DK168273B1 - Anvendelse af cyclopeptidhjælpestoffer eller fysiologisk acceptable salte deraf som resorptionsfremmende stoffer af peptider og proteiner ved påføring på slimhinder samt farmaceutisk præparat indeholdende disse hjælpestoffer og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet - Google Patents
Anvendelse af cyclopeptidhjælpestoffer eller fysiologisk acceptable salte deraf som resorptionsfremmende stoffer af peptider og proteiner ved påføring på slimhinder samt farmaceutisk præparat indeholdende disse hjælpestoffer og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK168273B1 DK168273B1 DK440888A DK440888A DK168273B1 DK 168273 B1 DK168273 B1 DK 168273B1 DK 440888 A DK440888 A DK 440888A DK 440888 A DK440888 A DK 440888A DK 168273 B1 DK168273 B1 DK 168273B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dab
- thr
- ser
- peptides
- proteins
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
DK 168273 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af cyclopeptidhjælpestoffer eller deres farmaceutisk acceptable salte til fremstilling af et farmaceutisk præparat til fremme af resorption af peptider og proteiner ved påføring på slim-5 hinderne og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet. Opfindelsen angår tillige et farmaceutisk præparat indeholdende disse cyclopeptidhjælpestoffer.
Anvendelsen af peptider og proteiner som lægemidler vanskeliggøres betydeligt af problemerne med et egnet gale-10 nisk præparat, hvorfra det peptid eller protein, der skal anvendes terapeutisk eller diagnostisk, resorberes tilfredsstillende og i tilstrækkelig mængde.
Det er kendt at indgive én eller flere daglige enkeltdoser nasalt, f.eks. i form af næsedråber eller ved ind-15 sprøjtning af en egnet opløsning i næsen (jf. J. Sandow, W. Petri, "Transnasal Systemic Medications", forlag Elsevier, (1985) 183-199). Det er kendt til dette formål at anvende godt tålelige vandige opløsninger med tilsætning af konserveringsmidler. De kendte hjælpestoffer til forøgelse af resorp-20 tionen ("absorption enhancers") virker alle irriterende på slimhinderne eller er på grund af ubehagelig lugt eller smag uegnede og medfører ofte allerede ved én gangs indgift betydelig smerte og tåreflod eller frembringer ved flere ganges anvendelse en fremadskridende irritation og betændel-25 sestilstand i næseslimhinden. Dette gælder f.eks. for derivater af fusidinsyre, for gallesyrer og forskellige glycoler (polyethylenglycol, propylenglycol).
I GB-A 2.095.994 beskrives N-acylpeptider eller N-acylaminosyrederivater, der anvendes som absorptionsfremmende 30 stoffer i peptid- eller proteinholdige farmaceutiske præparater.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at anvise hjælpestoffer, som fremmer resorptionen ved anvendelse på slimhinderne, og som tåles godt, dvs. ikke virker irri-35 terende på slimhinderne.
2 DK 168273 B1
Dette formål opnås ifølge den foreliggende opfindelse ved anvendelse af hjælpestoffer med den almene formel cyclo- (B-A/B-X-NH (CH2) 2-4-CH-CO-B-L-L) (1) 5 '
NH
i
R
10 hvor B betyder lysin, ornithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre eller arginin, A/B betyder lysin, ornithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre, arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre, X betyder asparagin, glutamin, serin eller threonin, L betyder leucin, isoleucin, valin, threonin, phenylalanin eller 15 tryptophan, og R betyder hydrogen eller en acylgruppe med følgende struktur: H-Dab-, Η-Ser-, H-Ile-, H-Thr-Dab-, H-Thr-Ser-, H-Dab-Thr-Dab-, H-Dab-Thr-Ser-, H-Leu-Glu-Ile-, Ac-Dab-Thr-Dab-, Ac-Dab-Thr-Ser-, Ac-Leu-Glu-Ile-, idet aminosyrerne kan foreligge i D- eller L-form, AC betyder 20 gruppen S—c c-co- NH7-CH-C=N/X ' CH3 - CH- c2h5 / hvori S også kan foreligge som sulfoxid eller sulfon, og dobbeltbindingen kan være hydrogeneret, 30 CH3-CH2-CH-(CH2)4-CO- eller CH3-CH-(CH2)4-CO-
I I
(CH2) 0^-^3 (eH2)0.rCH3 eller deres fysioligiske acceptable salte.
35 Foretrukne er sådanne grupper B, A/B, X og L, som kan afledes af naturligt forekommende aminosyrer (se f.eks. Schroder, Lubcke, "The Peptides, bind I, New York, 1965) samt 2,4 diaminosmørsyre, deres antipoder og simple metabolitter, der, såfremt de er chirale, kan forekomme i D- eller L-form.
DK 168273 B1
O
3
Medmindre .andet er anført, anvendes der i det følgende tre-bogstavssymboler (jf. f.eks. "Pure Appl. Chem." 56 (1984) 595-624 og "Eur. J. Biochem" 138 (1984) 9-37) for resterne af aminosyrerne. Foran disse symboler an-5 føres symbolet "D", når det drejer sig om resten af en D-aminosyre. Rester uden konfigurationssymbol ér L-kon-figurerede.
De som peptidantibiotika kendte bacitraciner, co lis tiner, circuliner og polymyxiner, som f.eks.
10 Bacitracin. A: cyclo- (his-D-Asp-Asn-L-NH- (CH2);4-CH-CO-D-Orn-Ile-D-Phe) S—C. j
| C-CO-Leu-D-Glu-Ile-NH
nh2-ch-c=n^ 16 CH3-CH-C2H5
Colistin A eller B: cyclo- (Dab-Dab-Thr-L-NH- (CH2) 2-CH-CO-Dab-D-Leu-Leu)
CH3-CH-(CH2)4-CO-Dab-Thr-Dab-NH
20 <CH2> 0-1-¾
Circulin A eller B: cyclo- (Dab-Dab-Thr-L-NH- (CH2) 2-CH-CO-Dab-D-Leu-Ile)
CH3-CH-(CH2)4-CO-Dab-Thr-Dab-NH
(CH2)0_1-ch3
Polymyxin B. eller B0: 25 δ cyclo- (Dab-Dab-Thr-L-NH- (CH2) 2-CH-CO-Dab-D-Phe-Leu)
CH3-CH-(CH2)4-CO-Dab-Thr-Dab-NH
iCH2^ 0-l*"CH3 Polymyxin D^ eller D2: cyclo- (Dab-Dab-Thr-L-NH- (CH0) „-CH-CO-Dab-D-Leu-Thr) 30 ί ί x
CH3-CH-(CH2)4-CO-Dab-Thr-D-Ser-NH
(CH2)0.i-CH3 har vist sig at være særligt egnede (jf. R. Reiner, "Antibiotica und ausgewåhlte Chemotherapeutica", for-35 lag Georg Thieme, Stuttgart).
Som følge af den reducerede antibiotiske virkning og toksicitet er også cyclopeptiderne med den almene 4 DK 168273 B1 formel I med delvis eller fuldstændigt nedbrudt sidekæde af interesse (jf. T. Suzuki et al., "J. Biochem.",
Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335; S.T. Chihara et al., "Agr. Biol. Chem." 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara og T. Vaara, "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 24 5 (1983) 107-113), som f.eks. Polymyxin B, Nonanpeptid (PMBN) eller Polymyxin B Heptapeptid (PMBH).
Polymyxin B Nonapeptid (PMBN): cyclo- (Dab-Dab-Thr-L-NH- (CH2) 2-CH-CO-Dab-D-Phe-Leu)
H-Thr-Dab-NH
10 Polymyxin B Heptapeptid (PMBH): cyclo (Dab-Dab-Thr-L-NH- (CH2) 2-CH-CO-Dab-D-Phe-Leu) nh2
De omhandlede hjælpestoffer kan fremstilles under anvendelse af de almindelige metoder i peptidkemien (jf.
15 Houben-Weyl, "Methoden der organischen Cehmie", 15/1 og 2), f.eks. trinvis fra det endestillede C-atom, eller ved segment-kondensation og derpå følgende cyclisering, f.eks. som beskrevet i EP-A 87 106 224.6, eller ved isolering og efterfølgende nedbrydning - eventuelt ved enzymatisk spaltning -20 af de tilsvarende, naturligt forekommende peptider (jf. T. Suzuki et akl., "J. Biochem.", Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335? S.T. Chihara et al., "Agr. Biol. Chem." 37 (1973) 2455-2463; M Vaara og T. Vaara, "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 24 (1983) 107-113).
25 De omhandlede forbindelser bidrager i ganske betydelig grad til forbedring af resorptionen af peptider og proteiner ved anvendelse på slimhinder. Således andrager peptidernes eller proteinernes virkningsforøgelse 300-400% efter tilsætning af de her omhandlede forbindelser og kan i enkelte 30 tilfælde andrage mere end 1000%. En virkningsforøgelse er f.eks. påvist for LHRH (gonadoliberin), LHRH agonister (buse-relin og lignende nona- og decapeptider), væksthormon-frigø-rende hormoner og agonister, ACTH (corticotropin) og agonister samt calcitonin og agonister.
35 Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efter følgende eksempler.
5 DK 168273 B1
O
Eksempel 1
Virkningen af cyclopeptider på den nasale og rektale resorption af LHRH- (gondadorelin) og LHRH-agonister (f.eks. 'buserelin) undersøges på følgende måde: Hunrot-5 ter med en legemsvægt på 60 g forbehandles med hesteser umgonadotropin (PMSG), 10 I.E. (dag 1, kl; 9:00) til follikelstimulering. På tredjedagen efter forbehandlingen undertrykkes den spontant · hen mod kl. 14:00 optrædende ovulation ved injektion af phenobarbital (4 mg/dvr, i.p., 1Q kl. 13:00. Behandlingen med teststoffet (f.eks. LHRH eller "føuserelin) intranasalt i en fysiologisk acceptabel pufferopløsning med pH-værdi 3,0-7,5 i en mængde på 2-20^ul, rektal indgift af suppositorier etc.) sker kl. 13:30. Denne behandling udløser ovulationen dosisafhængigt. På den følgende forsøgsdag (dag 4) aflives dy-
1 O
rene kl. 09:00, begge æggeledere præpareres, og efter farvning med patentblåt optælles antallet af ægceller under et mikroskop (ovulationsvirkning af teststofferne). Slimhindeoverfladernes forøgede resorption af teststof-20 ferne bedømmes ved sammenligning af virkningen på ovula-tionen i fraværelse af eller efter tilsætning af f.eks. "Bacitracin", 0,001-0,05 Μ. I samme forsøgsanordning kan også den dosisafhængige stigning af luteiniserende hormon (LH) i serum 1 time efter behandlingen anvendes __ som parameter for virkningen (jf. J. ..Sandow, W. von Rechen- 2u berg & G. Jerzabek (1976): "The effect of LHRH, prostaglandins and synthetic analogues of LHRH on ovarian metabolism. Europ. J. Obstetr. Gynec. Reprod. Biol." 6, 185-190).
