PT88192B - Processo para a preparacao de ciclopeptidos promotores de absorcao em aplicacoes sobre mucosas - Google Patents

Processo para a preparacao de ciclopeptidos promotores de absorcao em aplicacoes sobre mucosas Download PDF

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PT88192B
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Jurgen Kurt Sandow
Rainer Schmiedel
Klaus Wirth
Hans Peter Merkle
Susanne Raehs
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Hoechst Ag
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Description

Memória descritiva
A invenção refere-se a veículos, em especial a c!l clopéptidos, para a promoção da absorção de péptidos e proteínas por aplicação sobre mucosas.
A utilização de péptidos e proteínas como medicamentos é consideravelmente dificultada pelos problemas de uma determinada composição farmacêutica, a partir da qual se resolve em quantidade suficiente e de modo reproduzível o péptido ou a proteína a utilizar como terapêutico ou como diagnóstico.
Uma solução de acordo com o estado da técnica é a administração de uma ou mais doses unitárias diárias por meio de aplicação nasal, seja na forma de gotas nasais ou por pulverização de uma solução adequada no nariz (j. Sandow, V. Petri em Transnasal Systemic Medications, Elsevier pub. (1985), 183J.M.
-199)· £ conhecida a utilização para este fim de soluções aquosas facilmente assimiláveis com adição de agentes conservantes. Os veículos conhecidos podem aumentar a resorpçâo (adsorption enhancers) sâo todos irritantes das mucosas ou inadequados devido ao seu cheiro ou sabor desagradáveis e levam muitas vezes, mesmo numa só aplicação, a doses fortes e fluxo de lágrimas ou produzem por aplicação repetida, uma irritação e inflamação cres centes da mucosa nasal. É o que acontece por exemplo com derivados do ácido fusidínico, com ácidos galénicos e vários glicóis (polietilenoglicol, propilenoglicol).
Um dos objectivos da invenção á o de encontrar veículos que fomentem a resorpçâo por aplicação sobre as mucosas e que sejam bem assimiláveis, isto á, não irritantes para as mucosas .
Atinge-se este objectivo, de acordo com a invenção, utilizando veículos de fórmula geral I ciclo-(B-A/B-X-NH(CH2)2_^-CH-CO-B-L-L) (I)
NH
A na qual
B representa um aminoácido básico,
Λ/B representa um aminoácido ácido ou básico,
X representa um aminoácido neutro e hidrófilo,
L representa um aminoácido lipófilo neutro e
R representa hidrogénio ou um grupo acilo, bem como os respectivos sais fisiologicamente assimiláveis.
Preferem-se os grupos B, α/β, X e L que sâo derivados de aminoácidos naturalmente ocorrentes (vide por exemplo Schrõder, LGbke, the Peptides, Vol. I, New York 1965) © do ácido
2,4-diaminobutírico, dos seus antípodas e de metabolitos simples que, caso sejam quirais, se podem encontrar na forma D ou L.
Salvo indicação em contrário, utilizam-se no texto que se segue os símbolos de três letras (vide por exemplo Puré Appl. Chem. 56 (1984) 595-624 e Enr. J. Biochem. 138 (1984) = 2
9-37) para os aminoácidos componentes. Antepõe-se a estes símbolos o símbolo D” quando se trata de um aminoácido-D; grupos sem símbolo de configuração encontram-se na configuração L.
Preferem-se os compostos de fórmula I, na qual
B significa lisina, ornitina, histidina, ácido 2,4-diaminobutírico ou arginina,
A/Β significa lisina, ornitina, histidina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, ácido asparagínico ou ácido glutâmico,
X significa asparagina, glutamina, serina ou trecnina,
L significa leucina, isoleucina, valina, treonina, fenilalanina ou triptofano e
R significa hidrogénio ou um grupo acilo com as seguintes estruturas :
H-Dab-,
H-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab—Thr—Ser—,
H-Leu-Glu-Ile-,
Ac-Dab-Thr-Dab—,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac—Leu—Glu—Ile—, podendo os aminoácidos encontrar-se quer na forma D, quer na for ma L.
Neste caso Ac é o grupo
NH^-CH-Crz^N^
Ί
CH3-CH-C2H5, = 3 =
em que S pode também existir como sulfóxido ou como sulfona e a ligação dupla pode estar hidrogenada, ou os grupos ch3-ch2-çh-(ch2)4-co(ch2)0_i-ch3 ou CH,-CH-(CH,) ,,-CO.
