CN117618441A - 包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117618441A CN117618441A CN202210976295.0A CN202210976295A CN117618441A CN 117618441 A CN117618441 A CN 117618441A CN 202210976295 A CN202210976295 A CN 202210976295A CN 117618441 A CN117618441 A CN 117618441A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- valicarb
- lactide
- polylactide
- glycolide copolymer
- implant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 23
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 112
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 63
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 23
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 23
- 238000002161 passivation Methods 0.000 claims description 23
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 18
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 abstract description 9
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 abstract description 7
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 49
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 21
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 17
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 8
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 3
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 3
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LLYYNOVSVPBRGV-MVNKZKPCSA-N valnemulin Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(=O)NCC(C)(C)SCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 LLYYNOVSVPBRGV-MVNKZKPCSA-N 0.000 description 3
- 229950008166 valnemulin Drugs 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000013266 extended drug release Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 231100001124 band 1 compound Toxicity 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000595 bitter masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019506 cigar Nutrition 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Abstract
本发明提供了包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法，涉及药物制剂领域，该缓释制剂包含活性药物20‑60份和可生物降解聚合物40‑80份；其中，活性药物为伐尼克兰游离碱，或其药学上可接受盐，包括但不限于酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰中的一种或多种。该缓释制剂能解决口服给药的苦味和吞咽刺激性，降低给药刺激性，增加患者的依从性，还能消除突释或迟释问题，可长效稳定地释放，同时能够避免每天给药，减少患者痛苦，降低不良反应风险，提高戒烟成功率。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法。
背景技术
烟草依赖是一种慢性高复发性疾病,其本质是尼古丁依赖。卷烟、雪茄、烟斗燃烧所产生的烟雾以及无烟烟草中均含有尼古丁，吸烟是将尼古丁摄入身体的迅速、有效的方式。尼古丁是一种具有精神活性的物质，使用后可使部分人产生“欣快”感，并可暂时改善一些个体的工作表现和认知能力、延长注意力集中时间、减轻焦虑和抑郁等不良情绪。
烟草依赖常表现为躯体依赖和心理依赖两个方面。躯体依赖表现为，在停止吸烟后，吸烟者将会产生一系列不易忍受的症状和体征，称之为戒断症状，包括吸烟渴求、焦虑、抑郁、不安、头痛、唾液腺分泌增加、注意力不集中、睡眠障碍、血压升高和心率加快等。精神依赖又称心理依赖，俗称“心瘾”，表现为主观上强烈渴求吸烟。烟草依赖者出现戒断症状后若再吸烟，会产生满足和欣快感，躯体和精神趋于松弛和宁静，使戒烟更加困难。
伐尼克兰是一种新型戒烟药物，为尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂。伐尼克兰与尼古丁乙酰胆碱受体结合后，一方面发挥激动剂的作用，刺激脑内释放多巴胺，可缓解戒烟后的戒断症状；另一方面，它的拮抗特性可以阻止尼古丁与尼古丁乙酰胆碱受体结合，减少吸烟的欣快感。酒石酸伐尼克兰片于2006年5月10日由辉瑞申请上市，商品名为有0.5mg和1.0mg两个规格。第1～3日0.5mg，每日1次；第4～7日0.5mg，每日2次；第8日～治疗结束1mg，每日2次；患者应服用本品治疗12周。伐尼克兰化学名称为7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂/>化学结构如下：
由于伐尼克兰具有独特的苦味，即苦涩和灼烈口感，并且在吞咽时可能引起不适感。即使将伐尼克兰制备成盐，这种苦味的问题仍然无法解决。因此，口服酒石酸伐尼克兰片，可一定程度地引起患者的恶心。为掩盖这种独特的苦味和吞咽时的刺激性，CN108463252A提供了包含伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物两者作为苦味掩蔽剂的口服施用的药物制剂。
另外，为了减少给药频次和吞咽刺激性，WO2007/01296还提供了包含伐尼克兰或其药学上可接受的盐或前药形式的透皮组合物，其中伐尼克兰经由皮肤层缓慢释放可以减少恶心的发生，并提高患者对药物的依从性和更大患者群的需求。但是，如果患者在治疗过程中失去了戒烟的动力和意愿，则可轻易地撕下伐尼克兰透皮贴剂而停止治疗，导致复吸。因此，伐尼克兰透皮贴剂对于戒烟治疗仍不是最理想的。