Det viser sig, at den ovula tor iske virkning af 30 8yul LHRH i fysiologisk kogsaltopløsning med 0,1% gelatine i dette forsøg er den samme som virkningen af 2yug LHRH i en opløsning, af 0,01 M "Bactracin". Endvidere opnås denne virkning også i nærværelse af 0,001 M "Colistin" 35 ved undersøgelse af LH-frigørelsen. Ligeledes svarer den
O
6 DK 168273 B1 ovulatoriske virkning af 80 ng buserelin i fysiologisk kogsaltopløsning med 0,1% gelatine i dette forsøg til virkningen af 20 ng {buserelin' i en opløsning af 0,001 M "Bacitrin". Resorptionsforøgelsen viser sig 5 også ved hjælp af bestemmelse af LH-frigørelsen med buserelin i nærværelse af 0,001 M "Bacitracin".
Her opnås en forøgelse på mere end det tredobbelte.
Eksempel 2
En anden metode til påvisning af virkningsforøgelsen 10 ved forøget absorption er f.eks. bestemmelsen af LH-frigørelsen i han-rotter (legemsvægt 100 g i ur ethannarkose).
Her sammenlignes hormonfrigørelsen over et tidsrum på 6-7 timer efter behandlingen (f.eks. ved nasal eller rek-tal indgift af teststofferne i fysiologisk kogsaltop-15 løsning med eller uden tilsætning af "Bacitracin", "Polymyxin B" eller lignende cyclopeptider). Det viser sig, at såvel "Bacitracin" som "Colistin" og "Polymyxin B" (0,01 M) forøger virkningen af en dosis på 10 ng buserelin med det 3,3 - 14-dobbelte, målt ved hjælp af are-20 alerne under kurven.
Ved rektal behandling af rotter med buserelin--suppositorier i samme forsøgsmodel indtræder ovula-tionen uden tilsætning af "Bacitracin" ved en dosis på 400 ng, mens tilsætningen af "Bacitracin" udløser ovula-25 tion allerede ved en dosis på 50 ng buserelin.
' Eksempel 3
Virkningen af cyclopeptider på den nasale resorption af GHRH-analoge undersøges på følgende måde: I samme forsøgsmodel som beskrevet for ovulations-30 virkningen af LHRH kan der på tredjedagen efter forbehandlingen med PMSG gennemføres en undersøgelse af frigørelsen af væksthormon (Growth Hormone, GH) . Bestemmelsen af GH i serum sker 15-120 minutter efter behandling (f.eks. nasalt eller rektalt) ved specifik radio-35 immunomåling.
7 DK 168273 B1
O
Det har vist sig, at virkningen af (DAla2) GRF29--amid uden "Bacitracin" ved en dosis på 40^ug i.n. svarer til virkningen af en dosis på 20^ug med tilsætning af 0,001 M "Bacitracin". Samme resultat opnås med andre 5 GHRH-agonister, f.eks. med (DAla2), NLeu27) GRF-29-amid og det genteknologisk fremstillede GHRH-derivat (Leu27,
Gly45) GHRH (1-44).
Eksempel 4
Virkningen af cyclopeptider på resorptionen af 10 ACTH (corticotropin) og ACTH-analoge undersøges på hanrotter (100 g legemsvægt) efter behandling under narkose med pentobarbital eller ether. Som parameter for virkningen bestemmes corticosteron-frigørelsen i serum ved specifik radioimmunomåling. Det viser sig, 15 at corticosteron-frigørelsen efter nasal behandling, f.eks. med det ACTH-analoge "Alsactid" (ACTH-17) i en dosis på 5^ug i nærværelse af 0,01 M "Bacitracin" i løbet af 3 timer er steget med det 5-dobbelte.
Eksempel 5 20 Virkningen af cyclopeptider på resorptionen af calcitonin og calcitonin-analoge, f.eks. lakse--calcitonin, kan undersøges på hanrotter med en legemsvægt på 100 eller 200 g, f.eks. efter intranasal behandling med lakse-calcitonin,"-véd-'-bestemmelse af 25 serum-calcium-koncentrationen over et tidsrum på 1-6 timer efter behandlingen. Her viser det sig, at virkningen af 0,6-l,2^ug lakse-calcitonin ved tilsætning af f.eks. 0,01 M "Bacitracin" forøges med det 4-6-dob-belte.
30 Eksempel 6 Tåleligheden af forskellige cyclopeptider, således som de anvendes som hjælpestoffer til forøgelse af resorptionen, kan undersøges på den isolerede mave-slimhinde i marsvin (jf. K. Wirth, M. Bickel & N. Deutsch-35 lander N (1987): "Patent blue permeation through the o 8 DK 168273 B1 isolated guinea pig gastric mucosa: a quantitative method for the assessment of gastric irritants. Med.
Sci. Res." 15, 1981).
Her viser det sig, at anvendelse afilgaldesyrer., 5 f.eks. den stærkt resorptionsforøgende desoxychol- syre, allerede i en koncentration på 0,002 M forårsager en slimhindebeskadigelse, der fører til forøget gennemtrængning af patentblåt, mens der til resorptionsforøgelse i rotten, f.eks. ved forsøg med den 10 LHRH-analoge buserelin,· kræves en 10 gange højere koncentration på 0,02 M. Der kan derimod tilsættes en . koncentration på mere end 0,006 M bacitracin til slimhinden uden beskadigelse af denne, medens en tilsætning af kun 0,001 M bacitracin resulterer i en 3-4-dobbelt 15 resorptionsforøgelse, f.eks. af LHRH-agonister, GHRH--agonister og lignende aktive stoffer.
Endvidere forårsager forbindelserne ingen smertefølelse hos mennesker ved nasal indgift af 200 pi af en koncentration på 10~5 - 10~1 mol/1.
20 De forårsager, som vist i eksempel 6, i forsøgsmodellen med den isolerede maveslimhinde,ikke beskadigelse af denne. Den lokale anvendelse af den samme koncentration i vaginale, rektale eller bukkale lægemiddelformer (dvs. f.eks. film, tabletter, supposi-25 torier) forårsager heller ingen slimhindeirritation.
Ved rektal indgift af harpiksfedtsuppositorium med et indhold af aktivt stof på 1 mg -bacitracin i rotter med en legemsvægt på 100 g viser der sig 3 timer efter behandlingen ingen betændelsesagtig forandring 30 af rektalslimhinden. Den resorptionsfremmende virkning af forbindelserne er også påvist i en forsøgsmodel, f.eks. i "Transnasal Systemic Medications" (udgivet af Y.W. Chien, Forlag Elsevier, 1985) i rotter og også i mennesker.
35 For de fleste af de for tiden kendte peptider og 9 DK 168273 B1
O
proteiner, der anvendes eller i den kommende tid vil blive anvendt som terapeutika eller diagnostika, er en anvendelse deraf på slimhinderne, f.eks. nasalt, bukkalt, rektalt.eller vaginalt, især dog nasalt, hen-5 sigtsmæssig og mulig.
Hertil egner sig peptider og proteiner, der består af 3-225 aminosyrer, som f.eks. TRH (protirelin, thyroliberin), LHRH (gonadoliberin), kemisk modificerede analogpeptider af de hypothalamus-regulatoriske jo hormoner, som f.eks. buserelin, somatostatin og cycli-ske somatostatinanaloge, somatorelin (GRH)-analoge, analogpeptider af hypofysehormoner, som f.eks. de cortico-tropin-analoge Alsactide (ACTH-17), calciumregulerende hormoner (calcitonin, parathormon) og deres ana-15 loge samt gastrointestinale hormoner (f.eks. secretin og cholecystokinin) og pankreashormoner (insulin og insulin-analoge). Særligt egnede er sådanne med 3-51 aminosyrer.
Især skal nævnes: 20 Peptid eller Anvendelse Antal protein_f.eks. ved_aminosyrer_
Oxytocin Svage veer 9
Vasopressin Diabetes insipidus 9
Ornipressin Blødninger 9 25 Desmopressin Diabetes insipidus 9
Corticotropin (ACTH) Betændelsessygdomme 39
Tetracosactid " 24
Alsactid " 17
Insulin Diabetes mellitus 51 30 -Søvnind. peptid Søvnforstyrrelser 9
Secretin Maveblødninger 27
Cholecystokinin Sygdom i galdevejene, 8-32 som appetithæmmende middel 35 Somatoliberin (GRH) Væksthæmning 44 o 10 DK 168273 B1
Peptid eller Anvendelse Antal protein_f.eks: ved_aminosyrer o [D-Ala JSomatolibe- Væksthæmning 29 rin-(1-29)-amid
Somatoliberinyl- " 45 5 -glycin
Glucagon Hypoglykæmi 29
Sematostatin Maveblødninger 14
Octreotide: Tumorer 8
Spantid Stabstans P-hæmning 11 10 Corticoliberin Hypofysediagnostikum 41 (CRF)
Bradykinin- Smerte, snue 9-11 antagonister
Atriopeptin III Hjerte-· og nyre- 24 insufficiens 15 ANF-(99-126) " 28
Thymopentin Rheumatisk arthritis 5
Interferon-α Forkølelse 125
Thyroliberin (TRH) Hypofysediagnostikum 3
Gonadoliberin (LHRH) Kryptorki'sme, 10 20 sterilitet
Buserelin Prostata-kræft, Endo- 9 metriose
Goserelin " 10
Triptorelin " 10 LH-RH-T " 9 25
Leuprorelin " 9
Lutrelin " 9
Nafarelin " 10
Histrelin " 9
Calcitonin Morbus Paget', Osteo- 30 porose 32
Elcatonin " 32
Paratho mon-(1-34) Hypocalkæmi 34
Sincalid Diagnostikum for 8 pankreasfunktionen 35 Ceruletid " 10 11 DK 168273 B1
Peptid eller Anvendelse Antal protein_f. eks. ved__aminosyrer
Pentagastrin Diagnostikum for 5 mavefunktionen 5
Desglugastrin " 7
Ociltide Tarmkontraherende 5
Angiogenin Kar-nydannelse 123 TGF-(3 Tumorterapi, immun- 224 pression 10 Hirudin Størkningshæmning 64-65
Disse peptider og proteiner kan fremstilles ved almindeligt kendte metoder, f.eks. ved Merrifield-syntese, genteknologi og ved isolering af naturligt forekommende peptider 15 og proteiner.
