoffet (for eksempel LHRH eller buserelin intranasalt i en fysiologisk tålbar bufferoppløsning med pH 3,0-7,5 i et volum på 2-20 pl, rektal applikasjon av suppositorier etcetera) foregikk rundt 13:30. Denne behandling utløser dosisavhengig ovulasjon. På følgende forsøksdag (dag 4) avlives dyrene rundt 09:00, begge eggledere prepareres og efter farving med patentblå telles antallet av eggceller (prøvestoffenes ovulasjonsvirkning) under et stereomikroskop. Økningen av resorpsjonen av prøvestoffene fra slimhinneoverflåtene vurderes ved sammenligning av virkningen på ovulasjonen i fravær eller efter tilsetning av for eksempel bacitracin 0,001-0,05 M. I samme forsøksanordning kan man også, som parameter for virkningen, anvende den dosisavhengige økning av luteiniserende hormon (LH) i serum 1 time efter behandling. [Sandow J, von Rechenberg W. & Jerzabek G.
(1976); "The effect of LHRH, prostaglandins and synthetic
analogues of LHRH on ovarian metabolism". "Europ. J. Obstetr. Gynec. Reprod. Biol." 6, 185-190].
Det viste seg at den ovulatoriske virkning av 8 pl LHRH i fysiologisk koksaltoppløsning med 0,1$ gelatin i denne forsøksanordning er den samme som virkningen av 2 pg LHRH i en oppløsning av 0,001 M bactracin. Videre viste denne effekt seg også i nærvær av 0,001 M colistin ved under-søkelse av LH-frigjøring. Likeledes tilsvarte den ovulatoriske virkning av 80 mg buserelin i fysiologisk koksaltoppløsning med 0,1$ gelatin i denne forsøksanord-ningen virkninger av 20 ng buserelin i en oppløsning av 0,001 M bacitracin. Forsterkningen av resorpsjonen viste seg også ved hjelp av bestemmelsen av LH-frigjøringen ved hjelp av buserelin i nærvær av 0,001 M bacitracin. Her fremkom en forsterkning rundt mer enn 3 ganger.
2. En annen til påvisning av virkningsforsterkningen ved øket absorbsjon egnet metode er for eksempel bestemmelsen av LH-frigjøringen hos hannrotter (100 g legemsvekt i uretan-narkose). Her sammenlignes hormonfrigjøringen over et tidsrom på 6-7 timer efter behandling (for eksempel ved nasal eller rektal applikasjon av prøvestoffet i fysiologisk koksaltoppløsning med eller uten tilsetning av bacitracin, polymyksin B eller lignende cyklopeptider). Det viste seg, at såvel bacitracin som også colistin og polymyksin B (0,01 M) øket virkningen av en dose på 10 ng buserelin rundt 3,3 til 14 ganger, målt på flaten under kurven.
Ved den rektale behandling av rotter med buserelinsuppo-sitorier i samme modell inntrådte ovulasjonen uten tilsetning av bacitracin ved en dose på 400 ng, mens en ovulasjon utløses efter tilsetning av bacitracin allerede ved en dose på 50 ng buserelin. 3. Virkningen av cyklopeptider på den nasale resorpsjon av GHRH-analoge ble undersøkt på følgende måte: I samme modell som beskrevet for ovulasjonsvirkningen av LHRH, kan det på tredje dag efter forbehandlingen med PMSG gjennomføres en undersøkelse av frigjøringen av veksthor-mon (growth hormone, GH). Bestemmelsen av GH i serum foregår 15-120 minutter efter behandling (for eksempel nasalt eller rektalt), ved spesifikk radioimmunoanalyse.
Det viste seg at virkningen av (DAla2) GRF29-amid uten bacitracin ved en dose på 40 pg i.n. tilsvarer virkningen av en dose på 20 pg med tilsetning av 0,001 M bacitracin. Dette funn ble gjort med andre GHRH-agonister, for eksempel med (DAla2), NLeu27) GRF-29-amid og det gentekno-logisk fremstilte GHRH-derivat (Leu27, Gly45) GHRH (1-44).
