HU199301B

HU199301B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising cyclopeptide as auxiliary

Info

Publication number: HU199301B
Application number: HU884101A
Authority: HU
Inventors: Juergen K Sandow; Rainer Schmiedel; Klaus Wirth; Hans P Merkle; Susanne Raehs
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-08-07
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1990-02-28
Also published as: ATE69556T1; FI883643A0; JPS6466128A; NO179094C; ES2038725T3; NO883468D0; PT88192A; NZ225715A; HUT47599A; IL87362A0; AU608878B2; PT88192B; DE3726324A1; US5091365A; IE882408L; KR970004039B1; DK440888A; KR890003409A; DK168273B1; IE60871B1

Description

A találmány tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek segédanyagként ciklopeptideket tartalmaznak a nyálkahártyán történő alkalmazás esetén a peptidek és fehérjék felszívódásának elősegítésé re.

Peptidek és fehérjék gyógyszerként történő felhasználását rendkívüli módon megnehezíti az a tény, hogy nehéz olyan alkalmas --gyógyászati készítményt előállítani, amelyből a terápiás vagy diagnosztikai célra felhasználandó peptid vagy fehérje kielégítő mennyiségben és megbízhatóan felszívódik.

A jelenleg ismert megoldás szerint nazális felhasználásnál napi egy vagy több egységadagot készítenek, orrcsepp formájában vagy megfelelő oldatnak az orrba történő befecskendezésével (J. Sandow, W. Petri: Transnasal Systemic Medicatiohs, Verlag Elsevier, 183-199, 1985). Ismert, hogy erre a célra jól elviselhető, vizes, konzerválóanyagokkal adalékolt oldatokat alkalmaznak. A felszívódás növelésére ismert -segédanyagok (absorption enhancers) valamennyien izgatják a nyálkahártyát, vagy kellemetlen szaguk vagy izük miatt alkalmatlanok, és gyakran már egyszeri alkalmazás esetén is kifejezett fájdalmat vagy könnyfolyást okoznak, és többszöri felhasználásuknál az orr nyálkahártyájának erős izgatását és gyulladását váltják ki. Ez érvényes például a fuzidinsav-származékokra, az epesavakra és a különféle glikolokra (polietilénglikol, propilénglikol) is.

A találmány feladata ezért olyan segédanyagok felkutatása, amelyek a nyálkahártyán történő alkalmazásnál a felszívódást elősegítik és jól elviselhetók, azaz nem izgatják a nyálkahártyát.

A találmány szerint a feladatot úgy oldjuk meg, hogy a (I) általános képletű segédanyagot, (ciklopeptidet) vagy annak gyógyszerészeti célra alkalmas sóját alkalmazzuk.

Előnyösek azok a Β, A/B, X és L csoportok, amelyek a természetben előforduló aminosavak ból (Schröder, Lübke: The Peptides, I. kötet, New York, 1965) vagy a 2,4-diamino-vajsavból, ezek antipódjaiból és egyszerű metabolitjaikból levezethetők, és amelyek amennyiben aszimmetrikusak, a D- vagy L-alakban is előfordulhatnak.

Ha másként nem jelezzük, a következőkben az aminosav csoportokra a hárombetűs jelölést [lásd például Pure Appl. Chem. 56 (1984) 595-624 és az Eur. J. Biochem. 138 (1984) 9-37) alkalmazzuk. Ezek elé a jelek elé a D betűt írjuk, amikor D aminosavról van szó. A konfiguráció megjelölése nélküli csoportok L konfigurációjúak.