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det indeholder en farmakologisk aktiv mængde af a) ét, to eller tre peptider eller proteiner, som 20 hver for sig består af 3-225 aminosyrer, eller deres fysiologisk acceptable salte og b) et hjælpestof med den almene formel cyclo-(B-A/B-X-NH(CH2)2_4-CH-CO-B-L-L) (I) 25 '
NH
i
R
30 hvor B betyder lys in, ornithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre eller arginin, A/B betyder lysin, ornithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre, arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre, X betyder asparagin, glutamin, serin eller threonin, L betyder leucin, isoleucin, valin, threonin, phenylalanin eller 35 tryptophan, og R betyder hydrogen eller en acylgruppe med følgende struktur: H-Dab-, Η-Ser-, H-Ile-, H-Thr-Dab-, H-Thr-Ser-, H-Dab-Thr-Dab-, H-Dab-Thr-Ser-, H-Leu-Glu-Ile-, Ac-Dab-Thr-Dab-, Ac-Dab-Thr-Ser-, Ac-Leu-Glu-Ile-, hvor 12 DK 168273 B1 aminosyreme kan foreligge i deres D- eller L-form, Ac betyder gruppen |—c\ 5 I C-CO- NH2-CH-C=N^ ch3-ch-c2h5/ 10 hvori S også kan foreligge som sulfoxid eller sulfon, og dobbeltbindingen kan være hydrogeneret, CH3-CH2-CH-(CH2)4-CO- eller CH3-CH-(CH2)4-C0- 15 ' ' (CH2)o-1-CH3 (CH2) o—i~CH3 Særlig interesse har præparater, som indeholder et 20 hjælpestof af rækken Bacitracin A, Colistin A eller Colistin B, Circulin A eller Circulin B, Polymyxin B^ eller Polymyxin B2 eller Polymyxin eller Polymyxin D2.
De her omhandlede farmaceutiske præparater indeholder endvidere fortrinsvis et peptid eller protein bestående af 25 3-225 aminosyrer, især et peptid eller protein med 3-51 aminosyrer.
Af interesse er imidlertid også præparater bestående af to eller tre forskellige peptider og/eller proteiner, som eksempelvis corticotropin + LHR + GRH eller protirelin 30 + LHRH + GRH, i forbindelse med et hjælpestof, som f.eks.
Bacitracin, især til anvendelse som diagnostika.
Dosis af peptider og/eller proteiner og hjælpestoffer ved anvendelse til pattedyr, fortrinsvis til mennesker, ligger i præparaterne eller produkterne ifølge opfindel-35 sen i området fra 10 Mg til 10 mg pr. peptid/protein 13 DK 168273 B1
O
og anvendelse og for hjælpestoffet i en koncentration -5 -1 fra 10 - 10 mol/1 pr. anvendelse, fortrinsvis mellem 10“4 og l(f2 mol/1.
Anvendelsen af præparaterne ifølge den foreliggende 5 opfindelse kan ske ved påføring på slimhinderne, dvs.
nasalt, bukkalt, rektalt eller vaginalt. Her foretrækkes nasal anvendelse.
De farmakologisk anvendelige kombinationer af forbindelserne samt salte deraf kan anvendes til 10 fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en aktiv mængde af de aktive stoffer sammen med bærerstoffer, og som egner sig til anvendelse på slimhinderne, som f.eks. tabletter, suppositorier, kapsler, geler, film, emulsioner, suspensioner, aerosoler, opløsninger 15 eller sprays (jf. Sucker, Fuchs, Speiser, "Pharmazeutische Technologie, forlag Georg Thieme, 1978).
Der anvendes fortrinsvis: 1. Vandige eller vandig-alkoholiske opløsninger til påføring ved hjælp af en dråbepipette eller en plast- 20 sprøjteflaske eller til forstøvning med en doseringsforstøvningspumpe .
Præparatet kan foruden det aktive stof og det resorptionsfremmende middel indeholde et isotoniserende tilsætningsstof, f.eks. natriumchlorid, kaliumnitrat, 25 kalium-natrium-phosphat, polyalkoholer, som f.eks. glu cose, mannitol, sorbitol, pufferstoffer, som f.eks. kalium-natriumphosphat, citronsyrer og deres salte samt blandinger deraf til indstilling af en pH-værdi i området fra 3 til 8, et konserveringsmiddel, f.eks. benz-30 alkoniumchlorid, benzylalkohol, l,l,l-trichlor-2-meth- yl-2-propanol, methyl-4-hydroxybenzoat, et chelate-ringsmiddel, f.eks. natrium-EDTA og som opløsningsmiddel vand eller blandinger af vand med -alkanoler. Op løsningen indgives ved hjælp af et egnet apparatur eller 35 sprøjtes ind i næsen eller på mundslimhinden.
2. Vandige eller vandig-alkoholiske geler til an- o 14 DK 168273 B1 vendelse i legemshuler (mund/ næse, rektum, vagina).
Foruden de under 1. nævnte bestanddele indeholder en gel et viskositetsforøgende tilsætningsstof, f.eks. en polyacrylatpolymer eller en celluloseether, som 5 f.eks. hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxy-ethylcellulose (HEC), methylhydroxyethylcellulose (MHEC).