US20190350844A1提供了伐尼克兰或其药学上可接受的衍生物，以及一种或多种可生物降解或非可生物降解载体所组成的微球、植入物、油性溶液、脂质体、混悬液、微乳液、原位胶凝等长效储库组合物，皮下/肌肉注射或者皮下植入，可有效防止患者自行停止治疗，三天一次到每六个月一次的给药方案，可减少给药批次，提高患者的依从性和降低不良反应风险。由于伐尼克兰属于BCS I类，水溶性好，上述剂型在给药后通常存在突释现象，给患者带来一定的安全性风险。
综合而言，现有技术存在以下缺点：1)包含伐尼克兰或其药学上可接受盐制成的普通口服片，因原料药具有独特的苦味，即苦涩和灼烈口感，患者服药的顺应性将较差，常引起恶心等不良反应。2)采用苦味掩蔽剂的口服片或者开发透皮贴剂，虽能减小甚至避免吞咽刺激性，但是患者戒烟意愿不强，可自行停药，导致复吸。3)常规工艺制备的微球、油性溶液、脂质体、混悬液、微乳液、原位胶凝等储库式缓释制剂，因伐尼克兰或其药学上可接受盐水溶性好，存在突释现象，血药浓度波动大，不良反应发生风险高。4)微球、油性溶液、脂质体、混悬液、微乳液、原位胶凝等储库式缓释制剂制备工艺中，经常会使用2类有机溶剂，从而导致有机溶剂残留，增加药物的副作用。
针对现有技术存在的问题，寻找一种能够解决上述问题的包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂能解决口服给药的苦味和吞咽刺激性，降低给药刺激性，增加患者的依从性，还能消除突释或迟释问题，可长效稳定地释放，同时能够避免每天给药，减少患者痛苦，降低不良反应风险，提高戒烟成功率。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明涉及的缩写以及英文含义如表1所示：
表1
| 缩写及英文 | 含义 |
| BCS | 生物药剂学分类系统 |
| PLA | 聚丙交酯 |
| PLGA | 丙交酯乙交酯共聚物 |
| PCL | 聚己内酯 |
| PEG | 聚乙二醇 |
| Mw | 重均分子量 |
| GPC | 凝胶渗透色谱 |
本发明提供了一种缓释制剂，按重量份数计，包含活性药物20-60份和可生物降解聚合物40-80份；所述活性药物为伐尼克兰游离碱，或其药学上可接受盐，包括但不限于酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰中的一种或多种。
进一步地，所述的缓释制剂，按重量份数计，包含活性药物30-60份和可生物降解聚合物40-70份；优选为活性药物35-60份和可生物降解聚合物40-65份。更进一步优选为45-60份和可生物降解聚合物40-55份。
在一些具体的实施方式中，所述的缓释剂，按重量百分比计，包括：活性药物30-60％和可生物降解聚合物40-70％；优选为45-60％和可生物降解聚合物40-55％。
进一步地，所述可生物降解聚合物包括聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)，聚己内酯(PCL)，以及聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇(PEG)的共聚物中的一种或多种。
进一步地，所述可生物降解聚合物为聚丙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，以及聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物与聚乙二醇的共聚物中的至少一种；优选为聚丙交酯和/或丙交酯乙交酯共聚物；进一步优选为聚丙交酯或摩尔比为50-95：5-50的丙交酯乙交酯共聚物；更进一步优选为聚丙交酯或摩尔比为50-85：15-50的丙交酯乙交酯共聚物。
进一步地，所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量(Mw)为7000-150000Da；优选地，所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为9000-120000Da。
进一步地，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的特性黏度为0.1-2.5dL/g。更优选地，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的特性黏度为0.2-1.2dL/g。其中，所述特性黏度采用乌氏粘度计测定。
进一步地，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团。更优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物封端基团为烷酯基或者羧基。
进一步地，所述缓释制剂的剂型包括颗粒状、圆柱状或棒状；优选为圆柱状或棒状；进一步优选为长径比为10-50：1的圆柱状或棒状；更进一步优选为长径比为15-40：1的圆柱状或棒状；更进一步优选为长径比为20-30：1的圆柱状或棒状。
进一步地，当所述缓释制剂为圆柱状或棒状时，其具有不大于6cm的长度，不大于3mm的直径；更优选地，所述缓释制剂为圆柱状或棒状时，其具有不大于5cm的长度，不大于2.5mm的直径；更优选地，所述缓释制剂为圆柱状或棒状时，其具有不大于3.5cm的长度，不大于1.5mm的直径。
进一步地，本发明所述植入剂的可生物降解聚合物，可在体内生物降解为二氧化碳和水，生物相容性好，可以为单一的聚合物，也可以是多种聚合物组成的混合物。比如，丙交酯与乙交酯的摩尔比和分子量均相同，但端基不同的PLGA组合；丙交酯与乙交酯的摩尔比和端基相同，但分子量不同的PLGA组合；丙交酯与乙交酯的分子量和端基相同，但摩尔比不同的PLGA组合；丙交酯与乙交酯的摩尔比、端基和分子量均不同的PLGA组合。
进一步地，所述缓释制剂的剂型为植入剂。
本发明还提供了上述的植入剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)活性药物和可生物降解聚合物混合，冷冻粉碎，干燥，过筛，得到混合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物熔融挤出、冷却成型、切粒，得到初成型缓释制剂；
(3)将步骤(2)得到的初成型缓释制剂进行加热钝化或包衣，即得。
进一步地，步骤(1)中冷冻粉碎温度为-70℃～-30℃；优选地，步骤(1)中冷冻粉碎温度为-70℃、-50℃或-30℃。
进一步地，步骤(1)中所述干燥通过加热控制水分，水分范围为0.05-5.0％；更优选地，水分范围为0.1-3.0％；更优选地，水分范围为0.1-2.0％。
进一步地，步骤(1)中所述冷冻粉碎后，粒径不大于20、40或60目。
进一步地，步骤(3)中所述加热钝化的处理温度为80-130℃，时间为5-60min；优选地，所述加热钝化的处理温度为90-120℃，时间为10-45min；进一步优选地，所述加热钝化的处理温度为100-115℃，时间为15-30min。
进一步地，步骤(3)中所述包衣过程中使用的包衣液为缓释组合物和有机溶剂；所述缓释组合物包括聚丙交酯，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，聚己内酯，以及聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇的共聚物中的一种或多种；优选地，所述缓释组合物在包衣液中的重量占比为2-30％；进一步优选地，所述缓释组合物在包衣液中的重量占比为5-15％；所述有机溶剂包括二甲基亚砜、甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯和/或二氯甲烷。