Az (1) általános képletben B jelentése lizin, ornitin, hisztidin, vagy

2,4-diamino-vajsav,

A/B jelentése lizin,· ornitin, 2,4-diamino-vajsav, aszparaginsav vagy glutaminsav,

X jelentése aszparagin, glutamin, szerin vagy treonin,

L jelentése leucin, izoleucin, valin, vagy fenilalanin és

R jelentése a következő szerkezetű acilcsoport:

Ac-Leu-Glu-Ile, ahol az aminosavak D- vagy L-alakúak lehetnek és ahol

Ac jelentése (1) képletű csoport, és ahol a kettőskötés hidrogénezve is lehet, vagy (21 képletű csoport, vagy (3) képletű csoport, különösén előnyösek a peptid antibiotikumok közül ismert Bacitrain, Kolisztin, Cirkulin és Polimixin (lásd. R. Reiner: Antibiotica und ausgewáhlte Chemotherapeutica, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) (mint például a (II) képletű Bacitracin A, (III) képletű Kolisztin A.vagy B, a (IV) képletű Cirkulin A vagy B, az‘(V) képletű Polimixin Bi vagy Bz, a (VI) képletű Polimixin Di vagy Dz).

Kisebb antibiotikus hatásuk és toxicitásuk miatt érdekesek azok a (I) általános képletű ciklopeptidek is, amelyek részben vagy teljesen lebontott oldallánccal rendelkeznek [T. Suzuki és munkatársai: J. Biochem. Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335; S. T. Chihara és munkatársai; Agr. Bioi. Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara és T. Vaara: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1983) 107-1131, mint például a (VII) képletű Polimixin B Nonapeptid (PMBN) vagy a (VIII), képletű Polimixin B Heptapeptid (PMBH).

A találmányban előforduló vegyűletek előállítása a peptidkémiában szokásos módszerekkel történhet (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, 15/1. és 2. kötet), például a C-terminális végeken történő fokozatos felépítéssel vagy szegment-kondenzációt követő ciklizálással (például a 87 106 224 6. számú európai közzétételi iratban ismertetett eljárással), vagy izolálást követő lebontással, adott esetben enzimes hasítással, a megfelelő természetben előforduló peptidekböl [T. Suzuki és munkatársai: J. Biochem. Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335;

S. T. Chihana és munkatársai; Agr. Biot Chein. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara és T. Vaara: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1983) 107-1131.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyűletek jelentős mértékben hozzájárulnak a peptidek és fehérjék felszívódásának javításához nyálkahártyán történő alkalmazás esetén, igy a peptidek vagy proteinek hatékonyságának növelése a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyűletek hozzáadása esetén 300-400%, és egyes esetekben 1000%-ot is meghaladhat. A hatékonyság növelését például az LHRH (Gonadoliberin), LHRH agonisták (Buzerelin és hasonló nonaés dekapeptidek), Growt Hormoné Releasing Hormoné és agonistái, ACTH (Kortikotropin)

-2HU 199301 Β cs agonistái, valamint a kalcitonin és agonistái esetére mutattak ki.

Példák

1. A ciklopeptidek halasa az LHRH (Gondadorelin) és az LHRH agonisták (Buzerelin) nazális és rektális felszívódására a kővetkező módon. mutatható ki:

^-g testtómegü nőnemű patkányokat 10

1. E. lószéruni-gonad'Otropinnal (PMSG) élőkézelúnk (1. nap 9:00 óra) a tüsző stimulálására. Az előkezelés utáni harmadik napon a spontán 14:00 óra körül fellépő ovulációt fenobarbitállal végzett injekcióval (4 mg/állat

i.p. 13:00 órakor) elősegítjük. A vizsgálandó anyaggal végzett kezelés (például LHRH vagy Buzerelin intranazális adagolása fiziológiailag alkalmas puffer oldatban pH = 3,0-7,5 között

2-20 mikroliter térfogatban, kúpok rektális alkalmazása, stb.) 13:30 történik. Ez a kezelés dózistól függően kiváltja az ovulációt. A következő kísérleti napon (negyedik nap) 9:00 az állatokat elöljük, mindkét petevezetéket preparáljuk és Patentblau színezékkel festjük, majd sztereo mikroszkóppal megszámoljuk a petesejtek számát (a vizsgálandó anyagok ovulációs hatása). A vizsgálandó anyagok nyálkahártya felületén történő felszívódásának növekedését ügy állapítjuk meg, hogy összehasonlítjuk az ovulációra gyakorolt hatásukat például 0,001-0,05 mól Bacitracin hozzáadásával és anélkül. Ugyanebben a kísérleti elrendezésben a szérumban egy órával a kezelés után mért luteinizáló hormon (LH) dózisfüggö növekedését is alkalmazhatjuk, mint a hatás paraméterét ISandow J., von Rechenberg W. és Jerzabek G. (1976): The effect of LHRH, prostaglandins and synthetic analogues of LHRH on ovarian metabolism. Europ. J. Obstetr. Gynec. Repród. Bioi. 6, 185-190).