3. Suspensioner i drivgasser.
Præparatet kan foruden det mikroniserede aktive 10 stof og det mikroniserede resorptionsfremmende middel indeholde et fluorcarbonhydrid, f.eks. "Frigen F 113", og et suspenderingshjælpemiddel, f.eks. sorbitantri-oleat.
Som drivgasser egner sig fluorcarbonhydrider, 15 f.eks. "Frigen F 12" og "Frigen F 114" eller blandinger deraf. Påfyldningen sker på i og for sig kendt måde ved kuldepåfyldningsmetoden eller ved trykpåfyldning.
4. Udrivninger med bærerhjælpestoffer i kapsler til intranasal eller inhalativ anvendelse.
20 De mikroniserede stoffer (aktivt stof og resorp tionsfremmende middel) fyldes efter tilsætning af et middel til forbedring af flydeegenskaberne, som f.eks. lactose, i hårde gelatinekapsler. Kapslernes indhold indgives intranasalt eller pulmonalt med et inhala-25 tionshjælpemiddel, som gør det muligt at overføre pulveret i en inhalérbar strøm.
5. Bukkalformer.
Det aktive stof og det resorptions fremmende middel kan foreligge i opløst eller suspenderet form. Som 30 lægemiddelformer egner sig komprimater eller laminater af blandinger af aktivt stof og absorptionsfremmende, midler i polymere. Som polymere kommer celluloseethere (f.eks. HPMS, carboxymethylcellulose (CMC) eller poly-acrylater) i betragtning.
35
O
15 DK 168273 B1
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
Eksempel I Nasalopløsning 5 Buserelin 0,15 mg
Bacitracin 1,50 mg
Natriumchlorid 0,80 mg
Citronsyre*H20 0,11 mg
Natriumcitrat·2Η20 0,15 mg 10 Benzalkoniumchlorid 0,01 mg
Dinatrium-EDTA 0,01 mg
Vand (renset) ad 0,1000 ml
Eksempel II Gel 2 15 [D-Ala ]Somatorelin-(1-29)-amid 0,020 mg
Colistin 1,200 mg
Polyacrylsyre 940 0,400 mg
Natriumhydroxidopløsning 0,900 mg 15%
Glycerol 15,000 mg
Methyl-4-hydroxybenzoat 0,150 mg
Renset vand ad 100,000 mg
Eksempel III Suppositorium
Lakse -calcitonin 0,200 mg 25
Polymyxin 1,000 mg
Suppositoriemasse (hårdt fedt) ad 2,500 g Eksempel IV Diagnostikum
Protirelin 0,050 mg 30
Gonadoliberin 0,025 mg
Somatoliberin 0,025 mg
Bacitracin 0,250 mg
Citronsyre*H20 0,170 mg 35 16
O
DK 168273 B1
Dinatriummonohydrogenphosphat*12H20 1,100 mg
Natriumchlorid 0,600 mg
Benzylalkohol 1,000 mg
Renset vand ad 0,100 ml 5 10 15 20 25 30 35
Claims (7)
1. Anvendelse af hjælpestoffer med den almene formel cyclo-(B-A/B-X-NH(CH2)2-4-CH-CO-B-L-L) (I) 5 ' NH R 10 hvor B betyder lys in, omithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre eller arginin, A/B betyder lysin, ornithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre, arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre, X betyder asparagin, glutarain, serin eller threonin, L betyder leucin, isoleucin, valin, threonin, phenylalanin eller 15 tryptophan, og R betyder hydrogen eller en acylgruppe med følgende strukturs H-Dab-, Η-Ser-, H-Ile-, H-Thr-Dab-, H-Thr-Ser-, H-Dab-Thr-Dab-, H-Dab-Thr-Ser-, H-Leu-Glu-Ile-, Ac-Dab-Thr-Dab-, Ac-Dab-Thr-Ser-, Ac-Leu-Glu-Ile-, idet aminosyrerne kan foreligge i D- eller L-form, AC betyder 20 gruppen s—cx c- co- m2-cK-c=n^
25 I ch3-ch-c2h5, hvori S også kan foreligge som sulfoxid eller sulfon, og dobbeltbindingen kan være hydrogeneret,
30 CH3-CH2-CH-(CH2)4-CO- eller CH3-CH-(CH2)4-C0- I I (CH2) 0-I-CH3 (CH2) 0-I-CH3 eller deres fysioligiske acceptable salte til fremstilling 35 af et farmaceutisk præparat til fremme af resorptionen af peptider og proteiner.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes bacitracin A, colistin A eller B, circu-lin A eller B, polymyxin B^ eller B2 eller polymyxin DK 168273 B1 eller D2.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en farmakologisk aktiv mængde af a) ét, to eller tre peptider eller proteiner, som 5 hver for sig består af 3-225 aminosyrer, eller deres fysiologisk acceptable salte og b) et hjælpestof med den almene formel cyclo- (B-A/B-X-NH(CH2) 2-4-CH-CO-B-L-L) (I) 10 · NH R 15 hvor B betyder lysin, omithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre eller arginin, A/B betyder lysin, omithin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre, arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre, X betyder asparagin, glutamin, serin eller threonin, L betyder leucin, isoleucin, valin, threonin, phenylalanin eller 20 tryptophan, og R betyder hydrogen eller en acylgruppe med følgende struktur: H-Dab-, Η-Ser-, H-Ile-, H-Thr-Dab-, H-Thr-Ser-, H-Dab-Thr-Dab-, H-Dab-Thr-Ser-, H-Leu-Glu-Ile-, Ac-Dab-Thr-Dab-, Ac-Dab-Thr-Ser-, Ac-Leu-Glu-Ile-, hvor aminosyrerne kan foreligge i deres D- eller L-form, Ac bety-25 der gruppen s—c. I c-co- i / ΝΗ2“ CH- C-N 30 ch3-ch-c2h5/ hvori S også kan foreligge som sulfoxid eller sulfon, og dobbeltbindingen kan være hydrogeneret, 35 CH3-CH2-CH-(CH2)4~C0- eller CH3-CH-(CH2)4-CO- I I (CH2)o-i-ch3 (CH2)o-i-ch3 40 DK 168273 B1
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der anvendes et hjælpestof valgt blandt bacitracin A, colistin A eller B, circulin A eller B, polymyxin Bj eller B2 eller polymyxin eller D2.
5. Præparat ifølge ét eller flere af kravene 3 og 4, kendetegnet ved, at der anvendes et peptid eller protein med 3-225 aminosyrer.
6. Præparat ifølge ét eller flere af kravene 3-5, kendetegnet ved, at der anvendes et peptid eller 10 et protein bestående af 3-51 aminosyrer.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge ét eller flere af kravene 3-6, kendetegnet ved, at a) ét, to eller tre peptider eller proteiner, som 15 hver for sig består af 3-225 aminosyrer, eller deres salte og b) et hjælpestof med formlen I eller et salt deraf sammen med fysiologisk acceptable bærerstoffer og eventuelt yderligere hjælpe- eller tilsætningsstoffer bringes på en 20 egnet indgiftsform.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873726324 DE3726324A1 (de) | 1987-08-07 | 1987-08-07 | Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute |
| DE3726324 | 1987-08-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK440888D0 DK440888D0 (da) | 1988-08-05 |
| DK440888A DK440888A (da) | 1989-02-08 |
| DK168273B1 true DK168273B1 (da) | 1994-03-07 |
Family
ID=6333298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440888A DK168273B1 (da) | 1987-08-07 | 1988-08-05 | Anvendelse af cyclopeptidhjælpestoffer eller fysiologisk acceptable salte deraf som resorptionsfremmende stoffer af peptider og proteiner ved påføring på slimhinder samt farmaceutisk præparat indeholdende disse hjælpestoffer og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091365A (da) |
| EP (1) | EP0302466B1 (da) |
| JP (1) | JP2764930B2 (da) |
| KR (1) | KR970004039B1 (da) |
| AT (1) | ATE69556T1 (da) |
| AU (1) | AU608878B2 (da) |
| CA (1) | CA1331131C (da) |
| DE (2) | DE3726324A1 (da) |
| DK (1) | DK168273B1 (da) |
| ES (1) | ES2038725T3 (da) |
| FI (1) | FI883643A (da) |
| GR (1) | GR3003733T3 (da) |
| HU (1) | HU199301B (da) |
| IE (1) | IE60871B1 (da) |
| IL (1) | IL87362A0 (da) |
| NO (1) | NO179094C (da) |
| NZ (1) | NZ225715A (da) |
| PT (1) | PT88192B (da) |
| ZA (1) | ZA885724B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW274552B (da) * | 1992-05-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| WO1995001368A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Improved synthesis of cyclic peptides |
| US5767068A (en) * | 1997-02-13 | 1998-06-16 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
| IT1294191B1 (it) * | 1997-09-05 | 1999-03-22 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti calcitonina in un dosatore spray per somministrazione intranasale. |
| KR100611559B1 (ko) * | 1998-05-08 | 2007-04-25 | 동아제약주식회사 | 칼시토닌을 함유한 비강투여용 약제학적 조성물 |
| SE514606C2 (sv) * | 1998-08-26 | 2001-03-19 | Laekartjaenster I Vaestsverige | Läkemedel innehållande GnRH-analoger för behandling av schizofreni |
| DE10014007A1 (de) * | 2000-03-22 | 2001-10-11 | Strathmann Ag & Co | Neue Darreichungsformen für DSIP |
| US20020141970A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-10-03 | Pettit Dean K. | Stable aqueous solutions of granulocyte macrophage colony-stimulating factor |
| WO2004084859A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
| HUE052802T2 (hu) | 2016-04-19 | 2021-05-28 | Griffon Pharmaceuticals Int Sa | Pegilezett bioaktív peptidek és alkalmazásaik |
| JP6975437B2 (ja) * | 2019-03-25 | 2021-12-01 | 国立大学法人 筑波大学 | 細胞層透過促進剤、薬剤吸収補助用組成物、及び医薬組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3171774D1 (en) * | 1980-03-31 | 1985-09-19 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for intrarectal administration, and suppository prepared therefrom |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| JPS58140026A (ja) * | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
| CA1188987A (en) * | 1981-03-06 | 1985-06-18 | Masataka Morishita | Preparation having excellent absorption property |
| US4568665A (en) * | 1982-06-25 | 1986-02-04 | Mitchell David C | Protein compounds |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| CA1249968A (en) * | 1984-04-05 | 1989-02-14 | Kazuo Kigasawa | Ointment base |
| US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
| JPS6160620A (ja) * | 1984-09-03 | 1986-03-28 | Teijin Ltd | ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物 |
| DE3532074A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-12 | Berlin Chemie Veb | Resorptionsvermittler fuer biologisch aktive peptide |
-
1987
