CN109381445A - 一种依托咪酯纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依托咪酯纳米制剂，采用聚乙烯醇为乳化剂，通过乳化‑溶剂挥发法将依托咪酯负载到聚乳酸‑聚乙醇酸共聚物的药物载体上，该纳米制剂为球形结构，粒径在300‑400纳米之间。并公开了这种依托咪酯纳米制剂的制备方法：将依托咪酯和聚乳酸‑聚乙醇酸共聚物用有机溶剂溶解；将1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到有机溶液中，得依托咪酯纳米制剂乳化液；将依托咪酯纳米制剂乳化液加入0.3％聚乙烯醇溶液，得依托咪酯纳米制剂悬浮液；将纳米制剂悬浮液在离心机中分离，水洗，得固化的依托咪酯纳米制剂。本发明的公开的依托咪酯纳米制剂具有高分散性和缓释功能，能够有效延长依托咪酯的麻醉时间，从而扩大了其应用范围。制备方法简单，易于推广。

Description

一种依托咪酯纳米制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种依托咪酯纳米制剂及其制备方法。
背景技术
依托咪酯是一种咪唑类衍生物，其形状为白色粉状固体，在水中溶解度差，且在中性 溶液中稳定性差。依托咪酯系一种催眠性静脉全麻药，依托咪酯在临床应用中广泛用做全 身麻醉药，依托咪酯能迅速通过血-脑及脊液屏障，具有催眠作用强，起效快、安全性高、清醒迅速、对呼吸循环影响小等优点。依托咪酯的结构式如下图所示：
依托咪酯难溶于水，临床常用依托咪酯溶于35％丙二醇中制备而成的注射液，或将依 托咪酯溶于20％中长链甘油三脂中制备而成的注射液。依托咪酯静脉注射后，很快进入脑 和其他血流灌注丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，故依托咪 酯能快速起效，通常起效时间在30-60秒内，快速的麻醉起效时间有利于临床应用。然而， 依托咪酯乳剂注射液有效麻醉时间较短，不能用于需要较长时间麻醉的手术当中，这限制 了依托咪酯的临床应用范围。大量研究表明，纳米制剂能改变亲脂性药物的溶解性能，并 能对药物进行缓慢释放，达到长时间维持血液中有效药物浓度的目的。目前已有多个纳米 制剂的药品已经获得美国药品与食品安全管理局的批准并已上市(例如紫杉醇和阿霉素的 纳米制剂)。本发明根据纳米制剂可以缓慢释放药物的特点，采用生物相容性好的聚乳酸- 聚乙醇酸共聚物(PLGA，一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性 等，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的降解产物是乳酸和羟基乙酸，其无明显的毒副作用)为药物 载体，利用聚乙烯醇(PVA)为乳化剂，采用乳化-溶剂挥发法将依托咪酯制备成缓释纳米 制剂，达到延长依托咪酯麻醉时间的目的，本项目制备的依托咪酯纳米制剂的展现出较好 的临床应用前景。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种依托咪酯纳米制剂及其制 备方法，本发明的公开的依托咪酯纳米制剂具有高分散性和缓释功能，能够有效延长依托 咪酯的麻醉时间，从而扩大了其应用范围。本发明同时还公开了这种依托咪酯纳米制剂的 制备方法，方法简单，易于推广。
为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种依托咪酯纳米制剂，采用聚乙烯醇为乳化剂，将依托咪酯药物负载到聚乳酸-聚 乙醇酸共聚物药物载体上，得依托咪酯纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在300-400 纳米之间。
一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，依托咪酯纳米制剂的制备步骤如下：
(1)将依托咪酯和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用有机溶剂溶解；
(2)将聚乙烯醇溶解到水中，分别配成0.3％和1％的聚乙烯醇水溶液；
(3)将步骤(2)的1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到步骤(1)的有机溶液中，用冰水混合液进行冰浴冷却，然后采用探头超声2分钟乳化，得依托咪酯纳米制剂乳化液；
(4)将步骤(3)所得溶液加入0.3％聚乙烯醇溶液，然后在室温磁力搅拌2小时， 挥发除去有机溶剂，得依托咪酯纳米制剂悬浮液；
(5)将步骤(4)纳米制剂悬浮液在离心机中分离，去离子水洗，得固化的依托咪酯纳米制剂。
聚乳酸-聚乙醇酸共聚物为疏水性药物载体，通过亲水-疏水作用，能对疏水的药物进 行包裹。聚乙烯醇是一种具有亲水性的乳化剂。依托咪酯/聚乳酸-聚乙醇酸共聚物纳米制 剂的外部覆盖的聚乙烯醇，具有亲水性，能将依托咪酯纳米制剂高度分散开，防止其聚集 成团，影响其生物性能。本发明的制备方法简单易于推广，制备后的依托咪酯纳米制剂可 以进一步制备成多种制剂。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、本纳米制剂由聚乳酸-聚乙醇酸共聚物对依托咪酯进行包裹，并表面覆盖有聚乙 烯醇，其改进之处是将依托咪酯制备成了一种可缓慢释放的高分散性的生物安全性好的纳 米制剂。
2、纳米制剂的粒径在300-400纳米之间，使得依托咪酯具有高的生物利用度，进一步延长了依托咪酯的麻醉作用时间。
附图说明
图1本发明依托咪酯纳米制剂组装示意图；
图2本发明透射电镜图片；
图3依托咪酯游离药物和纳米药物对日本大耳白兔的麻醉时间比较。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
如图1所示，一种依托咪酯纳米制剂，采用聚乙烯醇为乳化剂，将依托咪酯负载到聚 乳酸-聚乙醇酸共聚物药物载体上，制备成纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在300-400纳米之间。
一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：依托咪酯纳米制剂的制备步骤如下：
(1)将依托咪酯和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用有机溶剂溶解；
(2)将聚乙烯醇溶解到水中，分别配成0.3％和1％的聚乙烯醇水溶液；
(3)将步骤(2)的1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到步骤(1)的有机溶液中，用冰水混合液进行冰浴冷却，然后采用探头超声2分钟乳化，得依托咪酯纳米制剂乳化液；
(4)将步骤(3)所得溶液加入0.3％聚乙烯醇溶液，然后在室温磁力搅拌2小时， 挥发除去有机溶剂，得依托咪酯纳米制剂悬浮液；
(5)将步骤(4)纳米制剂悬浮液在8000转离心分离，去离子水洗三次，得固化的依托咪酯纳米制剂。
步骤(1)中依托咪酯与聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的质量比为1：5～10。
步骤(1)中的有机溶剂包括二氯甲烷和三氯甲烷等与水不互溶的亲脂有机溶剂中的 一种，有机溶剂用量为能完全溶解依托咪酯和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物为宜，用量为7-10mg 依托咪酯和40-50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用0.7ml-1.0ml有机溶剂溶解。
步骤(3)中有机溶剂和1％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：10～12。
步骤(4)中乳化液与0.3％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：3～4。
步骤(5)中每次清洗用的去离子水的体积为步骤(3)中1％聚乙烯醇水溶液的1.5-2 倍。
聚乳酸与聚乙醇酸的比例可以为20：80-80：20，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物分子量为8000-100000。
本发明的依托咪酯纳米制剂是将依托咪酯用聚乳酸-聚乙醇酸共聚物进行负载而得到 的，并通过聚乙烯醇的覆盖而实现了纳米制剂的高分散性。验证表明，相对于依托咪酯游 离药物，本发明的依托咪酯纳米制剂对动物的麻醉时间明显延长。由于本发明的依托咪酯 纳米制剂实际是对依托咪酯的制剂方法进行了改进，主要是通过聚乳酸-聚乙醇酸共聚物 的负载和聚乙烯醇的覆盖，延长了依托咪酯的麻醉时间。因此，依托咪酯纳米制剂自然也 就适合于在需要进行长时间麻醉的临床手术中的进一步开发应用了。
本发明的制备方法简单，也即能够用生物安全性好的药物载体来得到有较好麻醉效果 依托咪酯纳米制剂。因此，从制备方法和生物安全性方面讲也非常有利于进一步开发应用。
实施例1
将7.5mg依托咪酯和50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(聚乳酸与聚乙醇酸的比例为50:50，平均分子量10000)，用0.7ml二氯甲烷溶解，并加入至50ml尖底离心管中；
将7.0ml 1％聚乙烯醇溶液缓慢加入到二氯甲烷溶液中，冰浴冷却后进行超声乳化2 分钟；将超声完的乳化液加入到盛有24ml 0.3％PVA溶液的烧杯中，室温磁力搅拌2小时， 挥发有机溶剂；
将纳米混悬液在8000rpm离心10min，弃去上清液；用去离子水对纳米制剂洗涤三次， 每次去离子水体积为10.5ml，然后在8000rpm离心10min分离，弃去上清液，得固化的依托咪酯纳米制剂。
实施例2
将10mg依托咪酯和50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(聚乳酸与聚乙醇酸的比例为80:20，平均分子量15000)，用1.0ml二氯甲烷溶解，并加入至50ml尖底离心管中；
将10.0ml 1％聚乙烯醇溶液缓慢加入到二氯甲烷溶液中，冰浴冷却后进行超声乳化2 分钟；将超声完的乳化液加入到盛有44ml 0.3％PVA溶液的烧杯中，室温磁力搅拌2小时， 挥发有机溶剂；
将纳米混悬液在8000rpm离心10min，弃去上清液；用去离子水对纳米制剂洗涤三次， 每次去离子水体积为15ml，然后在8000rpm离心10min分离，弃去上清液，得固化的依托咪酯纳米制剂。
实施例3
将5mg依托咪酯和50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(聚乳酸与聚乙醇酸的比例为 50:50，平均分子量25000)，用0.8ml三氯甲烷溶解，并加入至50ml尖底离心管中；
将9.6ml 1％聚乙烯醇溶液缓慢加入到三氯甲烷溶液中，冰浴冷却后进行超声乳化2 分钟；将超声完的乳化液加入到盛有31.2ml 0.3％PVA溶液的烧杯中，室温磁力搅拌2小 时，挥发有机溶剂；
将纳米混悬液在8000rpm离心10min，弃去上清液；用去离子水对纳米制剂洗涤三次， 每次去离子水体积为18ml，然后在8000rpm离心10min分离，弃去上清液，得固化的依托咪酯纳米制剂。
总结：
一、利用高效液相色谱法制作依托咪酯的标准工作曲线，通过实施例1～3中离心分离后的纳米制剂再分散于200ul去离子水中，取20ul分散的纳米制剂低温冷冻干燥后 称重，并用乙腈1.5ml溶解，采用高效液相色谱法测定依托咪酯药物含量，计算其包封率 和载药量，其中：
表一：实施例1～3依托咪酯纳米制剂的包封率和载药量
实施例1 实施例2 实施例3
包封率(％) 89.3 81.2 90.6
载药量(％) 5.6 6.6 4.2
验证实验：
一、粒径
本发明在实验室采用了粒度仪对依托咪酯纳米制剂进行了表征。按照实施例1方式制 备依托咪酯纳米制剂，并通过透射电镜观察，其结果如图2所示。依托咪酯纳米制剂的粒 径在300-400纳米之间，聚合分散指数低于0.2，表面电荷在-23ev左右。透射电镜图片结果显示该纳米粒为球形结构，从上述粒度仪分析可以得出，该纳米制剂具有适合体内应用的纳米尺寸和聚合分散指数以及表面电荷。
二、动物实验：对依托咪酯纳米制剂的动物体内麻醉效果进行了评价，结果如图3所 示。
采用日本大耳白兔，对依托咪酯纳米制剂的体内药效进行来评价。依托咪酯标准品需 助溶剂DMSO溶解。评价方式采用静脉给药方式，依托咪酯纳米制剂起效浓度为0.5mg/kg， 依托咪酯游离药物和纳米制剂在给药后均能立即起效。结果如图3所示，依托咪酯纳米制 剂的麻醉时间长于游离药物，特别是在给药浓度为1.0mg/kg和2.0mg/kg时表现尤为明显。麻醉结束后，兔能走动，但活动度很低，走动次数少，出现欲睡状态，该状态持续约 5-10min，恢复至正常状态。依托咪酯纳米制剂和游离药物在给药后大白兔均未出现呼吸 困难、死亡等现象，在苏醒后大白兔均能正常移动、呼吸、饮食，体重没有明显减轻，说 明纳米制剂没有明显副作用。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实 施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方 案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明 的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种依托咪酯纳米制剂，其特征在于：采用聚乙烯醇为乳化剂，将依托咪酯药物负载到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物药物载体上，得依托咪酯纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在300-400纳米之间。
2.一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：依托咪酯纳米制剂的制备步骤如下：
(1)将依托咪酯和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用有机溶剂溶解；
(2)将聚乙烯醇溶解到水中，分别配成0.3％和1％的聚乙烯醇水溶液；
(3)将步骤(2)的1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到步骤(1)的有机溶液中，用冰水混合液进行冰浴冷却，然后采用探头超声2分钟乳化，得依托咪酯纳米制剂乳化液；
(4)将步骤(3)所得溶液加入0.3％聚乙烯醇溶液，然后在室温磁力搅拌2小时，挥发除去有机溶剂，得依托咪酯纳米制剂悬浮液；
(5)将步骤(4)纳米制剂悬浮液在离心机中分离，去离子水洗，得固化的依托咪酯纳米制剂。
3.根据权利要求2所述的一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中依托咪酯与聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的质量比为1：5～10。
4.根据权利要求2所述的一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的有机溶剂为亲脂性溶剂。
5.根据权利要求4所述的一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述亲脂性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
6.根据权利要求2所述的一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中有机溶剂和1％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：10～12。
7.根据权利要求3所述的一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(4)中乳化液与0.3％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：3～4。
8.根据权利要求4所述的一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(5)中每次清洗用的去离子水的体积为步骤(3)中1％聚乙烯醇水溶液的1.5-2倍。
9.根据权利要求3所述的一种依托咪酯纳米制剂的制备方法，其特征在于：聚乳酸与聚乙醇酸的比例为20：80-80：20，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物分子量为8000-100000。
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