CN1031940A - 通过粘膜给药的配方及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一定药物,特别是药理学活性多肽的非肠内的通
过粘膜给药后的系统吸收,为含有单糖或寡糖,优选
地为环糊精配方所加强。
Description
本发明是有关药物的非肠内的、通过粘膜的途径给药的领域。具体地本发明是有关适于口粘膜、直肠或鼻腔给药的新的药物制剂及此种制剂的制备方法。
尽管药物的非侵入性的给药方法,如口服、口粘膜或直肠的药物给药方法对病人来说无疑地是非常便利的,而肠胃外的药物输送通常认为是最有效的。特别是当药物不活泼或很难为胃肠消化道所吸收时,和药物在口服给药之后立即受到肝脏的代谢作用,在这些情况下通常使用胃肠外给药。
很明显,胃肠外的给药方法很不方便的,如需要消毒输送器械、痛苦、刺激和由于反复的注射引起的,最终导致可能的组织损伤和潜在的传染的危险。因此,另外的类似于胃肠外的可以避免立即肝脏代谢给药方法曾经探索过。这类潜在的可允许的替换方法的例子,是通过口粘膜、直肠或鼻腔给药的方法。而这类非侵入性的给药方式按一般的经验来说药物的生物有效性是极难预期的,它极大程度上取决于如下的一些因素,如输送途径的实际选择、药物的化学性质和合适的吸收促进剂或载体的选择。
各种药物的直肠给药如栓剂已长期存在于医学实践中。通过直肠途径的给药方式,容许药物直接进入循环,而不需首先通过肝脏。这已为A.G.de Boer及其合作者关于Propranolol的工作所表明(J.Pharm.Pharmacol.33,(1981)50)。Propranolol也可从鼻腔吸收。其所达到的血液中的水平大约相等于静脉给药的方法,也同样相当于黄体酮的鼻腔给药的情况。
分子量高达大约1KD(千道尔顿)的医药活性剂的鼻腔给药配方的其他例子也已为人们所知。例如含有麦角肽生物碱的组合物溶于乙醇水溶液以气雾剂形式给药(瑞士专利636011号)医药活性胺与脂肪酸形成的盐(加拿大专利988852号)和儿茶酚胺悬浮于脂肪酸(或酯),以聚氧乙烯乳化(欧洲专利公开0160501A号)。
最近十多年来一批多肽药物(主要为合成的)已经得到发展。一般地说,多肽由于它的在消化道的不完全吸收和对消化的不稳定性,曾经以非胃肠道方式给药。这可能就是在近年来为什么多肽的透过粘膜和特别是鼻腔给药的特别研究得到加强的原因。曾经发现尽管一些较小的多肽(大约最多10个氨基酸残基)以简单的水溶液配方可以通过鼻腔合理地得到很好的吸收,但一般说来大分子多肽的鼻腔生物有效性会变得既不完全又易于变化,且随着其分子量的增加而更为严重。(见L.Illum:Archiv for Pharmaciog chemi 94(1987),127-135)。
从克服通过粘膜输送、特别是鼻腔输送含有大分子多肽的组合物所遇到的不利的观点,外加的一种具有生物可容性的吸收促进剂已经发明,特别是对液体配方的所谓增强剂和对固体配方的粉状载体。
在这方面有参考价值的文献是欧洲专利公开0111841A号,它披露了胆汁酸的吸收增强效应和美国专利4476116号,它使用如EDTA的螯合剂。
适合于胰岛素输送的通过粘膜的配方,自然被胰岛素缺乏糖尿病人非常乐意地选为现在可得到的非肠内给药的制剂,如果胰岛素能从所选择的体腔合理有效和恒定地被病人吸收的话。对于这种配方已经发明了各种吸收增强剂,主要是表面活性剂。
在甘胆酸钠存在下,胰岛素的口粘膜给药的有限度的吸收曾经在狗身上观察到(M.Ishida et al.,:Chem.Pharm.Bulletin 29(1981),810-816).类似的结果也曾经从直肠给药得到过,不论是有表面活性剂存在或是无表面活性剂存在(T.Nishitate et al.:Journ.Pharm.Sciences 69(1980),744-745)。
离子型或非离子型表面增强剂,诸如胆汁酸盐和聚氧乙烯高级醇醚类,引入鼻腔给药的配方中已在英国专利1527605号被公开,同时一种特定的聚氧乙烯高级醇醚-聚氧乙烯-9-月桂醚的使用也已在下述文章中被描述;R.Salzman et al.New England J.of Med,312(1985),1078-1084。其他的增强剂例如牛磺-双氢梭链孢酸的盐曾在美国专利4548922号中被公开。
上述这些现有技术的增强剂的化学结构,明显地不同于细膜的已知组份的结构,包括鼻腔的细胞膜组份的结构。这种特点就可以解释为什么它们总的倾向是引起鼻腔刺激甚或对鼻膜的持久的损伤,特别是当长期给药时。而根据丹麦专利申请3700/87号,增强剂则要更紧密地与粘膜的组份相关,如中等链长的磷脂,显然是更有效的和更好相容的。似乎可接受的鼻腔粉状配方的载体应是这样的:一些水不溶性的碱,如纤维素、淀粉及其化学衍生物:其他一些聚合物;或其他一些大分子的载体已被T.Nagai及其合作者所揭示,如见美国专利4613500号。
本发明是基于如下的观察:某些水溶性的糖类表现出令人惊讶的作为吸收增强剂的高效性,而且看来对粘膜表面的长期给药也有好的耐受性。
这样,本发明的第一方面是提供了一种通过粘膜给药的制剂,这种制剂包含有一种医药活性剂和一种增强吸收载体。此增强吸收载体包含至少一种糖类或其代谢物,它们选自含有3-8个碳原子的单糖和含有6-16个单糖组成的寡糖,以葡萄糖基为最好。
本发明的第二方面是提供了一种通过粘膜给药的制剂的制备方法,这个方法包括将医药活性剂分散在载体中,如用机械的方法或冻干一个水溶液,再或用悬浮法。此载体包含至少一种糖类或其代谢物,所述糖类选自含有3-8个碳原子的单糖和含有6-16个单糖的寡糖,最好是葡萄糖基的寡糖,而且也可含有一种或多种辅助组份,如粉状、蜡状或液状的稀释剂、pH缓冲剂、防腐剂和渗透压控制剂等。
优先选用的单糖是选自一组四碳糖、五碳糖、六碳糖和七碳糖。特别优先选用D-赤藓糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木糖、D-来苏糖、L-阿刺伯糖、D-甘露糖、L-山梨糖和D-景天庚酮糖,所有这些均为自然界存在的。而这些单糖的相应的对映体,可以予期也包括在这发明的范围之内。最为优选的单糖是D-来苏糖、D-木糖、D-核糖、D-甘露糖和L-山梨糖。单糖代谢物的例子是单糖磷酸酯,特别是磷酸化发生在单糖的末端羟基上。
一组优选的寡糖包括α-、β-、γ-环糊精及其O-取代衍生物,优选取代以酰基、羧烷基或烷基的,更为优选的是甲基和相应的支链环糊精,其支链上含有一个糖基,特别是麦芽糖基和葡萄糖基。
最为优选的寡糖是α-、β-、和γ-环糊精及其带有一个或几个麦芽糖基的支链的衍生物。支链环糊精为已知技术,如见于美国专利4668626号。
本发明的另一实施内容为医药活性剂是一个多肽。一组优选的多肽是胰岛素和胰岛素衍生物,例如以化学或酶学方法改造的或以DNA技术重组的胰岛素,或这样的胰岛素、胰岛素原和胰高血糖素的混合物。其他优选的多肽是甲状旁腺激素、甲状旁腺激素拮抗物、降钙素、后叶加压素、肾素、催乳激素、生长激素、促甲状腺激素,促肾上腺皮质素、促皮质释放因子、促卵泡激素、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、前房肽、干扰素、组织纤维蛋白溶酶原活化质、γ-球蛋白、第七因了、第八因子、生长激素、释放激素、促黄体激素释放激素、生长激素释放抑制因子和缩胆囊肽等。
本发明的制剂可以是一种固体,如直肠给药的栓剂或可接受的粉状鼻吸药再或可以是液体如溶液或悬浮液以便于喷射给药。
为了鼻腔使用的粉状配方,可以含有医药活性剂和本发明的吸收增强载体,并与一种鼻腔可接受的水不溶物、粉状稀释剂或其混合物进行混合,如纤维素或其衍生物,例如纤维素醚类或羧甲基纤维素钠、淀粉、一种长链脂肪酸及其盐,如硬脂酸铝或镁,一种有机聚合物,如丙烯酸或其衍生物或其盐的聚合物;或无机稀释剂,如滑石或硅藻土。已经认识到(见美国专利4613500号,Supra)上述这些及其他类似的化合物它们本身也有载体的功能,如作为鼻孔内的给药。但本发明的内容是针对着获得更有效的载体,因而这些现有技术的载体则称之为稀释剂。
我们认为与水可溶的载体相混合的稀释剂的量可在0-80%(重量)的范围内,优选的范围是0-50%(重量)。而在本发明中最为优选的条件是水溶性的载体不予稀释。
粉状的制剂可以分散固体的方法来制备,如将给晶形的、无定形的或冻干的医药活性剂分散于粉状载体中,然后也可以与一种稀释剂混合。这种分散可以很有效地以机械方法达到,如在研钵中或用磨。另外,医药活性剂也可以与载体一起溶解或悬浮在水中,然后也可以混合水不溶性的稀释剂,如需要可再调节其pH值至中性,就是将pH值调节为6.5-8左右。然后,这悬浮液可以使之变干,例如用冻干法。
由于蛋白酶和肽酶能与鼻粘膜缔合(见R.E.Stratford and V.H.L.Lee:Int Journ.Pharmacentics 30(1986),73-82)。因而这将是合乎需要的,即把生物相容的蛋白酶和肽酶的抑制剂加到含有多肽的配方中。
当稀释剂是水的液体制剂常常包含辅剂,如pH缓冲体系,例如一种磷酸盐、柠檬酸盐或醋酸盐缓冲液,防腐剂和渗透压控制剂,例如甘油或氯化钠。
液体制剂也将把本发明的构思和丹麦专利申请3700/87号Supra的构思结合起来,其目的是针对如中等链长的磷脂酰胆碱和脂肪油这样的吸收增强剂。这样的液体制剂能含有医药活性剂和水溶性的糖,这种糖是溶解于和/或分散于磷脂酰胆碱在脂肪油的溶液中或前者以水相与后者形成的乳化液中。
本发明中医药活性剂在制剂中的浓度,当然是依赖于所选的具体的活性剂、其效能、其通过粘膜给药和其他途径给药例如胃肠外注射的生物有效性的比较和依赖于所需给药的频率,并结合该配方所需的单次剂量。这样的药理学数据技术人员是能常规地从动物实验得到,例如以指数的数值来表示,关于胰岛素制剂的这些测定的例子将在下文提供。
以胰岛素作为一个例子,本发明中在制剂中它的浓度可以是每克大约5到10000国际单位(IU),优选每克从50至5000IU。
以胰高血糖素作为一个例子,本发明中在制剂中它的浓度可以是每克大约0.1至800毫克,优选每克从1至600毫克。
本发明的胰岛素制剂优选的是包含牛的、猪的或人的胰岛素。
本发明中制取胰岛素制剂的一个典型的例子是包括将胰岛素,如结晶的胰岛素锌,或高纯度的胰岛素(英国专利1285023号中所公开的)溶解于含酸(如盐酸)的水中。防腐剂水溶液如苯酚,或烷基苯酶,像甲苯酚、或对-羟基苯甲酸甲酯,分开配制,还可以含有一种使其成为等渗溶液的物质,如氯化钠或甘油。此外,防腐剂可含有缓冲剂如磷酸钠、柠檬酸钠、醋酸酸钠或三-羟甲基-氨基甲烷和一种蛋白酶抑制剂。所得到的防腐剂溶液然后与酸性胰岛素溶液混和,再加入一种碱,如氢氧化钠溶液以调节pH值至中性。糖载体可以水溶液或悬浮液形式加入胰岛素溶液中。另外,此糖溶液或悬浮液如果需要可含有缓冲剂和防腐剂。在混和后,此胰岛素制剂的pH值可再调节至中性。最后,将所得到的混合物脱水,如用冻干法。
本发明的粉状配方可以用于任何剂量的适合于通过粘膜给药的装置。作为一个例子,鼻腔内的给药可以通过一个含有所需剂量的粉状配方的胶囊来完成。插入一个装有接头的鼻腔吹入器,胶囊用针穿透使其两端各产生一个孔洞。然后将接头与鼻孔连接,并使用空气气流(如来自一个机械泵设备)或一种喷射气流使胶囊中药物出空。
液状制剂可以用于任何剂量的适合于鼻腔内的给药装置。这装置的构造能查明最适宜的计量的准确性和它的结构组成部份的一致性,例如容器、阀门和鼻腔配方的促动器,因而可以基于一个机械泵系统,例如一个可测量剂量的喷雾器,或基于一个加压的气溶胶系统。这气溶胶系统要求喷射气流对于配方是惰性的。合宜的喷射气流可自下述的气体中选择,如氟碳化合物、碳氢化合物、氮气和二氮氧化物或混合物。
更为详细的实施本发明将通过如下实施例来叙述,但无论如何,这些都不能视为是对本发明范围的任何限定。
在实施例中使用的胰岛素原料含有每毫克氮大约20-30微克锌。
单糖和α-,β-及γ-环糊精是市售产品。支链笱刻腔泛且悦拦ɡ?668626号Supra描述的方法制备的。
实施例1-12
下述例子中的制剂是以指定剂量的人的胰岛素和所选择的糖或稀释的糖(20毫克)进行混合制备的。
制剂是以兔模型试验的,4至8支兔子以鼻腔胰岛素制剂(20毫克/动物)处理。在处理后的0、15、30、60和120分钟分别抽出血样,并测定血中葡萄橱的浓度。每一血糖浓度均表达为起始葡萄糖浓度的百分数。平均的血糖对时间曲线与t(时间)=100的曲线之间的面积,可通过三角方法来计算。然后鼻腔制剂的低血糖的效应和一个标准的皮下注射的快速作用胰岛素制剂进行比较的指数可按如下公式来计算:
指数=0.053×A/D
其中,A是所试验制剂曲线的面积,D是所试验制剂以IU/动物表示的剂量,因子0.053是一个从快速作用的胰岛素制剂皮下应用经验导出的因子。
实施例号 糖 胰岛素剂量,IU 指数
1 D-甘露糖 8 20
2 L-山梨糖 8 21
3 D-来苏糖 8 26
4 D-木糖 8 26
5 D-核糖 8 29
6 D-核糖-5-磷酸酯 6 30
7 α-环糊精 6 42
8 β-环糊精 6 44
9 γ-环糊精 6 26
10 麦芽糖基环糊精 6 20
11 β-环糊精(80%)+硬脂酸镁(20%) 6 38
12 β-环糊精(40%)+硬脂酸镁(60%) 6 35
实施例13
4.53毫克的人胰岛素和395.47毫克的α-环糊精在一个乳钵中一起研磨,以得到一个含有0.3IU/毫克胰岛素的制剂。
当按实施例1-12的方法以兔子模型试验时,这个制剂所得指数为42。
实施例14
2.91毫克的人胰岛素和717.09毫克的α-环糊精一起在乳钵中研磨。
此磨碎的粉用80毫克的二-癸酰基磷脂酰胆硷在适量体积的含有大约30%(体积/体积)的水的稀乙醇溶液喷洒,然后使干。
此干燥的粉通过一个0.7毫米筛孔的筛子,并最后通过一个0.2毫米筛孔的筛子,以得到一个含有0.1IU/毫克胰岛素的制剂。
当按实施例1-12的方法以兔子模型试验时,这个制剂所得指数为88。
实施例15
按实施例14描述的步骤以9.06毫克的人胰岛素750.94毫克的核糖和40毫克的二-癸酰基磷脂酰胆硷得到一个含有0.3IU/毫克胰岛素的制剂。
当按实施例1-12的方法以兔子模型试验时,这个制剂所得的指数为22。
实施例16
按实施例14描述的步骤以2.3毫克人胰岛素537.7毫克的α-环糊精和60毫克的二-癸酰基磷脂酰胆硷溶于含有大约4%(体积/体积)水的乙醇中,以得到一个含有0.1IU/毫克的胰岛素的制剂。
当按实施例1-12的方法以兔子模型试验时,这个制剂所得的指数为95。
实施例17
4毫克的人胰高血糖素和796毫克的α-环糊精一起在一个乳钵中研磨,以得到一个含有5毫克/克胰高血糖素的制剂。
这个制剂以兔子模型试验,用4至8个兔子以此鼻腔胰高血糖素制剂20毫克/动物处理。在处置后的0、15、30、60和120分钟,分别抽出血样并测定血糖的浓度。每一血糖浓度均表达为起始葡萄糖浓度的百分数。t(时间)=100的曲线与平均的血糖对时间曲线之间的面积以三角方法来计算。以面积除以给药剂量作为这种处置的低血糖效应的量度。
此制剂在测试中给出数值为74,876(面积/剂量)
实施例18
按实施例14描述的步骤以4毫克人胰高血糖素、716毫克α-环糊精和80毫克二-癸酰基磷脂酰胆硷溶于含有大约4%(体积/体积)水的乙醇中,以得到一个含有5毫克/克胰高血糖素的制剂。
当按实施例17所描述的方法测试时,此制剂给出数值为107.683(面积/剂量)
Claims (11)
1、一种非肠内的通过粘膜给药的制剂的制造方法,其特征在于此制剂包含医药活性剂和至少含有一种糖或其代谢物的增强吸收载体,所说的糖是选自含有3-8个碳原子的单糖和含有6-16个单糖的寡糖,最好是葡萄糖基的寡糖;所说载体也可以含有一种或多种辅助组分,这些组分选自粉状、蜡状或液状的稀释剂、pH缓冲剂、防腐剂和渗透压控制剂等;此方法包括把所说医药活性分散于所说的载体中。
2、按照权利要求1的方法,其特征在于所说的单糖是选自四碳糖、五碳糖、六碳糖和七碳糖。
3、按照权利要求2的方法,其特征在于所说的单糖是D-赤藓糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木糖、D-来苏糖、L-阿拉伯糖、D-甘露糖、L-山梨糖或D-景天庚酮糖。
4、按照权利要求3的方法,其特征在于所说的单糖是D-来苏糖、D-木糖、D-核糖、D-甘露糖或L-山梨糖。
5、按照权利要求1的方法,其特征在于所说的寡糖是选自α环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和支链的环糊精。
6、按照权利要求5的方法,其特征在于所说的寡糖是α-或β-环糊精。
7、按照权利要求1-6的方法,其特征在于所说的医药活性剂为多肽。
8、按照权利要求7的方法,其特征在于所说的多肽是胰岛素、胰岛素衍生物、胰岛素和至少一种胰岛素衍生物的混合物或胰岛素衍生物的混合物。
9、按照权利要求8的方法,其特征在于所说的胰岛素的含量范围是每克制剂含有5至10000国际单位,优选的范围是每克制剂含有50至5000国际单位。
10、按照权利要求7的方法,其特征在于所说的多肽是胰高血糖素。
11、按照权利要求10的方法,其特征在于所说的胰高血糖素的含量范围是每克制剂含有0.1至800毫克,优选的范围是每克制剂含有1至600毫克。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1120724C (zh) * | 1993-05-12 | 2003-09-10 | 基因技术公司 | 稳定的伽马干扰素液态组合物 |
CN1299770C (zh) * | 2004-05-31 | 2007-02-14 | 刘近周 | 多功能鼻腔和鼻窦洁疗液 |
CN1304052C (zh) * | 1998-04-21 | 2007-03-14 | 帝人株式会社 | 粘膜用药物组合物 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990005535A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Interferon preparation for nasal administration |
GB9001987D0 (en) * | 1990-01-29 | 1990-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved cyclodextrin based erythropietin formulation |
GB9012663D0 (en) * | 1990-06-07 | 1990-08-01 | Erba Carlo Spa | Galenic formulations containing cyclodextrins |
IT1248725B (it) * | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Sclavo Spa | Composizione farmaceutica in polvere per somministrazione per via nasale contenente essenzialmente calcitonina ed un eccipiente idrosolubile |
CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
NL9001681A (nl) * | 1990-07-24 | 1992-02-17 | Rijksuniversiteit | Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening. |
IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
AU2104097A (en) * | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Glaxo Group Limited | Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption |
EP0983769A4 (en) | 1997-04-14 | 2002-05-02 | Mitsubishi Tokyo Pharm Inc | PERMUCOSE FORMULATION |
WO1999059543A1 (en) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Highchem Company., Ltd. | A pharmaceutical formulation for nasal administration |
EP0998940A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-05-10 | Laboratoire Theramex | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues |
US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
US20040258663A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-12-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha |
US20050143303A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-06-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal administration of glucose-regulating peptides |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
SE533540C2 (sv) * | 2008-12-19 | 2010-10-19 | Neoinvent Medical Engineering Ab | Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan |
EP2662472B1 (de) | 2009-03-31 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Bauteils |
US9265910B2 (en) | 2009-05-18 | 2016-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalation device, and nebulizer |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2011064164A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
EP2970444A4 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-09 | Seattle Genetics Inc | CYCLODEXTRIN AND ANTIBODY ACTIVE CONJUGATE FORMULATIONS |
EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
CA2948071C (en) | 2014-05-07 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
PE20161564A1 (es) | 2014-05-07 | 2017-01-25 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador, dispositivo indicador y recipiente |
ES2874029T3 (es) | 2014-05-07 | 2021-11-04 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
MD3258919T3 (ro) * | 2015-02-17 | 2023-04-30 | Lilly Co Eli | Formulare de pulbere nazală pentru tratamentul hipoglicemiei |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE38604B1 (en) * | 1972-12-05 | 1978-04-26 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin compositions |
JPS5885813A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
JPS5921613A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸投与製剤 |
DE3302319A1 (de) * | 1983-01-25 | 1984-08-16 | Karl Eugen Prof. Dr.Med. Theurer | Verfahren zur konservierung, stabilisierung und resorptionsverbesserung von therapeutisch anzuwendenden zell- und organbestandteilen |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
JPS61126034A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-06-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 |
US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
JPS63196524A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 経粘膜吸収型制ガン作用調節剤 |
-
1988
- 1988-09-13 EP EP88308460A patent/EP0308181A1/en not_active Withdrawn
- 1988-09-13 PT PT88490A patent/PT88490B/pt not_active IP Right Cessation
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- 1988-09-14 JP JP63507564A patent/JPH03502920A/ja active Pending
- 1988-09-14 AU AU24816/88A patent/AU2481688A/en not_active Abandoned
- 1988-09-14 CS CS614388A patent/CS274435B2/cs unknown
- 1988-09-14 CN CN88106763A patent/CN1031940A/zh active Pending
-
1990
- 1990-03-13 FI FI901256A patent/FI901256A0/fi not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1120724C (zh) * | 1993-05-12 | 2003-09-10 | 基因技术公司 | 稳定的伽马干扰素液态组合物 |
CN1304052C (zh) * | 1998-04-21 | 2007-03-14 | 帝人株式会社 | 粘膜用药物组合物 |
CN1299770C (zh) * | 2004-05-31 | 2007-02-14 | 刘近周 | 多功能鼻腔和鼻窦洁疗液 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS274435B2 (en) | 1991-04-11 |
YU173088A (en) | 1990-06-30 |
WO1989002279A1 (en) | 1989-03-23 |
CS614388A2 (en) | 1990-08-14 |
AU2481688A (en) | 1989-04-17 |
HUT53281A (en) | 1990-10-28 |
HU885826D0 (en) | 1990-09-28 |
FI901256A0 (fi) | 1990-03-13 |
JPH03502920A (ja) | 1991-07-04 |
EP0308181A1 (en) | 1989-03-22 |
KR890701137A (ko) | 1989-12-19 |
PT88490B (pt) | 1992-11-30 |
PT88490A (pt) | 1988-10-01 |
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