- 1987-08-07 DE DE19873726324 patent/DE3726324A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-08-03 AT AT88112611T patent/ATE69556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 EP EP88112611A patent/EP0302466B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 DE DE8888112611T patent/DE3866307D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 ES ES198888112611T patent/ES2038725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 PT PT88192A patent/PT88192B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 ZA ZA885724A patent/ZA885724B/xx unknown
- 1988-08-04 FI FI883643A patent/FI883643A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-08-04 NO NO883468A patent/NO179094C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 JP JP63194741A patent/JP2764930B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 NZ NZ225715A patent/NZ225715A/xx unknown
- 1988-08-05 DK DK440888A patent/DK168273B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 US US07/228,651 patent/US5091365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 IE IE240888A patent/IE60871B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 CA CA000573914A patent/CA1331131C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 AU AU20433/88A patent/AU608878B2/en not_active Ceased
- 1988-08-05 IL IL87362A patent/IL87362A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-05 HU HU884101A patent/HU199301B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-06 KR KR1019880010046A patent/KR970004039B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 GR GR910402039T patent/GR3003733T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970004039B1 (ko) | 1997-03-24 |
| DK440888D0 (da) | 1988-08-05 |
| IL87362A0 (en) | 1989-01-31 |
| JPS6466128A (en) | 1989-03-13 |
| HUT47599A (en) | 1989-03-28 |
| IE60871B1 (en) | 1994-08-24 |
| DE3866307D1 (de) | 1992-01-02 |
| EP0302466A1 (de) | 1989-02-08 |
| NZ225715A (en) | 1991-02-26 |
| FI883643A0 (fi) | 1988-08-04 |
| ES2038725T3 (es) | 1993-08-01 |
| IE882408L (en) | 1989-02-07 |
| AU608878B2 (en) | 1991-04-18 |
| ZA885724B (en) | 1989-04-26 |
| US5091365A (en) | 1992-02-25 |
| NO179094B (no) | 1996-04-29 |
| GR3003733T3 (da) | 1993-03-16 |
| ATE69556T1 (de) | 1991-12-15 |
| HU199301B (en) | 1990-02-28 |
| NO883468L (no) | 1989-02-08 |
| NO883468D0 (no) | 1988-08-04 |
| DE3726324A1 (de) | 1989-02-16 |
| AU2043388A (en) | 1989-04-20 |
| KR890003409A (ko) | 1989-04-14 |
| JP2764930B2 (ja) | 1998-06-11 |
| PT88192A (pt) | 1989-06-30 |
| NO179094C (no) | 1996-08-07 |
| FI883643A (fi) | 1989-02-08 |
| DK440888A (da) | 1989-02-08 |
| CA1331131C (en) | 1994-08-02 |
| PT88192B (pt) | 1995-03-01 |
| EP0302466B1 (de) | 1991-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101021632B1 (ko) | 성기능 장애 치료용 조성물 및 치료 방법 | |
| US6506730B1 (en) | Nasal transmucosal delivery of peptide conjugated with biocompatible polymers | |
| ES2343072T3 (es) | Exendina para la supresion del glucagon. | |
| JP2810240B2 (ja) | サイトカイン調節剤およびサイトカインレベルの変化に関連する病状および状態における使用方法 | |
| US5084555A (en) | An octapeptide bombesin analog | |
| US6307017B1 (en) | Octapeptide bombesin analogs | |
| AU638423B2 (en) | Therapeutic peptides | |
| DK168273B1 (da) | Anvendelse af cyclopeptidhjælpestoffer eller fysiologisk acceptable salte deraf som resorptionsfremmende stoffer af peptider og proteiner ved påføring på slimhinder samt farmaceutisk præparat indeholdende disse hjælpestoffer og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| GB2248550A (en) | Nasal pharmaceutical composition | |
| JPH08510205A (ja) | Ｙｙペプチドのアナログとその用途 | |
| JP2004196825A (ja) | 糖尿病治療に有用なｇｌｐ−１アナログ | |
| EP0305401A1 (en) | COMBINATIONS WITH A SYNERGETIC EFFECT OF GROWTH HORMONE RELEASE AND METHODS OF USE THEREOF. | |
| AU677603B2 (en) | Anti-inflammatory peptide analogs and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues | |
| AU665676B2 (en) | Cyclopeptides and their use as absorption promoters when applied to the mucosa | |
| US20160045572A1 (en) | Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same | |
| TW201815410A (zh) | 藥物之經黏膜吸收促進劑 | |
| JP3311800B2 (ja) | 血管作動性小腸ペプチドの新規誘導体 | |
| JP2009502976A (ja) | 親水性ペプチド鎮痛薬の経口送達のためのペプチドコンジュゲート | |
| AU620184B2 (en) | Competitive gonadoliberin antagonists | |
| EP1593384A2 (en) | Compositions for treatment of sexual dysfunction | |
| JPS63243033A (ja) | 経鼻投与組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |