SE514606C2 - Läkemedel innehållande GnRH-analoger för behandling av schizofreni - Google Patents

Description

lO l5 20 25 30 514 606 Fysiologisk reglering av androgena hormoner under normala förhållanden (d v s utan påverkan av läkemedel) I en viss del av hjärnan bildas ett hormon - gonadotropin releasing hormone (GnRH). GnRH - i sin tur - stimulerar bild- ningen av s.k. gonadotropiner i hypofysen (pà hjärnans under- sida). Dessa gonadotropiner frisättes till blodet och transpor- teras av blodet till testiklarna och binjurarna (hos mannen) och till äggstockarna (ovarierna) och binjurarna (hos kvinnan). I dessa körtlar stimulerar gonadotropinerna till bildning av flera olika hormoner däribland de s.k. androgenerna (de manliga köns- hormonerna) av vilka testosteron är den vanligaste.

De androgena hormonerna frisättes till blodet från de körtlar där de producerats. De transporteras med blodet till olika organ där de utövar sina många olika effekter. Ett av dessa organ är hjärnan. De androgena hormonerna utövar sin effekt i hjärnan genom att bindas till och stimulera s.k. receptorer i vissa delar av hjärnan. Avgörande för hur stark androgen aktivitet som skall komma att utvecklas är dels mängden androgent hormon i blodet, dels täthet och känslighet hos de receptorer till vilka de androgena hormonerna binder sig. Den androgena aktiviteten kan alltså vara hög, såväl vid en hög koncentration av androgent hormon i blodet, som vid en hög täthet och/eller känslighet hos de androgena receptorerna.

Bildandet av androgena hormoner är normalt underkastad en s k ”feed-back” reglering. Om den androgena aktiviteten i hjärnan är hög sker en kompensatorisk minskning i bildandet av gonado- tropiner med en ity åtföljande minskning av bildandet av androgena hormoner. Vid en hög androgen aktivitet i hjärnan, som beror på att receptorerna har hög täthet och/eller känslighet (och ej på att halten av androgena hormoner i blodet är hög), kan den kompensatoriska feed-back-regleringen leda till att 10 15 20 25 30 514 606 bildandet av androgena hormoner sjunker till en onormalt låg nivå, utan att detta i sig är ett tecken på att den androgena aktiviteten är låg; den kan fortfarande vara hög (om kompen- sationen inte varit tillräcklig) eller normal (om kompensationen varit tillräcklig).

Kända användningsområden för läkemedel som minskar androgena hormoners inverkan på hjärnan Det finns flera läkemedel som har en väldokumenterad anti- androgen effekt. Dessa läkemedel används huvudsakligen pà indikationen prostatacancer hos män men även för att motverka andra oönskade fenomen som stimuleras av androgena hormoner.

Exempel på sådana fenomen är hypersexualitet och s.k. virilt håravfall (endast lokalbehandling) hos mannen och hirsutism (tillstånd med bland annat manlig kroppsbeháring) hos kvinnan.

Det finns dessutom ett vetenskapligt arbete i vilket det föreslagits att antiandrogen behandling skulle kunna vara effektivt vid det psykiatriska tillståndet tvångstanke- tvángshandlingsjuka (OCD). Detta arbete är: Casas, M. et al: Antiandrogenic treatment of obsessive-compulsive neurosis. Acta psychiatr. Scand. 1986. Vol 73. Sid 221-222.

Grupper av läkemedel med anti-androgena egenskaper Anti-androgena effekter kan uppnås via i huvudsak tre olika verkningsmekanismer: Receptorblockerande substanser Dessa är ämnen som binder sig till de androgena receptorerna utan att stimulera dessa. Härigenom hindras det i kroppen bildade hormonet från att binda till receptorerna med en minskad androgen aktivitet som följd. Preparatexempel: flutamid (Eulexin®) 10 l5 20 25 30 514 606 §ynteshämmande substanser Detta är ämnen som hämmar bildandet av androgena hormoner i de körtlar där hormonet normalt bildas varigenom mängden hormon i blodet minskar. Preparatexempel: cyproteronacetat (Androcur% (denna substans har även receptorblockerande egenskaper).

S.k. GnRH-analoger Dessa ämnen liknar till sin verkan det kroppsegna GnRH (gonadotropin releasing hormone) men de ger upphov till en kraftfullare och mer långverkande effekt på frisättningen av gonadotropiner. De har initialt samma effekter som det kropps- egna GnRH, dvs. genom att stimulera bildandet av gonadotropiner stimuleras bildandet av androgena hormoner med en ökad androgen aktivitet som följd. Genom nedreglering i känsligheten i de receptorer på vilka naturligt GnRH och GnRH-analoger verkar uppkommer efter en tids behandling en hämning av gonadotropin- frisättningen med en åtföljande hämning av androgenbildningen som följd. Härigenom kommer androgenaktiviteten i hjärnan att kraftigt minskas.

Preparatexempel: buserelin (Suprecur@; tillverkare Hoechst Marion Roussel), leuprorelin (Enanton®; tillverkare Orion och Procren@; tillverkare Abbott), goserelin (Zoladex®; tillverkare Zeneca), triptorelin (Decapeptyl®; tillverkare Ferring).

TEKNISKA PROBLEMET Ändamålet med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en farmaceutisk komposition som gör det nßjligt för patienter med schizofreni att erhålla partiell eller total symptomlindring genom behandling med denna komposition.

LÖSNINGEN 10 15 20 25 30 514 606 För detta ändamål kännetecknas uppfinningen av att kompositionen omfattar minst ett ämne inom gruppen GnRH-analoger.

Olika varianter av uppfinningen framgår av de efterföljande underkraven.

Den nedan beskrivna behandlingsmetoden har sin intellektuella grund i observationer som gjorts i patientkontakter på en psykiatrisk specialistmottagning, i kombination med veten- skapligt kända fakta. Sammanfattningsvis gäller det följande observationer och fakta. 1.Många patienter med schizofreni har ett starkt sexuellt färgat tankeinnehåll tydande på en hög androgen aktivitet. 2.På basen av observation (1) har vid ovan nämnda mottagning, som klinisk rutinundersökning införts bestämning av den fria fraktionen av det androgena hormonet testosteron i blodet.

Härvid har konstaterats att patienter med schizofreni haft subnormala blodkoncentrationer av fritt testosteron i blodet.

Detta har tolkats som en sekundär effekt till en ökad androgen aktivitet i hjärnan. 3.En patient som haft en mycket svår form av schizofreni av vilken han varit väsentligen helt handikappad och för vilken han varit sjukpensionerad i över tjugo år har efter fyra månaders behandling med GnRH-analogen triptorelin blivit väsentligen förbättrad. Patienten har tidigare under närmare trettio år behandlats med neuroleptika med endast en mycket blygsam symptomreduktion som resultat.

Behandling av schizofreni i enlighet med den metod som beskrivs i denna patentansökan tillgàr på följande sätt: Följande förutsättningar bör vara uppfyllda för att den beskrivna metoden skall vara ändamålsenlig. 10 15 20 25 30 514 606 1.Diagnosen skall vara säkerställd i enlighet med de kriterier som anges t ex i DSM-IV. 2.Traditionella behandlingsmetoder som ej ger upphov till allvarliga biverkningar skall först ha prövats eller övervägts. 3.Patienten skall ha bedömts vara så svårt plågad eller eljest handikappad av sin sjukdom att det är uppenbart att fördelarna av en möjlig bot eller symptomlindring uppväger nackdelarna av de biverkningar som metoden medför. De biverkningar som här avses är den reduktion av sexualdriften och den minskade sexuella prestationsförmåga som kan förväntas uppkomma som resultat av behandlingen. 4.Innan läkemedelsbehandlingen påbörjas bör patienten göras till föremål för en medicinsk utredning syftande till att utesluta annan allvarlig sjukdom.

Behandlingen innebär att patienten regelbundet tillföres ett läkemedel ur läkemedelsgruppen GnRH-analoger som genom att nedreglera känsligheten i de receptorer som styr bildandet och insöndringen till blodet av de hormoner som i sin tur stimulerar bildandet och insöndringen till blodet av androgena hormoner.

Det finns flera substanser tillgängliga på marknaden som ger upphov till de önskade effekterna. Det finns också alternativa läkemedelsberedningar att välja bland. Sålunda finns för närvarande beredningar för olika former för injektion och för administration genom nässpray. Generellt sett gäller att dessa läkemedel skall administreras på samma sätt och i samma doser som är fallet när dessa läkemedel används för att behandla prostatacancer.

Ett exempel på administrationsrutin för ett av dessa läkemedel lämnas i det följande. 10 15 20 25 30 514 606 GnRH-analogen triptorelin finns tillgänglig i en läkemedels- beredning med långtidseffekter (Decapeptyl®Depot). Vid användning av detta preparat ges en injektion innehållande triptorelin embonat i en mängd motsvarande 3,75 mg triptorelin. Injektioner med denna mängd ges djupt intramuskulärt och upprepas var fjärde vecka räknat från första doseringstillfället.

För att kontrollera att tillräcklig effekt erhållits bör blodkoncentrationen av testosteron följas i blodet, t ex var fjortonde dag till dess att en full effekt av läkemedlet etablerats. Detta visar sig i form av att blodkoncentrationen av testosteron fallit till nivåer under detektionsgränsen eller mycket nära denna.

Initialt under behandlingen sker en ökning av mängden cirkulerande androgena hormoner i blodet och därmed också av den androgena aktiviteten. Denna ökning, som kan kvarstå under några veckor kan medföra att sjukdomssymptomen initialt förstärks.