J | d 4 (CH2)O-1-CH3
Como particularmente adequados revelaram-se os conhecidos antibióticos peptídicos bacitracina, colistina, circulina e polimixina R. Reiner, Antibiotiea and ausgewfthlte Chemeterapêutica, Georg Thiewe ed., Stuttgart/, como por exemplo Bacitracina A:
ciclo-(His-D_Asp-Asb-L-NH-(CH2)^-CH-CO-D-Orn-Ile-D-Phe)
C—CO-Leu-D-Glu-Ile—NH nh2-ch-c = n ch3-ch-c2h5
Colistina A ou B:
cicie—(Dab—Dab—Thr—L—NH—(CH2)2~CH—CO—Dab—D—Leu—Leu)
CH —CH—(CH_),-CO-Dab-Tbr-Dab-NH J | z 4 <CH2>0-l-CH3 Circulina A ou B:
c iclo-(Dab-Dab-Thr-L-NH-(CH ).-CH-CO-Dab-D-Leu-Ile) 2 2 ,
CH3-CH-(CH2)CO—Dab—Thr—Dab—NH (CH2)o-1-CH3Polimixina B^ ou Bgi s 4 s
ciclo-(Dab-Dab-Thr-L-NH-(CH_)_-CH-CO-Dab-D-Phe-Leu)
I
CH3-CH-(CH2)CO—Dab—Thr-Dab—NH <CH2>O-l-CH3’
Polimixina D^ ou J ci cio-(Dab-Dab-Thr-L-NH-(CH ) -CH-CO-Dab-D-Leu-Thr) Z Z |
CH--CH-(CHO),-CO-Dab-Thr-D-Ser-NH J | <4 (ch2)0_i-ch3·
Devido ao reduzido efeito antibiótico e à baixa toxicidade sSo também de interesse os ciclopéptidos de fórmu la geral I com a cadeia lateral total ou parcialmente eliminada
T. Suzuki et al., J. Biochem. Tokyo 5^ (1963) 555; 56 (1964) 335} S.T. Chihara et al., Arg. Biol. Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara e T. Vaara, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1983) 107-1127, como por exemplo o nonapéptido de polimixina B (PMBN) ou o heptopéptido de polimixina B(PMBN),
Nonapéptido de polimixina B(PMBN):
ciclo-(Dab-Dab-Thr-L-NH-(CH^)2—CH-CO-Dab-D-Phe-Leu)
H-Thr-Dab-NH
Heptapéptido de polimixina B(PMBH):
ciclo-(Dab-Dab-Thr-L-NH-(CH ) -CH-CO-Dab-D-Phe-Leu)
2 j nh2
Os compostos de acordo com a invenção podem preparar-se por meio dos métodos gerais da química dos péptidos (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 15/l * 2), por exemplo passo a passo a partir de extremos C-terminais ou por condensação de segmentos seguida de ciclização, como descrito por exemplo em EP-A 87 106 224.6, ou por isolamento seguido de degradação - conforme o caso por cisão enzimática - dos respectivos péptidos naturalmente ocorrentes /”T. Suzuki et al., J. Biochem. Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335; S.T. Chihara et a 5 β
al., Agr. Biol. Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara e T. Vaara, Antimicrodial Agents and Chemotherapy 24(1983)107-1137·
Os compostos de acordo com a invenção contribuem de maneira muito significativa para o melhoramento da resorpção de péptidos e proteínas por aplicação sobre as mucosas, Assim, o aumento da eficácia dos péptidos ou das proteínas após a adição dos compostos de acordo com a invenção é de 300 a 400% e em casos isolados pode ser superior a 1000%. Verificou-se por exemplo um aumento de eficácia para a LHRH (gonadolinerina), agonistas da LMRH (buserelina e nona- e deca-péptidos semelhantes), Growth Hormone Releasing Hormone e agonistas,
ACTM (corticotropina) e agonistas, bem como calcitonina e agonistas .
Exemplos
1. Testou-se o efeito de ciclopéptidos sobre a resorpçâo nasal e rectal da LHRH (Gondadorelina) e de agonistas da LHRH (por exemplo buserelina) do seguinte modo:
Pré—trataram-se ratos fêmeas de 60 g de peso corporal com gonadotropina de soro de cavalo (PMSG), 10 I.E. (dia 1, 0,9ίθθ) para a estimulação do folículo. Ao terceiro dia após o pré—tratamento suprime-se a ovolação, que ocorria es pontaneamente cerca das l4:00, por injecção de fenobarbitol (4 mg/animal i.p. às 13«00). 0 tratamento com a substância a testar (por exemplo LHRH ou buserelina, intranasal numa solução tampão fisiologicamente aseimílável com pH 3,0-7»5 num volume de 2-20 pl, aplicação rectal de supositórios, ete.) efectua-se às 13«3θ. Este tratamento provoca a ovulação dependente da dose. No dia seguinte (dia 4) matam-se os animais às 09:00, preparam-se ambos os oviductos e, após co loraçâo com azul de patente, conta-se o número de óvulos num estereomicroscépio (efeito de ovulação da substância a testar*). O aumento da resorpçâo das substâncias a teetar pelas superfícies das mucosas mede-se pela comparação do efeito sobre a ovulação na ausência ou após adição de, por exemplo, bacitracina 0,001-0,05 M. Para o mesmo fim se pode
utilizar também o aumente em dependência da dose da hormona luteinizante (LH) no soro, uma hora após o tratamento, como parâmetro do efeito.
Sandow J, von Rechenberg V & Jerzabek G (1976): The effect of LHRH, prostaglandins and synthetic analogues of LHRH on ovarian metabolism. Europ. J. Obstetr. Gynec. Reprod. Biol. 6, 185-190^7
Verificou-se que o efeito ovulatório de 8 pl de LHRH em soro fisiológico com 0,1$ de gelatina neste teste é o mesmo que o efeito de 2 p.g de LHRH numa solução 0,001 M de baeitracina. Observou-se também ainda este efeito na presença de colistina 0,001 M, medindo a libertação de LM. Do mesme modo, o efeito ovulatório de 80 mg de buserelina em soro fisiológico com 0,1$ de gelatina, neste teste, corres pondeu ao efeito de 20 mg de buserelina numa solução 0,001 M de bacitracina. O aumento da resorpçâo verificou-se ainda com base da determinação da libertação de LH por meio da buserelina na presença de bacitracina 0,001 M. Verificou—se neste caso um aumento de mais de três vezes.
Um outro método apropriado para verificar o aumento de efjL cácia devido a uma maior absorção é por exemplo a determinação da libertação da LH em ratos machos (lOO g d e peso corporal em narcose de uretano). Neste teste compara-se a libertação de hormona durante um espaço de tempo de 6 a 7 horas após tratamento (por exemplo por aplicação nasal ou rectal da substância a testar em solução de soro fisiológico com ou sem adição de bacitracina, polimixina B ou c clopéptidos análogos). Verificou-se que tanto a bacitracina com a colistina e a polimixina Β(θ,ΟΙΜ) aumentavam o efeito de uma dose de 10 mg de buserelina, de cerca de 3,3 a 14 vezes, medido na zona plana sob a curva.
N· caso do tratamento rectal de ratos com supositórios de buserelina, no mesmo modelo, a ovulação ocorreu, sem adição de bacitracina, com uma dose de 400 mg, enquanto que após adição de bacitracina se desencadeou a ovulação apenas com uma dose de 5θ g de buserelina.
- 7 »
3. 0 efeito dos ciclopéptidos sobre a resorpçâo nasal de análogos da GHRH testou-se do seguinte modo:
No mesmo modelo que o descrito para testar o efeito da LHRH sobre a ovulação pode efectuar—se, no terceiro dia após tratamento com PMSG, um teste de libertação da hormona do crescimento (Growth Hormone, GH) . A determinação da GH no soro efectua-se 15-20 minutos após o tratamento (por exemplo nasal ou rectal), por meio de um teste radioimune específico.
Verificou-se que o efeito da (DAla 2) GRF 29-amida sem bacitracina, com uma dose de 40 pg i.n. sem bacitracina, cor respondia ao efeito de uma dose de 20 pg com adição de bacitracina 0,001 M. Obteve-se o mesmo resultado com outros agonistas da GMRH, por exemplo com (DAla 2, NLen 2 7)-GRF-29-amida e com o derivado da GHRH (Leu 27, Gly 45)GrHRH (l-44) preparado por engenharia genética.
4. 0 efeito dos ciclopéptidos sobre a resorpçâo da ACTH (corticotropina) e de análogos da ACTH testou-se em ratos machos (lOO g de peso corporal) após tratamento sob nareose com pentobarbitol ou com éter. Como parâmetro do efeito de^ terminou-se a libertação de corticosterona no soro através de um teste radioimune específico. Verificou-se que, após tratamento nasal por exemplo com o alsactido análogo à ACTH (ACTH-17) numa dose de 5 pg na presença de bacitracina 0,01 M, a libertação de corticosterona durante 3 horas aumentou de cerca de 5 vezes.
5. O efeito dos ciclopéptidos sobre a resorpçâo de calcitonina e de análogos da calcitonina (por exemplo calcitonina-salmon), pode testar-se em ratos machos de 100 ou 200 g de peso corporal, por exemplo após tratamento intranasal com calcitonina-salmon, por meio da determinação da concentração de cálcio no soro, durante um período de tempo de 1 a 6 horas após o tratamento. Verificou-se neste caso que o efeito de 0,6-1,2 p.g de calcitonina-salmon aumentava de 4 a 6 vezes com a adição de, por exemplo, bacitracina 0,01 M.
= 8 =
A assimillbilidade de vários ciclopéptidos, quando se utilizam como veículos para o aumento da resorpção, pode testar-se na mucosa estomacal isolada do porquinho da índia fPWirth K, Bickel M & Deutschlânder N (1987): Patent blue permeation through the isolated ginea pig gastric mucosa: a quantitative method for the assessment of gastric irritante. Med. Scr. Res. 15, 881^.
Verificou-se neste caso que, através de ácidos galénicos, por exemplo através do ácido desoxicólico fortemente activante da resorpção, se provoca uma lesão da mucosa mesmo com uma concentração 0,002M, que conduz a um aumento de permeabilidade ao azul de patente, enquanto que para o aumento de resorpção no rato, testado por exemplo com o análogo da LHRH buserelina, é necessária uma concentração de 0,02 M, 10 vezes superior. Pelo contrário, pode aplicar-se à mucosa, sem lesões, tuna concentração de mais de 0,006 M de bacitracina, enquanto que apenas uma adição de 0,001 M de bacitracina conduz a um aumento de resorpção de 3 a 4 vezes, por exemplo de agonistas de LHRH, de agonistas de GHRH e de ingredientes activos análogos.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção não provocava qualquer sensibilização dolorosa em seres humanos, por aplicação nasal de 1 a 200 jil de uma concentração de 10*^ a 10_l mol/l. Não originam qualquer lesão, como se mostra no exemplo 6, no modelo da mucosa estomacal isolada. A aplicação local da mesma concentração através de for mas de administração vaginal, rectal ou bucal (isto e filmes, comprimidos, supositórios) também não provoca qualquer irritação das mucosas. Na aplicação rectal de supositórios de resina gorda com um teor em ingrediente activo de 1 mg de bacitracina em ratos de 100 g de peso corporal, não se verificou 3 horas após o tratamento qualquer altera ção inflamatória da mucosa rectal. 0 efeito activante da resorpção dos compostos de acordo com a invenção verificou -se também num teste modelo, como o descrito por exemplo em Transnasal Systemic Medications, (ed. y. V. Chien, Pub. Elsevier, 1985)» em ratos e também em seres humanos.
= 9 =
Para a maior parte dos péptidos e proteínas hoje conhecidos, que se utilizam como meios terapêuticos ou de diagnós^ tico, ou que se virão a aplicar no futuro, é possível e conveniente uma aplicação em mucosas, por exemplo por via nasal, bucal, rectal ou vaginal, em particular contudo por via nasal.
Para tal são apropriados os péptidos e as proteínas, constituídos por 3 a 225 aminoácidos, como por exemplo TRM (pre tirelina, tiroliberina), LHRH (gonadoliberina), péptidos análogos à hormona de regulação hipotalâmica, quimicamente* modificados, como por exemplo buseritina, somatostatina e análogos cíclicos da somatostatina, análogos da somatorelina (GRM), péptidos análogos das hormonas da hipófise como por exemplo o alsactido (ACTH-17) análogo da corticotropina, hormonas reguladoras do cálcio (calcitonina, paratonno na) e os seus análogos, bem como hormonas gastrointestinais (por exemplo secretina e colecistoquinina) e hormonas pancreáticas (insulina e análogos da insulina). São particularmente apropriados os que contêm de 3 a 51 aminoácidos. Referem-se em particular:
Nome do péptido utilização, por número de ou da proteína exemplo, em: aminoácidos
oxitocina astenia 9
vasopressina diabetes insipidus 9
ormipressina hemorragias 9
desmopressina diabetes insipidus 9
corticotropina
(acth) doenças inflamatórias 39
tetracosactido doenças inflamatórias 24
alsoctido ff 17
insulina diabetes mellitus 51
<= 10 = (Cont.)
péptido ^-sono ind.) perturbações do sono 9
secretina hemorragias gás^ tricas 27
colecistoquinina doenças das vias biliares, como moderador de ape: tite 8-32
somatoliberina raquitismo 44
D-Al a^__7 s orna to 1 iberina-(1-29)-amida n 29
somatoliberinil-glicina H 45
glucogon hipoglicémia 29
somatostatina hemorragias gástricas 14
octeotrido tumores 8
spantido inibição da substância P 11
corticoliberina diagnóstico da hipófise 4l
antagonistas de bradiquinina dores, constipação 9-11
atriopeptina III insuficiência car díaca e renal 24
ANF-(99-126) N « « 28
timopentina artrite reumática 5
-interferon resfriamento 125
tiroliberina (TRH) diagnóstico da hipófise 3
gonadoliberina (LHRH) criptorcismo, 10
esterilidade ' = 11 = (Cont.) buserelina goserelina triptorelina cancro da próstata, endometriose
II II II II cancro da próstata, endometriose
LH-RH-T tt lf tt tt 9
leuprorelina «1 tl tl 11 9
lutrelina tl tl tl 11 9
nafarelina •t tt tt ff 10
histrelina II tl tl 11 9
calcitonina Mortus Paget, osteoporose 32
elcatonina tt lt 11 32
paratormona-(1-34) hipocalcémia 34
sincalido diagnóstico para a fun- 8
ção do pâncreas
ceruletido (idem) 10
pentagastrina diagnóstico para a fun- 5
Ção do estômago
desglugastrina (idem) 7
ociltide angiogenina
TGF-beta hirudina contractor intestinal 5 renovação dos vasos 123 terapia de tumores, 224 iraunossupressão inibição da coagulação 64—65
Estes péptidos e proteínas podem preparar -se de acordo com processos gerais conhecidos, por exemplo por meio da síntese de Merrifield, por engenharia genética e por
meio de isolamento de peptidos e proteínas naturalmente ocorren tes.
A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas, que contenham uma quantidade farmacologicamente efectiva
a) de um, dois ou três peptidos ou proteínas, cada um constituído por 3 a 225 aminoácidos, em particular por 3 a 51 ami noácidos, ou dos respectivos sais fisiologicamente assimila veis e
b) de um veículo de fórmula geral I cicio-(b-a/b-x-nh(ch2) ^-CH-CO-B-L-L) (l)
NH
I
R na qual
B significa um aminoácido básico,
Α/B significa um aminoácido ácido ou básico,
X significa um aminoácido neutro e hidrófilo,
L significa um aminoácido neutro lipófilo e
R significa hidrogénio ou um grupo acilo, ou dos respectivos sais fisiologicamente assimiláveis.
Preferem-se as composições farmacêuticas, que contêm um aditivo de fórmula I, na qual
B significa lisina, omitina, histidina, ácido 2,4-diaminobutírico ou arginina,
Α/B significa lisina, ornitina, histidina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, ácido asparagínico ou ácido glutâmico,
X significa asparagina, glutamina, serina ou treonina,
L significa leucina, isoleucina, valina, treonina, fenilalanina ou triptofano e
R significa hidrogénio ou um grupo acilo com as seguintes estru turas:
e 13
H-Dab-,
Η-Ser-,
H-Ile-,
H-Thr-Dab-,
H-Thr-Ser-,
H-Dab-Thr-Dab-,
H-Dab-Thr-Ser-,
H-Leu-Glu-Ile-,
A<-Dab-Thr-Dab-,
Ac-Dab-Thr-Ser-,
Ac-Leu—Glu—Ile—, podendo os aminoácidos encontrar-se nas suas configurações D ou L.
Ac é neste caso o grupo
ch3-ch-c2h5, em que S se pode encontrar como sulfóxido ou como sulfona e a ligação dupla pode estar hidrogenada, ou os grupos
CH„-CH2-CH-(CH2)4-CO- ou CH--CH-(CH2)u-C0ii <éH2>O-l-CH3 <CH2>O-l-OH3
São de particular interesse as composições farmacêuticas que contêm um veículo da série bacitracina A, colistina A ou B, circulina A ou B, polimixina ou ou polimixina ou
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm ainda, de preferência, um péptido ou uma proteína constituídos por 3 a 225 aminoácidos, em especial um pép= 14 = —i
tido ou uma proteína com 3 a 51 aminoácidos.
Contudo, têm ainda interesse as composições farmacêuticas constituídas por dois ou três páptidos e/ou proteínas diferentes, como por exemplo corticotropina + LHRH + + GRH ou protirelina + LHRH + GRM, conjuntamente com um veículo como por exemplo bacitracina, em especial para utilização como meios de diagnóstico.
As doses dos páptidos e/ou proteínas e do aditivo, para aplicação em mamíferos, de preferência em seres humanos, situam-se nas composições ou preparados de acordo com a invenção, na gama de 10 pg a 10 mg por páptido/proteína e por aplicação e para o veículo numa concentração de ÍO-^ a io-^ mol/l por aplicação, de preferência entre 10~ e 10 mol/l.
As combinações de utilização farmacêutica da presente invenção e os seus sais podem empregar-se na preparação de composições farmacêuticas, que contenham uma quantidade efectiva das substâncias activas em conjunto com veículos, apro priadas para a aplicação sobre mucosas, como por exemplo compri midos, supositórios, cápsulas, geles, filmes, emulsões, suspensões, aerosois, soluções em sprays (Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazentische Technologie, Georg Thieme Ed. 197®)·
Utilizam-se de preferências
1. Soluções aquosas ou aquoso-alcoólicas para aplicação com um conta gotas ou com um frasco de plástico compressível ou pa ra dispersão com um pulverizador.
A composição pode conter, para alem do ingrediente activo e do activante de resorpçâo, um aditivo ionizante. por exemplo cloreto de sódio, nitrato de potássio, fosfato de potássio e sódio, polialcoois como por exemplo glucose, manitol sorbitol, substâncias tampão como por exemplo fosfato de potássio e sódio, ácido cítrico e os seus sais, bem como misturas de ambos, de modo a manter uma gama de pH entre 3 e 8, um agente de conservação, por exemplo cloreto de benzalcónlo, álcool benzílico, l,l,l-tricloro-2-metil-2-propanol, 4-hidroxibenzoato de metilo, um agente quelante, por exemplo sódio-EDTA e, como sol= 15 =
vente, água ou misturas de água com alcanois (C^-C^). A solução aplica-se no nariz por meio de um aparelho apropriado ou pulveriza-se na mucosa bucal.
2. Geles aquosos ou aquoso-alcoólicos para introdução em orifícios corporais (boca, nariz, recto, vagina)
Para além do referido em 1., um gel contém um aditivo para aumentar a viscosidade, por exemplo um polímero de poliacrilato ou um éter celulósico como por exemplo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), metilhidroxietilcelulose (MHEC).
3. Suspensões em gases de suporte
A composição pode conter, para além do ingrediente activo micronizado e do activante de resorpção microniza <S) ” do, um hidrocarboneto fluorado, por exemplo Frigen F 113, β um adjuvante de suspensão, por exemplo trioleato de sorbitano.
Como gases de suporte são apropriados hidrocar bonetos fluorados, por exemplo® Frigen F 12 e ® Frigen F 114 ou misturas destes. 0 enchimento efectua-se de modo conhecido, por processos de enchimento em frio ou por enchimento sob pressão .
4. Pomadas para fricção com aditivos de suporte em cápsulas para aplicação intranasal ou inalativa
Os ingredientes micronizados (ingrediente actj. vo e activante de resorpção) colocam-se, conforme o caso após adição de um agente lubrificante, como por exemplo lactose, em cápsulas de gelatina dura. O conteúdo de uma cápsula aplica-se por via intranasal ou pulmonar, com um adjuvante de inalação que permite transformar o pó num fumo inalável.
