CN106344521A - 一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备及其应用 - Google Patents

一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，提供了一种高载药量布比卡因生物可降解微球的制备方法，以生物可降解的高分子量聚乳酸为载体材料，采用乳化溶剂挥发法，制备包载游离碱形式的布比卡因微球，经冻干后的布比卡因微球分散于注射用介质，局部注射给药，用于术后镇痛或缓解局部疼痛。所述布比卡因与载体材料的重量比为75:25~85:15,微球中布比卡因载药量可达到60%以上，可实现药物可在5~7天内释放完全。

Description

一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种高载药量布比卡因生物可降解微球的制备。
背景技术
近年来，以生物可降解高分子材料为载体的微球制剂已经发展为一类成熟的新型给药系统。这类制剂注射到体内之后，以药物贮库(Depot)的形式滞留在给药部位，在较长的时间内缓慢、持续地释放药物，明显降低给药次数，提高患者顺应性。
布比卡因(Bupivacaine，BUP)是一类长效酰胺类局麻药，起效快，作用时间长，麻醉镇痛作用强，广泛用于腰麻、硬膜外麻醉、臂丛神经阻滞、术后疼痛及一些慢性剧烈的癌症疼痛的治疗，临床中常用其盐酸盐的形式。2015版药典规定：盐酸布比卡因，分子式为C18H28N2O·HCl·H2O，1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物，分子量342.91，白色结晶性粉末，无臭，味苦；在乙醇中易溶，水中溶解，三氯甲烷中微溶，乙醚中几乎不溶。
布比卡因在人体内消除半衰期为2.7±1.3h，局部麻醉效果持续时间较短，为实现持续的局麻镇痛效果往往需要多次给药，局部组织内高浓度的布比卡因吸收进入全身可产生严重的中枢神经系统和心血管系统的毒性反应，以及神经损伤并导致局部麻醉和镇痛作用降低。因此，制备高载药量布比卡因生物可降解微球可有效改善布比卡因在临床应用中存在的问题。
2011年10月28日美国FDA批准通过了美国Pacira制药公司生产的布比卡因脂质体注射用混悬液(规格：266mg/20ml和133mg/10ml)，专门用于囊炎切除术和痔切除术的术后镇痛。该制剂采用新颖的DepoFoam技术，是一类包载1.3％的布比卡因多层脂质体，单剂量镇痛效果可长达72h。对于囊炎切除术，需要给药8mL(其中7mLEXPAREL注射于手术周围组织，1mL注射于皮下组织)，而痔切除术则需要20mL规格制剂稀释为30mL后再平均分为6份(每份5mL)，以环形钟表模式注射于直肠肌周围。因此这种给药剂量和给药体积都有其特殊规定的技术方法，这不仅给患者带来了痛苦，使用起来也较为麻烦。
SABER-Bupivacaine是由美国DURECT公司研发的一类包载12％的布比卡因液体制剂，该类药物系统主要利用SABER在注射部位形成凝胶状贮库的特点来达到缓慢释放药物的目的，使布比卡因的作用时间延长到3天。但在III期临床结束后，由于安全性问题，该产品未获FDA批准上市。
是一种以生物可降解、机体可完全吸收的胶原蛋白为基质的布比卡因植入剂，手术过程中植入该制剂，能明显延长布比卡因的镇痛和麻醉作用。该技术的临床试验仍在进行中，同时也存在着一定的缺陷，其有效性评价是以患者服用阿片类镇痛药的药量为指标，而其安全性评价中未测定血药浓度考察药动学参数。
然而，这三类新型药物传递系统虽然明显延长布比卡因作用时间，但其均存在载药量低，给药体积大，应用领域局限等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高载药量布比卡因微球，该微球以生物可降解的聚乳酸为微球的骨架材料，微球内部为多孔结构，且微球中布比卡因的实际载药量不低于60％。本发明的布比卡因微球，体外能在5～7天完全释放包载的布比卡因，载药量高，微球可以足够发挥镇痛作用，而且避免长时间释放过多的药物引起不良反应等。
布比卡因的临床用药剂量比较高，如美国上市的布比卡因脂质体注射用混悬液其规格为266mg/20ml和133mg/10ml。必须尽可能高的载药量，以减少给药制剂的总量，便于临床使用。本发明提供的这种高载药量布比卡因微球，通过载体材料、处方和工艺优化，微球中布比卡因载药量可达到60％以上。
目前，已批准用于注射缓释用生物可降解微球的载体材料以聚酯类(包括聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物)为主。通过筛选发现，对于高载药量布比卡因微球的制备，以乳酸-乙醇酸共聚物或低分子量聚乳酸为载体材料，微球不圆整、表面粗糙有药物晶体粘连，药物突释明显。因此，本发明采用高分子量聚(L-乳酸)为载体材料，其特性黏数为1.6～2.0dl/g，制得外形圆整、表面光滑的微球，且微球中药物释放速率适宜。对于术后镇痛而言，术后3天内是疼痛感最强的期间，布比卡因长效注射剂的持续药物释放时间不应过长，本发明提供的这种高载药量布比卡因微球，可实现药物可在5～7天内释放完全。
本发明所述的布比卡因微球包含布比卡因、载体材料。
所述布比卡因与载体材料的重量比为75:25～85:15，优选为80:20～85:15。
所述的布比卡因为布比卡因游离碱。
所述的载体材料的特性黏数为1.6～2.0dl/g，优选为PLLA。
本发明所述的高载药量布比卡因微球采用乳化-溶剂挥发法制备，制备方法如下：
(1)将载体(PLLA)和布比卡因(BUP)溶解于二氯甲烷(DCM)，作为油相即分散相；
(2)聚乙烯醇(PVA)水溶液作为水相即连续相，迅速将油相加入到水相，高速剪切分散乳化形成O/W型初乳，再分散至聚乙烯醇(PVA)水溶液中形成均一稳定的乳剂，30～45℃下减压蒸馏，除去有机溶剂，得固化的微球，洗涤、过滤、干燥得到布比卡因微球。
溶剂挥发过程，适当升高温度和减压条件可以加速溶剂挥发和微球固化，从而减少微球固化过程药物渗漏，保证高载药量。
步骤(1)布比卡因与载体材料的重量比为75:25～85:15，优选为80:20～85:15；
步骤(2)中作为水相的聚乙烯醇水溶液的浓度为0.5～1％(g/ml)，再次分散的聚乙烯醇水溶液的浓度为0.5～1％(g/ml)；
步骤(2)中作为水相的聚乙烯醇水溶液中加入适量的辅助乳化剂吐温80，其浓度不高于0.6％(g/ml)，以保证微球表面光滑，减少药物晶体吸附；
步骤(2)中剪切速度6000～10000rpm，油水相体积比1:150～1:200。
目前，临床用布比卡因多为盐酸布比卡因注射液。对于长效缓释微球注射液，由于盐酸布比卡因在水性生理环境的溶解度高，难以有效控制药物释放，同时采用水包油型(O/W)乳剂-溶剂挥发法制备微球的工艺，药物需与载体材料聚乳酸一同溶解在亲脂性挥发性有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)中。因此，本发明所述的高载药量布比卡因微球所包载的药物为布比卡因游离碱。
布比卡因是一种多晶型的药物。本发明所述的高载药量布比卡因微球，采用热分析和X-射线衍射分析证实，微球中所包载的布比卡因游离碱以II型结晶形式存在。
本发明所述的高载药量布比卡因微球，可采用无菌加工工艺制备微球混悬液，添加适当制剂辅料后，经冷冻干燥后得到注射用布比卡因缓释微球制剂。该注射用布比卡因缓释微球用灭菌注射用水、注射用生理盐水或其他适宜的注射用介质重组分散均匀后，局部注射给药，用于术后镇痛或缓解局部疼痛。
本发明与已有技术相比具有以下优点：
(1)采用生物可降解材料聚乳酸为载体材料，乳化-溶剂挥发法简单易行，载体材料安全易得，工艺成熟。
(2)高载药量布比卡因微球，药物以II型结晶形式包埋在微球内部、载药量高、微球内部呈多孔结构、药物持续释放时间可控且释放完全，可有效延长布比卡因作用时间，降低给药次数和毒副作用，改善患者用药的顺应性。
附图说明
图1为布比卡因微球横切面扫描电镜图
图2为布比卡因，空白微球和布比卡因微球差示扫描量热分析(DSC)曲线
图3为布比卡因微球的扫描电镜图
图4为实施例1、2、3、4、5中布比卡因微球的体外药物释放曲线
图5为实施例6、7和8中布比卡因微球的体外药物释放曲线
图6为实施例9、10、11和12中布比卡因微球的体外药物释放曲线
图7为实施例3中布比卡因聚乳酸微球大鼠模型给药后的局麻镇痛作用
A：运动阻滞作用；B：感觉阻滞作用。
具体实施方式
实施例1：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为70:30，油水相体积比为1:136，处方组成见表1。
制备方法：将PLLA和BUP溶解于DCM，作为有机相或分散相，50ml 1％PVA和0.6％吐温80的水溶液作为水相或连续相，迅速将有机相加入到水相，8000rpm下高速剪切乳化5min，形成O/W型初乳，再分散至700ml 1％PVA水溶液中形成均一稳定的乳剂，40℃下旋转蒸发20min，除去DCM，得固化的微球，洗涤、过滤、干燥得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为34.54±9.73μm，载药量为68.86％。扫描电镜(SEM)观察微球形态圆整，表面光滑，存在微小孔洞(见图3)。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，7天内布比卡因累计释放量不足于20％，体外释放速度过于缓慢(见图4)。
实施例2：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为75:25，油水相体积比为1:150，处方组成见表1。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为33.29±9.58μm，载药量为70.97％，SEM观察微球形态圆整，表面光滑，存在微小孔洞(见图3)。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，微球能持续缓慢释放药物，7天布比卡因累计释放量为75％(见图4)。
实施例3：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表1。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为31.83±5.36μm，载药量为74.94％，SEM观察微球形态圆整，表面光滑，无药物吸附(见图3)。体外pH7.4磷酸盐缓冲溶液中，微球能持续缓慢释放药物，5天布比卡因累计释放量大于90％。该处方微球载药量高，缓释作用适宜(见图4)。
实施例4：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为85:15，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表1。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为32.27±8.46μm，载药量为76.25％，SEM观察微球形态圆整，表面光滑，无药物吸附(见图3)。体外pH7.4磷酸盐缓冲溶液中，微球能持续缓慢释放药物，5天布比卡因累计释放量大于90％。该处方微球载药量高，缓释作用适宜(见图4)。
实施例5：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为90:10，油水相体积比为1:200，处方组成见表1。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为28.71±10.93μm，载药量为78.43％，SEM观察大量药物晶体粘附于微球表面，微球圆整度明显下降(见图3)。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，布比卡因在1天内几乎释放完全，微球不具有缓释作用(见图4)。
由此可知，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比，不仅影响微球的载药量，对微球的释放速度影响甚大，重量比在75:25～85:15之间，微球表现出明显的缓释行为，但重量比在80:20～85～15之间，缓释行为更理想。
实施例6：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表2。
制备方法：将PLLA和BUP溶解于DCM，作为有机相或分散相，50ml 1％PVA和0.6％吐温80的水溶液作为水相或连续相，迅速将有机相加入到水相，6000rpm下高速剪切乳化5min，形成O/W型初乳，再分散至700ml 0.5％PVA水溶液中形成均一稳定的乳剂，40℃下旋转蒸发20min，除去DCM，得固化的微球，洗涤、过滤、干燥得到布比卡因聚(乳酸-乙醇酸)微球。粒径为35.83±7.56μm，载药量为63.38％，载药量相对偏低。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，微球能持续缓慢释放药物，5天布比卡因累计释放量大于90％。该处方微球表现出缓释作用(见图5)。
实施例7：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表2。
采用实施例6中微球制备方法，其中剪切速度为8000rpm，得到布比卡因聚(乳酸-乙醇酸)微球。粒径为31.83±5.36μm，载药量为74.94％，微球粒径均一，载药量高，剪切速度为8000rpm较为合适。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，微球能持续缓慢释放药物，5天布比卡因累计释放量大于90％。该处方微球载药量高，缓释作用适宜(见图5)。
实施例8：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表2。
采用实施例6中微球制备方法，其中剪切速度为10000rpm，得到布比卡因聚(乳酸-乙醇酸)微球。粒径为28.29±10.76μm，载药量为70.27％，微球差异略大。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，微球能持续缓慢释放药物，7天布比卡因累计释放量大于90％。该处方微球载药量高，缓释作用适宜(见图5)。
由此可知，剪切速度在6000～10000之间，微球在5～7天内均能表现出持续缓慢的释放行为。
实施例9：布比卡因乳酸-乙醇酸共聚物微球(BUP-PLGA-MS)
采用PLGA(75/25,IV＝1.6dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLGA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表3。
制备方法：将PLGA和BUP溶解于DCM，作为有机相或分散相，100ml 1％PVA的水溶液作为水相或连续相，迅速将有机相加入到水相，8000rpm下高速剪切乳化5min，形成O/W型初乳，再分散至1400ml 1％PVA水溶液中形成均一稳定的乳剂，40℃下旋转蒸发20min，除去DCM，得固化的微球，洗涤、过滤、干燥得到布比卡因聚(乳酸-乙醇酸)微球。粒径为35.76±13.01μm，载药量为68.71％。SEM观察微球表面粗糙，且吸附大量的药物晶体，(见图3)。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，布比卡因24小时内释放完全，无缓释作用(见图5)。
实施例10：布比卡因乳酸-乙醇酸共聚物微球(BUP-PLGA-MS)
采用PLGA(85/15,IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLGA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表3。
采用实施例9中微球制备方法，得到布比卡因聚(乳酸-乙醇酸)微球。粒径为33.52±11.68μm，载药量为68.86％。SEM观察微球表面粗糙，且吸附大量的药物晶体(见图3)。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，布比卡因48小时内释放完全，缓释作用不明显(见图5)，但与实施例9中微球中释放速度相比有所降低。
实施例11：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝1.6dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表3。
采用实施例9中微球制备方法，得到布比卡因聚乳酸微球。粒径为32.62±10.36μm，载药量为70.35％。SEM观察少量晶体吸附于微球表面(见图3)。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，布比卡因PLLA微球具有明显的缓释作用(见图5)。
实施例12：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:187.5，处方组成见表3。
采用实施例9中微球制备方法，得到布比卡因聚乳酸微球。粒径为36.59±14.80μm，载药量为75.88％。相比于实施例3中微球，SEM观察少量晶体吸附于微球表面(见图3)，可知外水相中一定量的吐温80能抑制布比卡因晶体的表面吸附。体外pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，布比卡因PLLA微球具有明显的缓释作用(见图5)，但与实施例11中微球中释放速度相比有所降低。由此可知，PLGA为载体制备的布比卡因微球不具有缓释作用，只有PLLA(IV＝1.6～2.0dl/g)为载体制备的布比卡因微球具有缓释作用。
实施例13：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:100，处方组成见表4。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为36.20±11.46μm，载药量为71.32％，观察到大量药物晶体粘附于微球表面，微球圆整度有所下降，因此油水相体积比为1:100不合适。
实施例14：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:150，处方组成见表4。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为32.21±7.24μm，载药量为72.18％，微球表面光滑、圆整，无药物吸附。
实施例15：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，油水相体积比为1:200，处方组成见表4。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为31.55±4.53μm，载药量为72.36％，微球表面光滑、圆整，无药物吸附。由此可知，该技术制备微球要求油水相体积比为1:150～1:200。
实施例16：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，其中有机溶剂为乙酸乙酯(EA)，油水相体积比为1:150，处方组成见表5。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为32.77±6.85μm，载药量为68.22％，微球表面粗糙、不圆整，大量药物吸附。因此，乙酸乙酯不能代替二氯甲烷作为有机相。
实施例17：布比卡因聚乳酸微球(BUP-PLLA-MS)
采用PLLA(IV＝2.0dl/g)为载体，布比卡因与载体材料(BUP:PLLA)的重量比为80:20，其中有机溶剂为二氯甲烷(DCM)和苯甲醇(BA)，油水相体积比为1:150，处方组成见表5。
采用实施例1中微球制备方法，得到布比卡因聚(L-乳酸)微球。粒径为45.14±17.62μm，载药量为75.35％，微球表面呈纹理状，不圆整，有药物晶体析出(见图3)。由此可知，苯甲醇不适合加入该微球制备技术中。
实施例18：实施例3中布比卡因聚乳酸微球的局麻镇痛作用
用实施例3中的布比卡因聚乳酸微球考察对大鼠模型的局麻镇痛作用。取雄性SD大鼠，体重200～250g(沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(辽)2010-0001)，实验条件下饲养1周后，热板法筛选，如大鼠缩足时间超过5秒，将该鼠剔除。取筛选合格的大鼠24只，随机分为4组，每组6只，分组如下：空白对照组(0.5ml生理盐水)，阳性对照组(盐酸布比卡因注射液，相当于布比卡因30mg/kg)，低剂量微球组(相当于布比卡因50mg/kg)和高剂量微球组(相当于布比卡因150mg/kg)。给药后，评价运动阻滞和感觉阻滞作用效果。采用四级评分法评价运动阻滞，其具体指标如下：1级-爪子运动正常，可背屈，伸展，外翻；2级-爪子可背屈，卷曲(弯曲和内收)后可再伸展开但伸展能力较弱；3级-爪子可背屈，但卷曲(弯曲和内收)后不能再伸展开；4级-爪子失去背屈，卷曲和伸展的能力，并且大鼠有步态缺陷的行为。于规定时间点(0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h)，观察大鼠给药侧后爪的运动阻滞情况，记录评分。采用热板法评价感觉阻滞，给药后于规定时间点(0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h)，记录各组大鼠给药侧后爪的热板缩足时间。若大鼠12秒内未发生缩足反应，为避免热损伤，应使大鼠受试足离开热板，缩足时间计为12秒。
空白对照组大鼠没有出现运动阻滞的现象，阳性对照组大鼠运动阻滞持续时间约为4小时，低剂量给药组注射微球后4小时内大鼠出现运动阻滞行为，而高剂量给药组注射微球后72小时内大鼠均表现出运动阻滞效果，高剂量布比卡因微球能持续3天内产生运动阻滞作用。与空白对照组相比较，阳性对照组镇痛作用持续时间为4小时左右，低剂量给药组注射微球后镇痛作用持续约8小时，而高剂量给药组注射微球后镇痛作用可持续96小时(4天)，高剂量布比卡因微球具有明显缓释和长效镇痛作用。

Claims (10)

1.一种高载药量可生物降解布比卡因微球，包含布比卡因、载体材料，其特征在于，所述布比卡因和载体材料的重量比为75:25～85:15，所述的载体材料为聚酯类，特性黏数为1.6～2.0dl/g。
2.如权利要求1所述的布比卡因微球，其特征在于，所述布比卡因为布比卡因游离碱。
3.如权利要求1-2任何一项所述的布比卡因微球，其特征在于，所述的载体材料为PLLA。
4.如权利要求1所述的布比卡因微球的制备方法，其特征在于，
(1)将载体材料和布比卡因溶解于二氯甲烷，作为油相即分散相；
(2)聚乙烯醇水溶液作为水相即连续相，迅速将油相加入到水相，高速剪切分散乳化形成O/W型初乳，再分散至聚乙烯醇水溶液中形成均一稳定的乳剂，减压蒸馏，除去有机溶剂，得固化的微球，洗涤、过滤、干燥。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中布比卡因与载体材料的重量比为75:25～85:15，优选为80:20～85～15。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中聚乙烯醇水溶液的浓度为0.5～1％g/ml。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的剪切速度为6000～10000rpm。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中水相聚乙烯醇水溶液中加入吐温80，其浓度不高于0.6％g/ml。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中油水相体积比为1:150～1:200。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，减压蒸馏的温度为30～45℃。
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