KR970004039B1 - 점막 투여시 흡수 촉진제로서의 시클릭 펩티드 - Google Patents

점막 투여시 흡수 촉진제로서의 시클릭 펩티드 Download PDF

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Abstract

요약없음

Description

점막 투여시 흡수 촉진제로서의 시클릭 펩티드
본 발명은 점막 투여시에 펩티드 및 단백질의 흡수를 촉진시키는 보조제, 특히 시클릭 펩티드에 관한 것이다.
약제로서의 펩티드 및 단백질의 용도는 치료 또는 진단에 사용될 펩티드 또는 단백질이 확실하게 충분한 양으로 흡수되는 적합한 약제학적 제형으로 인한 문제점에 의해 비교적 제약 받는다.
선행 기술에 상응하는 액제는, 매일 1회 이상의 단일 투여량을 점비제(nose drops)의 형태로 경비 투여하거나 바람직한 용액을 비강에 분무하여 투여한다.〔참조 : J. Sandow, W. Petri in Transnasal Systemic Medications, published by Elsevier, (1985) 183-199〕. 이러한 목적을 위해서, 보존제가 첨가된, 내성이 우수한 수용액을 사용하는 것이 공지되어 있다. 공지된 흡수 증진 보조제(흡수 강화제)는 모두 점막을 자극하거나 불쾌한 냄새 또는 맛으로 인해 적합하지 못하여, 이들은 종종, 1회 투여시에도 많은 고통 및 최루를 일으키며, 수회 투여시에는 비점막의 점진적 자극 및 염증을 일으킨다. 이는 예를들어, 푸시드산의 유도체 및 갈산 및 다양한 글리콜(폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜)에 적용된다.
본 발명의 목적은 점막 투여시 흡수를 촉진시키고 내성이 우수한, 즉 점막을 자극하지 않는 보조제를 개발하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 따라서 하기 일반식(Ⅰ)의 보조제 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 사용하여 수득한다.
Figure kpo00001
상기 식에서, B는 염기성 아미노산이고, A/B 는 산성 또는 염기성 아미노산이며, X는 친수성의 중성 아미노산이고, L은 친유성의 중성 아미노산이며, R은 수소 또는 아실 라디칼이다.
B, A/B, X 및 L은 천연적으로 존재하는 아미노산[참조 :
Figure kpo00002
,
Figure kpo00003
, The Peptides, Volume I, New York, 1965] 및 2,4-디아미노부티르산 및 키랄일 경우에는 D 또는 L 형태일 수 있는, 이들의 광학대칭제 및 간단한 대사물질로부터 유도되는 라디칼이 바람직한다.
다른 언급이 없는한, 3-문자 기호[참조 : Pure & Appl. Chem. 56(1984) 595-624 및 Eur. J. Biochem. 138(1984) 9-37]를 이후의 아미노산 잔기에 사용한다. 기호 "D"는 잔기가 D-아미노산의 잔기인 경우에 이들 기호의 접두어로 사용되며, 배위 기호가 없는 잔기는 L 배위를 갖는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 B는 리신, 오르니틴, 히스티딘, 2,4-디아미노부티르산 또는 아르기닌이고, A/B는 리신, 오르니틴, 히스티딘, 2,4-디아미노부티르산, 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산이며, X는 아스파라긴, 글루타민, 세린 또는 트레오닌이고, L은 로이신, 이소로이신, 발린, 트레오닌, 페닐알라닌 또는 트립토판이며, R은 수소, 또는 구조식
H－Dab－,
H－Ser－,
H－Ile－,
H－Thr－Dab－,
H－Thr－Ser－,
H－Dab－Thr－Dab－,
H－Dab－Thr－Ser－,
H－Leu－Glu－Ile－,
Ac－Dab－Thr－Dab－,
Ac－Dab－Thr－Ser－ 또는
Ac－Leu－Glu－Ile－의
아실 라디칼인 화합물이 바람직하며, 여기에서 각각의 아미노산은 D 또는 L 형태로 존재할 수 있다.
여기에서, Ac는
Figure kpo00004
(여기에서, S는 또한 설폭사이드 또는 설폰형태로 존재할 수 있고, 이중결합은 수소화될 수 있다),
Figure kpo00005
이다.
특히 바람직한 화합물은 펩티드 항생물질로서 공지된, 예를들어 하기와 같은 바시트라신, 콜리스틴, 서쿨린 및 폴리마익신으로 밝혀졌다[참조 : R. Reiner, Antibiotica und
Figure kpo00006
Chemotherapeutica (Antibiotics and Selected Chemotherapeutics), Georg Thieme Stuttgart]:
바시트라신 A :
Figure kpo00007
콜리스틴 A 또는 B
Figure kpo00008
서쿨린 A 또는 B
Figure kpo00009
폴리마익신 B1또는 B2
Figure kpo00010
폴리마익신 D1또는 D2
Figure kpo00011
저하된 항생 작용 및 독성으로 인하여, 예를 들어 하기의 폴리마익신 B 노나펩티드(PMBN) 또는 폴리마익신 B 헵타펩티드(PMBH)와 같이, 측쇄가 부분적으로 또는 완전히 분해된 일반식(Ⅰ)의 시클릭 펩티드가 또한 중요하다[참조 : T. Suzuki 등, J. Biochem. Yokyo 54(1963) 555 ; 56(1964) 335 ; S. T. Chihara 등, Agr. Biol. Chem. 37(1973) 2455-2463) ; M. Vaara 및 T. Vaara, Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy 24(1983) 107-113] :
폴리마익신 B 노나펩티드(PMBN):
Figure kpo00012
폴리마익신 B 헵타펩티드(PMBH):
Figure kpo00013
본 발명에 따른 화합물은 펩티드 화학의 통상적인 방법[참조 : Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of organic Chemistry, 15/1 및 2]을 사용하여, 예를 들어 C-말단부로부터 단계적으로 제조하거나, 문헌[참조 : EP-A 87 106 224.6]에 기술된 바와 같이 단편 축합시킨 후 폐환시키거나, 상응하는 천연적으로 존재하는 펩티드를 분리시킨 후, 필요할 경우 효소 분해에 의해, 분해시켜 제조할 수 있다[참조 : T. Suzuki 등, J. Biochem. Tokyo 54(1963) 555 ; 56(1964) 335 ; S.T. Chihara 등, Agr. Biol. Chem. 37(1973) 2455-2463 ; M. Vaara 및 T. Vaara, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24(1983) 107-113].
본 발명에 따른 화합물은 펩티드 및 단백질의 점막투여시 흡수를 증가시키는데 많은 기여를 한다. 즉, 본 발명에 따른 화합물은 가한 후의 펩티드 또는 단백질의 활성은 300 내지 400% 증가하여, 개별적인 경우에는 1000% 이상 증가할 수도 있다. 활성의 증가는 예를들어, LHRH(고나돌리베린), LHRH 효능제(부세렐린) 및 유사한 노나 및 데카펩티드), 성장 호르몬 방출 호르몬 및 효능제, ACTH(코르티코트로핀) 및 효능제 및 카시토닌 및 효능제로 입증되었다.
실시예
1.LHRH(고나도렐린 및 LHRH 효능제(예:부세렐린)의 경비 및 직장 흡수에 대한 시클릭 펩티드의 효과는 하기 방법으로 연구한다 : 체중이 60g인 암컷 래트를 말 혈청 고나도트로핀(PMSG) 10 I.U.(제 1 일, 09:00시)로 전처리하여 난포를 자극한다. 전처리한 후 3일 뒤, 약 14:00시에 자발적으로 일어나는 배란을, 페노바르비탈(4㎎/동물, 복강내 투여, 약 13:00시)을 주입하여 억제한다. 약 13:30시에 시험물질을 사용하여 치료를 수행한다(예 : 2 내지 20㎕의 용적으로, pH가 3.0 내지 7.5인 생리학적으로 허용되는 완충용액중의 LHRH 또는 부세렐린의 비강내 투여, 좌제의 직장 투여 등).
이 치료는 배란을 투여량에 의존하도록 유도한다. 실험 다음날(제 4 일), 동물을 약 09:00시에 희생시키고, 두 나팔관(uterine tubes)을 절단한 후, 페이턴트 블루우(patent blue)으로 착색시키고, 입체 현미경하에서 난자 수를 센다(시험 물질의 배란 효과). 점막 표면으로부터의 시험 물질의 흡수 증가량은, 예를들어, 0.001 내지 0.05M의 바시트라신의 부재하에 또는 이를 가한 후에 배란 효과의 비교하여 평가한다. 또한, 처리한 후 1시간 뒤, 동일한 실험 계획에서 형청내 황체 형성 호르몬(LH)의 투여량-의존 증가량을 효과의 척도로 사용할 수 있다[참조 : Sandow J, von Rechenberg W & Jerzabek G(1976); The effect of LHRH, Prostaglandins and synthetic analogues of LHRH on ovarian metabolism. Europ. J. Obstetr. Gynaec. Reprod. Biol. 6, 185-190]
본 실험 계획에서, 0.1%의 젤라틴을 함유하는 생리학적 식염수중의 LHRH 8㎍의 배란 효과가 0.001M의 바시트라신 용액중의 LHRH 2㎍의 배란 효과와 동일하다는 것이 판명되었다. 또한, 이 효과는 LH 방출을 관찰할 때 0.001M 콜리스틴의 존재하에서 나타났다. 이와 유사하게, 본 실험 계획에서, 0.1%의 젤라틴을 함유하는 생리학적 식염수중의 부세렐린 80ng의 배란 효과는 0.001M의 바시트라신 용액중의 부세렐린 20ng의 효과에 상응한다. 또한, 흡수의 증가는 0.001M의 바시트라신의 존재하에서 부세렐린에 의한 LH 방출량을 측정함으로써 나타났다. 이러한 경우에 있어서, 3 이상의 인자로 증가한다.
2. 증가된 흡수에 기인한 효과의 향상을 검출하는데 적합한 또다른 방법의 예는 수컷 래트에서 LH 방출량을 측정하는 것이다(체중 100g, 우레탄 마취하에서), 이 과정은 치료(예 : 생리식염수중의, 바시트라신, 폴리마익신 B 또는 유사한 시클릭 펩티드를 첨가하거나 첨가하지 않은 시험물질의 경비 또는 직장 투여)후 6 내지 7시간에 걸쳐 호르몬 방출의 비교를 수반한다. 바시트라신 및 콜리스틴 및 폴리마익신 B(0.01M)가 투여량 10ng의 부세렐린의 효과를, 3.3 내지 14의 인자로 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 커브하의 면적으로 측정된다.
동일한 모델에서, 래트를 부세렐린 좌제로 직장 치료하는 경우, 배란을 바시트라신 부재하에서는 400ng 투여량에서 일어나는 반면, 바시트라신을 첨가한 후에는 부세렐린 단 50ng의 투여량에서 유발된다.
3. GHRH 동족체의 경비 흡수시의 시클릭 펩티드의 효과는 하기 방법으로 연구한다 : LHRH의 배란 효과에 대해 기술한 바와 같은 동일한 모델에서, PMSG로 전처리한 후 3일 뒤에 성장 호르몬(GH)의 방출을 시험할 수 있다. 혈청내의 GH는 치료(예:경비 또는 직장 투여)한 후 15내지 120분 뒤 특정 방사성 면역분석으로 결정한다.
바시트라신 부재하의 40㎍의 투여량(비강내 투여)에서 (DAla2) GRF-29 아미드의 효과는 0.001M의 바시트라신을 첨가한 20㎍의 투여량의 효과에 상응한다는 것이 판명되었다. 결과는 유전자 조작으로 생성되는 그밖의 GHRH 효능제, 예를들어, (DAla2, NLeu27) GRE-29 아미드 및 GHRH 유도체(Leu 27, Gly 45) GHRH(1-44)와 유사하다.
4. ACTH(코르티코트로핀) 및 ACTH 동족CP의 흡수에서 시클릭 펩티드의 효과는 펜토바르비탈 또는 에테르 마취하에서 치료한 후의 수컷 래트(체중 100g)로 관찰한다. 혈청내의 코르티코스테론 방출량은 효과의 척도로서, 특정 방사선 면역 분석으로 측정한다. 예를들어, 5㎍의 투여량으로 ACTH 동족체 알삭티드(ACTH-17)에 의해 비강 치료한 후 3시간내 걸쳐 코르티코스테론 방출량은 0.01M 바시트라신의 존재하에 5의 인자로 증가한다.
5. 칼시토닌 및 칼시토닌 동족체(예 : 살몬 칼시토닌)의 흡수에 대한 시클릭 펩티드의 효과는 체중 100 또는 200g의 수컷 래트에 대하여, 예를들어 살몬 칼시토닌으로 경비 치료한 후, 1 내지 6시간에 걸쳐 형청 칼슘 농도를 측정함으로써 관찰할 수 있다. 이로써, 살몬 칼시토닌 0.6 내지 1.2㎍의 효과는, 예를들어, 0.01M의 바시트라신 첨가에 의해 4 내지 6의 인자로 증가된다는 것이 밝혀졌다.
6. 흡수를 증가시키는 보조제로서 사용되는 다양한 시클릭 펩티드의 내성은 기니아 피그의 분리한 위점막에 대해 시험할 수 있다[참조 : Wirth K, Bickel M &
Figure kpo00014
N(1987); 분리된 기니아 피그 위점막을 통한 페이턴트 블루 침투 : 위 자극제를 평가하는 정량적 방법. Med. Sci. Res. 15, 881.].
이로부터, 갈산, 예를들어 흡수를 크게 증가시키는 데옥시콜산은 0.002M 정도의 낮은 농도에서, 페이턴트 블루의 침투를 증가시키는 점막 손상을 유발시키는 반면, 10배 높은 0.02M의 농도가, 예를들어 LHRH 동족체 부세렐린으로 시험한 래트에서 흡수를 증가시키는데 필요한 것으로 나타났다. 이와 대조적으로, 농도 0.006M 이상의 바시트라신은 손상없이 점막에 위치시킬 수 있는 반면, 0.001M 정도의 낮은 농도의 바시트라신 첨가는, 예를들어 LHRH 효능제, GHRH 효능제 및 유사한 활성 성분의 흡수를 3 내지 4의 인자로 증가시킨다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 10-5내지 10-1㏖/ℓ 의 농도로 1 내지 200㎕ 인간에게 경비 투여할 때, 큰 고통을 유발시키지 않는다. 실시예 6에서 예시된 바와 같이, 분리된 위점막의 모델에서 어떠한 손상도 유발시키지 않는다. 마찬가지로, 동일한 농도를 질, 직장 또는 구강 약제 형태(예 : 필름, 정제, 좌제)로 국소 투여해도 점막을 자극하지 않는다. 체중 100g의 래트에게 바시트라신 1㎎의 활성 성분을 함유하는 경질 지방좌제를 직장 투여하는 경우, 치료한 후 3시간 뒤 직장 점막의 염증성 변화는 발견되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물의 흡수 촉진 효과는 또한, 예를들어 기술된 바와 같은 시험 모델[참조 : Transnasal Systemic Medications, Y.W. Chien, Elsevier, 1985], 래트 및 사람에게서 입증되었다.
사용되고 있거나 가까운 미래에 사용될, 현재 공지된 대부분의 펩티드 및 단백질은 치료제 또는 진단제로서 점막(예 : 경비, 구강, 직장 또는 질용, 특히 경비용)에 적합하게 투여할 수 있다.
이러한 목적에는, TRH(프로티렐린, 티롤리베린), LHRH(고나돌리베린), 시상하부 조절 호르몬의 화학적으로 개질된 동족 펩티드[예 : 부세렐린, 소마토스타틴 및 시클릭소마토스타틴 동족체, 소마토렐린(GRH) 동족체], 뇌하수체 호르몬의 동족 펩티드[예 : 코르티코트로핀 동족 알삭티드(ACTH-17)], 칼슘 조절 호르몬(예 : 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬) 및 이의 동족체, 위장 호르몬(예 : 세크레틴 및 콜레키스토키닌) 및 췌장 호르몬(예 : 인슐린 및 인슐린 동족체)과 같은 3 내지 225개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 및 단백질이 적합하다. 특히 3 내지 51개의 아미노산으로 이루어진 경우가 바람직하다.
하기의 펩티드 및 단백질이 언급될 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
이러한 펩티드 및 단백질은 통상적으로 공지된 방법, 예를들어 메리필드 합성(Merrifield synthisis) 또는 유전공학으로 수득할 수 있고, 천연적으로 존재하는 펩티드 및 단백질을 분리하여 수득할 수 있다.
본 발명은 또한, a) 각각 3 내지 225개의 아미노산, 특히 3 내지 51개의 아미노산으로 이루어진 1,2 또는 3개의 펩티드 또는 단백질, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 b) 하기 일반식(Ⅰ)의 보조제 또는 각각의 경우에 이의 생리학적으로 허용되는 염의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다 :
Figure kpo00017
상기 식에서, B는 염기성 아미노산이고, A/B는 산성 또는 염기성 아미노산이며, X는 친수성의 중성 아미노산이고, L은 친유성의 중성 아미노산이며, R은 수소 또는 아실 라디칼이다.
바람직한 조성물은 B는 리신, 오르니틴, 히스티딘, 2,4-디아미노부티르산 또는 아르기닌이고, A/B는 리신, 오르니틴, 히스티딘, 2,4-디아미노부티르산, 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산이며, X는 아스파라긴, 글루타민, 세린 또는 트레오닌이고, L은 로이신, 이소로이신, 발린, 트레오닌, 페닐알라닌 또는 트립토판이며, R은 수소, 또는 구조식
H－Dab－,
H－Ser－,
H－Ile－,
H－Thr－Dab－,
H－Thr－Ser－,
H－Dab－Thr－Dab－,
H－Dab－Thr－Ser－,
H－Leu－Glu－Ile－,
Ac－Dab－Thr－Dab－,
Ac－Dab－Thr－Ser－ 또는
Ac－Leu－Glu－Ile－의
아실 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 보조제를 함유하는 조성물이며, 여기에서 각각의 아미노산은 D 또는 L 형태로 존재할 수 있다.
여기에서, Ac는
Figure kpo00018
(여기에서, S는 또한 설폭사이드 또는 설폰형태로 존재할 수 있고, 이중결합은 수소화될 수 있다).
Figure kpo00019
이다.
바시트라신 A, 콜리스틴 A 또는 B, 서쿨린 A 또는 B, 폴리마익신 B1또는 B2, 또는 폴리마익신 D1또는 D2로 이루어진 그룹중에서 선택된 보조제를 함유하는 조성물이 특히 중요하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한, 3내지 225개, 특히 3 내지 51개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 또는 단백질을 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 예를들어, 바시트라신과 같은 보조제와 결합된, 2 또는 3개의 상이한 펩티드 및/또는 단백질(예 : 코르티코트로핀＋LHRH＋GRH 또는 프로티렐린＋LHRH＋GRH)을 특히 진단제로서 사용하는 것이 중요하다.
포유동물, 바람직하게는 인간에게 사용할 경우, 본 발명에 따른 조성물 또는 생성물중의 펩티드 및/또는 단백질 및 보조제의 투여량은 각각의 펩티드/단백질 및 사용시에 대해 10㎍ 내지 100㎎의 범위이고, 보조제의 경우에는 각각의 사용시에 대해 10-5내지 10-1㏖/ℓ, 바람직하게는 10-4내지 10-2㏖/ℓ의 농도이다.
본 발명에 따른 조성물은 점막, 즉, 비강, 구강, 직장 또는 질내로 투여함으로써 사용할 수 있다. 여기서는 경비 투여가 바람직하다.
본 발명의 약리학적으로 유용한 혼합물 및 이의 염은, 활성 성분의 유효량을 비히클과 함께 함유하고, 예를들어 정제, 좌제, 캡슐제, 겔제, 필름제, 유제, 현탁제, 에어로졸제, 용제 또는 분무제와 같이, 점막에 투여하기에 적합한 약제학적 생성물을 제조하기 위해 사용할 수 있다[참조 : Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie(Parmaceutical Technology), Georg Thieme, 1978].
바람직하게는 다음과 같이 사용한다.
1. 적하관 또는 플라스틱 압축병으로 투여하거나 계량 분무 펌프로 분무시키는 수용액 또는 알콜성 수용액.
이 조성물은 활성 성분 이외에 흡수 촉진제, 강장 첨가제[예 : 염화나트륨, 질산칼륨, 인산칼륨나트륨, 폴리알콜(예 : 글루코즈, 만니톨 또는 소르비톨)], pH를 3 내지 8로 조절하기 위한 완충물질(예 : 인산칼륨 나트륨, 시트르산 및 이의 염, 또는 두가지의 혼합물), 보존제(예 : 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질알콜, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 또는 메틸 4-하이드록시벤조에이트), 킬레이트화제(예 : 나트륨 EDTA) 및 용매[예 : 물, 또는 (C1-C4)-알칸올과 물의 혼합물]를 함유할 수 있다. 용액을 적합한 장치로 투여하거나 비강 또는 구강 점막으로 분무한다.
2. 체강(구강, 비강, 직강 또는 질)으로 도입시키는 수성 또는 수-알콜성 겔.
1 이외에, 겔은 점성을 증가시키는 첨가제[예 : 폴리아크릴레이트 중합체 또는 셀룰로즈 에테르(예 : 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC) 또는 메틸하이드록시에틸셀룰로즈(MHEC))]를 함유한다.
3. 추진 가스중의 현탁제
조성물은 미분화된 활성 성분 및 미분화된 흡수 촉진제 이외에 불소화 탄화수소(예 :
Figure kpo00020
Frigen F 113) 및 현탁 보조제(예 : 소르비탄 트리올레이트)를 함유할 수 있다.
적합한 추진 가스는 불소화 탄화수소(예 :
Figure kpo00021
Frigen F 112 및
Figure kpo00022
Frigen F 114) 및 이의 혼합물이다. 용기는 자체로서 공지된 방법으로 냉각 충진 공정 또는 압축 충진 공정에 의해 충진시킬 수 있다.
4. 경비용 또는 흡입용 캡슐에서 비히클을 함유하는 배산제.
미분화된 성분(활성 성분 및 흡수 촉진제)을 필요할 경우 유동성을 증가시키는 제제(예 : 락토즈)를 가한후에 사용하여, 경질 젤라틴 캡슐을 충진시킨다. 캡슐의 함유물의 경비 또는 폐내 투여는 분제룰 흡입가능한 에어로졸제로 전환시킬 수 있는 흡입 보조제에 의해 수행한다.
5. 구강약제형
활성 성분 및 흡수 촉진제는 용해되거나 현탁된 형태일 수 있다. 적합한 약제형은 중합체중의 활성 성분 및 흡수 촉진제의 혼합물로 이루어진 압착 또는 적층된 생성물이다. 중합체는 셀룰로즈 에테르[예 : HPMC, 카복시메틸셀룰로즈(CMC)] 또는 폴리아크릴레이트가 바람직하다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 대표적으로 지적된 조성물로 본 발명을 제한하지는 않는다 :실시예 1
비강용 액제
부세렐린0.15㎎
바시트라신1.50㎎
염화나트륨0.80㎎
시트르산·H200.11㎎
시트르산나트륨·2H200.15㎎
벤즈알코늄 클로라이드0.01㎎
이나트륨 EDTA0.01㎎
정제수0.1000㎖까지
실시예 2
겔제
[D-Ala2]소마토렐린-(1-29)아미드0.020㎎
콜리스틴1.200㎎
폴리아크릴산 9400.400㎎
15% 수산화나트륨 용액 0.900㎎
글리세롤15.000㎎
메틸 4-하이드록시벤조에이트0.150㎎
정제수100.000㎎까지
실시예 3
좌제
살몬 칼시토닐0.200㎎
폴리마익신1.000㎎
좌제용 기제(경질 지방)2.500g까지
실시예 4
진단제
프로티렐린0.050㎎
고나돌리베린0.025㎎
소마톨리베린0.025㎎
바시트라신0.250㎎
시트르산·H200.170㎎
인산일수소이나트륨·12H201.100㎎
염화나트륨0.600㎎
벤질알콜1.000㎎
정제수0.100㎖까지

Claims (6)

  1. a) 각각 3 내지 225개의 아미노산으로 이루어진 1,2 또는 3개의 펩티드 또는 단백질, 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 b) a)의 펩티드 또는 단백질의 점막으로의 흡수를 촉진시키는 하기 일반식(Ⅰ)의 시클릭 펩티드, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 약리학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00023
    상기 식에서, B는 염기성 아미노산이고, A/B는 산성 또는 염기성 아미노산이며, X는 친수성의 중성 아미노산이고, L은 친유성의 중성 아미노산이며, R은 수소 또는 아실 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서, B는 리신, 오르니틴, 히스티딘, 2,4-디아미노부티르산 또는 아르기닌이고, A/B는 리신, 오르니틴, 히스티딘, 2.4-디아미노부티르산, 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산이며, X는 아스파라긴, 글루타민, 세틴 또는 트레오닌이고, L은 로이신, 이소로이신, 발린, 트레오닌, 페닐알라닌 또는 트립토판이며, R은 수소, 또는 구조식 H－Dab－, H－Ser－, H－Ile－, H－Thr－Dab－, H－Thr－Ser－, H－Dab－Thr－Dab－, H－Dab－Thr－Ser－, H－Leu－Glu－Ile－, Ac－Dab－Thr－Dab－, Ac－Dab－Thr－Ser－ 또는 Ac－Leu－Glu－Ile－[여기에서, 각각의 아미노산은 D 또는 L 형태로 존재할 수 있으며, Ac는
    Figure kpo00024
    (여기에서, S는 또한 설폭사이드 또는 설폰형태로 존재할 수 있고, 이중결합은 수소화될 수 있다),
    Figure kpo00025
    이다]의 아실 라디칼인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 바시트라신 A, 콜리스틴 A 또는 B, 서쿨린 A 또는 B, 폴리마익신 B1또는 B2또는 폴리마익신 D1또는 D2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시클릭 펩티드가 사용되는 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 3 내지 225개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 또는 단백질이 사용되는 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 3 내지 51개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 또는 단백질이 사용되는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 적하관 또는 플라스틱 압축병으로 투여하거나 계량분무 펌프로 분무시키기 위한 용액제 ; 체강내로 도입시키기 위한 겔제 ; 추진 가스상의 현탁제 ; 비강용 또는 흡입용 캡슐중 비히클과의 배산제 ; 및 구강약 제형으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 제형으로 사용하기 위한 조성물.
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