Azt tapasztaltuk, hogy 8 mikrogramm LHRH fiziológiás konyhasóoldatban 0,1% zselatinnal ebben a kísérleti elrendezésben ugyanakkora ovulációs hatást fejt ki, mint 2 mikrogramm LHRH 0,001 mólos Bacitracin oldatban. Ugyanezt a hatást tapasztaltuk továbbá 0,001 mól Kolisztin jelenlétében az LH-felszabaditás vizsgálatakor. Ugyanis 80 ng Buzerelin ovulációra gyakorolt hatása fiziológiás konyhasó oldatban 0,1% zselatinnal ebben a kísérleti elrendezésben megfelelt 20 ng Buzerelin hatásának 0,001 mól Bacitracin oldatban. A felszívódás növekedése abban a vizsgálatban is egyértelmű, amelyet a Buzerelin általi LH-felszabaditás meghatározásával végeztünk 0,001 mól Bacitracin’ jelenlétében. Itt a felszívódás több mint háromszorosára növekedett.

2. Egy másik módszer annak kimutatására, hogy a hatás a megnóvekedett felszívódás miatt megnövekszik, például az LH-fel4 szabaditás meghatározása hímnemú patkányoknál (100 g testtömeg, uretán narkózisban). Itt a hormonfelszabadítást 6-7 órával a kezelés után hasonlítjuk össze (példáu) a .vizsgálandó anyagokat fiziológiás konyhasóoldathan Bacitracin, Poliinixin B vagy hasonló ciklopeplidek hozzáadásával és anélkül nazálisán vagy rcktálisan alkalmazzuk). Azt találtuk, hogy mind a Bacitracin, mind a Kolisztin és a Polimixin B (0,01 mólnyi) 10 ng Buzerelin hatását 3,3-14-szeresére növeli, a görbe alatti területtel mérve.

. Azonos modellben, ha a patkányokat Buzerelin kúppal rektálisan kezeljük, az ovulá5 ció Bacitracin hozzáadása nélkül 400 ng dózisnál következik be, míg Bacitracin hozzáadásával már 50 ng Buzerelin ovulációt vált ki.·

3. A ciklopeptidek hatását a GHRH analógok nazális felszívódására a következő módon vizsgáljuk:

Az LHRH ovulációs hatására ismertetett modellben a PMSG-vel végzett előkezelés utá5 ni harmadik napon vizsgálhatjuk a növekedési hormon (Growth Hormoné, GH) felszabadulását. A GH szérumban történő meghatározását a (például nazális vagy rektális) kezelés után 15-120 perccel speciális Radioimmu3 noassay-vel végezzük.

Azt találtuk, hogy Bacitracin nélkül 40 mikrogramm i.n. (DAla25-GRF29-amid hatása ugyanakkora, mint 20 mikrogramm dózis 0,001 mól Bacitracin hozzáadásával tapasztal5 ható hatása. Ugyanezt az eredményt tapasztaltuk más GHRH-agonistákkal is, például (DAla2), NLeu27/GRF-29-amiddal és géntechnológiáikig előállított GHRH-származékkal (Leu27, Gly45) GHRH (1-44).

)

4. A ciklopeptidek hatását az ACTH (kortikotropin) és ACTH-analógok felszívódására hímnemú patkányokon vizsgáltuk (100 g testtömeg) pentobarbitálos vagy éteres nar> kózisban végzett kezelés után. A hatás paramétereként a szérumban meghatároztuk a kortikoszteron felszabadulást speciális radioimmu noassay-vel. Azt tapasztaltuk, hogy például ACTH-analóg alzaktiddal ÍACTH-17) 5 ) mikrogramm dózisban nazálisán végzett kezelés után 0,01 mól bacitracin jelenlétében a kortikoszteron felszabadulás 3 órán keresztül ötszörösére növekszik.

i 5. A ciklopeptidek hatását kalcitonin és kalcitonin-analógok (például Salmon kalcitonin) felszívódására hímnemú patkányoknál vizsgálhatjuk, amelyek 100 vagy 200 g testtömegúek. Például úgy, hogy Salmon kalcito) ninnal végzett intranazális kezelés után meghatározzuk a szérum kalciumkoncentrációját 1-6 órával kezelés után. Azt tapasztaltuk, hogy 0,6-1,2 mikrogramm Salmon kalcitonin hatása 0,01 mól bacitracin hozzáadása után : 4-6-szorosra növekszik.

-3HU 199301 R

6. A különböző ciklopeptidek elvisellietöségét, ahogyan a felszívódás növeléséhez segédanyagként használjuk ezeket, tengerimalacok izolált gyomor nyálkahártyáján vizsgálhatjuk [Wirth K, Bickel M és Deutschlánder N (1987): Patent blue per mention through the isolated guinea pig gastric mucosa: a quantitatíve method fór the ansessment of gastric irrithnts. Med. Sci. Rés. 15, 881]. .

Azt tapasztaltuk, hogy. áz ep^savnk, például a felszívódást erősen javító dezoxi-kolsav már '0,002 mól koncentrációban nyálkahártya-károsodást okoznak, ami a Patent blau megnővekedett áteresztéséhez vezet, mig patkányoknál a felszívódás növekedéséhez például a vizsgált LHRH-analóg buzerelinnel ennél tízszer nagyobb koncentráció, 0,02 mól szükséges. Ezzel szemben bacitracinból több mint 0,006 mól adható a nyálkahártyához károsodás nélkül, miközben 0,001 mól bacitracin hozzáadása már például az LHRH-agonisták, GHRH-agonisták és hasonló hatóanyagok felszívódásának 3-4-szeres növekedését eredményezi.

További előnye a találmány szerint gyógyszerkészítmények előállításához felhasznált vegyületeknek, hogy embernél nem okoznak fájdalmat 10^-5—10^_1 mól/1 koncentrációból 1-200 mikroliter nazális alkalmazása esetén. Amint azt a 6. példa mutatja, az izolált gyomor nyálkahártyás -kísérletben nem okoznak károsodást. Azonos koncentrációkban helyi alkalmazás esetén vaginális, rektális vagy bukkális gyógyszerkiszerelési formákban (például filmek, tabletták, kúpok) szintén nem izgatják a · nyálkahártyát. Kernényzsirkúpok rektális alkalmazásakor 1 mg bacitracin hatóanyag-tartalommal 100 g testtömegű patkányoknál 3 órával a kezelés után nem tapasztalható a rektális nyálkahártya gyulladásos elváltozása. A találmány szerinti eljárásban segédanyagként felhasznált vegyületek felszívódást elősegítő hatását egy vizsgálati modellben is kimutattuk patkányokon és embereken is. Ilyen vizsgálati modellt írnak le például a .Transnasal Systemic Medications', (Hrsg. Y. W. Chien, Verlag Elsevier, 1985} irodalmi helyen.

A ma ismert peptidek és proteinek legnagyobb részénél, amelyeket a gyógyászatban vagy diagnosztikumként alkalmaznak vagy a közeljövőben alkalmazhatnak, a nyálkahártyán történő alkalmazás, mint például a nazális, bukkális, rektális vagy vaginális felhasználás, elsősorban azonban mégis a nazális, célszerű és lehetséges.

Erre a célra azok a peptidek és fehérjék alkalmasak, amelyek 3-225 aminosavból állnak, ilyenek például a TRH (protirelin, tiroliberin), LHRH (gonadoliberin), a hipotalamuist szabályozó hormonok kémiailag módosított analóg peptidjei, mint például a buzerelin, szomatosztatin és ciklikus szomatosztatin analógok, szomatorelin (GRll)-analógok, a hipofízis hormonok analóg peptidjei, mint a kortikotropin analóg alzaktid IACTH-17), kalcium-szabályozó hormonok (kalcitonin, paratorinon) és analógjai, valamint a gasztrointesztinális hormonok (például szekretin és kolecisztokinin) és parkreász hormonok (inzulin és inzulin analógok). Különösen előnyösek a 3-51 aminosuvat tartalmazó peptidek és fehérjék.

Példaként megemlítjük közülük a következőket:

A peptid vagy fehérje neve	Például felhasználható:	amino- sav száma
oxitocin	szülési fájdalmak gyengék	9
vazopresszin	Diabetes insipidus	9
dezniopresszin	Diabetes inspidus	9
alzaktid	gyulladásos megbetegedések	17
inzulin szomatolibe-	Diabetes mellitus	51
rin (GRH) (D-Ala²lszomatoliberin-	elmaradt növekedés	44
(l-29)-amid szomatolibe-	elmaradt növekedés	29
rinil-glicin	elmaradt növekedés	45
szomatosztatin	gyomorvérzések	14
oktreotid bradikinin-an-	tumorok	8
tagonisták	fájdalom, nátha	9-11
ANF-(99-126) tiroliberin	szív- és veseelégtelenség	28
(THR) gonadolibe-	hipofízis diagnosztikum	3
rin (LHRH)	kriptorkizmus, sterilitás	10
buzerelin	prosztatarák, endometriözis	9
triptorelin	prosztatarák, endometriözis	10
LH-RH-T	prosztatarák, endometriözis	9
kalcitonin paratormon-	Morbus Paget, oszteoporozis	32
-(1-34)	hipokalcémia	34

Ezeket a peptideket és fehérjéket általánosan ismert eljárásokkal, például a Merrifield-szintézissel, géntechnológiai eljárások.kal és a természetben előforduló peptidekból és fehérjékből történő izolálással lehet előállítani.

A találmány tárgya közelebbről eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségű

HU 199.101 n

a) egy, két vagy három, egyenként 3-51 aminosavat - tartalmazó peptidet vagy fehérjét vagy gyógyszerészeti célra alkalmas sóját és

b) egy (1) általános képlelű ciklopeptidet vagy gyógyszerészeti célra alkalmas sóját - a képletben

B jelentése lizin, orni.tin, hisztidin, 2,4-diamino-vajsav,

A/B jelentése lizin, ornitin, 2,4-diamino-vajsav, aszparagirisav vagy' glutaminsav,

X jelentése aszparagin, glutamin, szerin vagy treonin, ·

L · jelentése leucin, izoleucin, valin, fenilalanin és

R jelentése a következő szerkezetű acilcsoport;

Ac-Leu-Glu-Ile-, ahol az aminosavak D- vagy L-alakúak lehetnek, és ahol

Ac jelentése (1) képletű csoport, és ahol a kettős kötés hidrogénezve is lehet, vagy (2) képletű csoport, vagy (3) képletű csoport.

Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek segédanyagként bacitracin A-t, kolisztin A-t vagy B-t, cirkulin A-t vagy B-t, polimixin Βι-et vagy Bz-t vagy polimixin Dí-et vagy D2-t tartalmaznak.

Jelentősek azonban azok a készítmények is, amelyek kettő vagy három különböző pepiidből és/vagy fehérjéből állnak, például kortikotropin + LHRH + GRH vagy protirelin + LHRH + GRH ősszetételűek és ezeken kivül valamely segédanyagot, például bacitracint tartalmaznak. Ezeket a készítményeket elsősorban diagnosztikumként alkalmazzák.

A találmány szerint előállított készítmények, illetve termékek peptid és/vagy fehérje és segédanyag dózisa emlősöknél, elsősorban embernél történő alkalmazás esetén felhasználásonként 10 mikrogramm és 10 mg peptid, illetve fehérje közötti tartományban van. A segédanyagot egyszeri felhasználáskor ΙΟ*⁵-10¹ mól/1, előnyösen 10“*-10*² mól/1 koncetrációtartományban alkalmazzuk.

A találmány szerint előállított készítményeket a nyálkahártyán alkalmazzuk, vagy nazálisán, bukkálisan, rektálisan vagy vaginálisan. A nazális alkalmazás azonban a legelőnyösebb.

A találmány körébe tartozó segédanyagokat és sóikat megfelelő gyógyászatilag alkalmazható kombinációban olyan gyógyszerkészítmények előállítására lehet alkalmazni, amelyek hatékony mennyiségű aktív anyagot és hordozóanyagokat tartalmaznak, és amelyek a nyálkahártyán történő alkalmazásra megfelelnek. Ilyenek például a tabletták, kúpok, kapszulák, gélek, filmek, emulziók,· szuszpenziók, aeroszolok, oldatok és spray-k (Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Techologie, Georg Thieme Verlag 1978).

Előnyősén a kővetkező készítményeket alkalmazzuk:

1. Vizes, illetve vizes-alkoholos oldatok csepegtető pipettával, illetve összenyomható műanyag flakonnal történő alkalmazáshoz vagy adagoló porlasztó szivattyúval történő porlasztáshoz

A készítmény a hatóanyagon és a felszívódást elősegítő segédanyagon kivül izotonizáló adalékanyagot, például nátriuni-kloridot, kálium-nitrátot, kálium-nátrium-foszfatot, polialkoholt, igy például glükózt, mannitot, szorbitot, pufferanyagokat, például kálium-nátriuni-foszfátot, citromsavat és sóit, valamint· 3-8 pH-tartományba való beállításhoz a kettő keverékét, konzerválószert, például benzalkönium-kloridot, benzil-alkoholt, 1,1,1-triklór-2-metil-2-propanolt, metil-4-hidroxi-benzoátot, kelátképzöt, igy nátrium-EDTA-t és oldószerként vizet vagy viz és 1-4 szénatomos alkoholok keverékét tartalmazhatja.

Az oldatot megfelelő készülékkel használjuk, illetve az orrba vagy a száj nyálkahártyájára szórjuk.

2. Vizes, illetve vizes-alkoholos gélek a testnyílásokba való bevitel céljára (száj, orr, rektum, vagina)

Az 1. pontban felsoroltakon kívül a gél egy viszkozitásnöveló adalékot is tartalmaz, ilyen például valamely poliakrilát-polimer vagy cellulóz-éter, például hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), hidroxi-etil-cellulóz (HEC), metil-hidroxi-etil-cellulöz (MHEC).

3. Szuszpenziók hajtógázokban

A készítmény a mikronizált hatóanyagon és a mikronizált felszívódást segítő segédanyagon kívül fluorozott szénhidrogént, például Frigen F 113-at és valamely szuszpendálódást elősegítő segédanyagot, például szorbitán-trioleátot tartalmazhat.

Hajtógázként a fluorozott szénhidrogének, · például a Frigen F 12 és a Frigen F 114, illetve ezek keveréke alkalmas. A töltés ismert módon a hidegtöltó eljárással vagy nyomásos töltéssel történhet.

4. Porok hordozó segédanyagokkal kapszulában intranazális, illetve inhaláciös felhasználásra

A mikronizált anyagokat (a hatóanyagot és a felszívódást elősegítő segédanyagot) adott esetben a folyási tulajdonságok javítására ' szolgáló szer hozzáadása után (ilyen például a laktóz) keményzselatin kapszulákba

-59 HU 1 töltjük. Egy kapszula tartalmát valamilyen segédszerkezettel irthalálható füstté alakítjuk, és igy intranazálisan, illetve pulmonálisan alkalmazzuk.

5. Bukkális forma

A hatóanyag és a felszívódást elősegítő segédanyag oldott vagy * szuszpendált formában fordulhat eló. Gyógyszerkiszerelési formaként megfelelnek a hatóanyag és a felszívódást elősegítő segédanyag polimerekben készített keverékeiből gyártott komprimátumok vagy laminátumok. Polimerként alkalmazhatunk cellulóz-étert [például HPMC-t, karboxi-metil-cellulózt (CMC,] vagy poliakrilátot.

A következőkben néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt. Ezek a példaként megemlített készítmények azonban nem korlátozzák a találmány körét.

1. példa

Nazális oldat

Buzerelin		0.15 mg
Bacitracin		1.50 mg
nátrium-klorid		0.80 mg
citromsav-H2O		0.11 mg
nátrium-citrát-2H2O		0.15 mg
benzalkonium-klorid		0.01 mg
dinátrium-EDTA		0.01 mg
viz (tisztított)
(DAB 9 szerint)	ad	0.1000 ml,

2. példa
Cél
(D-Ala²)-szomatorelin-
-(l-29)-amid		0.020 mg
kolisztin		1.200 mg
poliakrilsav 940		0.400 mg
nátrium-hidroxid
oldat 15%		0.900 mg
glicerin		15.000 mg
metil-4-hidroxi-
-benzoát		0.150 mg
tisztított viz
(DAB 9 szerint)	ad	100.000 mg.

η ιο
4. példa
Diagnosztikum
Protirelin		0.050 mg
Gonadoliberin		0.025 mg
Somatoliberin		0.025 mg
Bacitracin		0.250 mg
citrontsav-HíO		0.170 mg
dinátrium-monohid-
rogén-foszfát-12H20		1.100 mg
nátrium-klorid		0.600 mg
benzil-alkohol		1.000 mg
tisztított viz
(DAB 9 szerint)	ad	0.100 ml.
5. példa

Az 1. példában leírtak szerint nazális oldatot készítünk, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 25 mg E humán inzulint használunk.

6. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 4,0 E oxitocint használunk.

7. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 0,01 mg dezmopresszint használunk.

8. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 0,02 mg ACTH-17-t (alzaktid) használunk.

9. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 0,5 mg szórnatosztatin-oktreotidot használunk.

3. példa
Kúp
szalmon-kalcitonin	0.200	mg
polimixin	1.000	mg
kúpmassza (keményzsír)	ad 2.500	g.

10. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 200 E paratormont (paratirin) használunk.

-611

II υ 199301 Β

11. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 0,01 mg bradikinin-antagonistát használunk.

12. példa

Nazális oldatot JtésziLürik az 1. példa széVint, azzal az eltéréssel, hogy' 0,15 mg buzerelin helyett 0,25 mg detirelix/LHRH-antagonístát használunk.

13. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg 20 buzerelin helyett 0,2 mg ceruletidet használunk.

14. példa 25

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 0,5 mg GHRH-t (1-29) használunk. 30

15. példa

Diagnosztikumot készítünk a 4. példa 35 szerint, azzal az eltéréssel, hogy protirelin, gonadoliberin és szomatoliberin helyett 0,05 mg tiroliberirit (TIIR) használunk.

16. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 0,01 mg vazopresszint 45 használunk.

Claims

1. Eljárás a nyálkahártyán keresztül történő felszívódást biztosító és hatóanyag5 ként 3-51 tagú peptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot segédanyagként (I) általános képletü, a képletben

B jelentése lizin, ornitín, hisztidin, 2,4-diamino-vajsav,

A/B jelentése lizin, ornitin, 2,4-diamino-vaj•sav, aszparaginsav vagy glutaminsav,

X jelentése aszparagin, glutamin, szerin vagy treonin,

L jelentése leucin, izoleucin, valin, fenil-alanin vagy

R jelentése a kővetkező szerkezetű acilcsoport:

Ac-Dab-Thi—Dab-,

Ae-Leu-Glu-Ile-, ahol az aminosavak D- vagy L-alakúak lehetnek, és ahol Ac jelentése (1) képletű csoport, és ahol a kettős kötés hidrogénezve is lehet, vagy

12) képletű csoport, vagy (3) képletü csoport, vegyülettel 1:2,5-1:150 arányban összekeverjük és a keveréket egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyag és/vagy egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyag vagy adalékanyag segítségével gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként bacitracin A-t, kolisztin A-t vagy B-t, cirkulin A-t vagy B-t, polimixin Bi-t vagy Br-t vagy polimixin Di-t vagy Dz-t alkalmazunk.

17. példa

Nazális oldatot készítünk az 1. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 mg buzerelin helyett 0,02 mg ANF-(99-126)-t használunk.