Denna ökning av symptomen kan förväntas kvarstå till dess att blodkoncentrationen av testosteron sjunkit enligt ovan. Detta kan förväntas dröja 2-4 veckor. För att undvika risken för en sådan initial accentuering av symptomen kan patienten under de första fyra veckorna av behandlingen samtidigt behandlas med det androgenreceptorblockerande läkemedlet flutamid (Eulexin®) i en dos om 250 mg givet tre gånger dagligen i tabletter. Sådana tabletter är kommersiellt tillgängliga och finns registrerade som läkemedel för användning på indikationen prostatacancer.

Denna tilläggsbehandling, som endast behöver ges under behand- lingens första fyra veckor erfordras dock inte för behandlings- metodens effektivitet vid behandling av schizofreni; den har till enda syfte att förebygga riskerna för en initial accentuering av symptomen. 10 l5 20 25 30 514 606 Den nu beskrivna farmakologiska behandlingsmetoden av schizofreni förutsätter, liksom all annan psykiatrisk behandlingsverksamhet, att patienten ges ett kontinuerligt psykologiskt stöd av den behandlande läkaren.

Det går för närvarande inte att bedöma huruvida behandlingen måste ges kroniskt eller om den efter en tids behandling kan avbrytas utan att effekten försvinner. Detta måste utredas i kliniska läkemedelsprövningar. Det går inte heller att avgöra huruvida metoden är effektiv vid alla former av schizofreni eller endast vid vissa former av sjukdomen. Även detta måste utredas i kliniska läkemedelsprövningar.

EXEMEEL Nedan lämnas en detaljerad fallbeskrivning av behandlingen av en patient som anförs som ett stöd för metodens effekt.

En då 64-årig man hänvisades till psykiatrisk specialistmottag- ning från en praktiserande jurist. Orsaken till hänvisningen var att mannen hade sökt juridisk hjälp för att driva en rättspro- cess som ur juridisk synvinkel var omöjlig att ens ta upp i domstol och där bakgrunden uppenbart var sjukliga föreställ- ningar hos mannen.

När patienten kom till mottagningen var hans situation den att han var sjukpensionerad sedan mer än tjugo år. Vid den initiala undersökningen av patienten befanns han vara svårt sjuk och utomordentligt plågad av sin situation. Den kliniska bedömningen var att han led av en allvarlig form av schizofreni. Symptom- bilden präglades av svåra vanföreställningar och hallucina- tioner. Patienten kände sig övertygad om att vissa namngivna personer satt inne i hans hjärna och därifrån styrde honom.

Härutöver hade han en rad egendomliga och starkt sexuellt lO l5 20 25 30 514 606 färgade tankar. Dessa symptom är väl förenliga med sjukdomen schizofreni.

På grund av hans sexuellt färgade tankeinnehåll genomfördes en endokrinologisk utredning. Denna gav vid handen att patienten hade mycket låga koncentrationer av fritt testosteron i blodet; 33 pmol/liter (normalområde för åldern 38-90 pmol/liter). Detta laboratoriefynd, som alltså angav onormalt låga nivåer av det androgena hormonet testosteron, kunde dock, på grund av de kliniska symptomen på androgen hyperaktivitet, inte vara ett symptom på en låg androgen aktivitet. Tolkningen av detta laboratoriefynd blev i stället att det var uttryck för en kompensatoriskt minskad bildning av testosteron som konsekvens av en ökad androgen aktivitet i hjärnan.

I det kliniska arbetet med patienten har förutom ospecifik psykoterapeutiskt stödjande behandling genomförts långvariga behandlingsförsök med de läkemedel som på vetenskapens nuvarande ståndpunkt anses vara de som har bäst effekt vid sjukdomen schizofreni. Sådan behandling hade patienten även, genom andra läkares försorg, erhållit sedan över tjugo år. Denna behandling hade dock endast i ringa grad reducerat hans svåra symptom.

Trots behandlingen var han svårt plågad av sin sjukdom.

För att göra ytterligare ett försök att komma till rätta med patientens svåra symptom, inte minst vad gällde hans sexuella tankeinnehåll, inleddes behandling med GnRH-analogen triptorelin (Decapeptyf9Depot) i depåinjektioner med en dos motsvarande 3,75 mg ren triptorelin som gavs djupt intramuskulärt var fjärde vecka. Samtidigt inleddes behandling med flutamid (Eulexin®) i tablettform i doseringen 250 mg tre gånger dagligen. Syftet med denna tilläggsbehandling var att undvika de biverkningar i form av androgen hyperaktivitet som annars kan förväntas i 10 15 20 25 30 514 606 10 inledningsskedet av en behandling med en GnRH analog. Efter två månaders behandling började patienten successivt bli bättre.

Efter ytterligare två månader var han påtagligt förbättrad; hans hallucinationer hade kraftigt försvagats och uppträdde endast vid enstaka tillfällen varje vecka i stället för som tidigare varje dag. Patientens vanföreställningar minskade även i omfatt- ning och patienten blev påtagligt mindre plàgad.

Det är helt uppenbart att det föreligger ett samband mellan behandlingen med en GnRH-analog och patientens förbättring.

I den förut kända publikationen Thibaut F et al, Gondotrophin hormone releasing hormone agonist in cases of severe paraphilia: A lifetime treatment?, Psychoneuroendocrinology, vol 21, nr 4, sid 411-419, 1996 beskrives hur sex olika patienter med olika psykiatriska tillstånd - dock ej schizofreni - behandlats med en GnRH-analog.

Diagnoserna utvecklingsstörning, bipolär psykos, borderline personality disorder och histrionic personality disorder är inte de sjukdomstillstånd som motiverat behandlingen av dessa patienter. Dessa sjukdomstillstånd har inte heller blivit bättre av behandlingen med GnRH-analoger. Diagnoserna, har egentligen inte med saken att göra utan representerar sjukdomar som förelegat samtidigt som de tillstànd mot vilka GnRH-behandlingen givits. I stället är det andra diagnoser som varit föremål för behandling med GnRH-analoger. Hos de sex patienter, om vilka Thibaut rapporterar, uppges alla ha sidodiagnoser med avvikande sexuellt beteende som huvudsakliga symptom. Patient 1 led av sexuell sadism och exhibitionism, patienterna 2 - 5 led av pedofili, och patienten 6 led av exhibitionism. Det är dessa sjukdomstillstånd som förbättrats av den givna behandlingen med GnRH-analoger. 10 15 20 25 30 514 606 11 Eftersom de sexuella funktionerna medieras av hormonet testos- teron är det föga förvånande att de diagnoser som innebär ett sexuellt avvikande beteende förbättras vid tillförsel av en GnRH-analog, som på ett kraftfullt sätt hämmar bildningen av testosteron. Däremot hade det varit sensationellt om de påvisade sidodiagnoserna (utvecklingsstörning, bipolär psykos, borderline personality disorder och histrionic personality disorder) hade visat sig vara behandlingsbara med en GnRH-analog.

Den observation som ger vår uppfinning uppfinningshöjd är för- visso inte att den av oss, i vår patentansökan beskriven, behandlade patienten med schizofreni fått lindring i sina sexuella tankar. Detta var en förväntad effekt. Det nya och som även uppvisar uppfinningshöjd är att patientens allvarliga symptom på schizofreni i form av hallucinationer och vanföreställningar kraftigt minskat i intensitet. En sådan effekt av GnRH-analoger på schizofreni är förvisso inte känd.

Det är inte heller en slutsats som man skulle kunna dra av Thibauts arbete i vilket ingenting annat än GnRH-analogernas förväntade effekt på vissa sexuella symptom påvisats.

Till yttermera visso har möjligheten att behandla schizofreni med GnRH-analoger aldrig påvisats i den vetenskapliga littera- turen. Om så hade varit fallet hade denna behandling med all säkerhet kommit till avsevärd spridning eftersom nu tillgängliga behandlingsmetoder uppvisar mycket bristfällig effektivitet.

Uppfinningen är ej begränsad till de ovan beskrivna utföringsexemplen, utan flera varianter är tänkbara inom ramen för efterföljande krav.

Claims (10)

10 15 20 25 30 514 606 12 PATENTKRAV

1. Användning' av komposition gruppen GnRH-analoger för framställning av ett läkemedel för behandling av schizofreni. enligt kravet 1, varvid

2. Användning GnRH-analogen är kombinerad med ett ämne som blockerar hjärnans androgenreceptorer.

3. Användning enligt kravet 2, varvid det blockerande ämnet utgörs av flutamid.

4. Användning enligt något av kraven 2-3, varvid GnRH-analogen utgörs av triptorelin.

5. Användning enligt kravet 4, varvid en injektionsdos innehåller triptorelin, embonat i en mängd motsvarande 3,75 mg triptorelin.

6. Användning kravet 5, varvid injektionsdosen är avsedd att upprepas med en intervall av cirka fyra veckor.

7. Användning enligt något av kraven 1-3, varvid GnRH-analogen utgörs av buserelin, leuprorelin eller goserelin.

8. Användning enligt något av kraven 1-7, varvid den ingår i en beredning som är avsedd för administration genom subkutan injektion.

9. Användning enligt något av kraven 1-7, varvid den ingår i en beredning som är avsedd för administration genom nässpray. 514 606 Af* i 13

10. Användning enligt något av kraven 1-7, varvid den ingår i en beredning som är ämnad för administration genom intramuskulär injektion.