CN109381444A - 一种右美托咪定纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种右美托咪定纳米制剂，采用聚乳酸‑聚乙醇酸共聚物对右美托咪定进行包裹，并采用聚乙烯醇为乳化剂，得右美托咪定纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在250‑350纳米。制备步骤如下：将右美托咪定和聚乳酸‑聚乙醇酸共聚物用溶解；将1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到有机溶液中，得右美托咪定纳米制剂乳化液；将右美托咪定纳米制剂乳化液加入到0.3％聚乙烯醇溶液，得右美托咪定纳米制剂悬浮液；将纳米制剂悬浮液在离心机中分离水洗，得固化的右美托咪定纳米制剂。本发明的公开的右美托咪定纳米制剂具有高分散性和缓释功能，能够有效延长右美托咪定的麻醉时间，提高耐受剂量，从而扩大了其应用范围。制备方法简单，易于推广。

Description

一种右美托咪定纳米制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种右美托咪定纳米制剂及其制备方法。
背景技术
右美托咪定是高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，白色粉末，难溶于水。其通过作用于脑和脊髓的α2AR，抑制神经元放电，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活性以及呼吸抑制轻等特点，同时还具有止涎、抗寒战和利尿作用等优点。右美托咪定的结构式如下图所示：
右美托咪定难溶于水，临床常用水溶性的盐酸右美托咪定，右美托咪定作为全麻辅助用药和区域阻滞中的辅助药物，在心外科、儿科、重症监护室中得到普遍应用。盐酸右美托咪定的成人给药剂量为将4ug/ml药物以1ug/kg剂量缓慢静脉注射到体内，输注时间需超过10分钟。虽然右美托咪定耐受性良好，但也存在一些不良反应，常见的不良反应包括低血压、恶心、心搏徐缓、组织缺氧和心房颤动。已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，因此该药对肾功能损伤的病人更容易发生不良反应。老年病人肾功能降低，因此对年老的病人更应当谨慎选择给药剂量。国外临床研究表明65岁以上患者中，给予盐酸右美托咪定后心动过缓和低血压的发生率较高。低血压的发生率65岁或以上为72％、75岁或以上为74％，65岁以下患者为47％。因此65岁以上患者使用右美托咪定更容易发生不良反应，给药剂量需减半。减少给药剂量后，将降低右美托咪定的麻醉时间，同时给药剂量窗口降低，将限制其临床应用范围。为了提高右美托咪定的安全性，本发明右美托咪定制备成纳米制剂。
大量研究表明，纳米制剂能改变药物的溶解性能，并能对药物进行缓慢释放，达到长时间维持血液中有效药物浓度的目的。同时，纳米药物还能改变药物的最大耐受量，提高给药剂量窗口，使得药物临床应用范围更广。目前已有多个纳米制剂的药品已经获得美国药品与食品安全管理局的批准并已上市(包括抗肿瘤纳米制剂和镇静纳米制剂)，纳米制剂药物展现出巨大的市场应用前景。本发明根据纳米制剂可以缓慢释放药物的特点，采用生物相容性好的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA，一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性，已被美国食品药品管理局批准可以用于人体内的一种药物载体)为药物载体，利用聚乙烯醇(PVA)为乳化剂，采用乳化-溶剂挥发法将右美托咪定制备成缓释纳米制剂，达到缓释右美托咪定和提高右美托咪定生物安全性的目的。本项目制备的右美托咪定纳米制剂的展现出较好的临床应用前景。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种右美托咪定纳米制剂及其制备方法，本发明的公开的右美托咪定纳米制剂具有高分散性和缓释功能，能够有效延长右美托咪定的麻醉时间，提高耐受剂量，从而扩大了其应用范围。本发明同时还公开了这种右美托咪定纳米制剂的制备方法，方法简单，易于推广。
为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种右美托咪定纳米制剂，采用聚乳酸-聚乙醇酸共聚物对右美托咪定进行包裹，并采用聚乙烯醇为乳化剂，得右美托咪定纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在250-350纳米。
一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，右美托咪定纳米制剂的制备步骤如下：
(1)将右美托咪定和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用有机溶剂溶解；
(2)将聚乙烯醇分别配成1％的水溶液、0.3％的水溶液；
(3)将步骤(2)的1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到步骤(1)的有机溶液中，冰浴冷却，然后用探头超声乳化，得右美托咪定纳米制剂乳化液；
(4)将(3)所得溶液加入到0.3％聚乙烯醇溶液，然后磁力搅拌，挥发除去有机溶剂，得右美托咪定纳米制剂悬浮液；
(5)将步骤(4)所述纳米制剂悬浮液在离心机中分离，去离子水洗，得固化的右美托咪定纳米制剂。
聚乳酸-聚乙醇酸共聚物为疏水性药物载体，通过亲水-疏水作用，能对疏水的药物进行包裹。聚乙烯醇是一种具有亲水性的乳化剂。本发明利用亲脂性的右美托咪定(并非亲水性的盐酸右美托咪定)与聚乳酸-聚乙醇酸共聚物通过疏水作用制备纳米制剂，该纳米制剂的外部覆盖的聚乙烯醇，具有亲水性，能将右美托咪定纳米制剂高度分散开，防止其聚集成团，影响其生物性能。本发明的制备方法简单易于推广，制备后的右美托咪定纳米制剂可以进一步制备成多种制剂。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、本纳米制剂由聚乳酸-聚乙醇酸共聚物对右美托咪定进行包裹，并表面覆盖有聚乙烯醇，其改进之处是将右美托咪定制备成了一种可缓慢释放的高分散性的生物安全性好的纳米制剂。
2、纳米制剂的粒径在250-350纳米，适合体内应用，可延长右美托咪定的麻醉作用时间和提高最大耐药剂量。
附图说明
图1本发明右美托咪定纳米制剂组装示意图；
图2本发明透射电镜图片；
图3右美托咪定游离药物和纳米药物对日本大耳白兔的麻醉时间比较。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
如图1所示，一种右美托咪定纳米制剂，采用聚乙烯醇为乳化剂，将右美托咪定负载到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物药物载体上，制备成纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在250-350纳米之间。
一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，右美托咪定纳米制剂的制备步骤如下：
(1)将右美托咪定和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用有机溶剂溶解；
(2)将聚乙烯醇配成1％的水溶液，另一部分聚乙烯醇配成0.3％的水溶液；
(3)将步骤(2)的1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到步骤(1)的有机溶液中，冰浴冷却，然后用探头超声乳化，得右美托咪定纳米制剂乳化液；
(4)将(3)所得溶液加入到聚乙烯醇溶液，然后在一定温度下磁力搅拌数小时，挥发除去有机溶剂，得右美托咪定纳米制剂悬浮液；
(5)将步骤(4)所述纳米制剂悬浮液在8000转离心分离，去离子水洗三次，得固化的右美托咪定纳米制剂。
步骤(1)中右美托咪定与聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的质量比为1：4～8。
步骤(1)中的有机溶剂包括二氯甲烷和三氯甲烷等与水不互溶的亲脂有机溶剂中的一种，有机溶剂用量为能完全溶解右美托咪定和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物为宜，用量为7-10mg右美托咪定和40-50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用0.7ml-1.2ml有机溶剂溶解。
步骤(3)中超声乳化时间主要根据所需纳米粒大小来确定，超声乳化最佳时间为1-2分钟。
步骤(3)中有机溶剂和1％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：10～12。
步骤(4)中乳化液与0.3％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：3～4。
步骤(4)中溶剂挥发温度为20-35℃为宜，挥发时间为为2-3小时。
步骤(5)中每次清洗用的去离子水的体积为步骤(3)中1％聚乙烯醇水溶液的1.5-2倍。
聚乳酸与聚乙醇酸的比例可以为25：75-85：15，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物分子量为10000-850000。
本发明的右美托咪定纳米制剂是将右美托咪定用聚乳酸-聚乙醇酸共聚物进行负载而得到的，并通过聚乙烯醇的覆盖而实现了纳米制剂的高分散性。验证表明，相对于右美托咪定游离药物，本发明的右美托咪定纳米制剂对动物的麻醉时间明显延长，而且药物最大耐受剂量增大。由于本发明的右美托咪定纳米制剂实际是对右美托咪定的制剂方法进行了改进，主要是通过聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的负载和聚乙烯醇的覆盖，延长了右美托咪定的麻醉时间和药物最大耐受剂量。因此，右美托咪定纳米制剂自然也就适合于在需要进行长时间麻醉的临床手术中的进一步开发应用了。
本发明的制备方法简单，也即能够用生物安全性好的药物载体来得到有较好麻醉效果右美托咪定纳米制剂。因此，从制备方法和生物安全性方面讲也非常有利于进一步开发应用。
实施例1
将10mg右美托咪定和50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(聚乳酸与聚乙醇酸的比例为75:25，共聚物平均分子量10000)，用1ml二氯甲烷溶解，并加入至50ml尖底离心管中；
将10.0ml 1％聚乙烯醇溶液缓慢加入到二氯甲烷溶液中，冰浴冷却后进行超声乳化2分钟；将超声完的乳化液加入到盛有30ml 0.3％PVA溶液的烧杯中，25℃磁力搅拌2小时，挥发有机溶剂；
将纳米混悬液在8000rpm离心10min，弃去上清液；用去离子水对纳米制剂洗涤三次，每次去离子水体积为15ml，然后在8000rpm离心10min分离，弃去上清液，得固化的右美托咪定纳米制剂。
实施例2
将7.5mg右美托咪定和50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(聚乳酸与聚乙醇酸的比例为50:50，聚合物平均分子量15000)，用0.7ml二氯甲烷溶解，并加入至50ml尖底离心管中；
将8.4ml 1％聚乙烯醇溶液缓慢加入到二氯甲烷溶液中，冰浴冷却后进行超声乳化1分钟；将超声完的乳化液加入到盛有36ml 0.3％PVA溶液的烧杯中，30℃磁力搅拌3小时，挥发有机溶剂；
将纳米混悬液在8000rpm离心10min，弃去上清液；用去离子水对纳米制剂洗涤三次，每次去离子水体积为18.2ml，然后在8000rpm离心10min分离，弃去上清液，得固化的右美托咪定纳米制剂。
实施例3
将12.5mg右美托咪定和50mg聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(聚乳酸与聚乙醇酸的比例为20:80，聚合物平均分子量25000)，用0.8ml三氯甲烷溶解，并加入至50ml尖底离心管中；
将8.0ml 1％聚乙烯醇溶液缓慢加入到三氯甲烷溶液中，冰浴冷却后进行超声乳化2分钟；将超声完的乳化液加入到盛有35ml 0.3％PVA溶液的烧杯中，35℃磁力搅拌3小时，挥发有机溶剂；
将纳米混悬液在8000rpm离心10min，弃去上清液；用去离子水对纳米制剂洗涤三次，每次去离子水体积为15ml，然后在8000rpm离心10min分离，弃去上清液，得固化的右美托咪定纳米制剂。
总结：
利用高效液相色谱法制作右美托咪定的标准工作曲线，通过实施例1～3中离心分离后的纳米制剂再分散于200ul去离子水中，取20ul分散的纳米制剂低温冷冻干燥后称重，并用乙腈1.5ml溶解，采用高效液相色谱法测定右美托咪定药物含量，计算其包封率和载药量，其中：
表一：实施例1～3右美托咪定纳米制剂的包封率和载药量
实施例1 实施例2 实施例3
包封率(％) 89.3 92 85.4
载药量(％) 15.8 16.7 14.1
验证实验：
一、粒径
本发明在实验室采用了粒度仪对右美托咪定纳米制剂进行了表征。按照实施例2方式制备右美托咪定纳米制剂，并通过透射电镜观察，其结果如图2所示。右美托咪定纳米制剂的粒径在300纳米左右，在250-350nm之间。聚合分散指数低于0.1，表面电荷在-27ev左右。透射电镜图片结果显示该纳米粒为球形结构，从上述粒度仪分析可以得出，该纳米制剂具有适合体内应用的纳米尺寸和聚合分散指数以及表面电荷。同时，该方法还得到了较高载药量的右美托咪定纳米制剂。
二、动物实验：对右美托咪定纳米制剂的动物体内麻醉效果进行了评价，如图3所示。
采用日本大耳白兔，对右美托咪定纳米制剂的体内药效进行来评价。右美托咪定标准品需助溶剂二甲亚砜溶解。评价方式采用肌肉注射给药方式，右美托咪定纳米制剂起效浓度为0.1mg/kg，右美托咪定游离药物和纳米制剂在给药后约10min起效。右美托咪定纳米制剂的麻醉时间长于游离药物，结果如图3所示。麻醉结束后，兔能走动，但活动度很低，走动次数少，出现欲睡状态，该状态持续约35min，恢复至正常状态。右美托咪定纳米制剂在给药后大白兔未出现呼吸困难、死亡等现象，在苏醒后大白兔均能正常移动、呼吸、饮食，体重没有明显减轻，说明纳米制剂没有明显副作用。相比于纳米药物，日本大耳白兔在接受高剂量的游离的右美托咪定药物后有心搏徐缓和心房颤动现象，该结果说明纳米药物能提高右美托咪定的生物安全性和最大耐药剂量。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种右美托咪定纳米制剂，其特征在于：采用聚乳酸-聚乙醇酸共聚物对右美托咪定进行包裹，并采用聚乙烯醇为乳化剂，得右美托咪定纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在250-350纳米。
2.一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：右美托咪定纳米制剂的制备步骤如下：
(1)将右美托咪定和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物用有机溶剂溶解；
(2)将聚乙烯醇分别配成1％的水溶液、0.3％的水溶液；
(3)将步骤(2)的1％聚乙烯醇水溶液缓慢加入到步骤(1)的有机溶液中，冰浴冷却，然后用探头超声乳化，得右美托咪定纳米制剂乳化液；
(4)将(3)所得溶液加入到0.3％聚乙烯醇溶液，然后磁力搅拌，挥发除去有机溶剂，得右美托咪定纳米制剂悬浮液；
(5)将步骤(4)所述纳米制剂悬浮液在离心机中分离，去离子水洗，得固化的右美托咪定纳米制剂。
3.根据权利要求2所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中右美托咪定与聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的质量比为1：4～8。
4.根据权利要求3所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
5.根据权利要求2所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中超声乳化时间为1-2分钟。
6.根据权利要求2所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中有机溶剂和1％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：10～12。
7.根据权利要求6所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(4)中乳化液与0.3％聚乙烯醇水溶液的体积比为1：3～4。
8.根据权利要求7所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(4)中溶剂挥发温度为20-35℃，挥发时间为2-3小时。
9.根据权利要求8所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤(5)中每次清洗用的去离子水的体积为步骤(3)中1％聚乙烯醇水溶液的1.5-2倍。
10.根据权利要求1所述的一种右美托咪定纳米制剂的制备方法，其特征在于：聚乳酸与聚乙醇酸的比例可以为25：75-85：15，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物分子量为10000-850000。
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