JP2011503213A - マイクロ粒子を使用する局所麻酔薬の持続放出および手術適用方法 - Google Patents
マイクロ粒子を使用する局所麻酔薬の持続放出および手術適用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2007年11月19日に出願された米国仮出願第60/989,098号の優先権を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
マイクロ粒子カプセル化は、インビボで医薬品を送達するためのメカニズムを提供し得る重要な技術である。マイクロ粒子は、さまざまな生物材料および合成材料から作製され得、広範囲の特性を有し得る。マイクロ粒子はまた、溶媒蒸発を含む、多数の方法によって作製され得、水性懸濁液中に置かれ得る。例えば、Masinde et al., International Journal of Pharmaceutics (1993), 100:121-131を参照のこと。さらに、マイクロ粒子は、さまざまな医薬品をカプセル化し得る。
延長および制御された薬物放出プロファイルを生じさせるための、製造方法、使用方法、および組成物が提供される。
導入
本明細書に提供されるものには、高局所麻酔薬ロードのマイクロ粒子(70〜80重量%)の混合物を送達し、延長された放出曲線を提供して、通常はオピエートを必要とする3日間の期間を患者に過ごさせることによって、最大の疼痛緩和を得る方法が含まれる。異なる時間および異なる速度で麻酔薬を放出するマイクロ粒子の組み合わせを提供することによって、集合的な放出プロファイルが作り出され得る。このプロファイルは、麻酔薬の所望の時間的送達を作り出すように調整され得る。
マイクロ粒子は当技術分野において公知である。マイクロ粒子は、薬物をカプセル化および放出することができる任意の粒子を含み、ペレット、ロッド、ペースト、スラブ、球、カプセル、ビーズ、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロビーズ、ナノカプセル、およびナノスフェアが挙げられる。
合成ポリマーを含むポリマーは、当技術分野において公知である。マイクロ粒子へ形成され得るポリマーとしては、ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。ホモポリマーの例としては、ポリ乳酸およびポリグリコール酸が挙げられる。本発明へ適用可能な他のクラスのポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、タンパク質、多糖類、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、ポリマーは、全ての目的について参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許第5,922,340号に開示されるポリマーから作製され得、これらとしては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、およびポリホスファゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
一態様において、薬物または麻酔薬は、マイクロ粒子と共に提供される。
増強剤としては、局所麻酔化合物の効果を引き延ばす薬剤が挙げられる。増強剤としては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第6,451,335号および第6,534,081号に示されるように、グルココルチコステロイド、アルファキサロン、アロテトラヒドロコルチゾン、アミノピリン、ベンザミル、クロニジン、ミノキシジル、デヒドロエピアンドロステロン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ウアバイン、ジゴキシン、スパンチド、タキソール、テトラクチルアンモニム(tetracthylammonimu)、バルプロ酸、ビンクリチン(vincritine)、ならびにそれらの活性誘導体、アナログ、および混合物が挙げられる。
一態様において、組成物は、増強剤を実質的に含まない。例えば、実質的に含まない組成物としては、上記で参照により既に組み入れられた米国特許第5,922,340号に記載されるように、増強剤が約0.005%未満で存在するものが挙げられる。
マイクロ粒子は、溶媒蒸発法、またはホットメルトなどの任意の他の好適な方法を使用して、作製され得る。溶媒蒸発法において、局所麻酔薬およびポリマーは、溶液を作るために一般的な有機溶媒中に溶解され得る。次いで、乳化剤を含有する水性媒体中へ撹拌することによって、この溶液は乳化され得、水中油型エマルジョンが形成される。次いで、有機溶媒を蒸発させ、残りの麻酔薬およびポリマーをマイクロ粒子へ硬化させ得る。
一態様において、異なる種類のマイクロ粒子の組み合わせが提供される。組み合わせは、マイクロ粒子および薬物の、異なるブレンド、または混合物を含み得る。
マイクロ粒子の組み合わせは、薬学的に許容される媒体を含む懸濁液で提供され得る。マイクロ粒子は、胸膜、腹膜、頭蓋、縦隔、心膜、滑液包、硬膜上腔、クモ膜下腔、および眼内腔を含む、身体間隙中へ投与され得るか、または、神経線維または神経幹の近位へ置かれ得る。
前記組成物は、長期局所麻酔薬の必要が示される手術を含む、手術において使用され得る。
内部固定を伴う骨折の観血的整復
骨折の他の整復
関節または靭帯中への治療物質の注射
骨からの埋め込みデバイスの除去
バニオン切除
他の足指変形
膝の関節鏡検査
他の関節鏡検査
関節包、靭帯、または軟骨の分裂
膝の関節半月の切除
滑膜切除
関節構造物の他の切開および切除
人工股関節全置換術
人工膝関節全置換術
膝の他の修復
関節の他の修復
筋肉、腱、筋膜および滑液包の病巣の切除
他の手術/筋肉、腱、筋膜および滑液包
上肢の切断
下肢の切断
筋骨格系に対する他の手術
100 mgの量のマイクロ粒子バッチを、透析管(高保持シームレスセルロースチューブ;23 mm x 15 mm、MWカットオフ05173;Sigma Aldrich)中に配置した。次いで、管を、10 mlの脱イオン化限外濾過水(Fisher Scientific)を含有する30 mlガラス瓶中に配置した。37℃へ調節された温度および100 rpmの振盪速度で往復振盪浴(Reciprocating Shaking Bath Model 50;Precision Scientific)中に、瓶を配置した。
インビボテストを行い、マイクロ粒子調製物と従来のリドカインとの間で疼痛緩和の持続を比較した。以前のパイロット研究(データは示さず)で測定された用量を使用して、6匹のヒツジに、クローズドエンベロープ技術を使用して、盲検無作為交差研究を受けさせた。ヒツジに2つの時点で注射し、一方の時点はマイクロ粒子調製物、他方は従来のリドカインであった。マイクロ粒子調製物および従来のリドカインを注射した順序を、無作為化した。第1注射を、一方の後肢上の総腓骨神経付近に行った。注射間の間隔は少なくとも2週間であり、第1注射からの薬物作用の全てのサインが消えるに十分な時間を提供し、その後、第2注射を、反対側の神経、即ち、逆の後肢の腓骨神経中へ行った。各グループの薬物動態を描写するために、各々2 mlの一連の頚静脈血液サンプルを回収した。運動神経および感覚神経の遮断、またはそれらの欠如について、15、30、および45分、ならびに1、2、4、8、12、16、20、および24時間の持続時間で、観察を行った。この後、12時間間隔で観察を行った。各足指の近位の、頭側の面の皮膚(総腓骨皮膚節)をクランプすることによって、痛覚消失を測定した。
上述のインビボ手順は、実施例11においても説明され、これは、手順の結果を記載している。実験うちの1つにおいて、2つの1.5 g注射器へ分割された、3.00 gのD4マイクロ粒子が、注射されるように意図された。しかし、注射が困難であったため、総計で推定2.0 gの粉末を注射した。
(a)ポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)(DL-PLG)(Durect Corp, Lactel Absorbable Polymers)(30℃においてHFIP中でのdL/gを単位とする、下記の固有粘度):
(i)50:50 DL-PLG、7,400 MW、固有粘度0.15〜0.25(D1)
(ii)50:50 DL-PLG、28,500 MW、固有粘度0.26〜0.54(D2)
(iii)50:50 DL-PLG、52,400 MW、固有粘度0.55〜0.75(D3)
(iv)50:50 DL-PLG、81,600 MW、固有粘度0.76〜0.94(D4)
(v)50:50 DL-PLG、122,000 MW、固有粘度0.95〜1.20(D5)
(b)98%純度を超えるリドカイン粉末(L7757;Sigma-Aldrich)
(c)加水分解された、98〜99%純度のポリ(ビニルアルコール)、(Sigma Aldrich)
(d)カルボキシルメチルセルロース、ナトリウム塩、平均MW 90,000(Fisher Scientific)
(e)99.6%純度の塩化メチレン(ジクロロエタン)、A.C.G.試薬(Sigma Aldrich)。
薬物ローディングを有する低分子量マイクロ粒子(D1)のバッチを、下記の実施例に記載のマイクロ粒子の組み合わせバッチとの比較目的のために提供する。
薬物ローディングを有する高分子量マイクロ粒子(D4)のバッチを、下記の実施例に記載のマイクロ粒子の組み合わせバッチとの比較目的のために提供する。