进一步地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)的特性黏度为0.1-2.5dL/g；优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)的特性黏度为0.2-1.2dL/g。
进一步地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团；优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)封端基团为烷酯基或者羧基。
优选地，步骤(3)中所述缓释组合物为聚丙交酯(PLA)和/或丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)。
本发明所取得的技术效果是：
采用本发明的热熔挤出，以及热钝化或者包衣处理工艺，可使吸附在外表面和分布在空隙内的伐尼克兰或其药学上可接受盐与可生物降解聚合物形成一层致密的保护膜，不仅能解决口服给药的苦味和吞咽刺激性，降低给药刺激性，增加患者的依从性，还能消除突释或迟释问题，可长效稳定地释放，与原研酒石酸伐尼克兰片逐步提高给药剂量的治疗方案一致，并避免每天给药。另外，缓释聚合物为可人体内生物降解，皮下植入药物释放结束后无需手术取出，避免患者再次手术的痛苦。更进一步，本发明的植入剂制备方法中未使用有机溶剂，或者使用毒性更低的3类有机溶剂，进一步降低不良反应风险，同时皮下埋植，患者难以自行停药而复吸，提高戒烟成功率。
附图说明
图1为对比例1的伐尼克兰植入剂形态SEM；
图2为实施例1的伐尼克兰植入剂形态SEM；
图3为实施例14的伐尼克兰植入剂横切面SEM；
图4为对比例5的伐尼克兰微球SEM；
图5为实施例1、4、13、14、15、16的伐尼克兰植入剂体外累计释放对比；
图6为对比例1-7的伐尼克兰植入剂体外累计释放对比。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比25％(W/W)，聚乳酸(PLA)为75％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为20kDa，特性黏度为0.27dL/g，烷酯基封端。
1)将6.0g伐尼克兰和18.0g聚乳酸(PLA)混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制3.5％，过筛收集不大于20目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定85℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于30Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行90℃加热钝化处理10min，冷却至室温，得到所述的直径为1.5mm，长径比为30的植入剂。
实施例2：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比30％(W/W)，聚乳酸(PLA)为70％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为40kDa，特性黏度为0.50dL/g，烷酯基封端。
1)将4.5g伐尼克兰和10.5g聚乳酸(PLA)混合，-50℃冷冻粉碎，水分控制3.7％，过筛收集不大于20目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定110℃，螺杆转速120RPM，出料口压力小于30Bar)，切粒，得到直径为2.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行115℃加热钝化处理20min，冷却至室温，得到所述的直径为2.5mm，长径比为23的植入剂。
实施例3：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比50％(W/W)，聚乳酸(PLA)为50％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为120kDa，特性黏度为0.95dL/g，烷酯基封端。
1)将10.0g伐尼克兰和10.0g聚乳酸(PLA)混合，-60℃冷冻粉碎，水分控制1.4％，过筛收集不大于20目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定140℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于50Bar)，切粒，得到直径为3.0mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行130℃加热钝化处理15min，冷却至室温，得到所述的直径为3.0mm，长径比为20的植入剂。
实施例4：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比30％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为70％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为15kDa，特性黏度为0.16dL/g，摩尔比为50:50，烷酯基封端。
1)将4.5g伐尼克兰和10.5g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制3.2％，过筛收集不大于20目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定80℃，螺杆转速80RPM，出料口压力小于20Bar)，切粒，得到直径为1.7mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行85℃加热钝化处理30min，冷却至室温，得到所述的直径为1.7mm，长径比为24的植入剂。
实施例5：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比45％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为55％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为30kDa，特性黏度为0.36dL/g，摩尔比为75:25，羧基封端。
1)将9.0g伐尼克兰和11.0g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制2.5％，过筛收集不大于40目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定100℃，螺杆转速150RPM，出料口压力小于50Bar)，切粒，得到直径为2.0mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行105℃加热钝化处理20min，冷却至室温，得到所述的直径为2.0mm，长径比为22的植入剂。
实施例6：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比55％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为45％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为140kDa，特性黏度为0.87dL/g，摩尔比为85:15，烷酯基封端。
1)将16.5g伐尼克兰和13.5g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制1.0％，过筛收集不大于60目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定130℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于40Bar)，切粒，得到直径为1.3mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行120℃加热钝化处理30min，冷却至室温，得到所述的直径为1.3mm，长径比为25的植入剂。
实施例7：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比40％(W/W)，聚己内酯(PCL)为60％(W/W)，其中PCL的重均分子量为80kDa，特性黏度为0.68dL/g，烷酯基封端。
1)将12.0g伐尼克兰和18.0g聚己内酯(PCL)混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制1.5％，过筛收集不大于40目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定90℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于30Bar)，切粒，得到直径为1.6mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行85℃加热钝化处理45min，冷却至室温，得到所述的直径为1.6mm，长径比为22的植入剂。
实施例8：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比30％(W/W)，PLA-PEG-PLA为70％(W/W)，其中PLA-PEG-PLA的重均分子量为100kDa，PEG质量百分比为4％，特性黏度为0.82dL/g。
1)将15.0g伐尼克兰和35.0g PLA-PEG-PLA混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制2.0％，过筛收集不大于40目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定95℃，螺杆转速150RPM，出料口压力小于30Bar)，切粒，得到直径为2.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行90℃加热钝化处理15min，冷却至室温，得到所述的直径为2.5mm，长径比为25的植入剂。
实施例9：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比30％(W/W)，聚乳酸(PLA)为70％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为80kDa，特性黏度为0.74dL/g，羧基封端。
1)将4.5g伐尼克兰和10.5g聚乳酸(PLA)混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制2.0％，过筛收集不大于40目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定130℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于40Bar)，切粒，得到直径为1.0mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行包衣，其中包衣液为10％聚乳酸(PLA重均分子量为80kDa，羧基封端)，有机溶剂为乙酸乙酯，40℃真空干燥24小时，得到所述的直径为1.0mm，长径比为25的植入剂。
实施例10：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比50％(W/W)，聚乳酸(PLA)为50％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为120kDa，特性黏度为0.91dL/g，烷酯基封端。
1)将15.0g伐尼克兰和15.0g聚乳酸(PLA)混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制0.8％，过筛收集不大于40目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定135℃，螺杆转速150RPM，出料口压力小于60Bar)，切粒，得到直径为2.0mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行包衣，其中包衣液为5％聚乳酸(PLA重均分子量为120kDa，烷酯基封端)，有机溶剂为乙酸乙酯，35℃真空干燥48小时，得到所述的直径为2.0mm，长径比为23的植入剂。
实施例11：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：酒石酸伐尼克兰处方占比50％(W/W)，聚乳酸(PLA)为50％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为60kDa，特性黏度为0.63dL/g，烷酯基封端。
1)将8.0g酒石酸伐尼克兰和8.0g聚乳酸(PLA)混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制1.2％，过筛收集不大于40目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定100℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于30Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行90℃加热钝化处理15min，冷却至室温，得到所述的直径为1.5mm，长径比为23的植入剂。
实施例12：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：酒石酸伐尼克兰处方占比55％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为45％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为140kDa，特性黏度为0.88dL/g，摩尔比为85:15，羧基封端。
1)将16.5g伐尼克兰和13.5g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制0.6％，过筛收集不大于60目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定130℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于50Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行120℃加热钝化处理35min，冷却至室温，得到所述的直径为1.5mm，长径比为21的植入剂。
实施例13：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：盐酸伐尼克兰处方占比50％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为50％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为80kDa，特性黏度为0.78dL/g，摩尔比为60:40，烷酯封端。
1)将20.0g伐尼克兰和20.0g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制0.8％，过筛收集不大于60目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定140℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于50Bar)，切粒，得到直径为2.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行140℃加热钝化处理15min，冷却至室温，得到所述的直径为2.5mm，长径比为23的植入剂。
实施例14：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：酒石酸伐尼克兰处方占比60％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为40％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为20kDa，特性黏度为0.27dL/g，摩尔比为50:50，羧基封端。
1)将18.0g伐尼克兰和12.0g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制1.0％，过筛收集不大于60目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定100℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于20Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行包衣，其中包衣液为5％聚乳酸(PLA重均分子量为120kDa，烷酯基封端)，有机溶剂为乙酸乙酯，35℃真空干燥48小时，得到所述的直径为
1.5mm，长径比为21的植入剂。
实施例15：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比25％(W/W)，聚乳酸(PLA)为75％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为130kDa，特性黏度为1.45dL/g，烷酯基封端。
1)将6.0g伐尼克兰和18.0g聚乳酸(PLA)混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制3.5％，过筛收集不大于20目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定85℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于30Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行90℃加热钝化处理10min，冷却至室温，得到所述的直径为1.5mm，长径比为30的植入剂。
实施例16：
本实施例所述植入剂的制备原辅料组分：酒石酸伐尼克兰处方占比60％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为40％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为8kDa，特性黏度为0.17dL/g，摩尔比为50:50，羧基封端。
1)将18.0g伐尼克兰和12.0g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制1.0％，过筛收集不大于60目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定100℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于20Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂；
3)将步骤2)所得的植入剂进行包衣，其中包衣液为5％聚乳酸(PLA重均分子量为120kDa，烷酯基封端)，有机溶剂为乙酸乙酯，35℃真空干燥48小时，得到所述的直径为1.5mm，长径比为21的植入剂。
对比例1
本对比例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比25％(W/W)，聚乳酸(PLA)为75％(W/W)，其中聚乳酸(PLA)的重均分子量为20kDa，特性黏度为0.27dL/g，烷酯基封端。
1)将6.0g伐尼克兰和18.0g聚乳酸(PLA)混合，-40℃冷冻粉碎，水分控制3.5％，过筛收集不大于20目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定85℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于30Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂。
对比例2：
本对比例所述植入剂的制备原辅料组分：伐尼克兰处方占比30％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为70％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为15kDa，特性黏度为0.16dL/g，摩尔比为50:50，烷酯基封端。
1)将4.5g伐尼克兰和10.5g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制3.2％，过筛收集不大于20目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定80℃，螺杆转速80RPM，出料口压力小于20Bar)，切粒，得到直径为1.7mm圆柱状植入剂。
对比例3：
本对比例所述植入剂的制备原辅料组分：盐酸伐尼克兰处方占比50％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为50％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为80kDa，特性黏度为0.78dL/g，摩尔比为60:40，烷酯封端。
1)将20.0g伐尼克兰和20.0g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制0.8％，过筛收集不大于60目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定140℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于50Bar)，切粒，得到直径为2.5mm圆柱状植入剂。
对比例4：
本对比例所述植入剂的制备原辅料组分：酒石酸伐尼克兰处方占比60％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为40％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为20kDa，特性黏度为0.27dL/g，摩尔比为50:50，羧基封端。
1)将18.0g伐尼克兰和12.0g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)混合，-30℃冷冻粉碎，水分控制1.0％，过筛收集不大于60目的颗粒；
2)将步骤1)所得的原辅料混合物置于热熔挤出机中进行熔融挤出(混合熔融区域温度设定100℃，螺杆转速100RPM，出料口压力小于20Bar)，切粒，得到直径为1.5mm圆柱状植入剂。
对比例5
伐尼克兰微球制备：
1)外水相配制：称取50.00g聚乙烯醇(PVA，24/88)和400.00g氯化钠，加入5000ml水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相。
2)油相配制：称取10.0g伐尼克兰，以及15.0g聚乳酸(PLA，特性黏度0.85)，加入
80.00g二氯甲烷，涡旋摇荡使其充分溶解，作为油相。
3)乳化：用蠕动泵(2000ml/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2000RPM)，然后油相用注射泵以50ml/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(500RPM)搅拌乳液，加热至38℃继续搅拌20小时，挥发二氯甲烷，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球。
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分＜2.1％。过筛网进行颗粒筛分，得到所述的伐尼克兰微球(详见图4)。
对比例6
本对比例所述植入剂的制备原辅料组分仅将实施例1中的聚乳酸(PLA)替换为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K12)，其他组分不变，即伐尼克兰处方占比25％(W/W)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K12)为75％(W/W)。但本对比例所述植入剂的制备方法同实施例1。
对比例7
本对比例所述植入剂的制备原辅料组分，酒石酸伐尼克兰处方占比70％(W/W)，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为30％(W/W)，其中PLGA的重均分子量为20kDa，特性黏度为0.27dL/g，摩尔比为50:50，羧基封端。但本对比例所述植入剂的制备方法同实施例14。
一、植入剂载药量的测定
实施例1-16和对比例1-7，随机取样各6份，采用高效液相色谱法检测各个样品的含量，检测波长：237nm，流速：1ml/min，柱温：35℃，进样量：20μl，色谱柱：Kromasil 100-5-C18 4.6×250mm，载药量的计算方法如下：
载药量＝(植入剂中所含药物重/植入剂总重)×100％
表2植入剂和微球的载药量
| 样品编号 | 载药量(％，n＝6) | RSD(％，n＝6) |
| 实施例1 | 24.75 | 0.04 |
| 实施例2 | 30.12 | 0.08 |
| 实施例3 | 49.75 | 0.06 |
| 实施例4 | 29.63 | 0.05 |
| 实施例5 | 44.68 | 0.07 |
| 实施例6 | 54.12 | 0.04 |
| 实施例7 | 40.02 | 0.09 |
| 实施例8 | 29.86 | 0.02 |
| 实施例9 | 29.36 | 0.07 |
| 实施例10 | 49.67 | 0.05 |
| 实施例11 | 49.87 | 0.03 |
| 实施例12 | 54.72 | 0.08 |
| 实施例13 | 49.75 | 0.07 |
| 实施例14 | 59.26 | 0.06 |
| 实施例15 | 24.85 | 0.04 |
| 实施例16 | 59.68 | 0.07 |
| 对比例1 | 24.69 | 0.04 |
| 对比例2 | 29.57 | 0.03 |
| 对比例3 | 49.61 | 0.05 |
| 对比例4 | 59.38 | 0.05 |
| 对比例5 | 37.84 | 1.25 |
| 对比例6 | 24.77 | 0.07 |
| 对比例7 | 69.34 | 0.06 |
由表2中各样品的载药量检测结果可知，植入剂的载药量与理论载药量接近，而微球载药量稍低于理论载药量，这可能因为伐尼克兰游离碱在乳化过程中部分溶于水中而导致含量损耗。植入剂载药量的RSD均较小，为0.02～0.09％，这表明热熔挤出工艺条件下，所制备的各段植入剂含量均一性好，并且略优于微球载药量的RSD。另外，对比例1-4所得植入剂进一步采用热钝化或者包衣工艺处理，对应得到实施例1、实施例4、实施例13和实施例14，后者载药量和前者均几乎一致，这也说明对热熔挤出所得植入剂进行热钝化或包衣工艺，对载药量无影响。
二、体外释放度考察
测定方法：将实施例1、实施例4、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16，对比例1-4、对比例6-7的植入剂，以及对比例5的微球，每个实例均称取6个样品(30mg)，置于100ml锥形瓶中，释放介质为50ml磷酸盐缓冲液pH7.4，采用37±0.5℃恒温水浴振荡器考察，转速为50RPM。在预设时间点取样(第1天和第3天取样并更换介质后，每3或4天取样一次并更换介质，直至第90天取样，整个释放过程均保持满足漏槽条件)，样品含量采用高效液相色谱法检测，计算平均累计释放曲线(详见图5-6)和平均日释放率(详见表3-4)。
表3体外平均累计释放度(％)
/>
表4体外平均累计释放度(％)
| 取样时间点/天 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 | 对比例6 | 对比例7 |
| 1 | 15.82 | 17.96 | 16.34 | 22.35 | 30.78 | 52.47 | 20.38 |
| 2 | 25.60 | 24.13 | 21.49 | 28.96 | 38.47 | 64.02 | 32.78 |
| 3 | 36.56 | 35.62 | 26.36 | 31.54 | 43.21 | 71.85 | 41.37 |
| 6 | 46.55 | 45.14 | 31.79 | 37.56 | 50.49 | 80.49 | 59.55 |
| 9 | 56.12 | 55.86 | 35.41 | 44.88 | 59.86 | 86.35 | 75.42 |
| 12 | 62.83 | 60.87 | 40.22 | 48.35 | 66.35 | 91.03 | 85.98 |
| 15 | 69.78 | 65.57 | 44.51 | 52.03 | 73.44 | 94.63 | 89.90 |
| 18 | 77.94 | 72.25 | 47.54 | 56.43 | 78.68 | 97.67 | 94.35 |
| 21 | 83.56 | 79.77 | 51.26 | 60.23 | 83.54 | 99.89 | 97.63 |
| 24 | 89.47 | 83.32 | 54.74 | 63.74 | 88.1 | - | 99.55 |
| 27 | 94.21 | 90.75 | 56.36 | 67.35 | 92.43 | - | - |
| 30 | 97.39 | 95.05 | 59.27 | 71.29 | 96.34 | - | - |
| 33 | 99.21 | 98.40 | 63.58 | 74.86 | 99.79 | - | - |
| 36 | - | 99.24 | 67.41 | 78.04 | - | - | - |
| 39 | - | - | 72.43 | 82.63 | - | - | - |
| 42 | - | - | 76.86 | 88.23 | - | - | - |
| 45 | - | - | 80.45 | 92.63 | - | - | - |
| 48 | - | - | 83.86 | 97.53 | - | - | - |
| 51 | - | - | 86.74 | 99.63 | - | - | - |
| 54 | - | - | 91.68 | - | - | - | - |
| 57 | - | - | 93.74 | - | - | - | - |
| 60 | - | - | 96.21 | - | - | - | - |
| 63 | - | - | 98.87 | - | - | - | - |
对比分析实施例1植入剂、对比例1植入剂、对比例5微球的体外释放结果，对比例1和对比例5均存在突释，并且植入剂优于微球，药物释放周期约1个月；而实施例1植入剂无突释，也无延迟释放现象，释放速率平稳，波动小，药物释放周期延长，约1.5个月。这是因为热熔挤出工艺后，进一步采用热钝化处理，可使植入剂外表面形成一层致密的保护膜，见图1、图2)，阻滞附着在植入剂外表面的药物颗粒快速释放。
对比分析实施例4植入剂、对比例2植入剂的体外释放结果，以及实施例13植入剂、对比例3植入剂的体外释放结果可知，对比例2和对比例3的第一天释放度在15～20％，而实施例4和实施例13的第一天释放度为10％以下。即热熔挤出工艺后，进一步采用热钝化处理，可使植入剂外表面形成一层致密的保护膜，阻滞附着在植入剂外表面的药物颗粒快速释放。另外，在相同载药量和考察剂量条件下，实施例4、实施例13分别比对比例2、对比例3延长药物释放2周左右。
对比分析实施例14植入剂、对比例4植入剂的体外释放结果，对比例4的第一天释放度约为20％，而实施例14的第一天释放度约为10％。即热熔挤出工艺后，进一步采用包衣处理，可使植入剂外表面形成一层致密的保护膜(见图3)，阻滞附着在植入剂外表面的药物颗粒快速释放。另外，在相同载药量和考察剂量条件下，实施例14比对比例4延长药物释放10天左右。
对比例6中仅将本发明中可生物降解聚合物更换为聚乙烯吡咯烷酮，采用热熔挤出制备伐尼克兰缓释制剂，体外溶出度考察时发生严重的突释，对该药物的阻滞效果明显差于本发明中可生物降解聚合物。
对比例7中仅提高载药量至70％，采用热熔挤出制备伐尼克兰缓释制剂，体外溶出度考察时发生严重的突释，整个周期内释放速率升高，说明伐尼克兰和可生物降解聚合物占比控制在合适的范围内，才能避免突释或迟释问题，维持稳定的药物释放速率。
实施例15采用重均分子量为13kDa、特性黏度为1.45dL/g的PLA，前期药物释放缓慢，15天药物累计释放量为10％左右，因为PLA重均分子量超过12kDa，特性黏度超过1.2dL/g，将与伐尼克兰热熔挤出分散后，相对而言有迟释现象。实施例16采用重均分子量8kDa、特性黏度为0.17dL/g的PLGA，药物释放速率相对较快，20天释放80％以上，因为该可生物降解聚合物分子量低，特性黏度也较小，容易水解或者自身降解，导致伐尼克兰溶出/溶蚀较快。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种伐尼克兰的缓释制剂，其特征在于：按重量份数计，包含活性药物20-60份和可生物降解聚合物40-80份；所述活性药物为伐尼克兰游离碱，或其药学上可接受盐，包括但不限于酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：按重量份数计，包含活性药物30-60份和可生物降解聚合物40-70份；优选为活性药物35-60份和可生物降解聚合物40-65份；更进一步优选为45-60份和可生物降解聚合物40-55份。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述可生物降解聚合物包括聚丙交酯，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，聚己内酯，以及聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇的共聚物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于：所述可生物降解聚合物为聚丙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，以及聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物与聚乙二醇的共聚物中的至少一种；优选为聚丙交酯和/或丙交酯乙交酯共聚物；进一步优选为聚丙交酯或摩尔比为50-95：5-50的丙交酯乙交酯共聚物；更进一步优选为聚丙交酯或摩尔比为50-85：15-50的丙交酯乙交酯共聚物。
5.根据权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于：所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为7000-150000Da；优选地，所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为9000-120000Da。
6.根据权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于：所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的特性黏度为0.1-2.5dL/g；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的特性黏度为0.2-1.2dL/g。
7.根据权利要求4所述的缓释制剂，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物封端基团为烷酯基或者羧基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述缓释制剂的剂型为植入剂；所述植入剂的制备方法包括以下步骤：
(1)活性药物和可生物降解聚合物混合，冷冻粉碎，干燥，过筛，得到混合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物熔融挤出、冷却成型、切粒，得到初成型缓释制剂；
(3)将步骤(2)得到的初成型缓释制剂进行加热钝化或包衣，即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述加热钝化的处理温度为80-130℃，时间为5-60min；优选地，所述加热钝化的处理温度为90-120℃，时间为10-45min；进一步优选地，所述加热钝化的处理温度为100-115℃，时间为15-30min。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述包衣过程中使用的包衣液为缓释组合物和有机溶剂；所述缓释组合物包括聚丙交酯，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，聚己内酯，聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇的共聚物中的一种或多种；优选地，所述缓释组合物在包衣液中的重量占比为2-30％；进一步优选地，所述缓释组合物在包衣液中的重量占比为5-15％；所述有机溶剂包括二甲基亚砜、甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯和/或二氯甲烷。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210976295.0A CN117618441A (zh) | 2022-08-15 | 2022-08-15 | 包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 |
| PCT/CN2023/113099 WO2024037536A1 (zh) | 2022-08-15 | 2023-08-15 | 包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210976295.0A CN117618441A (zh) | 2022-08-15 | 2022-08-15 | 包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117618441A true CN117618441A (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=89940732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210976295.0A Pending CN117618441A (zh) | 2022-08-15 | 2022-08-15 | 包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117618441A (zh) |
| WO (1) | WO2024037536A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10912734B2 (en) * | 2018-05-16 | 2021-02-09 | Cipla Limited | Depot formulation |
| KR102499988B1 (ko) * | 2020-09-10 | 2023-02-15 | 플로메디 주식회사 | 약물 입자 담지율 향상을 위한 3차원 미세유체 반응기 및 이를 이용한 균일한 캡슐의 연속 일괄 제조방법 |
-
2022
- 2022-08-15 CN CN202210976295.0A patent/CN117618441A/zh active Pending
-
2023
- 2023-08-15 WO PCT/CN2023/113099 patent/WO2024037536A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024037536A1 (zh) | 2024-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101194894B1 (ko) | 클로니딘을 포함하는 수술-후 통증 치료용 조성물 | |
| TWI332846B (en) | Ocular implant made by a double extrusion process | |
| JP6511401B2 (ja) | 持続型薬物送達インプラント | |
| DK175756B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af partikler med vedvarende frigivelse af aktiv ingrediens og partikler fremstillet herved | |
| EP1940351B1 (en) | Sustained release small molecule drug formulation | |
| Heller et al. | Poly (ortho esters)–their development and some recent applications | |
| US5736152A (en) | Non-polymeric sustained release delivery system | |
| JP2013511527A (ja) | 薬物添加繊維 | |
| US8071119B2 (en) | Controlled release implantable dispensing device and method | |
| EP2575890B1 (en) | Antipsychotic injectable depot composition | |
| US6206920B1 (en) | Composition and method for forming biodegradable implants in situ and uses of these implants | |
| JP2000502728A (ja) | 局所麻酔を長期化させるための製剤および方法 | |
| EP2222284B1 (en) | Prolonged release of local anesthetics using microparticles and surgery applications | |
| US11116776B2 (en) | Intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular conditions | |
| TW200812642A (en) | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit | |
| KR19990065922A (ko) | 마취제의 서방성제제 | |
| CN106344521A (zh) | 一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备及其应用 | |
| JP6720447B2 (ja) | 酸感受性薬剤の送達のための薬剤送達系 | |
| JP6250005B2 (ja) | 制御放出製剤 | |
| CN109069416A (zh) | 缓释丁丙诺啡微球(srbm)及其使用方法 | |
| CN117618441A (zh) | 包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 | |
| US20120164207A1 (en) | Degradable networks for sustained release and controlled release depot drug delivery applications | |
| US20100173000A1 (en) | Controlled release implantable dispensing device and method | |
| CN113730340A (zh) | 一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用 | |
| KR20230073128A (ko) | 날트렉손을 포함하는 서방성 주사용 조성물 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |