ES2302728T3 - Uso de sustancias con actividad oxitocina contra trastornos climatericos. - Google Patents
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Abstract
La annetocina ha sido aislada de la lombriz de tierra, como describen T. Oumi, K. Ukena, O. Matsushima, T. Ikeda, T. Fujita, H. Minakata, y K. Nomoto, "Annetocin: an oxytocin-related peptide isolated from the earthworm, Eisenia foetida", Biochem. Biophys. Res. Commun., 14 de Enero de 1994, 198 (1): 393-399. También se podrían utilizar otras sustancias con actividad oxitocina, tales como variantes, compuestos análogos y derivados de oxitocina, mesotocina, isotocina y annetocina presentes en la naturaleza o artificialmente modificados. Dichas sustancias podrían ser obtenidas por adición, inserción, eliminación o sustitución de al menos un aminoácido en estas hormonas. Por sustancia con actividad de tipo oxitocina también se entiende precursores, metabolitos tales como derivados metabólicos, por ejemplo, productos de degradación metabólica, agonistas o compuestos análogos de las sustancias aquí mencionadas, que presentan las mismas propiedades. Los derivados metabólicos o productos de degradación metabólica pueden ser péptidos de tipo oxitocina con, por ejemplo, nueve aminoácidos, tales como oxitocina, mesotocina, isotocina y annetocina, de cuyos extremos carboxílicos o extremos amínicos, o de ambos, el extremo carboxílico y el extremo amínico, se han suprimido uno o más aminoácidos, preferiblemente 1-3 aminoácidos de cada extremo. Mediante métodos inmunológicos tales como, por ejemplo, radioinmunoensayo (RIA), métodos radiométricos [ensayo inmunoradiométrico (IRMA; del inglés, immunoradiometric assay)], prueba de radioinmunoabsorción (RIST; del inglés, radioimmunosorbent test) y prueba de radioalergoabsorción (RAST; del inglés, radioallergosorbent test), se podría determinar que estas variantes son compuestos análogos de oxitocina, mesotocina, isotocina o annetocina. El invento también incluye sustancias que tienen al menos 50, 60, 70, 80 y, muy preferiblemente, 90% de homología con respecto a la oxitocina y que muestran actividad oxitocina.
Description
Uso de sustancias con actividad oxitocina contra
trastornos climatéricos.
El presente invento se refiere al uso de
sustancias con actividad oxitocina para trastornos climatéricos o
para síntomas similares debidos a una disfunción en los ovarios.
La oxitocina fue una de las primeras hormonas
peptídicas que se aisló y secuenció. Es un nonapéptido con dos
restos de cisteína que forman un puente disulfuro entre las
posiciones 1 y 6, y corresponde a la fórmula
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Durante mucho tiempo, los únicos efectos
atribuidos a la oxitocina fueron sus efectos estimulantes sobre la
eyección de leche y las contracciones uterinas, pero, en los últimos
decenios, se ha mostrado que la oxitocina ejerce un amplio espectro
de efectos en el sistema nervioso central (CNS; del inglés, central
nervous system). Se ha sugerido que la oxitocina participa en el
control de procesos de memoria y aprendizaje y de diversos tipos de
conductas, tales como la alimentación y la locomoción, así como en
las conductas maternal y sexual. También se sugiere que la
oxitocina participa en el control de funciones cardiovasculares, la
termorregulación, y el umbral de dolor y el equilibrio de fluidos.
También existe evidencia de que la oxitocina está implicada en el
control de diversos procesos inmunológicos. Se ha demostrado
recientemente que inyecciones de oxitocina causan una reducción de
la presión sanguínea y una ganancia de peso aumentada, siendo
efectos de larga duración tras una administración repetitiva. Como
sustancia estimulante central, la oxitocina desempeña un papel
importante en la interacción entre la madre y su progenie en los
mamíferos. Los productos pueden ser también utilizados
profilácticamente en seres humanos jóvenes, por ejemplo, ya en niños
recién nacidos o en infantes, para prevenir el desarrollo de
enfermedades futuras, enfermedades que dependen de estados de estrés
durante la vida fetal. Dichos estados pueden ser enfermedades
cardíacas/vasculares tales como ictus, infarto cardíaco,
hipertensión y diabetes.
En el cuerpo humano, la oxitocina se produce en
el núcleo paraventricular (PVN; del inglés, paraventricular
nucleus) y el núcleo supraóptico (SON; del inglés,
supraoptic nucleus) del hipotálamo. Difiere de
la vasopresina, que también se produce en esos núcleos, en sólo dos
aminoácidos. Las neuronas oxitocinérgicas magnocelulares del SON y
el PVN envían axones a la hipófisis posterior, desde la cual se
libera oxitocina a la circulación. Las neuronas parvocelulares que
se originan en el PVN se proyectan en múltiples áreas del CNS. Las
células productoras de oxitocina son inervadas por neuronas
colinérgicas, catecolaminérgicas y también peptidérgicas. Se ha
demostrado la presencia de oxitocina en diferentes tejidos fuera del
cerebro, tales como el útero, los ovarios, los testículos, el timo,
la médula adrenal y el páncreas, y se sugiere que la oxitocina
ejerce efectos locales en estos órganos.
Tiene lugar una secreción paralela de oxitocina
en las regiones cerebrales y en la circulación en respuesta a
ciertos estímulos, tal como la acción de mamar, pero otros estímulos
pueden causar una activación separada de neuronas oxitocinérgicas
que terminan en el cerebro o la hipófisis.
John A. Copland et al., "Functional
oxytocin receptors discovered in human osteoblasts",
Endocrinology, volumen 140, nº 9, 1999, páginas
4371-4374, XP002945543, se refieren a receptores de
oxitocina en osteoblastos humanos y a un aumento de la absorción
intracelular de calcio en los osteoblastos después de un tratamiento
con oxitocina (párrafo situado entre las páginas 4373 y 4374, y
figura 3). Sugieren que la oxitocina puede producir un impacto en
estados con acciones de oxitocina aberrantes que pueden estar
presentes en las osteoporosis asociadas con enfermedad crónica,
malnutrición y trastornos metabólicos (la discusión).
El Documento WO 00/18.424 se refiere al uso de
sustancias con actividad oxitocina para crear regeneración celular.
Los experimentos se refieren a la estimulación del desarrollo fetal,
la potenciación de la maduración y la función ováricas, la
recuperación de neuropatías periféricas y centrales, la estimulación
de células dendríticas dérmicas humanas, la estimulación de
queratinocitos dérmicos, la estimulación del engrosamiento óseo
cortical en ratas con diabetes espontánea, y la reducción de la
apoptosis en queratinocitos.
Se ha visto ahora que la oxitocina ejerce un
efecto aliviador en trastornos climatéricos.
Hay diversos derivados de oxitocina, es decir,
compuestos con una estructura similar a la de la oxitocina. Los
inventores tienen indicaciones preliminares de que derivados de
oxitocina distintos de la oxitocina, así como partes de la molécula
de oxitocina, podrían proporcionar los efectos sobre trastornos
climatéricos y trastornos de funciones ováricas. En ninguna
publicación se describe el uso de oxitocina, otros derivados de
oxitocina cualesquiera ni partes de la molécula de oxitocina para
que ejerzan efectos sobre trastornos climatéricos o sobre otros
tipos de disfunción ovárica prematura.
Mediante la expresión "trastornos
climatéricos" entendemos cambios de peso, oscilaciones del humor,
sofocos (enrojecimiento y sensación de calor transitorios),
malestar somático, y membranas mucosas secas y ulcerosas, tanto
premenopáusicos (es decir, antes de la menopausia) como
perimenopáusicos (es decir, durante la menopausia) y
posmenopáusicos (es decir, después de la menopausia). Dichos
síntomas se producen a menudo en el momento de la menopausia, es
decir, en la cesación de la menstruación en la hembra humana, lo que
tienen normalmente lugar alrededor de los 50 años.
Se ha visto ahora que la oxitocina mejora las
membranas mucosas vaginales de las mujeres con trastornos
posmenopáusicos y mejora el humor de dichas mujeres (Ejemplo 1). En
un modelo animal de menopausia, es decir tras ovariectomía, la
oxitocina normaliza los niveles hormonales y modera los cambios de
peso (Ejemplo 2), aumenta la actividad motora y alivia el malestar
somático (Ejemplo 3). Estos Ejemplos indican que se puede utilizar
oxitocina o esas sustancias con actividad oxitocina para trastornos
climatéricos y la disfunción ovárica. Los derivados de oxitocina de
acuerdo con el invento no son solamente adecuados para trastornos
posmenopáusicos sino también para las disfunciones premenopáusica,
perimenopáusica y ovárica.
El efecto de la oxitocina puede ser ampliado o
potenciado mediante su administración en combinación con fármacos
que aumentan la liberación de oxitocina y/o el número o la afinidad
de los receptores, tal como un estrógeno, o fármacos que tienen un
efecto \alpha_{2}-agonista, tal como la
clonidina.
El presente invento se refiere al uso de
sustancias con actividad oxitocina para trastornos climatéricos. El
invento se refiere también a este uso de al menos una sustancia con
actividad oxitocina en mezcla con, o de otro modo, junto con, al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dicha
composición farmacéutica podría ser utilizada con objeto de mejorar
los efectos sobre trastornos climatéricos.
Un objeto del presente invento es el uso de una
sustancia con actividad oxitocina para la preparación de una
composición farmacéutica para trastornos climatéricos tales como
cambios de peso, oscilaciones del humor, sofocos, y membranas
mucosas secas y ulcerosas.
La sustancia es seleccionada del grupo que
consiste en los compuestos siguientes:
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en
que
X_{1} es seleccionado del grupo que consiste
en Cys y nada,
X_{2} es seleccionado del grupo que consiste
en Tyr, Phe y nada,
X_{3} es seleccionado del grupo que consiste
en Ile, Val, Hoph, Phe, Cha y nada,
X_{4} es seleccionado del grupo que consiste
en Gln, Ser, Thr, Cit, Arg y Daba,
X_{5} es seleccionado del grupo que consiste
en Pro y nada,
X_{6} es seleccionado del grupo que consiste
en Ile, Leu, nada, Val, Hos, Daba, Thr y Cit,
X_{7} es seleccionado del grupo que consiste
en Gly, nada y Ala,
R es un enlace químico o, en el caso de que
ninguno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} represente Cys,
representa nada.
El puente disulfuro de cisteína de la ID. SEC.
nº 2 sólo está presente cuando X_{1} representa Cys, X_{2}
representa Tyr o Phe, y X_{3} representa Ile, Val, Hoph, Phe o
Cha.
Se prefiere aún más que la sustancia sea
seleccionada del grupo que consiste en los compuestos
siguientes:
X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Ile,
X_{4} es Gln, X_{5} es Pro, X_{6} es Leu, y X_{7} es Gly en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Ile,
X_{4} es Gln, X_{5} es Pro, X_{6} es Ile, y X_{7} es Gly en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Ile,
X_{4} es Ser, X_{5} es Pro, X_{6} es Ile, y X_{7} es Gly en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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es Cys, X_{2} es Phe, X_{3} es
Val, X_{4} es Arg, X_{5} es Pro, X_{6} es Thr, y X_{7} es
Gly en las Reivindicaciones 2 y
7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Ile,
X_{4} es Gln, y X_{5}-X_{7} es nada en las
Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Ile,
X_{4} es Gln, X_{5} es Pro, y X_{6}-X_{7} es
nada en las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Ile,
X_{4} es Gln, X_{5} es Pro, X_{6} es Leu, y X_{7} es nada
en las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es nada, X_{2} es Tyr, X_{3} es Ile,
X_{4} es Gln, X_{5} es Pro, X_{6} es Leu, y X_{7} es Gly en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1}-X_{2} es nada, X_{3}
es Ile, X_{4} es Gln, X_{5} es Pro, X_{6} es Leu, y X_{7} es
Gly en las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1}-X_{3} es nada, X_{4}
es Gln, X_{5} es Pro, X_{6} es Leu, y X_{7} es Gly en las
Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1}-X_{2} es nada, X_{3}
es Ile, X_{4} es Gln, X_{5} es Pro, y
X_{6}-X_{7} es nada en las Reivindicaciones 2 y
7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Val,
X_{4} es Thr, X_{5} es Pro, X_{6} es Leu, y X_{7} es Gly en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Hoph,
X_{4} es Thr, X_{5} es Pro, X_{6} es Val, y X_{7} es Gly en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Phe,
X_{4} es Cit, X_{5} es Pro, X_{6} es Leu, y X_{7} es Gly en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Cha,
X_{4} es Arg, X_{5} es Pro, X_{6} es Hos, y X_{7} es Ala en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Val,
X_{4} es Daba, X_{5} es Pro, X_{6} es Daba, y X_{7} es Ala
en las Reivindicaciones 2 y 7;
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Hoph,
X_{4} es Daba, X_{5} es Pro, X_{6} es Cit, y X_{7} es Ala
en las Reivindicaciones 2 y 7; y
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X_{1} es Cys, X_{2} es Tyr, X_{3} es Phe,
X_{4} es Arg, X_{5} es Pro, X_{6} es Val, y X_{7} es Ala en
las Reivindicaciones 2 y 7;
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en que Cha representa ciclohexilalanina,
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\newpage
Hoph representa homofenilalanina,
Cit representa citrulina,
Daba representa ácido diaminobutírico, y
Hos representa homoserina
Hay diferentes procedimientos descritos para la
producción sintética de oxitocina; por ejemplo, en las Patentes de
EE.UU. 2.938.891 y 3.076.797 se describen procedimientos
comerciales.
Una sustancia con actividad oxitocina como la
anteriormente definida se refiere, siempre que sea aplicable,
además de a la oxitocina, a precursores, derivados metabólicos,
agonistas de oxitocina o compuestos análogos que presentan las
mismas propiedades. Se puede mostrar que una sustancia tiene
actividad oxitocina llevando a cabo ensayos que muestren la
actividad de la sustancia concreta, tal como, por ejemplo, llevando
a cabo un protocolo aleatorio cruzado a doble ciego como el
descrito en el Ejemplo 1.
La annetocina ha sido aislada de la lombriz de
tierra, como describen T. Oumi, K. Ukena, O. Matsushima, T. Ikeda,
T. Fujita, H. Minakata, y K. Nomoto, "Annetocin: an
oxytocin-related peptide isolated from the
earthworm, Eisenia foetida", Biochem. Biophys. Res.
Commun., 14 de Enero de 1994, 198 (1): 393-399.
También se podrían utilizar otras sustancias con
actividad oxitocina, tales como variantes, compuestos análogos y
derivados de oxitocina, mesotocina, isotocina y annetocina presentes
en la naturaleza o artificialmente modificados. Dichas sustancias
podrían ser obtenidas por adición, inserción, eliminación o
sustitución de al menos un aminoácido en estas hormonas. Por
sustancia con actividad de tipo oxitocina también se entiende
precursores, metabolitos tales como derivados metabólicos, por
ejemplo, productos de degradación metabólica, agonistas o
compuestos análogos de las sustancias aquí mencionadas, que
presentan las mismas propiedades. Los derivados metabólicos o
productos de degradación metabólica pueden ser péptidos de tipo
oxitocina con, por ejemplo, nueve aminoácidos, tales como
oxitocina, mesotocina, isotocina y annetocina, de cuyos extremos
carboxílicos o extremos amínicos, o de ambos, el extremo carboxílico
y el extremo amínico, se han suprimido uno o más aminoácidos,
preferiblemente 1-3 aminoácidos de cada extremo.
Mediante métodos inmunológicos tales como, por ejemplo,
radioinmunoensayo (RIA), métodos radiométricos [ensayo
inmunoradiométrico (IRMA; del inglés, immunoradiometric assay)],
prueba de radioinmunoabsorción (RIST; del inglés, radioimmunosorbent
test) y prueba de radioalergoabsorción (RAST; del inglés,
radioallergosorbent test), se podría determinar que estas variantes
son compuestos análogos de oxitocina, mesotocina, isotocina o
annetocina. El invento también incluye sustancias que tienen al
menos 50, 60, 70, 80 y, muy preferiblemente, 90% de homología con
respecto a la oxitocina y que muestran actividad oxitocina.
Como se mencionó anteriormente, hay indicaciones
de que subfragmentos de la molécula de oxitocina podrían ejercer
efectos sobre trastornos climatéricos. Los compuestos siguientes son
ejemplos de subfragmentos de la molécula de oxitocina: ID. SEC. nº
6, ID. SEC. nº 7, ID. SEC. nº 8, ID. SEC. nº 9, ID. SEC. nº 10, ID.
SEC. nº 11 e ID. SEC. nº 12.
También existe la posibilidad de crear nuevos
compuestos con actividad oxitocina por medio de una simulación
informática. Los métodos para simulación informática, como se
describen, por ejemplo, en el Documento EP 0660 210 A2, son
conocidos por las personas expertas en la técnica. Por medio de la
simulación informática se han creado siete nuevos compuestos; es
decir, los péptidos siguientes: ID. SEC. nº 13, ID. SEC. nº 14, ID.
SEC. nº 15, ID. SEC. nº 16, ID. SEC. nº 17, ID. SEC. nº 18 e ID.
SEC. nº 19.
El invento también se refiere a los péptidos
anteriormente mencionados tanto en forma D como en forma L, y a los
racematos de los mismos. Especialmente, el invento se refiere a la
forma L. Por inversión de su secuencia peptídica, se podría
convertir la forma D en la forma L. Los efectos de las formas D y L
son los mismos. Estos y los péptidos anteriores pueden ser
producidos mediante métodos conocidos por una persona experta en la
técnica de acuerdo con, por ejemplo, P. B. Merrifield, "Solid
Phase Synthesis", Angew. Chemie, 1985, nº 97, página 801.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
el invento pueden contener sustancias que amplíen o potencien los
efectos de la oxitocina. Dichas sustancias podrían aumentar la
liberación de oxitocina y/o el número o la afinidad de los
receptores de oxitocina, tal como un estrógeno, o ser fármacos que
tuvieran un efecto \alpha_{2}-agonista, tal
como la clonidina.
Es preferible que se administre una sustancia
con actividad oxitocina en una cantidad de 0,01-100
ng/kg de peso corporal del paciente, en particular de
0,1-10 ng/kg.
Otro objeto del invento es el uso para la
fabricación de una composición farmacéutica para trastornos
climatéricos que comprenda una concentración eficaz de al menos una
sustancia con actividad oxitocina en mezcla con, o de otro modo,
junto con, al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable. Se prefiere que la sustancia sea seleccionada del grupo
que consiste en compuestos con la fórmula ID. SEC. nº 2. Se prefiere
aún más que la sustancia sea seleccionada del grupo que consiste en
los compuestos siguientes: ID. SEC. nº 1, ID. SEC. nº 3, ID. SEC.
nº 4, ID. SEC. nº 5, ID. SEC. nº 6, ID. SEC. nº 7, ID. SEC. nº 8,
ID. SEC. nº 9, ID. SEC. nº 10, ID. SEC. nº 11 e ID. SEC. nº 12, ID.
SEC. nº 13, ID. SEC. nº 14, ID. SEC. nº 15, ID. SEC. nº 16, ID.
SEC. nº 17, ID. SEC. nº 18 e
ID. SEC. nº 19.
ID. SEC. nº 19.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
el invento pueden contener además sustancias que amplíen o
potencien los efectos de la oxitocina. Dichas sustancias podrían
aumentar la liberación de oxitocina y/o el número o la afinidad de
los receptores de oxitocina, tal como un estrógeno, o ser fármacos
que tuvieran un efecto \alpha_{2}-agonista, tal
como la clonidina.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
una manera conocida por una persona experta en la técnica
farmacéutica. El vehículo o el excipiente podría ser un material
sólido, semisólido o líquido que pudiera servir como vehículo o
medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes
adecuados son conocidos en la técnica. La composición farmacéutica
podría ser adaptada a un uso oral, parenteral, intravaginal o tópico
y podría ser administrada al paciente en forma de tabletas,
cápsulas, supositorios, disoluciones, suspensiones o similares.
Las composiciones farmacéuticas podrían ser
administradas oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con
un vehículo comestible. Podrían ser encerradas en cápsulas de
gelatina o ser comprimidas hasta tabletas. Para administración
terapéutica oral, los compuestos de acuerdo con el invento podrían
ser incorporados a excipientes y ser utilizados como tabletas,
pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos,
chicles y similares. Estas preparaciones deberían contener al menos
4% en peso de los compuestos de acuerdo con el invento, el
ingrediente activo, pero esta concentración podría ser variada de
acuerdo con la forma especial y, adecuadamente, podría ser el
4-70% en peso de la unidad. La cantidad del
ingrediente activo que está contenido en las composiciones es tan
elevada que se obtiene una forma de dosificación unitaria, adecuada
para administración.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares podrían contener además al menos uno de los agentes
adyuvantes siguientes: agentes aglutinantes tales como celulosa
microcristalina, goma tragacanto y gelatina, excipientes tales como
almidón y lactosa, agentes disgregantes tales como ácido algínico,
Primogel, almidón de maíz y similares, lubricantes tales como
estearato de magnesio y Sterotex, agentes mejoradores de la fluencia
tales como dióxido de silicio coloidal, y agentes edulcorantes
tales como sacarosa y sacarina o agentes saboreadores tales como
menta, salicilato de metilo y agente con sabor a naranja. Cuando la
forma de dosificación unitaria es una cápsula, podría contener,
además del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas de dosificación
unitarias podrían contener otros materiales diferentes que
modificaran la forma física de la forma de dosificación unitaria,
tales como, por ejemplo, revestimientos. En consecuencia, las
tabletas o píldoras podrían ser revestidas con azúcar, goma laca u
otros agentes para revestimiento entérico. Además del ingrediente
activo, un jarabe podría contener sacarosa como agente edulcorante y
ciertos conservantes, colorantes y agentes saboreadores. Los
materiales que se utilizan para la preparación de estas diferentes
composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y atóxicos en las
cantidades utilizadas.
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Para administración parenteral, los compuestos
de acuerdo con el invento podrían ser incorporados a una disolución
o suspensión. La administración parenteral se refiere a la
administración no a través del canal alimentario sino más bien por
inyección a través de alguna otra vía, tal como la vía subcutánea,
intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal,
intraesternal, intravenosa, intranasal o intrapulmonar, a través del
tracto urinario, por medio de gotas oculares, por vía rectal o
intravaginal (por ejemplo, en forma de un supositorio rectal, un
supositorio vaginal, una crema o un ungüento), a través del conducto
lactífero en ganado bovino, en un órgano tal como la médula ósea,
etcétera. La médula ósea puede ser también tratada in vitro.
Estas preparaciones podrían contener al menos 0,1% en peso de un
compuesto activo de acuerdo con el invento, pero dicha concentración
podría ser variada para que resultara aproximadamente
0,1-50% en peso del mismo. La cantidad del
ingrediente activo que está contenido en dichas composiciones es
tan elevada que se obtiene una dosificación adecuada.
Las disoluciones o suspensiones podrían
comprender además al menos uno de los agentes adyuvantes siguientes:
diluyentes estériles tales como agua para inyección, disolución
salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerol, propilenglicol
y otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como
alcohol bencílico y metilparabeno, antioxidantes tales como ácido
ascórbico y bisulfito sódico, agentes quelantes, tal como el ácido
etilendiaminotetraacético, tampones tales como acetatos, citratos y
fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como
cloruro sódico y dextrosa. La preparación parenteral podría ser
encerrada en ampollas, jeringas desechables, o recipientes para
múltiples dosis hechos de vidrio o plástico.
Para administración tópica, los compuestos de
acuerdo con el invento podrían ser incorporados a una disolución,
suspensión, ungüento o gel. Estas preparaciones podrían contener al
menos 0,1% en peso de un compuesto activo de acuerdo con el
invento, pero dicha concentración podría ser variada para que
resultara aproximadamente 0,1-50 por ciento en peso
del mismo. La cantidad del ingrediente activo que está contenido en
dichas composiciones es tan elevada que se obtiene una dosificación
adecuada. La administración podría ser facilitada aplicando
contacto, presión, masaje, calor, calentamientos o luz infrarroja
sobre la piel, lo que conduce a una permeabilidad cutánea
aumentada. J. Hirvonen, Y. N. Kalia y R. H. Guy, "Transdermal
delivery of peptides by iontophoresis", Nat. Biotechnol.,
Diciembre de 1996, 14 (13): 1710-1713, describen
como potenciar el transporte de un fármaco a través de la piel
utilizando la fuerza
impulsora de un campo eléctrico aplicado. Preferiblemente, la iontoforesis se efectúa en un pH ligeramente básico.
impulsora de un campo eléctrico aplicado. Preferiblemente, la iontoforesis se efectúa en un pH ligeramente básico.
Otras formas de administración son la inhalación
a través de los pulmones, la administración bucal a través de la
boca, la administración enteral a través del intestino delgado, y la
administración local con una liberación, preferiblemente una
liberación lenta, de la sustancia activa en, por ejemplo, forma de
un anillo. Todas estas formas de administración podrían efectuarse
mediante medios conocidos por una persona experta en la técnica.
Todas las publicaciones aquí mencionadas se
incorporan aquí por referencia. Mediante la expresión "que
comprende" entendemos que incluye, pero no que se limita a. Por
lo tanto, pueden estar presentes otras sustancias, aditivos o
vehículos no mencionados.
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra
la concentración plasmática de insulina en ratas sometidas a
ovariectomía, administrada subcutáneamente con disolución salina
(NaCl) y oxitocina.
La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra
las concentraciones plasmáticas de corticosterona y hormona del
crecimiento (GH; del inglés, growth hormone) en ratas sometidas a
ovariectomía y a tratamiento subcutáneo. El Grupo A se refiere a
ratas tratadas con estrógeno, progesterona y oxitocina. El Grupo B
se refiere a ratas tratadas con estrógeno y progesterona. El Grupo
C se refiere a ratas tratadas con oxitocina. El Grupo D se refiere
a ratas tratadas con disolución salina.
La Figura 3 muestra el cambio de peso de ratas
sometidas a ovariectomía en respuesta a tratamientos subcutáneos
con oxitocina, consecutivamente administrados, en comparación con el
obtenido en testigos que habían recibido disolución salina.
La Figura 4 muestra el efecto aliviador del
malestar somático en ratas sometidas a ovariectomía que habían
recibido tratamientos intravaginales con oxitocina, en comparación
con el obtenido en testigos que habían recibido disolución
salina.
El invento será iluminado mediante los Ejemplos
siguientes, que están sólo destinados a iluminar y no a restringir
en modo alguno el invento.
Se utilizaron hembras sexualmente maduras de
rata Sprague-Dawley que pesaban
250-300 g (B&K Universal, Sollentuna, Suecia).
Se alojaron 5 ratas en cada jaula con acceso libre a comida y agua
del grifo, a 20 \pm 2ºC y con un ciclo de 12 horas de luz/12
horas de oscuridad, durante al menos 3 semanas antes y a lo largo
del periodo experimental.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron hembras adultas intactas de rata
Sprague-Dawley que pesaban 300-350 g
(Ejemplo 4) y 190-210 g (Ejemplo 5), con ciclos
estrales regulares de 4 días (Mollegaard, Dinamarca). Se alojaron 4
ratas en cada jaula con acceso libre a alimento prensado y agua del
grifo, a 22ºC y con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de
oscuridad, durante al menos 1 semana antes y a lo largo del periodo
experimental.
Se utilizaron cuatro partidas de hembras de rata
Wistar de 120 días de edad [peso inicial = 273 \pm 28 g (media
\pm desviación típica)]. Las ratas fueron aleatoriamente
distribuidas en grupos basándose en su peso corporal. Las ratas que
pesaban más y aquellas que pesaban menos fueron cada vez asignadas
alternativamente a un grupo, de modo que, al final del proceso de
aleatorización, el peso corporal medio de cada grupo era
comparable. El tamaño de la muestra se calculó en un estudio piloto
después de determinar la variabilidad de las mediciones
densitométricas.
Todas las ratas fueron alimentadas con pienso
compuesto estándar que contenía 7,1 g de calcio/kg y 5 g de
fósforo/kg; el contenido energético del pienso era 3100 kcal/kg. Un
grupo testigo de 15 ratas no fue manipulado pero fue alimentado con
la dieta estándar (grupo testigo; peso inicial medio = 269 \pm 31
g). Un grupo experimental de 15 ratas fue sometido a ovariectomía a
los 120 días de vida y recibió oxitocina durante 10 días, 1,0 mg
sc/kg (grupo OVX + Oxy; peso inicial medio de 277 \pm 32 g). Un
grupo de 15 ratas sufrió ovariectomía (grupo OVX; peso inicial
medio de 282 \pm 27 g). El grupo OVX no recibió oxitocina y fue
alimentado con la dieta estándar. La ovariectomía fue llevada a
cabo como en estudios previos (H. Rico, C. Amo, M. Revilla, I.
Arribas, J. González-Riola, L. F. Villa y M.
Rodríguez-Puyol, "Etidronate versus Clodronate in
the prevention of postovariectomy bone loss. An experimental study
in rats", Clin. Exp. Rheumatol. 1994, 12:
301-304). Las ratas manipuladas fueron controladas
para observar el desarrollo de la función intestinal, alteraciones,
y la infección o apertura de suturas quirúrgicas. Todas las ratas
recibieron agua ad libitum. Las ratas fueron mantenidas
durante 30 días en el laboratorio de animales del departamento de
Fisiología y Farmacología del Karolinska Institutet. Las
condiciones de vida (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad;
temperatura ambiental media de 22ºC), el hábitat y la dieta
satisfacían las directrices actuales de la Unión Europea. El peso se
midió con una balanza biomédica de precisión.
Ovariectomía significa extirpación de un ovario
o los ovarios y puede ser efectuada, por ejemplo, de acuerdo con I.
Merchentaler, J. M. Funkhouser, J. M. Carver, S. G. Lundeen, K.
Ghosh y R. C. Winneker, "The effect of estrogens and
antiestrogens in a rat model for hot flushes", Maturitas, 16 de
Noviembre de 1998, 30 (3): 307-316.
Los resultados se presentan como medias \pm
desviaciones típicas (SD; del inglés, standard deviation). El
análisis estadístico fue llevado a cabo por medio de un modelo ANOVA
de un factor, seguido del test t de Dunnett para comparaciones
post hoc. ^{ns}p > 0,05; *p < 0,05; **p <
0,01.
Los análisis estadísticos fueron llevados a cabo
utilizando el software SPSS 8.0. Se analizaron las concentraciones
de factor de crecimiento nervioso (NGF; del inglés, nerve growth
factor) en la hipófisis, el hipotálamo, el hipocampo, el ovario y
las glándulas suprarrenales y se compararon los grupos utilizando
análisis de varianza (ANOVA) seguidos de múltiples procedimientos
de comparación (test de Bonferroni).
Todos los resultados se presentan como media
\pm error típico de la media (SEM; del inglés, standard
error of mean). Un valor de p inferior a 0,05 es
considerado significativo. Se proporcionó el intervalo de confianza
(CI; del inglés, confidence interval) del 95% cuando p <
0,05.
En el estudio se incluyeron siete mujeres de
60-70 años de edad, completamente sanas por lo
demás, con trastornos posmenopáusicos expresados en forma de
membranas mucosas vaginales blancas, delgadas, atróficas y ulcerosas
que sangraban con facilidad. Fueron tratadas intravaginalmente con
oxitocina, 1 mg/ml, mezclada con 1 ml de gel de celulosa durante
cinco días consecutivos.
El tratamiento fue llevado a cabo por un
ginecólogo que inspeccionaba las membranas mucosas. Después de un
tratamiento que duró 2-3 días, las membranas mucosas
habían mejorado ya que parecían las de una mujer fértil. A todas se
les perfundió sangre y todas las úlceras habían desaparecido.
Al mismo tiempo, se observó que el humor de las
mujeres había mejorado. Parecían obviamente felices y comunicaron
que se sentían felices, y muchas de ellas habían reanudado sus vidas
sexuales.
Las membranas mucosas atróficas habían sido
previamente tratadas con crema o gel de estrógeno que tenía
estradiol o estrona como sustancia activa. Se observó entonces una
cierta mejoría después de un tratamiento de aproximadamente 2
semanas, pero la mejoría no era tan completa como después de las
observaciones preliminares con el gel de oxitocina. Además, la
mejoría iba a menudo precedida de un periodo de comezón e irritación
locales. No se había observado mejoría alguna del humor después de
un tratamiento local con estrógeno.
Además, se llevó a cabo otro experimento con 20
mujeres, todas las cuales llevaban dos años de menopausia y, por lo
demás, estaban sanas. Ninguna de ellas había sido sometida a una
terapia de reemplazo hormonal. Todas las pacientes presentaban
síntomas objetivos y subjetivos de salpullido vaginal, dolor y
sensación de sequedad.
Diez pacientes se trataron intravaginalmente con
oxitocina, 1 mg/ml, mezclada con 1 ml de gel de celulosa durante
cinco días consecutivos, mientras que las diez pacientes restantes
se trataron intravaginalmente con 1 ml de gel de celulosa durante
cinco días consecutivos como testigo. Antes del tratamiento con
testigo o con gel de oxitocina, se tomó una biopsia; este
procedimiento se repitió después de 5 días de tratamiento. El
protocolo era un protocolo a doble ciego; es decir, las evaluaciones
microscópicas fueron llevadas a cabo por el mismo patólogo experto
antes de que se rompiera la clave.
Ninguna de las mujeres que había recibido el
testigo mostró mejoría en la evaluación microscópica ni expresó un
alivio subjetivo en las entrevistas. Las mujeres con tratamiento con
oxitocina expresaron alivio, y la histología mostró la
normalización del epitelio (salvo en los casos en que el epitelio
mucoso era normal antes del tratamiento) y, además, falta de
inflamación o un grado menor de inflamación.
\vskip1.000000\baselineskip
En un estudio experimental con animales, ocho
ratas sometidas a ovariectomía fueron tratadas con oxitocina. Los
ovarios fueron extirpados con objeto de crear una situación de tipo
menopáusico. Después de un mes, se realizó un estudio endocrino.
Las ratas "menopáusicas" alcanzan un equilibrio hormonal
cambiado. Se elevaron sus niveles de insulina y, en cierto grado,
sus niveles sanguíneos de azúcar, posiblemente como consecuencia de
una resistencia aumentada a la insulina. Disminuyeron sus niveles de
cortisol y de hormona de crecimiento, lo que expresa una
incapacidad para movilizar calorías para actividad. Un tratamiento
con oxitocina durante cinco días (1 mg/kg administrado
subcutáneamente durante cinco días) restableció el equilibrio
hormonal. Los niveles de insulina se normalizaron, es decir, se
redujeron, en las ratas tratadas con oxitocina con respecto a las
ratas testigo tratadas con NaCl (véase la Figura 1), así como los
niveles sanguíneos de azúcar.
En otro estudio experimental con animales, se
investigó el efecto de la oxitocina (1 mg/kg administrado
subcutáneamente durante cinco días) combinada con tratamiento
hormonal. Cada uno de los grupos de tratamiento A-D
contenía ocho ratas sometidas a ovariectomía. Los niveles de
corticosterona eran significativamente mayores en las ratas
tratadas solamente con oxitocina que en las ratas tratadas con
estrógeno+progesterona. Los niveles de GH eran significativamente
mayores en las ratas tratadas con estrógeno+progesterona+oxitocina,
estrógeno+progesterona u oxitocina que en las ratas tratadas con
disolución salina (véase la Figura 2). Análogamente a lo ocurrido
con los niveles de insulina, los niveles de corticosterona y de GH
se normalizaron (pero aumentaron) mediante el tratamiento con
oxitocina.
Una rata a la que se han extirpado sus ovarios
también gana peso en comparación con las ratas no tratadas. Las
ratas tratadas con oxitocina durante 10 días no ganan tanto peso a
pesar del hecho de que no comen menos (véase la Figura 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se extirparon los ovarios de siete hembras de
rata. Después de 2 semanas, las ratas fueron tratadas con gel de
oxitocina administrado intravaginalmente (concentración de 1 mg/ml).
Dos días después de haberse completado el tratamiento, las ratas
que habían recibido oxitocina mostraron ciertos cambios de conducta
que reflejaban una actividad motora aumentada, tal como una
locomoción hacia delante, en comparación con las ratas que sólo
habían sido tratadas con gel, sin oxitocina. Esto indica que,
incluso en ratas, es posible crear efectos centrales de oxitocina
al administrar intravaginalmente oxitocina. Muy probablemente, hay
una activación de nervios presentes en la membrana mucosa
vaginal.
En la Tabla I siguiente se muestra la locomoción
hacia delante de las ratas sometidas a ovariectomía (ratas
R1-R7) después de la administración intravaginal de
oxitocina en comparación con la de ratas testigo a las que se había
administrado disolución salina (ratas B1-B7). Por
"locomoción hacia delante" se quiere significar interrupciones
sucesivas de fotocélulas en las filas inferiores cuando el animal se
mueve en la misma dirección; es decir, inicialmente, la situación
del animal se define por la fotocélula que resulta interrumpida, la
siguiente interrupción indica que el animal se mueve, y las
interrupciones sucesivas se registran como locomoción con tal que
el animal se mueva a lo largo del mismo vector. (Para detalles
adicionales, véase S. Carter, "Oxytocin and sexual behavior",
Neurosci. Biobehav. Rev. 16: 131-144, 1992). El
tiempo experimental total es 30 minutos por rata, y los valores de
la Tabla I muestran la locomoción hacia delante durante los primeros
15 minutos, durante el tiempo experimental completo y durante los
últimos 15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además de la actividad motora aumentada, la
oxitocina también da lugar al alivio del malestar somático. Una
manera de aplicar malestar somático a un organismo es someter una
parte de él a una elevada temperatura. Este efecto de alivio de la
oxitocina fue investigado en un ensayo de retirada de la cola. En
este ensayo, las colas de ratas sometidas a ovariectomía fueron
sumergidas en agua a 51ºC. Con referencia a la Figura 4, se midió
el periodo de latencia desde la inmersión de las colas hasta su
retirada en las ratas tratadas con oxitocina (\Box) y en las
ratas tratadas con disolución salina (\blacktriangle). Para cada
grupo de ratas, se llevaron tres veces a cabo las sesiones de
ensayo, con un periodo de 15 minutos entre las sesiones. Como se ve
en la Figura 4, una administración intravaginal de oxitocina
aumenta el periodo de latencia. Un periodo de latencia más
prolongado significa que la rata pudo soportar mejor el malestar
somático, tal como una temperatura aumentada, de lo que soportaría
en otro caso.
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio, las ratas sometidas a
ovariectomía (300-350 g) se trataron con oxitocina
durante 8 días subcutáneamente. Las ratas eran adictas a la morfina
mediante implantación subcutánea de un pelet de morfina (de 75 mg
cada uno) los días 3 y 5 del tratamiento. El último día del
tratamiento se colocó un termistor de infrarrojos debajo de la cola
de cada animal y se eliminó la adición de morfina mediante inyección
de naloxona (1,0 mg/Kg, subcutáneamente). Las medidas de
temperatura se realizaron durante 1 h con anestesia de ketamina (80
mg/Kg, intramuscularmente). En general, las ratas tratadas con
vehículo mostraban una elevación de 5-6ºC de la
temperatura de la piel de la cola, produciéndose el pico
aproximadamente 15 minutos después de la inyección de naloxona. El
tratamiento repetido con oxitocina con 1,0 mg/Kg de oxitocina
subcutánea ó 0,1 mg/Kg de
17-alfa-etiniloestradiol (EA)
subcutáneo inhibía significativamente el aumento de temperatura
(sofoco).
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> ENTRETECH MEDICAL AB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> UN FÁRMACO CONTRA TRASTORNOS
CLIMATÉRICOS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 59244-63841
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> SE0001440-7
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
18-04-2000
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cys o nada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Tyr, Phe o nada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ile, Val, Hoph, Phe, Cha o nada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gln, Ser, Thr, Cit, Arg o Daba
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro o nada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ile, Leu, nada, Val, Hos, Daba, Thr
o Cit
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly, nada o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Cys Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Ile Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Ile Ser Asn Cys Pro Ile Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Phe Val Arg Asn Cys Pro Thr Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Ile Gln Asn Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Asn Cys Pro Leu Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Gln Asn Cys Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Val Thr Asn Cys Pro Leu Gky}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9).. (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hoph
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Thr Asn Cys Pro Val Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cit
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Leu Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cha
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Arg Asn Cys Pro Xaa Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Daba
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Daba
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Val Xaa Asn Cys Pro Xaa Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hoph
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Daba
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cit
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Xaa Asn Cys Pro Xaa Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> PÉPTIDO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Phe Arg Asn Cys Pro Val Ala}
Claims (7)
1. Uso de una sustancia con actividad oxitocina,
caracterizado porque la sustancia es seleccionada del grupo
que consiste en los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en
que
X_{1} es seleccionado del grupo que consiste
en Cys y nada,
X_{2} es seleccionado del grupo que consiste
en Tyr, Phe y nada,
X_{3} es seleccionado del grupo que consiste
en Ile, Val, Hoph, Phe, Cha y nada,
X_{4} es seleccionado del grupo que consiste
en Gln, Ser, Thr, Cit, Arg y Daba,
X_{5} es seleccionado del grupo que consiste
en Pro y nada,
X_{6} es seleccionado del grupo que consiste
en Ile, Leu, nada, Val, Hos, Daba, Thr y Cit,
X_{7} es seleccionado del grupo que consiste
en Gly, nada y Ala,
R es un enlace químico o, en el caso de que
ninguno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} represente Cys,
representa nada,
para la preparación de una composición
farmacéutica para trastornos climatéricos, tales como cambios de
peso, oscilaciones del humor, sofocos, y membranas secas y
ulcerosas.
2. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
caracterizado porque la sustancia es seleccionada del grupo
que consiste en los compuestos siguientes: ID. SEC. nº 1, ID. SEC.
nº 3, ID. SEC. nº 4, ID. SEC. nº 5, ID. SEC. nº 6, ID. SEC. nº 7,
ID. SEC. nº 8, ID. SEC. nº 9, ID. SEC. nº 10, ID. SEC. nº 11 e ID.
SEC. nº 12, ID. SEC. nº 13, ID. SEC. nº 14, ID. SEC. nº 15, ID.
SEC. nº 16, ID. SEC. nº 17, ID. SEC. nº 18 e ID. SEC. nº 19.
3. Un uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-2, caracterizado porque la
composición farmacéutica comprende además sustancias que aumentan
la liberación de oxitocina y/o el número o la afinidad de los
receptores de oxitocina, tal como un estrógeno, o fármacos que
tienen un efecto \alpha_{2}-agonista, tal como
la clonidina.
4. Un uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la
sustancia es administrada en una cantidad de
0,01-100 ng/kg de peso corporal del paciente.
5. Un uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la
sustancia es administrada en una cantidad de 0,1-10
ng/kg de peso corporal del paciente.
6. Un uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la
composición comprende una concentración eficaz de al menos una
sustancia con actividad oxitocina en mezcla con, o de otro modo,
junto con, al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
7. Un uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la
concentración eficaz es 4-70% en peso,
preferiblemente 0,1-50% en peso.
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