マイクロ粒子バッチを、0.5257 gの重量のD4ポリマー、および1.2018 gの重量のリドカイン粉末を用いて作製した。バッチを2 mlの塩化メチレンに溶解し、D4/リドカイン溶液を作製した。2つの別個のポリビニルアルコール(PVA)水溶液を、以下のいずれかを使用して作製した:(1)蒸留水100 ml中に溶解された、0.8031 gの98〜99%加水分解PVA、または(2)蒸留水10 ml中に溶解された、0.2414 gのPVA。D4/リドカイン溶液および(2)PVA溶液を混合し、混合物をガラス瓶中において手動で激しく振盪することによって、エマルジョンを作製した。得られたエマルジョンを、針を用いて注射器中へ移した。次いで、エマルジョンを、撹拌された(1)PVA溶液中へ導入した。500 rpmへ調節された6 cm x 1 cmマグネチックスターラーによって、撹拌を提供した。撹拌を1時間継続し、塩化メチレンを完全に蒸発させた。光学顕微鏡で観察すると、良好な、十分に形成された、小さな(約50マイクロメートル)マイクロ粒子が見られた。顕微鏡スライド上において、結晶性リドカインは検出されなかった。約2時間後に撹拌を停止し、懸濁された粒子を、乱されない状態で室温において沈殿させた。透明な上澄みをデカンテーションし、マイクロ粒子を遠心分離によって回収し、続いて蒸留水を使用して洗浄した。一定に撹拌しながら空気中において注意深く乾燥させてさえ、かなりの部分のマイクロ粒子が融合した(同化した)。乾燥の間マイクロ粒子として残った少ない部分のサンプルを使用し、これらは、約70%の理論的薬物ローディングを有した。D4マイクロ粒子についての放出プロファイルを図4に示す。放出の2つのピークが存在し、一方は12時間に、他方は5日に存在し、間における放出レベルはほとんど2%未満であった。
表1は、マイクロ粒子の組み合わせの一例を示す。マイクロ粒子(D1、D3、D4、D5)の4つのバッチが示され、各々は、異なるレベルの麻酔薬ローディング、異なる粒度範囲を有し、異なるパーセンテージのマイクロ粒子の総組み合わせを構成している。例えば、D5マイクロ粒子は、全ての4つのクラスのうち最も高い薬物ローディングパーセンテージ、最も小さな粒度を有し、全体の組み合わせ中のマイクロ粒子の第2に最も大きなパーセンテージを構成している。
表2は、D4マイクロ粒子の2つのバッチおよび遊離リドカインの1つのバッチを含むマイクロ粒子の組み合わせを示す。D4マイクロ粒子の各バッチを構成する分子量の範囲のため、図7および8に描写されるように、この組み合わせの放出プロファイルは、組み合わせ間で相違する。しかし、これらの図によって示されるように、これらの組み合わせによって提供される全体的な薬物緩和は、5日を十分に過ぎて継続する。
図9は、表3に記載のマイクロ粒子の組み合わせのインビトロ放出プロファイルを示す。この組み合わせは、1.2 gのD1(バッチ033006)、600 mgのD1の第2バッチ(バッチ022406)、600 mgのD3(バッチ041906)、および600 mgのD5(バッチ030306)から構成されている。マイクロ粒子の各グループについてのリドカインのローディングパーセントを表に示す。図に示されるように、5バッチ全てのマイクロ粒子の表面上のリドカインによって引き起こされるリドカインの最初のより高いバースト放出が存在する。この放出に、6日間にわたる迅速な減少が続き、次いで、D4マイクロ粒子に起因する短い上向きの振動が続く。全体的にみれば、リドカイン放出パーセントは、第8日まで2%未満に落ちない。
実施例9中の、図7に描写されたマイクロ粒子の組み合わせをまた、インビボ研究においてヒツジに注射した。
図10〜13は、それぞれ、D1、D2、D3、およびD4マイクロ粒子の電子顕微鏡写真を示す。上述の手順に従って、マイクロ粒子の各々に、80%リドカインをロードした。より低分子量のポリマーを有するD1およびD2マイクロ粒子は、D3およびD4が形成したような分離した注射可能なマイクロ粒子を形成しなかった。
Claims (69)
- 複数のマイクロ粒子を含む組成物であって、
ここで、マイクロ粒子の各々が実質的に、1つまたは複数の局所麻酔化合物を含み、
ここで、マイクロ粒子の少なくとも一部が、局所麻酔化合物の放出を制御するための少なくとも1つのポリマーを含み、
ここで、マイクロ粒子の少なくとも一部が、少なくとも約70重量%の量で1つまたは複数の局所麻酔薬を含み、
ここで、組成物中の局所麻酔化合物の平均量が、少なくとも約50重量%であり、かつ
ここで、組成物が、局所麻酔化合物の疼痛緩和を延長するように適合された増強剤を実質的に含まない、
組成物。 - 少なくとも2つのグループのマイクロ粒子を含む、請求項1記載の組成物。
- 増強剤を全く含まない、請求項1記載の組成物。
- マイクロ粒子の少なくとも一部が、ポリマーを実質的に含まない局所麻酔化合物を含む、請求項1記載の組成物。
- ポリマーを含むマイクロ粒子の実質的に全てがまた、少なくとも70%の局所麻酔薬を含む、請求項1記載の組成物。
- マイクロ粒子の少なくとも90重量%が、少なくとも60%の局所麻酔薬を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記複数のマイクロ粒子が、少なくとも2つのグループのマイクロ粒子の混合物を含み、各グループが、他のグループと異なり得る、平均ポリマー分子量、および平均薬物ローディングパーセンテージ、および平均粒度を有する、請求項1記載の組成物。
- マイクロ粒子のための懸濁媒体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 麻酔化合物の少なくとも1つが、不水溶性化合物またはクラス1B薬物である、請求項1記載の組成物。
- 麻酔化合物の少なくとも1つが、リドカインである、請求項1記載の組成物。
- 局所疼痛緩和のために懸濁剤へ製剤化され注射されると、ヒツジにおいて少なくとも5日間のパフォーマンスを示す、請求項1記載の組成物。
- 局所疼痛緩和のために懸濁剤へ製剤化され注射されると、ポリマーが2〜4週間で体内に吸収されるパフォーマンスを示す、請求項1記載の組成物。
- 局所疼痛緩和のために懸濁剤へ製剤化され注射されると、7〜10日間で完全な感覚応答が戻るパフォーマンスを示す、請求項1記載の組成物。
- 乾燥粉末として製剤化されている、請求項1記載の組成物。
- (a)複数のグループのマイクロ粒子であって、各グループは異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、ここで、各グループは、複数のグループの全体の異なるパーセンテージを構成する、複数のグループのマイクロ粒子;ならびに
(b)該グループのマイクロ粒子中へロードされた少なくとも1つの麻酔薬であって、各グループは異なるローディングレベルの該少なくとも1つの麻酔薬を任意で含む、少なくとも1つの麻酔薬
を含む、組成物であって、
ここで、該ローディングが、該少なくとも1つの麻酔薬が、異なるグループのマイクロ粒子とは異なる時間で放出されることを可能にし、少なくとも3日間にわたる連続放出プロファイルが提供される、
組成物。 - 少なくとも1つの麻酔薬がリドカインである、請求項15記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーである、請求項15記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーであり、かつ、ポリマーがポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)コポリマーである、請求項15記載の組成物。
- 増強剤を含まない、請求項15記載の組成物。
- (a)第1グループのマイクロ粒子であって、該第1グループ中の各マイクロ粒子は、約91,600より大きな分子量、約20〜約50マイクロメートルの粒度、および約80%の少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第1グループのマイクロ粒子;
(b)第2グループのマイクロ粒子であって、該第2グループ中の各マイクロ粒子は、約57,600〜約91,600の分子量、約70〜約100マイクロメートルの粒度、および約75%の該少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第2グループのマイクロ粒子;
(c)第3グループのマイクロ粒子であって、該第3グループ中の各マイクロ粒子は、約31,300〜約57,600の分子量、約100〜約120マイクロメートルの粒度、および約50%の該少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第3グループのマイクロ粒子;ならびに
(d)第4グループのマイクロ粒子であって、該第4グループ中の各マイクロ粒子は、約5,000〜約12,900の分子量、約120マイクロメートルより大きな粒度、および約30%の該少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第4グループのマイクロ粒子
を含む、組成物であって、
ここで、全4グループの総マイクロ粒子のうち、該第1グループが約30%を含み、該第2グループが約40%を含み、該第3グループが約20%を含み、かつ該第4グループが約10%を含む、
組成物。 - 少なくとも1つの麻酔薬がリドカインである、請求項20記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーである、請求項20記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーであり、かつ、ポリマーがPLGAコポリマーである、請求項20記載の組成物。
- 増強剤を含まない、請求項20記載の組成物。
- (a)第1グループのマイクロ粒子であって、該第1グループ中の各マイクロ粒子は、約57,600〜約91,600の分子量、約70〜約100マイクロメートルの粒度、および少なくとも約80%の少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第1グループのマイクロ粒子;
(b)第2グループのマイクロ粒子であって、該第2グループ中の各マイクロ粒子は、約57,600〜約91,600の分子量、約70〜約100マイクロメートルの粒度、および少なくとも約80%の該少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第2グループのマイクロ粒子;ならびに
(c)遊離形態の該少なくとも1つの麻酔薬であって、遊離形態の各麻酔薬粒子は約50〜約100マイクロメートルの粒度を有する、少なくとも1つの麻酔薬
を含む、組成物であって、
ここで、要素(a)、(b)および(c)の総質量のうち、該第1グループが約47%を含み、該第2グループが約47%を含み、該第3グループが約6%を含む、
組成物。 - 少なくとも1つの麻酔薬がリドカインである、請求項25記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーである、請求項25記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーであり、かつ、ポリマーがポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)である、請求項25記載の組成物。
- 増強剤を含まない、請求項25記載の組成物。
- (a)少なくとも1つの麻酔薬を提供する工程;
(b)少なくとも1つのポリマーを提供する工程;
(c)該少なくとも1つの麻酔薬および該少なくとも1つのポリマーを有機溶媒に溶解し、溶液を作る工程;
(d)水性媒体中へ撹拌することによって該溶液を乳化し、水中油型エマルジョンを形成させる工程;
(e)該有機溶媒を蒸発させ、該少なくとも1つの麻酔薬および該少なくとも1つのポリマーをマイクロ粒子へ硬化させる工程;
(f)工程(a)〜(e)を繰り返し、多数のバッチのマイクロ粒子を製造する工程
を含む、薬物がロードされたマイクロ粒子を製造する方法であって、
ここで、各バッチは、異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、
ここで、各バッチは、異なるパーセンテージの全てのバッチの組み合わせを構成し、かつ
ここで、各バッチは、異なるローディングレベルで該少なくとも1つの麻酔薬を含む、
方法。 - 少なくとも1つの麻酔薬がリドカインである、請求項30記載の方法。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーである、請求項30記載の方法。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーであり、かつ、ポリマーがポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)である、請求項30記載の方法。
- 組成物が増強剤を含まない、請求項30記載の方法。
- (a)少なくとも1つの麻酔薬がロードされたマイクロ粒子の多数のバッチを含む溶液を提供する工程;および
(b)該マイクロ粒子を体腔中へ注射する工程
を含む、薬物がロードされたマイクロ粒子を使用する方法であって、
ここで、各バッチは、異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、
ここで、各バッチは、異なるパーセンテージの全てのバッチの組み合わせを構成し、かつ
ここで、各バッチは、恐らく異なるローディングレベルで該少なくとも1つの麻酔薬を含む、
方法。 - マイクロ粒子が全てポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)から作製される、請求項35記載の方法。
- 麻酔薬がリドカインである、請求項35記載の方法。
- 溶液が増強剤を含まない、請求項35記載の方法。
- 前記少なくとも1つの麻酔薬が、少なくとも5日間連続的に放出される、請求項35記載の方法。
- (a)少なくとも1つの麻酔薬がロードされたマイクロ粒子の多数のバッチを含む粉末を提供する工程;および
(b)該粉末を体腔中へ置く工程
を含む、薬物がロードされたマイクロ粒子を使用する方法であって、
ここで、各バッチは、異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、
ここで、各バッチは、異なるパーセンテージの全てのバッチの組み合わせを構成し、かつ
ここで、各バッチは、恐らく異なるローディングレベルで該少なくとも1つの麻酔薬を含む、
方法。 - マイクロ粒子が全てポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)から作製される、請求項40記載の方法。
- 麻酔薬がリドカインである、請求項40記載の方法。
- 粉末が増強剤を含まない、請求項40記載の方法。
- 前記少なくとも1つの麻酔薬が、少なくとも3日間連続的に放出される、請求項40記載の方法。
- (a)第1グループのマイクロ粒子であって、該第1グループ中の各マイクロ粒子は、約91,600より大きな分子量、約20〜約50マイクロメートルの粒度、および約58%の少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第1グループのマイクロ粒子;
(b)第2グループのマイクロ粒子であって、該第2グループ中の各マイクロ粒子は、約57,600〜約91,600の分子量、約70〜約100マイクロメートルの粒度、および約80%の該少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第2グループのマイクロ粒子;
(c)第3グループのマイクロ粒子であって、該第3グループ中の各マイクロ粒子は、約5,000〜12,900の分子量、約100〜約120マイクロメートルの粒度、および約70%の該少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第3グループのマイクロ粒子;ならびに
(d)第4グループのマイクロ粒子であって、該第4グループ中の各マイクロ粒子は、約5,000〜約12,900の分子量、約100〜約120マイクロメートルの粒度、および約70%の該少なくとも1つの麻酔薬の薬物ローディングを有する、第4グループのマイクロ粒子
を含む、組成物であって、
ここで、全4グループの総マイクロ粒子のうち、該第1グループが約20%を含み、該第2グループが約20%を含み、該第3グループが約40%を含み、該第4グループが約20%を含む、
組成物。 - 少なくとも1つの麻酔薬がリドカインである、請求項45記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーである、請求項45記載の組成物。
- マイクロ粒子が全て一種類のポリマーであり、かつ、ポリマーがPLGAコポリマーである、請求項45記載の組成物。
- 増強剤を含まない、請求項45記載の組成物。
- (a)少なくとも1つの麻酔薬がロードされたマイクロ粒子の多数のバッチを含む溶液を提供する工程、および(b)該マイクロ粒子を体腔中へ注射する工程を含む、手術からの回復において疼痛緩和を提供する方法であって、ここで、各バッチは、異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、ここで、各バッチは、異なるパーセンテージの全てのバッチの組み合わせを構成し、かつ、ここで、各バッチは、異なるローディングレベルで該少なくとも1つの麻酔薬を含む、方法。
- マイクロ粒子が全てポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)から作製される、請求項50記載の方法。
- 麻酔薬がリドカインである、請求項50記載の方法。
- 溶液が増強剤を含まない、請求項50記載の方法。
- 前記少なくとも1つの麻酔薬が、少なくとも5日間連続的に放出される、請求項50記載の方法。
- (a)少なくとも1つの麻酔薬がロードされたマイクロ粒子の多数のバッチを含む粉末を提供する工程、および(b)該粉末を体腔中へ置く工程を含む、手術からの回復において疼痛緩和を提供する方法であって、ここで、各バッチは、異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、ここで、各バッチは、異なるパーセンテージの全てのバッチの組み合わせを構成し、かつ、ここで、各バッチは、異なるローディングレベルで該少なくとも1つの麻酔薬を含む、方法。
- マイクロ粒子が全てポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)から作製される、請求項55記載の方法。
- 麻酔薬がリドカインである、請求項55記載の方法。
- 粉末が増強剤を含まない、請求項55記載の方法。
- 前記少なくとも1つの麻酔薬が、少なくとも3日間連続的に放出される、請求項55記載の方法。
- (a)少なくとも1つの麻酔薬がロードされたマイクロ粒子の多数のバッチを含む溶液を提供する工程、および(b)該マイクロ粒子を体腔中へ注射する工程を含む、慢性疼痛の緩和を提供する方法であって、ここで、各バッチは、異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、ここで、各バッチは、異なるパーセンテージの全てのバッチの組み合わせを構成し、かつ、ここで、各バッチは、異なるローディングレベルで該少なくとも1つの麻酔薬を含む、方法。
- マイクロ粒子が全てポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)から作製される、請求項60記載の方法。
- 麻酔薬がリドカインである、請求項60記載の方法。
- 溶液が増強剤を含まない、請求項60記載の方法。
- 前記少なくとも1つの麻酔薬が、少なくとも5日間連続的に放出される、請求項60記載の方法。
- (a)少なくとも1つの麻酔薬がロードされたマイクロ粒子の多数のバッチを含む粉末を提供する工程、および(b)該粉末を体腔中へ置く工程を含む、慢性疼痛の緩和を提供する方法であって、ここで、各バッチは、異なるサイズ範囲内のマイクロ粒子を含み、ここで、各バッチは、異なるパーセンテージの全てのバッチの組み合わせを構成し、かつ、ここで、各バッチは、異なるローディングレベルで該少なくとも1つの麻酔薬を含む、方法。
- マイクロ粒子が全てポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸)から作製される、請求項65記載の方法。
- 麻酔薬がリドカインである、請求項65記載の方法。
- 粉末が増強剤を含まない、請求項65記載の方法。
- 前記少なくとも1つの麻酔薬が、少なくとも3日間連続的に放出される、請求項65記載の方法。
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