4. Virkningen av cyklopeptidet på resorpsjonen av ACTH (Corticotropin) og ACTH-analogene ble undersøkt på hannrotter (100 g legemsvekt) under behandling under narkose med pentobarbital eller eter. Som virknihgspara-metere ble det bestemt kortikosteronfrigjøringen i serum ved hjelp av spesifikk radioimmunoanalyse. Det viste seg, at efter nasal behandling for eksempel med det ATCH-analoge alsaktid (ACTH-17) i en dose på 5 jjg i nærvær av 0,01 M bacitracin var kortikosteronfrigjøringen steget over 3 timer rundt 5 ganger. 5. Virkningen av cyklopeptidet på resorpsjonen av calcitonin og calcitoninanaloge (for eksempel Salmon-calcitonin) ble undersøkt på hannrotter av 100 eller 200 g legemsvekt, for eksempel efter intranasal behandling med Salmon-calcitonin ved bestemmelse av serum-kalsiumkonsentrasjonen over et tidsrom på 1-6 timer efter behandlingen. Her ble det funnet at virkningen av 0,6-1,2 jjg Salmon-calcitonin ved tilsetning for eksempel av 0,01 M bacitracin ble øket rundt 4 til 6 ganger. 6. Holdbarheten av forskjellige cyklopeptider, slik de anvendes som hjelpestoffer for økning av resorpsjonen kan undersøkes på den isolerte maveslimhinne av marsvin [Wirth K. , Bickel M. & Deutschlånder N (1987): "Patent blue permeation through the isolated guinea pig gastric mucosa: a quantitative method for the assessment of gastric irritants." "Med. Sei. Res." 15, 881].
Her viste det seg, at ved gallesyrer forårsaket for eksempel den sterkt resorpsjonsøkende desoksycholsyre allerede i en konsentrasjon på 0,002 M en slimhinne-beskadigelse som førte til øket permeasjon av patentblå, mens det for resorpsjonsøkning has på rotter, for eksempel undersøkt med LHRH-analogen buserelin er nødvendig en 10 ganger høyere konsentrasjon på 0,02 M. Det kan derimot tilsettes en konsentrasjon på mer enn 0,006 M bacitracin til slimhinnen uten skader, mens allerede en tilsetning av 0,001 M bacitracin fører til en 3 til 4 ganger resorp-sj onsøkning, for eksempel av LHRH-agonister, GHRH-agonister og lignende virksomme stoffer.
Videre forårsaker forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen hos mennesker ingen smerteføling ved nasal applikasjon på 1 til 200 pl av en konsentrasjon på IO-<5> til 10_<1> mol/l. De fører som vist i eksempel 6 på modellen av den isolerte maveslimhinne ikke til en beskadigelse. Den lokale anvendelsen av den samme konsentrasjon ved hjelp av vaginal, rektal eller bukal legemiddelformer (det vil si for eksempel filmer, tabletter, suppositorier) fører heller ikke til noen slimhinneirritasjon. Ved rektal applikasjon av harpiksfettsuppositorier med et virksomt stoffinnhold på 1 mg bacitracin hos rotter av 100 g legemsvekt viste det seg 3 timer efter behandlingen ingen betennelsesendringer av rektalslimhinnen. Den resorpsjonsbefordrende virkning av forbindelsen ble også påvist i en prøvemodell, som for eksempel beskrevet i "Transnasal Systemic Medications", (utgiver Y.W. Chien, Verlag Elsevier, 1985), på rotter og også på mennesker.
For de fleste av de i dag kjente peptider og proteiner, som anvendes som terapeutika eller diagnostika eller i den nærmeste tid vil komme til anvendelse, er en applikasjon på slimhinnen som for eksempel den nasale, bukale, rektale eller vaginale anvendelsen, spesielt imidlertid den nasale, hensiktsmessig og mulig.
Hertil egner seg peptider og proteiner som består av 3 til 225 aminosyrer som for eksempel TRH (protirelin, tyroli-berin), LHRH (gonadoliberin), kjemisk modifiserte analog-pepeptider av de hypotalamiske regulatoriske hormoner som for eksempel buserlin, somatostatin og cykliske somatostatin-analoga, somatorelin (GRH)-analoga, analogpéptider av hypofysehormoner som for eksempel det kortikotropinanaloge alsactid (ACTH-17), kalsiumregulerende hormoner (calcitonin, parathormon) og deres analoger, samt gastointestinale hormoner (for eksempel sekretin og cholecystokinin) og pankreatiske hormoner (insulin og insulinanaloga). Spesielt egner seg slike med 3 til 51 aminosyrer.
Spesielt kan det nevnes:
Disse peptider og proteiner kan oppnås ved generelt kjente fremgangsmåter, for eksempel ved hjelp av Merrifield-syntesen, gen-engineering eller ved isolering av naturlig forekommende peptider og proteiner.
Dosen av peptidene og/eller proteinene og hjelpestoffene ved anvendelse hos pattedyr, fortrinnsvis hos mennesker ligger i tilberedningene eller produktene i området på 10 pg til 10 mg pr. peptid/protein og anvendelse og for hjelpestoffet ved en konsentrasjon på IO-<5> til 10_<1> mol/l pr. anvendelse, fortrinnsvis mellom 10~^ og IO-<2> mol/l.
Anvendelsen av tilberedningene kan foregå ved applikasjon på slimhinnen, for eksempel nasalt, buddalt, rektalt eller vaginalt. Den nasale applikasjon er herved foretrukket.
De farmakologisk anvendbare kombinasjoner og deres salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av aktivstoffene sammen med bærestoffene og som egner seg til applikasjon på slimhinnen, for eksempel tabletter, suppositorier, kapsler, geleer, filmer, emulsjoner, suspensjoner, aerosoler, oppløsninger eller sprays (Sucker, Fuchs, Speiser, "Pharmazeutische Technologie", Georg Thieme Verlag 1978).
Fortrinnsvis anvendes:
1. Vandig eller vandige alkoholiske oppløsninger til applikasjon med en drypppepipette eller en kunststoff-presseflaske eller til forstøvning med en doserings-forstøvningspumpe.
Tilberedningen kan ved siden av det virksomme stoff og resorpsjonsbefordreren inneholde en isotonisk tilsetning, for eksempel natriumklorid, kaliumnitrat, kaliumnatrium-fosfat, polyalkoholer som for eksempel glukose, mannit, sorbit, bufferstoffer som for eksempel kalium-natriumfosfat, sitronsyre og deres salter samt blandinger av de begge for å innstille et pH-område på 3 til 8, et konserveringsmiddel som benzalkoniumklorid, benzylalkohol, 1,1,l-triklor-2-metyl-2-propanol, metyl-4-hydroksybenzoat, en gelatdanner som for eksempel natrium-EDTA og som oppløsningsmiddel vann eller blandinger av vann med C^_4~alkanoler. Oppløsningen appliseres med et egnet apparat eller sprøytes i nesen eller på munns1imhinnen. 2. Vandig eller vandige alkoholiske geler til innføring i kroppshulen (munn, nese, rektum, vagina).
I tillegg vil 1. inneholde en gel med en viskositetsøkende tilsetning for eksempel en polyacrylatpolymer eller en celluloseeter som for eksempel hydrosypropylmetylcellulose (HPMC), hydrosyetylcellulose (HEC), metylhydroksyetyl-cellulose (MEEC).
3. Suspensjoner i drivgasser.
Tilberdningene kan ved siden av det mikroniserte virksomme stoff og den mikroniserte resorpsjonsbefordrer inneholde et fluorhydrokarbon som "Frigen" F 113, og et suspenderings-hjelpemiddel som sorbitantrioleat.
Som drivgasser egner seg fluorhydrokarboner for eksempel "Frigen" F 12 og "Frigen" F 114 henholdsvis deres blandinger. Fyllingen foregår på i og for seg kjent måte efter kulde-fyllefremgangsmåten eller også ved hjelp av trykkfylling. 4. Utgnidninger med baerehjelpestoffer i kapsler til intranasal resp. inhalativ anvendelse.
De mikroniserte stoffer (virksomt stoff og resorpsjonsbefordrer ) fylles eventuelt under tilsetning av et middel til forbedring av flyteegenskapene som for eksempel laktose, i hårdgelatinkapsler. Innholdet av en kapsler appliseres intranasalt, henholdsvis pulmonalt med en inhalasjonshjelp som muliggjør å overføre pulveret til et inhalerbart rør.
5. Bukkalformer
Virksomt stoff og resorpsjonsbefordrere kan foreligge i oppløst eller suspendert form. Som legemiddelformer egner det seg komprimater eller laminater av blandinger av virksomt stoff og absorpsjonsbefordrere i polymere. Som polymere kommer det på tale celluloseetere (for eksempel HPMC), karboksymetylcellulose (CMC) eller polyacrylater.
Nedenfor følger eksempler på preparater som er fremstilt under anvendelse av oppfinnelsens fremgangsmåte.
Eksempel 1
Eksempel 2 Eksempel 3
Eksempel 4
Claims (3)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat til påføring på slimhinnen inneholdende: a) ett, to eller tre peptider eller proteiner respektivt bestående av 3 til 225 aminosyrer i en konsentrasjon fra 10 jjg til 10 mg pr. peptid/protein, eller fysiologisk godtagbare salter derav, og b) et hjelpestoff,
karakterisert ved at det som hjelpestoff anvendes Bacitracin A, Colistin A eller B, Cirkulin A eller B, Polymyxin B^ eller Bg eller Polymyxin eller Dg i en konsentrasjon fra 10~5 til IO-<1> mol/l/anvendelse, eller fysiologisk godtagbare salter derav, sammen med fysiologisk godtagbare bærer og eventuelt ytterligere hjelpe- eller tilsetningsstoffer i egnet administreringsform.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et peptid eller protein med 3 til 225 aminosyrer.
3.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at det anvendes et peptid eller protein bestående av 3 til 51 aminosyrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873726324 DE3726324A1 (de) | 1987-08-07 | 1987-08-07 | Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883468D0 NO883468D0 (no) | 1988-08-04 |
| NO883468L NO883468L (no) | 1989-02-08 |
| NO179094B true NO179094B (no) | 1996-04-29 |
| NO179094C NO179094C (no) | 1996-08-07 |
Family
ID=6333298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883468A NO179094C (no) | 1987-08-07 | 1988-08-04 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for påföring på slimhinnen |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091365A (no) |
| EP (1) | EP0302466B1 (no) |
| JP (1) | JP2764930B2 (no) |
| KR (1) | KR970004039B1 (no) |
| AT (1) | ATE69556T1 (no) |
| AU (1) | AU608878B2 (no) |
| CA (1) | CA1331131C (no) |
| DE (2) | DE3726324A1 (no) |
| DK (1) | DK168273B1 (no) |
| ES (1) | ES2038725T3 (no) |
| FI (1) | FI883643A (no) |
| GR (1) | GR3003733T3 (no) |
| HU (1) | HU199301B (no) |
| IE (1) | IE60871B1 (no) |
| IL (1) | IL87362A0 (no) |
| NO (1) | NO179094C (no) |
| NZ (1) | NZ225715A (no) |
| PT (1) | PT88192B (no) |
| ZA (1) | ZA885724B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW274552B (no) * | 1992-05-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| WO1995001368A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Improved synthesis of cyclic peptides |
| US5767068A (en) * | 1997-02-13 | 1998-06-16 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
| IT1294191B1 (it) * | 1997-09-05 | 1999-03-22 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti calcitonina in un dosatore spray per somministrazione intranasale. |
| KR100611559B1 (ko) * | 1998-05-08 | 2007-04-25 | 동아제약주식회사 | 칼시토닌을 함유한 비강투여용 약제학적 조성물 |
| SE514606C2 (sv) * | 1998-08-26 | 2001-03-19 | Laekartjaenster I Vaestsverige | Läkemedel innehållande GnRH-analoger för behandling av schizofreni |
| DE10014007A1 (de) * | 2000-03-22 | 2001-10-11 | Strathmann Ag & Co | Neue Darreichungsformen für DSIP |
| US20020141970A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-10-03 | Pettit Dean K. | Stable aqueous solutions of granulocyte macrophage colony-stimulating factor |
| WO2004084859A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
| DK3445778T3 (da) | 2016-04-19 | 2020-10-12 | Griffon Pharmaceuticals Int Sa | Pegylerede bioaktive peptider og anvendelser deraf |
| WO2020196315A1 (ja) * | 2019-03-25 | 2020-10-01 | 国立大学法人筑波大学 | 細胞層透過促進剤、薬剤吸収補助用組成物、及び医薬組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3171774D1 (en) * | 1980-03-31 | 1985-09-19 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for intrarectal administration, and suppository prepared therefrom |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| CA1188987A (en) * | 1981-03-06 | 1985-06-18 | Masataka Morishita | Preparation having excellent absorption property |
| JPS58140026A (ja) * | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
| US4568665A (en) | 1982-06-25 | 1986-02-04 | Mitchell David C | Protein compounds |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| CA1249968A (en) * | 1984-04-05 | 1989-02-14 | Kazuo Kigasawa | Ointment base |
| US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
| JPS6160620A (ja) * | 1984-09-03 | 1986-03-28 | Teijin Ltd | ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物 |
| DE3532074A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-12 | Berlin Chemie Veb | Resorptionsvermittler fuer biologisch aktive peptide |
-
1987
- 1987-08-07 DE DE19873726324 patent/DE3726324A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-08-03 EP EP88112611A patent/EP0302466B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 DE DE8888112611T patent/DE3866307D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 ES ES198888112611T patent/ES2038725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 AT AT88112611T patent/ATE69556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 PT PT88192A patent/PT88192B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 ZA ZA885724A patent/ZA885724B/xx unknown
- 1988-08-04 NO NO883468A patent/NO179094C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 FI FI883643A patent/FI883643A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-08-05 JP JP63194741A patent/JP2764930B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 DK DK440888A patent/DK168273B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 IE IE240888A patent/IE60871B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 AU AU20433/88A patent/AU608878B2/en not_active Ceased
- 1988-08-05 CA CA000573914A patent/CA1331131C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 NZ NZ225715A patent/NZ225715A/xx unknown
- 1988-08-05 US US07/228,651 patent/US5091365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 IL IL87362A patent/IL87362A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 HU HU884101A patent/HU199301B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-06 KR KR1019880010046A patent/KR970004039B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 GR GR910402039T patent/GR3003733T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA885724B (en) | 1989-04-26 |
| US5091365A (en) | 1992-02-25 |
| HUT47599A (en) | 1989-03-28 |
| ATE69556T1 (de) | 1991-12-15 |
| GR3003733T3 (no) | 1993-03-16 |
| IL87362A0 (en) | 1989-01-31 |
| AU608878B2 (en) | 1991-04-18 |
| CA1331131C (en) | 1994-08-02 |
| KR890003409A (ko) | 1989-04-14 |
| IE60871B1 (en) | 1994-08-24 |
| NZ225715A (en) | 1991-02-26 |
| KR970004039B1 (ko) | 1997-03-24 |
| HU199301B (en) | 1990-02-28 |
| DK168273B1 (da) | 1994-03-07 |
| DK440888A (da) | 1989-02-08 |
| JPS6466128A (en) | 1989-03-13 |
| NO179094C (no) | 1996-08-07 |
| NO883468D0 (no) | 1988-08-04 |
| PT88192B (pt) | 1995-03-01 |
| IE882408L (en) | 1989-02-07 |
| PT88192A (pt) | 1989-06-30 |
| FI883643A0 (fi) | 1988-08-04 |
| DK440888D0 (da) | 1988-08-05 |
| JP2764930B2 (ja) | 1998-06-11 |
| ES2038725T3 (es) | 1993-08-01 |
| DE3726324A1 (de) | 1989-02-16 |
| NO883468L (no) | 1989-02-08 |
| AU2043388A (en) | 1989-04-20 |
| EP0302466B1 (de) | 1991-11-21 |
| DE3866307D1 (de) | 1992-01-02 |
| EP0302466A1 (de) | 1989-02-08 |
| FI883643A (fi) | 1989-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050031549A1 (en) | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of growth hormone | |
| JPH08505364A (ja) | カルシトニン含有医薬組成物 | |
| DE4131232A1 (de) | Pharmazeutische nasalzusammensetzung | |
| CN101151048A (zh) | 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法 | |
| RU2605288C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| US20080008661A1 (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
| NO179094B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for påföring på slimhinnen | |
| WO2007044375A2 (en) | Pth formulations and methods of use | |
| EP0571921B1 (de) | Cyclopeptide und deren Verwendung als Resorptionsförderer bei Applikation auf Schleimhäute | |
| CN106924721B (zh) | 经口腔黏膜给药的含人甲状旁腺激素的药物组合物 | |
| US20170232059A1 (en) | Composition comprising oxytocin | |
| US20200000874A1 (en) | Peptides and methods of treating dystrophy-related disorders using the same | |
| EP2908840A1 (en) | Novel use of a composition comprising oxytocin | |
| Rogerson et al. | Nasal drug delivery | |
| EP4066850A2 (en) | Peptides and methods of treating dystrophy-related disorders using the same | |
| CN1780555A (zh) | Lh－rh类似物亮丙瑞林的鼻部给药 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2002 |