5. Formas bucais ingrediente activo e o activante de resorpção podem encontrar—se na forma dissolvida ou em suspensão. Como formas de administração medicamentosa são apropriados compri midos ou laminados de misturas do ingrediente activo e do activante de absorção em polímeros. Como polímeros referem-se éteres celulósicos (por exemplo HPML, carboximetilcelulose (CMC)) « 16 =
ou poliacrilatos
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção, sem a limitarem às composições apresentadas como representativas:
Exemplo 1
Solução nasal
buserelina 0,15 mg
bacitracina 1,50 mg
clorete de sódio 0,80 mg
ácido cítrico .I^O 0,11 mg
citrato de sódio. 21^0 0,15 mg
cloreto de benzalcónio 0,01 mg
EDTA di-sódico 0,01 mg
água (purificada) até perfazer 0,1000 ml
Exemplo 2
Gel
2(~D-Ala_7somatorelina-( 1-29)-amida 0,020 mg colistina 1,200 mg ácido poliacrílico 9^0 0,400 mg solução de hidróxido de sódio a 1$ 0,900 mg glicerina 15,000 mg
4-hidroxibenzoato de metilo 0,150 mg água purificada até 100,000 mg
Exemplo 3
Supositórios
Calcitonina—salmon 0,200 mg polimixina 1,000 mg massa de supositórios (gordura sólida até 2,500 g = 17
Exemplo 4 Diagnóstico
protirelina 0,050 mg
gonadoliberina 0,025 mg
somatoliberina 0,025 mg
bacitracina 0,250 mg
ácido cítrico. H20 0,170 mg
monohidrogenofosfato di· -sódi-
co. 12H20 1,100 mg
cloreto de sódio 0,600 mg
álcool benzílico 1,000 mg
água purificada até 0, ,100 ml
R E I V I N D I C A Ç δ e s
- 1* -

Claims (3)

  1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, contendo uma quantidade farmacologicamente activa
    a) de um, dois ou três péptidos ou proteínas, cada um deles constituído por 3 a 225 aminoácidos, ou dos seus sais fisiologicamente assimiláveis, e
    b) de um aditivo de fórmula geral I ciclo-(B-A/B—X-NH(CH2)2_4-CH-CO-B-L-L) (I)
    NH i
    R na qual
    B significa um aminoácido básico,
    A/Β significa um aminoácido ácido ou básico,
    X significa um aminoácido neutro e hidrófilo,
    L significa um aminoácido neutro e lipófilo e
    R significa hidrogénio ou um grupo acilo,
    18 = ou dos respectivos sais fisiologicamente assimiláveis, caracterizado por se incorporarem estes ingredientes em conjunto com veículos fisiologicamente assimiláveis e, conforme o caao, com outros aditivos ou adjuvantes, de forma a obter-se uma forma de administração apropriada.
  2. - 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregar um aditivo de fórmula I, na qual B significa lisina, ornitina, histidina, ácido 2,4-diaminobutírico ou arginina,
    A/Β significa lisina, ornitina, histidina, ácido 2,4-diaminobutír ico, arginina, ácido asparagínico ou ácido glutâmico,
    X significa asparagina, glutamina, serina ou treonina,
    L significa leucina, isoleucina, valina, treonina, fenilalanina ou triptofano e
    R significa hidrogénio ou um grupo acilo com as seguintes estru turas
    H - Dab-,
    H - Ser-,
    H - Ile-,
    H - Thr-Dab-,
    H - Thr - Ser-,
    H-Dab-Thr-Dab-,
    H-Dab-Thr-Ser—,
    H—Leu-Glu-Ile—,
    Ac-Dab-Thr-Dab-,
    Ac-Dab-Thr-Ser-,
    Ac-Leu-Glu-Ile-, podendo os aminoácidos encontrar-se nas suas formas D- ou L-, representado nestes casos Ac o grupo
    NH
    CH ,-CH-C = ^-ÓH-CgHg,
    -co19 = n© qual S se pode encontrar na forma de sulfóxido ou de sulfona e a ligação dupla se pode encontrar hidrogenada, ou os grupos ch3-ch2-ch-(ch2)4-coou <ch2>o-i-ch3
    CH--CH-(CH2 (CH2>O-1-CH3
  3. - 3» Processo de acorde com uma ou com ambas as rei vindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizar um aditivo de série bacitracina A, colistina A ou B, circulina A ou B, polimi xina Bg ou B2 ou polimixina Dg ou Dg.
    - hi Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar um péptido ou uma proteína com 3 a 225 aminoácidos.
    _ 5· _ ί
    Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar um péptido ou uma proteína constituídos por 3 a 51 aminoácidos.
    A requerente declara que o primeiro pedido des ta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 7 de Agosto de 1987, sob o n? P 37 26 324.2.
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