RU2786830C2 - Препараты с пролонгированным высвобождением для внутрисуставного введения - Google Patents
Препараты с пролонгированным высвобождением для внутрисуставного введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786830C2 RU2786830C2 RU2020115439A RU2020115439A RU2786830C2 RU 2786830 C2 RU2786830 C2 RU 2786830C2 RU 2020115439 A RU2020115439 A RU 2020115439A RU 2020115439 A RU2020115439 A RU 2020115439A RU 2786830 C2 RU2786830 C2 RU 2786830C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oxabicyclo
- carboxamide
- composition according
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 92
- HNLJEOAFXYIQQM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1Cl)NC(=O)C1C2CCC(C1C1=CC=NC=C1)O2 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)NC(=O)C1C2CCC(C1C1=CC=NC=C1)O2 HNLJEOAFXYIQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 17
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 48
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 17
- 229940044476 Poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 16
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HNLJEOAFXYIQQM-YVSFHVDLSA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)NC(=O)[C@H]1[C@H]2CC[C@@H]([C@@H]1C1=CC=NC=C1)O2 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)NC(=O)[C@H]1[C@H]2CC[C@@H]([C@@H]1C1=CC=NC=C1)O2 HNLJEOAFXYIQQM-YVSFHVDLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 10
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 65
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 7
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 7
- -1 SD-6010 Chemical compound 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 229940105329 Carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 210000001612 Chondrocytes Anatomy 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102100011247 ANGPTL3 Human genes 0.000 description 4
- 101710043744 ANGPTL3 Proteins 0.000 description 4
- 102000008131 Bone Morphogenetic Protein 7 Human genes 0.000 description 4
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 4
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N DMPC Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102200113833 FREM1 P33A Human genes 0.000 description 4
- 210000003035 Hyaline Cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 210000001188 Cartilage, Articular Anatomy 0.000 description 3
- 102200063727 FBH1 P28A Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102200002147 NBDY P23A Human genes 0.000 description 3
- 102220398165 NIBAN2 P18A Human genes 0.000 description 3
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000011068 load Methods 0.000 description 3
- 239000002609 media Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 101700045377 mvp1 Proteins 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- SLUINPGXGFUMLL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylphenyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SLUINPGXGFUMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036320 AUC0-infinity Effects 0.000 description 2
- 229960004015 Calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 2
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 2
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 2
- 206010072970 Meniscus injury Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 240000008426 Persea americana Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 201000002193 degenerative disc disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 235000005426 persea americana Nutrition 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-CBVBCNMJSA-N (1S,3Z)-3-[(2Z)-2-[(1R,3aS,7aR)-7a-methyl-1-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1/C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-CBVBCNMJSA-N 0.000 description 1
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N Baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 Baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 102100016531 CD9 Human genes 0.000 description 1
- 210000003996 CFU-GM Anatomy 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 1
- 101700054771 GCA Proteins 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N Guanosine monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 102100018943 IFI27 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002658 Intra-Articular Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 Knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 101700061402 MTRX Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700049309 NOS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100002496 NOS2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100004316 PTGES3 Human genes 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- FZVMMANVVHMVBM-OIXLVLAFSA-N Rusalatide acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C1=CC=CC=C1 FZVMMANVVHMVBM-OIXLVLAFSA-N 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 101710017884 Segment-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 1
- 229940073585 TROMETHAMINE HYDROCHLORIDE Drugs 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 101700002531 US15 Proteins 0.000 description 1
- 229960000881 Verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZNEZQZEFSA-N [3-hexadecanoyloxy-2-[(9E,12E)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZNEZQZEFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960004729 colecalciferol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 102220042174 rs141655687 Human genes 0.000 description 1
- 102220043159 rs587780996 Human genes 0.000 description 1
- 108010018091 rusalatide acetate Proteins 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin D3 Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему водную суспензию: (i) кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) поверхностно-активного вещества, содержащего водорастворимый сополимер, характеризующийся растворимостью в воде > 5% при 25oC. Составы обеспечивают пролонгированное высвобождение N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида и подходят для внутрисуставной инъекции в сустав пациента, страдающего от артрита, травмы сустава или травмы хряща. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл., 11 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США № 62/584589, поданной 10 ноября 2017 г., и предварительной заявки на патент США № 62/743864, поданной 10 октября 2018 г.; каждая из которых включена в данный документ ссылкой во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к препаратам с пролонгированным высвобождением для лечения или предотвращения повреждения суставов, вызванного артритом, травмой сустава или травмой хряща.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Артрит - это воспаление одного или нескольких суставов, которым в мире страдает около 350 миллионов человек. Остеоартрит (ОА) - это наиболее распространенная форма артрита и характеризуется медленным дегенеративным разрушением сустава, затрагивающим как суставный хрящ, так и субхондральную кость, лежащую под суставным хрящом. Повреждение сустава (например, острая травма сустава, такая как разрыв мениска или связки, или внутрисуставный перелом) также может привести к артриту, например, к посттравматическому артриту. Поскольку суставный хрящ имеет ограниченную способность к восстановлению, даже небольшое невыявляемое повреждение зачастую может со временем ухудшиться и привести к возникновению ОА.
В PCT/US15/30303, которая полностью включена в настоящее описание ссылкой, описаны N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид (соединение А) и другие соединения, которые полезны для предотвращения, улучшения или лечения артрита и/или травмы суставов.
Соединение A является слабым основанием с pKa 5,2 и плохо растворимо в водных растворах с нейтральным pH и щелочным pH, но его растворимость сильно зависит от pH. Растворимость увеличивается с понижением рН. Соединение А может быть составлено в виде препаратов с быстрым высвобождением для внутрисуставной инъекции. Однако из-за высокого обмена жидкости между синовиальной жидкостью и кровотоком препараты с быстрым высвобождением имеют короткий период полувыведения в синовиальной среде и требуют частых инъекций.
Таким образом, по-прежнему существует потребность в препаратах, которые как можно дольше поддерживают уровни содержания лекарственной субстанции в синовиальной полости, достаточные для лечения хронических симптомов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены препараты с пролонгированным высвобождением, содержащие N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему водную суспензию: (i) кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) поверхностно-активного вещества, содержащего водорастворимый сополимер, характеризующийся растворимостью в воде > 5% при 25oC.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Признаки, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. В данном документе процентное содержание ингредиентов в составах приведено в % (мас./об.), если не указано иное.
Вариант осуществления 1. Фармацевтический состав, как описано выше. В одном варианте осуществления состав представляет собой препарат для инъекций с пролонгированным высвобождением.
Вариант осуществления 2. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 1, где указанное поверхностно-активное вещество (ПАВ) представляет собой водорастворимый сополимер, гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) которого имеет значение не менее 18.
Вариант осуществления 3. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 1 или 2, где указанное ПАВ представляет собой водорастворимый сополимер, средняя молекулярная масса которого находится в пределах 7500-15000 дальтон.
Вариант осуществления 4. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 1 или 2, где указанное ПАВ представляет собой водорастворимый сополимер, средняя молекулярная масса которого находится в пределах 8000-13000 дальтон.
Вариант осуществления 5. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где указанное ПАВ представляет собой водорастворимый сополимер, характеризующийся растворимостью в воде >5% при 25oC при 1 атм.
Вариант осуществления 6. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где указанное ПАВ представляет собой водорастворимый сополимер, характеризующийся растворимостью в воде >10% при 25oC при 1 атм.
Вариант осуществления 7. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где указанное ПАВ представляет собой водорастворимый блок-сополимер и, необязательно, водорастворимый тройной блок-сополимер.
Вариант осуществления 8. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где указанное ПАВ представляет собой водорастворимый блок-сополимер формулы
где
а равно 75-101; и
b равно 25-60.
Вариант осуществления 9. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 8, где указанный водорастворимый блок-сополимер представляет собой полоксамер 188.
Вариант осуществления 10. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 8, где указанный водорастворимый блок-сополимер представляет собой полоксамер 407.
Вариант осуществления 11. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 8-10, где концентрация указанного водорастворимого блок-сополимера составляет не менее 0,025% (мас./об.), например, в интервале 0,025-2% (мас./об.), в интервале 0,025-1% (мас./об.), или предпочтительно - в интервале 0,05-1% (мас./об.).
Вариант осуществления 12. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 1, где указанное ПАВ дополнительно содержит лаурилсульфат натрия. В одном варианте осуществления концентрация указанного лаурилсульфата натрия составляет не менее 0,05% (мас./об.); более конкретно она находится в интервале 0,05-0,5% (мас./об.).
Вариант осуществления 13. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-12, дополнительно содержащий стабилизатор суспензии. В одном варианте осуществления концентрация указанного стабилизатора суспензии составляет 0,1-10% (мас./об.).
Вариант осуществления 14. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 13, в котором указанный стабилизатор суспензии выбран из: (i) поливинилпирролидона со средней молекулярной массой от 1 до 10 кДа и, необязательно, от 2 до 5 кДа; (ii) карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой от 25 до 2500 кДа и, необязательно, от 75 до 125 кДа; и (iii) их комбинации.
Вариант осуществления 15. Фармацевтический состав согласно варианту 14, где концентрация указанного поливинилпирролидона составляет 1-5% (мас./об.) и, необязательно, примерно 2-4% (мас./об.); и концентрация указанной карбоксиметилцеллюлозы составляет 0,5-2% (мас./об.) и, необязательно, составляет 0,75-1,5% (мас./об.).
Вариант осуществления 16. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 15, где указанным поливинилпирролидоном является PVP-12.
Вариант осуществления 17. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 1, где указанная водная суспензия содержит: (i) 1-400 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии; (ii) 0,05-1% (мас./об.) водорастворимого блок-сополимера, необязательно, где указанным водорастворимым блок-сополимером является полоксамер 188 или полоксамер 407; и (iii) 1-5% (мас./об.) поливинилпирролидона, необязательно, где указанным поливинилпирролидоном является PVP-K12.
Вариант осуществления 18. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 17, содержащий 10-30 мг или примерно 25 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии.
Вариант осуществления 19. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 18, содержащий 0,05-0,15% (мас./об.), 0,08-0,12% (мас./об.) или примерно 0,1% (мас./об.) полоксамера 407.
Вариант осуществления 20. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 17, содержащий вплоть до 75 мг, необязательно, 40-60 мг или примерно 50 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии.
Вариант осуществления 21. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 17, содержащий 80-120 мг или примерно 100 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии.
Вариант осуществления 22. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 20-21, содержащий 0,1-0,3% (мас./об.) или примерно 0,2% (мас./об.) полоксамера 407.
Вариант осуществления 23. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 17, содержащий 150-250 мг или примерно 200 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии.
Вариант осуществления 24. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 23, содержащий 0,1-0,5% (мас./об.) или примерно 0,2-0,4% (мас./об.) полоксамера 407.
Вариант осуществления 25. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 17, содержащий 350-450 мг или примерно 400 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии.
Вариант осуществления 26. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 25, содержащий 0,6-1% (мас./об.), 0,7-0,9% (мас./об.) или примерно 0,8% (мас./об.) полоксамера 407.
Вариант осуществления 27. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 18 или 19, содержащий 1,5-2,5% (мас./об.) или примерно 2% (мас./об.) PVP-K12.
Вариант осуществления 28. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 20-26, содержащий 1-5% (мас./об.) или примерно 2-4% (мас./об.) PVP-K12.
Вариант осуществления 29. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 1, где указанная водная суспензия содержит: (i) 1-100 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии; (ii) 0,5-1,5 мг или примерно 1 мг полоксамера 407 в 1 мл указанной водной суспензии; и (iii) 15-25 мг или примерно 20 мг PVP-K12 в 1 мл указанной водной суспензии.
Вариант осуществления 30. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 29, содержащий 20-30 мг или примерно 25 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии.
Вариант осуществления 31. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-30, где указанный кристаллический N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид имеет микрокристаллическую или микронизированную форму.
Вариант осуществления 32. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-30, где указанный кристаллический N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид имеет распределение частиц по размерам D90, равное 50 микрон или меньше, измеренное по дифракции лазерного излучения в суспензии при длине волны 610-650 нм и, в частности, при примерно 630-635 нм.
Вариант осуществления 33. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-30, где указанный кристаллический N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид имеет распределение частиц по размерам D90, равное 25 микрон или меньше, измеренное по дифракции лазерного излучения в суспензии при длине волны 610-650 нм и, в частности, при примерно 630-635 нм.
Вариант осуществления 34. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-33, где указанный N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид дополнительно определен как (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.
Вариант осуществления 35. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-34, дополнительно содержащий буфер, способный поддерживать рН суспензии при значении 6-8.
Вариант осуществления 36. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-35, где указанный состав подходит для внутрисуставной инъекции.
Вариант осуществления 37. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 36, где указанный состав подходит для внутрисуставной инъекции в синовиальную полость, особенно в коленный сустав пациента, страдающего от артрита, травмы сустава или травмы хряща. В одном варианте осуществления состав подходит для внутрисуставной инъекции в синовиальную полость пациента, страдающего остеоартритом. В другом варианте осуществления состав подходит для внутрисуставной инъекции в синовиальную полость пациента, страдающего травматическим артритом. В другом варианте осуществления состав подходит для внутрисуставной инъекции в синовиальную полость пациента, страдающего аутоиммунным артритом.
Вариант осуществления 38. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 37, где указанный состав обеспечивает пролонгированное высвобождение N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в синовиальной полости в течение более одного часа, 24 часов, 7 дней, 14 дней или 30 дней.
Вариант осуществления 39. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-35, где указанная композиция подходит для введения иглой калибра 22-31, иглой калибра 29-31 или предпочтительно иглой 30-го калибра.
Вариант осуществления 40. Комбинация, включающая фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и второе терапевтическое средство.
Вариант осуществления 41. Набор, содержащий фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и, по меньшей мере, инструкцию по применению или иглу.
Вариант осуществления 42. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством, для лечения, улучшения или предотвращения повреждения или травмы сустава, такого как артрит (остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит, такой как системный ревматоидный артрит); дегенеративное заболевание диска; острая травма сустава или хряща.
Вариант осуществления 43. Фармацевтический состав согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством для индуцирования образования гиалинового хряща или для индуцирования дифференцировки хондроцитов.
Вариант осуществления 44. Применение фармацевтического состава согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством, для изготовления лекарственного средства для лечения повреждения или травмы сустава, такого как артрит (остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит, такой как системный ревматоидный артрит); дегенеративное заболевание диска; острая травма сустава или хряща.
Вариант осуществления 45. Применение фармацевтического состава согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством для изготовления лекарственного средства для индуцирования образования гиалинового хряща или для индуцирования дифференцировки хондроцитов.
Вариант осуществления 46. Способ лечения, улучшения или предотвращения острого повреждения или травмы сустава у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение фармацевтического состава согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством нуждающемуся в этом субъекту; тем самым осуществляя лечение, улучшение или предотвращение острого повреждения или травмы сустава у указанного субъекта.
Вариант осуществления 47. Способ согласно варианту осуществления 46, где указанный фармацевтический состав вводят указанному субъекту, причем доза кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида составляет не более 25 мг, не более 75 мг, не более 100 мг, не более 200 мг или не более 400 мг.
Вариант осуществления 48. Способ согласно варианту осуществления 46 или варианту осуществления 47, включающий инъекцию фармацевтического состава в синовиальную полость индивидуума, страдающего остеоартритом.
Вариант осуществления 49. Способ индуцирования образования гиалинового хряща или дифференцировки хондроцитов, включающий осуществление контакта хондрогенных клеток-предшественников с терапевтически эффективным количеством фармацевтического состава согласно любому из вариантов осуществления 1-35 и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством; тем самым индуцируя образование внеклеточного матрикса гиалинового хряща.
Вариант осуществления 50. Способ согласно варианту осуществления 49, где указанную стадию контакта у млекопитающего осуществляют in vitro или in vivo; и при проведении стадии in vivo у млекопитающего должны быть в наличии стволовые клетки.
Вариант осуществления 51. Способ согласно варианту осуществления 49 или 50, где указанная стадия осуществления контакта происходит в матриксе или биосовместимом каркасе.
Вариант осуществления 52. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 42 или 43, применение согласно варианту осуществления 44 или 45 или способы согласно любому из вариантов осуществления 46-51, где указанное второе терапевтическое средство выбирают из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), инсулинового фактора роста (IGF1), SM04690, ингибитора Янус-киназы, перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010, витамина D3, гидролизованного коллагена, костного морфогенетического белка 7 (BMP7), амидацетата ТР508, неомыляемых веществ авокадо и сои (ASU), стероида, нестероидного противовоспалительного средства (НПВС), гиалуроновой кислоты, картогенина и TPX-100.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 (ФИГ.1) представляет собой электронно-микроскопическое изображение cоединения А через три месяца при 40oC.
На фигуре 2 (ФИГ. 2) сравнивается концентрация соединения А в плазме крови крысы после внутрисуставного введения трех препаратов соединения А с пролонгированным высвобождением: суспензии микрокристаллов, суспензии микрочастиц сополимера лактида с гилколидом (PLGA) и липосомальной суспензии многослойных везикул (MLV).
На фигуре 3 (ФИГ. 3) сравнивается профиль in vivo суспензии микрокристаллов с пролонгированным высвобождением соединения А (250 мкг) с препаратом раствора с быстрым высвобождением (91 нг).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены препараты с пролонгированным высвобождением, содержащие суспензию микрокристаллов N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и поверхностно-активное вещество (ПАВ), содержащее водорастворимый сополимер.
Настоящее изобретение решает множество проблем, связанных с приготовлением суспензии микрокристаллов соединения A, включая указание на формообразующие, которые стабилизируют лекарственную суспензию и обеспечивают приемлемые характеристики при изготовлении (смешивание/наполнение) и введении (точность дозирования, проходимость через иглу) высококонцентрированной суспензии кристаллов (до 100 мг/мл), включая, но не ограничиваясь этим, следующее:
- Аспекты смешивания:
o Быстрая суспендируемость лекарственной субстанции (ЛС) (хорошая смачиваемость ЛС)
o Медленное осаждение исходной суспензии (предотвращение агрегации микрокристаллов ЛC) для обеспечения точности дозирования в ходе производства в соответствии с Правилами производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)
- Аспекты после обработки в автоклаве или хранения:
o Химическая стабильность лекарственной субстанции;
o Способность к быстрому повторному суспендированию микрокристаллов
o Проходимость через иглу 30-го калибра для безболезненной инъекции в колено
o Медленное осаждение для обеспечения точности дозирования
o Отсутствие крупных кристаллов (созревание Освальда) или агрегатов
Определения
Используемый здесь термин «пролонгированное высвобождение» относится к лекарственной форме, которая специально модифицирована для замедления скорости высвобождения лекарственной субстанции по сравнению с той, которая наблюдается для лекарственной формы с быстрым высвобождением. Схема высвобождения при дозировании с пролонгированным высвобождением может начинаться со взрывного эффекта, который имитирует быстрое высвобождение, с последующим более медленным высвобождением оставшейся в лекарственной форме лекарственной субстанции.
Используемый здесь термин «примерно» означает, что величина находится в пределах статистически значимого интервала значений, обычно в пределах 10%. Такой интервал может находиться в пределах ошибки эксперимента, типичной для стандартных методов, используемых для измерения и/или определения заданного значения или интервала. В одном варианте осуществления интервал находится в пределах 5% от указанного значения. В другом варианте осуществления интервал находится в пределах 1% от указанного значения. В еще одном варианте осуществления интервал находится в пределах 0,5% от указанного значения.
Используемый здесь термин «субъект» относится к приматам (например, людям - мужчинам или женщинам), собакам, кроликам, морским свинкам, свиньям, крысам, мышам и лошадям. В определенных вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.
Применяемый в данном документе термин «лечить», «осуществление лечения» или «лечение» любого заболевания или нарушения относится к облегчению или снижению тяжести заболевания или нарушения (т. е. замедлению или остановке развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); или облегчению или уменьшению по меньшей мере одного физического параметра или биомаркера, ассоциированного с заболеванием или нарушением, включая таковые, которые могут быть не очевидными для пациента.
В данном контексте термин «предотвращать», «предотвращающий» или «предотвращение» любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или замедлению начала или прогрессирования заболевания или нарушения.
В данном контексте субъект «нуждается в» лечении, если в результате такого лечения такой субъект получит пользу с биологической, медицинской точки зрения, или улучшится качество его жизни.
В данном контексте термин «терапевтически эффективное количество» фармацевтического состава относится к количеству состава, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или подавление активности фермента или белка, или уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояние, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предотвращать заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству cоединения А препарата с пролонгированным высвобождением, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, подавления, предотвращения и/или снижения тяжести повреждения сустава в результате травмы сустава и артрита. В другом неограничивающем варианте осуществления выражение «терапевтически эффективное количество» относится к количеству cоединения А препарата с пролонгированным высвобождением, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду эффективно для стимулирования хондрогенеза.
Используемые здесь термины «лечить», «проведение лечения», «лечение», а также «улучшать» и «улучшение» относятся к любым признакам успеха в лечении или улучшении состояния травмы, патологии, состояния или симптома (например, боли), включая любые объективные или субъективные параметры, такие как ослабление боли; ремиссия; уменьшение выраженности симптомов или облегчение переносимости симптома, травмы, патологии или состояния для пациента; уменьшение частоты или продолжительности симптома или состояния; или, в некоторых ситуациях, предотвращение появления симптома или состояния. Лечение или улучшение симптомов может быть основано на любом объективном или субъективном параметре; включая, например, на основании результата медицинского осмотра.
Используемый здесь термин «введение» относится к введению в определенный сустав.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтическая композиция» относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем в подходящей для перорального или парентерального введения форме.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, пригодному для составления или применения фармацевтического состава, и включает, например, подходящие разбавители, растворители, дисперсионные среды, ПАВ, антиоксиданты, консерванты, изотонические средства, буферные средства, эмульгаторы, средства, замедляющие абсорбцию, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, формообразующие, разрыхляющие средства, смазочные средства, смачивающие средства, подсластители, ароматизирующие средства, красители и их комбинации, которые должны быть известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).
Используемые в данном документе термины в форме единственного числа, «упомянутый» и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие и формы единственного числа, и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия контексту.
Настоящее изобретение относится к препаратам с пролонгированным высвобождением, содержащим N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, препарату с пролонгированным высвобождением для инъекции, подходящему для внутрисуставной инъекции в сустав пациента, страдающего от артрита, травмы сустава или травмы хряща.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему водную суспензию: (i) кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) поверхностно-активного вещества, содержащего водорастворимый сополимер, характеризующийся растворимостью в воде > 5% при 25oC.
В одном варианте осуществления фармацевтический состав включает ПАВ, которое представляет собой водорастворимый блок-сополимер, гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) которого имеет значение не менее 18. Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) поверхностно-активного вещества является мерой степени, в которой он является гидрофильным или липофильным, его определяют путем вычисления значений для различных областей молекулы с использованием методов, известных специалистам в данной области (например, Техническая информация о полоксамерах типа BASF® PLURACARE® L/F, 04_070801e-01, июль 2009 г.; Техническая информация о BASF® Kolliphor® P, 03_111136e-03).
Примеры водорастворимых блок-сополимеров, которые могут подходить для использования с фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном документе, включают, но не ограничиваются ими, полоксамер 188 (LUTROL® F-68), полоксамер 237 (PLURONIC® F-87), полоксамер 338 (PLURONIC® F-108) и полоксамер 407 (PLURONIC® F-127 или LUTROL® F-127) или их смесь. Концентрация полоксамера в общем случае составляет примерно > 0,025%; например, 0,025-2% (мас./об.).
В другом варианте осуществления фармацевтический состав может дополнительно содержать стабилизатор суспензии, такой как поливинилпирролидин (PVP), карбоксиметилцеллюлоза или их комбинация. В конкретных вариантах осуществления дополнительный стабилизатор суспензии представляет собой PVP-K12, отдельно или в комбинации с карбоксиметилцеллюлозой.
В еще одном варианте осуществления фармацевтический состав дополнительно содержит подходящий буфер, способный поддерживать рН водной суспензии при физиологически приемлемом значении рН, равном 6-8 или примерно 7,2-7,4. В одном варианте осуществления фармацевтический состав содержит фосфатный буфер. Для использования в фармацевтическиих составах, раскрываемых в данном документе, можно рассматривать другие известные буферные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, соли органических кислот, TRIS или гидрохлорид трометамина. В другом варианте осуществления фармацевтический состав содержит NaCl для инъекций.
Фармацевтические составы настоящего изобретения можно вводить одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, или до или после них. Фармацевтические составы настоящего изобретения можно вводить отдельно или вместе с одним или несколькими терапевтическими средствами одним и тем же или разными путями введения. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые проявляют терапевтическое действие или усиливают терапевтическое действие при введении пациенту в комбинации с препаратом пролонгированного высвобождения соединения А или его фармацевтической соли.
В одном варианте осуществления изобретение относится к продукту, содержащему препарат с пролонгированным высвобождением соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в качестве комбинированной лекарственной формы для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение повреждения сустава в результате травмы сустава или артрита. Продукты, предоставляемые в виде комбинированной лекарственной формы, включают состав, содержащий препарат с пролонгированным высвобождением соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) вместе в одном и том же фармацевтическом составе; или препарат с пролонгированным высвобождением соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в отдельной форме, например, в форме набора.
В одном варианте осуществления изобретение относится к препарату с пролонгированным высвобождением соединения А или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим средством. Вторым средством может быть одно или несколько дополнительных средств для дифференцировки хондроцитов. Примеры средства для дифференцировки хондроцитов включают, но не ограничиваются ими, ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3), инсулиновыйого фактор роста (IGF1), SM04690 (ингибитор Wnt), ингибиторы Янус-киназы (такие как руксолитиниб, тофацитиниб, барицитиниб), пероральный кальцитонин лососевых рыб, SD-6010 (ингибитор iNOS), витамин D3 (холекальциферол), гидролизованный коллаген, костный морфогенетический белок 7 (BMP7), ацетат русалатида, неомыляемые вещества авокадо и сои (ASU), стероид, нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), гиалуроновую кислоту, картогенин и TPX-100.
Фармацевтический состав или комбинация настоящего изобретения может быть в стандартной лекарственной форме с 0,5-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта весом примерно 50-70 кг; например, в стандартной лекарственной форме с содержанием активного(ых) ингредиента(ов) в интервале 0,5-500 мг, 0,5-250 мг, 0,5-150 мг, 0,5-100 мг или 0,5-50 мг. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтического состава или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Квалифицированный лечащий врач, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Свойства вышеприведенных дозировок являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с использованием млекопитающих для наилучших результатов, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Составы настоящего изобретения можно применять in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, для наилучших результатов - внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может быть в пределах значений молярной концентрации от примерно 10-3 моль/л до 10-9 моль/л.
В одном варианте осуществления фармацевтический состав настоящего изобретения вводят внутрисуставно, причем доза активного ингредиента составляет не более 25 мг (например, cоединения A); например, примерно 0,5 мг, 2,5 мг, 7,5 мг, 15 мг или 25 мг активного ингредиента. В другом варианте осуществления фармацевтический состав настоящего изобретения вводят внутрисуставно, причем доза активного ингредиента составляет не более 75 мг; например, примерно 40 мг, 50 мг, 60 мг или 75 мг активного ингредиента. В еще одном варианте осуществления фармацевтический состав настоящего изобретения вводят внутрисуставно, причем доза активного ингредиента составляет не более 100 мг; например, от 50 до 100 мг активного ингредиента. В еще одном варианте осуществления фармацевтический состав настоящего изобретения вводят внутрисуставно, причем доза активного ингредиента составляет не более 200 мг или 400 мг активного ингредиента.
В другом аспекте изобретение относится к набору, включающему два или несколько отдельных фармацевтических состава, по меньшей мере один из которых содержит препарат с пролонгированным высвобождением cоединения А или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления набор содержит средства для раздельного вмещения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор согласно настоящему изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального применения, для введения отдельных составов с различными интервалами между введениями доз или для титрования отдельных составов один относительно другого. В целях содействия соблюдению режима лечения набор согласно настоящему изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.
В видах комбинированной терапии согласно настоящему изобретению составы данного изобретения и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Кроме того, соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство можно объединять в комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например во время последовательного введения соединения настоящего изобретения и другого терапевтического средства.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не ограничивают изобретение. Специалист в данной области поймет, что процентное содержание (% (мас./об.)) в фармацевтических составах данного изобретения дополнительно включает приемлемые вариации в пределах статистически значимого диапазона и в пределах приемлемой ошибки эксперимента, например, в пределах 10% от указанного значения и, более предпочтительно, в пределах 5%, 1% или 0,5% от указанного значения.
Сокращения
Используются следующие сокращения.
PVP-K12 | Поливинилпирролидон (повидон К12); ММ 3500 (CAS 9003-39-8) |
КМЦ | Карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль |
F68 | LUTROL® F-68 (BASF) |
F127 | LUTROL® F-127 (BASF) |
SDS | Додецилсульфат натрия (лаурилсульфат натрия) |
Яичный ФХ | L-α-фосфатидилхолин (природные липиды); ММ 770,123 (средняя); (CAS 9281-44-2; полярные липиды Avanti) |
Фосфатный буфер | 50 нМ, pH 7,0 (2,88 г KH2PO4 и 4,099 г Na2HPO4 в 1 л) |
ВДИ | Вода для инъекций |
АНАЛИЗЫ
Было разработано несколько анализов, чтобы проверить, соответствуют ли препараты требованиям для внутрисуставного введения.
Суспендируемость. Этот анализ измеряет способность препарата смачивать микрокристаллы cоединения А и поддерживать частицы в суспендированном состоянии. Суспензии микрокристаллов соединения А непрерывно перемешивали в течение 5, 15, 30 и 60 минут. В конце периода перемешивания каждый раствор оценивали по следующим критериям: (i) была ли получена гомогенная суспензия; (ii) прилипают ли частицы лекарственного средства к стеклянной поверхности флакона; (iii) достигнута ли гомогенная суспензия, но осадок прилип к дну; или (iv) образовала ли лекарственная субстанция большие агломераты.
Седиментация (осаждение). Этот анализ измеряет скорость осаждения исходной суспензии. Медленное осаждение указывает на меньшую агрегацию частиц лекарственного средства, обеспечивая лучшую точность дозирования. После вышеуказанной стадии перемешивания образцам препаратов давали отстояться в течение 5, 15, 30 и 60 минут. В конце каждого периода каждый образец оценивали по тем же критериям суспендируемости.
Проходимость через иглу. Этот анализ определяет, можно ли быстро доставить препарат в сустав, не причиняя боли пациенту. Гомогенную суспензию извлекали с помощью шприца с иглой 30-го калибра и снова вводили обратно в тот же флакон. Проходимость через иглу определяли субъективно, исходя из легкости выталкивания суспензии из иглы.
Пример 1. Приготовление микрокристаллов соединения А
За производственной партией cоединения А наблюдали под электронным микроскопом (ФИГ. 1). Частицы были нерегулярными и столбчатыми, и их длина варьировалась от примерно 100 нм до 140 мкм, но большинство частиц были размером менее 50 мкм. Эти частицы имеют тенденцию к агломерации.
Соединение А можно микронизировать с использованием любых способов, известных специалистам в данной области. Неизмельченное соединение А подвергают процессу уменьшения размера для получения требуемого размера частиц. Уменьшение размера соединения А можно выполнять, используя любые известные способы, такие как технология размола на струйной мельнице и, в частности, технология размола на спиральной струйной мельнице, технология размола на противоточной струйной мельнице с кипящим слоем или технология размола на струйной мельнице с кольцевой камерой.
В одном варианте осуществления соединение A имеет распределение частиц по размерам D90<50 мкм. В другом варианте осуществления соединение A имеет распределение частиц по размерам D90<30 мкм, < 25 мкм, < 20 мкм или < 15 мкм.
В других вариантах осуществления соединение А микронизировали с образованием микрокристаллов с максимальными диаметрами частиц, охарактеризованными в Таблице 1.
Таблица 1
Параметр | Результат |
Площадь поверхности | 3 м2/г |
Размер частицы: D10 | ≤ 1,4 мкм |
Размер частицы: D50 | ≤6,1 мкм |
Размер частицы: D90 | ≤ 29,7 мкм |
Пример 2. Скрининг препаратов с PVP-K12 или КМЦ
Суспензии микрокристаллов соединения А, полученные в примере 1, готовили с растворами, содержащими PVP-K12 или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Способность к повторному суспендированию препаратов исследовали путем повторения центрифугирования и суспендирования с помощью встряхивания. Препараты, содержащие КМЦ, после центрифугирования повторно суспензии не образовывали. Препараты, содержащие PVP-K12, исследовали дополнительно.
Пример 3. Препараты P1-P8 (PVP-K12 с F68, F127, SDS или яичным ФХ)
Растворы плацебо P1-P8 готовили в соответствии с составом (мас./об.%), приведенным в Таблице 2.
Таблица 2
Препарат | PVP-K12 (%) | Дополнительное формообразующее | Дополнительное формообразующее (%) |
P1 | 2% | F68 | 0,2% |
P2 | 2% | F68 | 0,5% |
P3 | 2% | F127 | 0,2% |
P4 | 2% | F127 | 0,5% |
P5 | 2% | SDS | 0,05% |
P6 | 2% | SDS | 0,01% |
P7 | 2% | Яичный ФХ | 0,2% |
P8 | 2% | Яичный ФХ | 0,5% |
Препараты готовили во флаконах R2 с примерно 5 мг микрокристаллов соединения A и заполняли растворами плацебо P1-P8 до достижения концентрации лекарственной субстанции 5 мг/мл. Препараты исследовали на способность к повторному суспендированию и скорость осаждения в соответствии с последовательными стадиями, перечисленными в столбце 1 Таблицы 3. После каждой стадии наблюдали за мутностью образцов, которую регистрировали с помощью фотографий и сводили в Таблицу 3.
Таблица 3
P1 | P2 | P3 | P4 | P5 | P6 | P7 | P8 | |
Стадия | ||||||||
Перемешивание в течение ночи |
Мутный | мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Седиментация 1 ч |
Частично прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Седиментация 4 ч |
Прозрачный | Прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Проходимость через иглу 30-го калибра через 15 мин перемешивания | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо |
Центрифугирование 1 ч (2000 г) |
Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный |
Повторное суспендирование встряхиванием вручную | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин |
Тепловая стерилизация | Прозрачный | Прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Перемешивание в течение ночи |
Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Седиментация 1 ч |
Частично прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Седиментация 4 ч |
Прозрачный | Прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Проходимость через иглу 30-го калибра | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо |
Центрифугирование 1 ч (2000 г) |
Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный |
Повторное суспендирование встряхиванием вручную | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин |
Оптическая микроскопия через 15 мин перемешивания | Нет крупных кристаллов >50 мкм | Нет крупных кристаллов >50 мкм | Нет крупных кристаллов >50 мкм | Нет крупных кристаллов >50 мкм | Нет крупных кристаллов >50 мкм | Нет крупных кристаллов >50 мкм | Нет крупных кристаллов >50 мкм | Нет крупных кристаллов >50 мкм |
Повторное суспендирование после 4 ч центрифугирования при 4000 об/мин (2000 г) | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Невозможно в течение 3 мин | Невозможно в течение 3 мин | Невозможно в течение 3 мин | Невозможно в течение 3 мин |
Повторное суспендирование после 8 ч центрифугирования при 4000 об/мин (2000 г) | Возможно в течение 3 мин | Возможно в течение 3 мин | Возможно в течение 5 мин | Возможно в течение 5 мин | Невозможно в течение 3 мин | Невозможно в течение 3 мин | Невозможно в течение 3 мин | Невозможно в течение 3 мин |
Испытание на проходимость через иглу дает примерное представление о том, можно ли плавно вводить препарат в сустав. Для каждого флакона суспензию отбирали в шприц через иглу 30 калибра и снова вводили обратно в тот же флакон. Легкость или сложность извлечения содержимого классифицировали как «приемлемо» или «с трудом».
Тепловую стерилизацию проводили при 122,5°C в течение 20 минут. Наблюдаемые суспендируемость и седиментация были одинаковыми у образцов до тепловой стерилизации и после тепловой стерилизации. Таким образом, тепловая стерилизация, по-видимому, не влияла на разрушение и агломерацию микрокристаллов. Оптические микрофотографии получали для каждого повторно суспендированного препарата, которые подвергали скринингу на предмет частиц со средним размером > 50 мкм; ни в одном из препаратов не было обнаружено частиц со средним размером > 50 мкм. Распределение микронизированных кристаллов по размерам было однородным во всех случаях (микрофотографии не показаны).
Препараты, содержащие SDS и яичный ФХ (P5-P8), демонстрировали плохую способность к повторному суспендированию после 4 часов центрифугирования. С другой стороны, препараты, содержащие F68 и F127 (P1-P4), показали улучшенную способность к повторному суспендированию, и их исследовали дополнительно.
Пример 4. Препараты P9-P16 (PVP-K12 с F68 или F127)
Растворы плацебо P9-P16 готовили в соответствии с составом (%(мас./об.)), приведенным в Таблице 4.
Таблица 4
Препарат | PVP-K12 (%) | Дополнительное формообразующее | Дополнительное формообразующее (%) |
P9 | 2% | F68 | 0,1% |
P10 | 2% | F68 | 0,05% |
P11 | 4% | F68 | 0,1% |
P12 | 4% | F68 | 0,05% |
P13 | 2% | F127 | 0,1% |
P14 | 2% | F127 | 0,05% |
P15 | 4% | F127 | 0,1% |
P16 | 4% | F127 | 0,05% |
Препараты готовили во флаконах R2 с добавлением примерно 5 мг микрокристаллов соединения A и заполняли растворами плацебо P9-P16 до достижения концентрации лекарственной субстанции 5 мг/мл. Препараты исследовали на способность к повторному суспендированию и скорость осаждения в соответствии с последовательными стадиями, перечисленными в столбце 1 Таблицы 5. После каждой стадии наблюдали за мутностью образцов и результаты сводили в Таблицу 5.
Таблица 5
P9 | P10 | P11 | P12 | P13 | P14 | P15 | P16 | |
Стадия | ||||||||
Перемешивание 1 ч | мутный | мутный | мутный | мутный | мутный | мутный | мутный | мутный |
Испытание на проходимость через иглу 30-го калибра | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо | Приемлемо |
Повторное суспендирование после 4 ч центрифугирования при 4000 об/мин (2000 г) | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 1 мин | Возможно в течение 3 мин | Возможно в течение 3 мин | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек | Возможно в течение 30 сек |
1 ч перемешивания | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный | Мутный |
Осаждение в течение 30 мин | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Мутный | Частично мутный | Частично мутный | Частично мутный |
Осаждение в течение 1 ч | Почти прозрачный | Почти прозрачный | Почти прозрачный | Почти прозрачный | Мутный | Частично прозрачный | Частично прозрачный | Частично прозрачный |
Осаждение в течение 2 ч | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Мутный | Почти прозрачный | Почти прозрачный | Почти прозрачный |
Осаждение в течение 4 ч | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Мутный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный |
Осаждение в течение 19 ч | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Частично прозрачный | Прозрачный | Прозрачный | Прозрачный |
Из Таблицы 5 видно, что все препараты, содержащие F68 и F127, проявляли хорошую способность к повторному суспендированию после четырехчасового центрифугирования. Однако препараты, содержащие F127 (P13-P16), были способны повторно суспендировать микрокристаллы в течение более короткого времени и дольше сохранять микрокристаллы в суспендированном состоянии по сравнению с препаратами, содержащими F68.
Пример 5. Препараты P17-P36 (PVP-K12 и F127)
Препараты с P17 по P36, с или без F127, были разработаны, как описано в Таблице 6, с ингредиентами, приведенными в % (мас./об.). Используемый здесь термин «соед. A» относится к соединению A.
Таблица 6
№ | PVP-K12 2% |
F127 0,05% |
SDS 0,01% |
SDS 0,003% |
SDS 0,001% |
NaCl 0,875% |
Маннит 5,45% |
Фосфат рН 7,0 |
Соед. A 5 мг/мл |
P17 | x | x | x | x | x | ||||
P18 | x | x | x | x | x | ||||
P18A | x | x | x | x | x | x | |||
P19 | x | x | x | x | x | ||||
P20 | x | x | x | x | x | ||||
P21 | x | x | x | x | |||||
P22 | x | x | x | x | x | ||||
P23 | x | x | x | x | x | ||||
P23A | x | x | x | x | x | x | |||
P24 | x | x | x | x | x | ||||
P25 | x | x | x | x | x | ||||
P26 | x | x | x | x | |||||
P27 | x | x | x | x | |||||
P28 | x | x | x | x | |||||
P28A | x | x | x | x | x | ||||
P29 | x | x | x | x | |||||
P30 | x | x | x | x | |||||
P31 | x | x | x | ||||||
P32 | x | x | x | x | |||||
P33 | x | x | x | x | |||||
P33A | x | x | x | x | x | ||||
P34 | x | x | x | x | |||||
P35 | x | x | x | x | |||||
P36 | x | x | x |
Вышеуказанные препараты P17-P36 приготовили из их отдельных растворов плацебо путем добавления целевых количеств микрокристаллов. Растворы плацебо (средства доставки) готовили из стандартных растворов каждого ингредиента. Ингредиенты (в % (мас./об.) и объем (в мл) растворов ингредиентов, необходимых для приготовления 50 мл раствора плацебо для каждого из препаратов, и pH растворов плацебо, перечислены в Таблице 7.
Таблица 7
№ | PVP-K12 8,0% |
F127 1,0% |
SDS 0,1% |
NaCl 17,5 мг/мл |
Маннит 109 мг/мл |
Фосфат рН 7,0 |
ВДИ (мл) |
pH основной массы плацебо |
P17 | 12,5 | 2,5 | 25 | 5 | 5 | 6,8 | ||
P18 | 12,5 | 5 | 25 | 5 | 2,5 | 6,79 | ||
P18A | 12,5 | 2,5 | 5 | 25 | 5 | 0 | 6,79 | |
P19 | 12,5 | 1,5 | 25 | 5 | 6 | 6,84 | ||
P20 | 12,5 | 0,5 | 25 | 5 | 7 | 6,85 | ||
P21 | 12,5 | 25 | 5 | 7,5 | 6,87 | |||
P22 | 12,5 | 2,5 | 25 | 5 | 5 | 7,14 | ||
P23 | 12,5 | 5 | 25 | 5 | 2,5 | 7,07 | ||
P23A | 12,5 | 2,5 | 5 | 25 | 5 | 0 | 7,06 | |
P24 | 12,5 | 1,5 | 25 | 5 | 6 | 7,03 | ||
P25 | 12,5 | 0,5 | 25 | 5 | 7 | 7,05 | ||
P26 | 12,5 | 25 | 5 | 7,5 | 7,15 | |||
P27 | 2,5 | 25 | 5 | 17,5 | 6,95 | |||
P28 | 5 | 25 | 5 | 15 | 6,98 | |||
P28A | 2,5 | 5 | 25 | 5 | 12,5 | 6,97 | ||
P29 | 1,5 | 25 | 5 | 18,5 | 6,94 | |||
P30 | 0,5 | 25 | 5 | 19,5 | 6,89 | |||
P31 | 25 | 5 | 20 | 6,85 | ||||
P32 | 2,5 | 25 | 5 | 17,5 | 7,06 | |||
P33 | 5 | 25 | 5 | 15 | 7,2 | |||
P33A | 2,5 | 5 | 25 | 5 | 12,5 | 7,21 | ||
P34 | 1,5 | 25 | 5 | 18,5 | 7,21 | |||
P35 | 0,5 | 25 | 5 | 19,5 | 7,22 | |||
P36 | 25 | 5 | 20 | 7,13 |
В Таблице 8 описано приготовление исходных растворов для каждого формообразующего.
Таблица 8
PVP-K12 8% | Для 200 мл: взвешивали 16 г PVP-K12 в мерной колбе объемом 200 мл и заполняли водой. |
F127 1% | Для 50 мл: взвешивали 0,5 г F127 в мерной колбе объемом 50 мл и заполняли водой. |
SDS 0,1% (5/50) | Для 50 мл: взвешивали 0,05 г SDS в мерной колбе объемом 50 мл и заполняли водой. |
SDS 0,1% (1,5/50) | Для 10 мл: взвешивали 0,01 г SDS в мерной колбе объемом 10 мл и заполняли водой. |
SDS 0,1% (0,5/50) | Для 5 мл: взвешивали 0,005 г SDS в мерной колбе объемом 5 мл и заполняли водой. |
NaCl (17,5 мг/мл) | Для 500 мл: взвешивали 8,75 г NaCl в мерной колбе объемом 500 мл и заполняли водой. |
Маннит (109 мг/мл) | Для 500 мл: взвешивали 54,5 г маннита в мерной колбе объемом 500 мл и заполняли водой. |
Фосфатный буфер 50 мМ pH 7,0 |
Для 1 л: взвешивали 2,88 г KH2PO4 и 4,1 г Na2HPO4 в мерной колбе объемом 1 л и заполняли водой. |
Для каждого раствора плацебо, в объем 50 мл вносили лекарственную субстанцию (5 мг/мл) и добавляли соответствующее плацебо согласно объему. Для последующих анализов готовили два флакона с не менее чем 1 мл каждого препарата. Первый ряд флаконов проанализировали для определения их характеристик суспендируемости и седиментации. Препараты непрерывно перемешивали в течение 5, 15, 30 и 60 минут. После 60 минут непрерывного перемешивания содержимое флаконов 17, 18, 18А, 19, 22, 23А, 27, 28 было гомогенным. Значения pH, измеренные в конце цикла перемешивания, хорошо соотносились с данными, взятыми для исходных растворов плацебо.
Препараты испытывали в различных анализах для определения проходимости через иглу, скорости осаждения и суспендируемости. Для определения проходимости через иглу каждый образец препарата отбирали в шприц через иглу 30-го калибра и снова вводили обратно в тот же флакон. Все препараты имели приемлемую проходимость через иглу, даже несмотря на то, что отбор образцов происходил медленно. Затем образцам препаратов давали возможность осаждаться в течение 60 минут. Через 60 минут содержимое флаконов 17, 18, 18А, 22, 23, 23А, 24, 27, 28А, 32 и 33А все еще находились в суспендированном состоянии; содержимое флаконов 19, 20, 21, 25, 26 и 28 начинало осаждаться; а в остальных флаконах произошло полное осаждение. Флаконы укупоривали закатыванием и обрабатывали в автоклаве при 122,5oC в течение 20 минут. Все образцы были прозрачными, что указывало на осаждение микрокристаллов. После встряхивания флакона вручную несколько раз только содержимое флаконов P17, P18, 23A, P27 и P28 повторно суспендировалось до гомогенной суспензии. Второй ряд флаконов подвергали пяти циклам термоциклирования, каждый примерно по 12 часов при 2-8oC и 50oC, и оценивали, как описано выше. Образцы встряхивали вручную для повторного суспендирования частиц, повторное образование суспензии наблюдали только во флаконах P17, 18, 19, 27 и 28. Однако большинство препаратов (но не все) повторно суспендировались после более энергичного встряхивания. Проходимость через иглу была приемлемой для содержимого всех флаконов, за исключением P20 и P22.
Был проведен еще один анализ на седиментацию. Через 60 минут содержимое флаконов P17, P18A, P22, P23, P23A, P24, P27, P28A, P32 и P33A все еще находилось в суспендированном состоянии. Образцы переносили в пробирки Эппендорфа и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 4 часов. Впоследствии образцы встряхивали для повторного суспендирования. Более половины образцов суспендировались повторно после некоторого энергичного встряхивания (интенсивного перемешивания), но только содержимое флаконов P17, P22, P27, P32 и P33A стабильно суспендировались повторно через 60 минут и после центрифугирования.
Пример 6. Иллюстративный препарат с пролонгированным высвобождением
В примере 6 предложен иллюстративный состав в качестве примера, а не для ограничения изобретения. Фармацевтические составы данного изобретения дополнительно включают приемлемые варианты, известные специалисту в данной области.
Ингредиент | (мг/мл) |
Микрокристаллы соединения А | Не более 100 |
PVP-K12 | 20 |
Полоксамер 407 (LUTROL ® F127) | 1 |
NaCl | 8,75 |
Фосфат pH7 | 0,71 |
Неожиданно выбранная суспензия микрокристаллов оказалась пригодной для окончательной стерилизации влажным теплом и не продемонстрировала каких-либо признаков роста кристаллов (созревания Освальда) или агрегации во время стерилизации и в продолжение хранения, что позволило точно дозировать ее через тонкую иглу (30-го калибра (30G)). Местного раздражения тканей не наблюдалось. В одном варианте осуществления состав содержит 25 мг/мл микрокристаллов соединения A в виде однородной суспензии в забуференном носителе, указанном выше.
Пример 7. Сравнительные данные препаратов пролонгированного высвобождения
Были приготовлены и испытаны несколько препаратов со свойствами пролонгированного высвобождения. В каждой рецептуре препарата использовалась максимально возможная нагрузка по лекарственной субстанции для получения максимально возможного терапевтического эффекта.
Суспензии микрокристаллов
Соединение А (250 мкг) суспендировали в 25 мкл забуференного носителя из примера 6.
Суспензия микрочастиц PLGA
Соединение A (2% (мас./об.)) и PLGA (12 кДа; соотношение L:G 1:1) в дихлорметане эмульгировали в водном растворе, содержащем 1% (мас./об.) поливинилового спирта (PVA), для стабилизации исходной эмульсии. Выпаривание дихлорметана при нагревании привело к получению соединения A, молекулярно диспергированного в микрочастицах PLGA, которые затем промыли в воде и высушили. Были получены микрочастицы PLGA, имеющие распределение частиц по размерам D50=40 мкм и D90=57 мкм.
Липосомальная суспензия
Липосомный препарат использовали для солюбилизации соединения А в двойном липидном слое и для получения возможного замедленного высвобождения. Кроме того, липосома должна способствовать смазке в месте инъекции. Липосомную рецептуру получали методиками, описанными ниже:
Первая методика
1. Липид DMPC (100 мг) и немикронизированное соединение A (3 мг) растворяли в 10 мл EtOH:DCM 1:1
2. EtOH и DCM удаляли на роторном испарителе в течение 30 минут при 40°C и 250 мбар (140 об/мин)
3. Следы EtOH и DCM удаляли за 10 минут при 40°C и 40 мбар (140 об/мин)
4. Пленку липид/соединение А повторно гидратировали в 1 мл фосфатно-солевого буфера (PBS) или сахаров в воде
5. Образцы выдавливали через 1 мкм фильтр для получения однородных размеров
6. Образцы замораживали при -20°С
7. Образцы лиофилизировали в течение ночи
8. Образцы повторно суспендировали в стерильной воде
Вторая методика
1. Соединение A и липид DMPC растворяли в трет-бутаноле
2. Образцы замораживали при -20°С
3. Образцы лиофилизировали в течение ночи
4. Образцы повторно суспендировали в PBS
Исходные материалы можно стерилизовать фильтрацией солюбилизированных в трет-бутаноле DMPC и соединения A. После лиофилизации порошок можно восстанавливать для производства многослойных везикул (MLV). Используемые липиды (DMPC) в продуктовой форме (MLV) имеют преимущества с точки зрения потенциально лучшего удержания в месте инъекции благодаря их большому размеру и противовоспалительным свойствам. Утечка соединения А была протестирована на мышиной модели, где наблюдалось быстрое высвобождение соединения А.
Сравнительные данные
Соединение A вводили внутрисуставно (IA) в различных препаратах с пролонгированным высвобождением самцам крыс Lewis, по 3 животных на препарат. Суспензию микрочастиц PLGA и липосомальную суспензию MLV вводили в количестве, близком к максимально возможной дозе, которая может быть ограничена емкостью нагрузки лекарственного средства. Образцы плазмы крови брали серийно после инъекций IA вплоть до 480 часов (20 дней, n=3 в каждый момент времени).
Концентрации соединения А в плазме крови определяли количественно с применением анализа жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС). Двести пикограмм на миллилитр (пг/мл) верапамила гидрохлорида (Sigma-Aldrich, V4629, CAS 152-11-4) в ацетонитриле/метаноле, 3/1 (об./об.), использовали в качестве внутреннего стандарта и растворителя для осаждения плазмы крови. К 20 мкл каждого образца плазмы добавляли 100 мкл раствора внутреннего стандарта для осаждения белков матрикса. Образец интенсивно перемешивали в течение 5 минут, затем центрифугировали на Eppendorf Centrifuge 5810R (Eppendorf, Гамбург, Германия) при 4000 об/мин в течение 5 минут при 10oC. Аликвоту надосадочной жидкости (80 мкл) переносили в чистый 96-луночный планшет и смешивали с 75 мкл воды Milli-Q. Перемешанные образцы (5 мкл) впрыскивали в аналитическую колонку ZORBAX® SB-C8 (2,1 х 30 мм, 3,5 мкм, Agilent Technologies Inc., Пало-Альто, Калифорния, США), используя градиентный режим с расходом 700 мкл/мин (см. таблицу ниже). Использовали подвижные фазы, состоящие из 0,05% муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B). Соединение А и внутренний стандарт элюировали при времени удерживания 1,40 и 1,45 минуты, соответственно.
ВЭЖХ градиент
Общее время (мин) | А (%) | Б (%) |
0,00 | 92 | 8 |
2,00 | 10 | 90 |
2,01 | 92 | 8 |
2,50 | 92 | 8 |
Система ВЭЖХ, состоящая из бинарного насоса серии Agilent 1260 (Agilent Technologies Inc.), микро-вакуумного дегазатора серии Agilent 1260 (Agilent Technologies Inc.), аналитического автоматического пробоотборника CTC PAL-HTC-xt (LEAP Technologies, Карборро, Северная Каролина, США), была подключена к тройному квадрупольному масс-спектрометру Applied Biosystems SCIEX 5500 (AB Sciex LLC., Фостер-Сити, Калифорния, США). Масс-спектральные анализы осуществляли с применением ионизации электрораспылением (ESI) в режиме регистрации положительных ионов. Интегрирование пиков соединения А (363,03 > 156,00) и внутреннего стандарта (455,40 > 165,10) проводили, используя программное обеспечение AnalystTM 1.5. Нижний предел количественного определения - НПКО (LLOQ) в плазме крови составлял 5 пг/мл. Известные количества соединения А прибавляли в плазму крови для создания образцов контроля качества с известными концентрациями 20, 80, 800, 4000 и 20000 пг/мл.
В моменты времени до 480 часов образцы плазмы крови крыс отбирали и анализировали на концентрацию лекарственного средства. В Таблице 9 приведены параметры pK в плазме крови после внутрисуставного введения. Как показано на ФИГ. 2 и в Таблице 9 суспензия микрокристаллов превзошла по своим показателям другие препараты, позволив получить самую высокую дозу лекарства, самые высокие Cmax и воздействие лекарственного средства от времени (AUC) до конца периода наблюдения. Профиль микросуспензии () достигает максимальной Cmax, поскольку нагрузка по лекарственному средству была самой высокой среди протестированных систем. Из-за более длительного времени пребывания суспензии микрокристалов соединения А профиль суспензии микрокристаллов соединения А дополнительно исследовали in vivo.
Таблица 9
Препарат |
Доза
(мкг) |
Т
1/2
(ч) |
С
max
(нМ) |
T
max
(ч) |
AUC
0-беск.
(ч*нМ/ мкг) |
Доза (нормализованная)
AUC 0-беск. (ч*нМ /мкг) |
Доза (нормализованная)
С max (нМ/мкг) |
Суспензия микрокристаллов | 250 | 102,4 | 11,8 | 6,0 | 761,9 | 3,0 | 0,047 |
Суспензия микрочастиц PLGA | 25 | 43 | 0,74 | 0,69 | 26,4 | 1,1 | 0,029 |
липосомальная суспензия MLV | 75 | 18,8 | 1,9 | 2,2 | 33,1 | 0,44 | 0,025 |
Пример 8. Сравнительные данные препаратов быстрого и пролонгированного высвобождения
В исследовании in vivo сравнивали препараты быстрого высвобождения (IR) и пролонгированного высвобождения (ER) в доставляемых дозировках, которые можно осуществить с соответствующими типами препаратов, в модели разрыва мениска крысы (RMT) у самцов Lewis в возрасте 36 недель после однократной внутрисуставной инъекции через 4 недели и по окончании испытания через 12 недель (т.е. через 8 недель после инъекции). На фигуре 3 сравниваются профили in vivo препарата ER соединения A (250 мкг) и препарата IR (91 нг). Как показано на фигуре3, суспензия микрокристаллов с пролонгированным высвобождением была эффективна при восстановлении хряща и, следовательно, обеспечивает преимущество благодаря сниженной частоте дозирования (т.е. меньшего количества инъекций) без снижения эффективности лечения.
Пример 9. Препараты с пролонгированным высвобождением, содержащие соединение А (25 мг/мл)
Соединение А (25 мг/мл) диспергировали в водном забуференном носителе, содержащем следующие наполнители, в присутствии безводного фосфата динатрия (5 мМ), NaOH (1 н.), HCl 25% (1 н.) в качестве регуляторов рН, чтобы довести рН до физиологического рН 7, и воды для инъекций.
Среда-носитель | мас./об. (%) |
PVP-K12 | 2% |
Полоксамер 407 (LUTROL ® F127) | 0,1% |
NaCl | .88% |
Чтобы увеличить концентрацию лекарственной субстанции, 50 мг порошка соединения А добавляли к 2 мл раствора носителя, как описано выше. Раствор перемешивали в течение ночи при 500 об/мин магнитной мешалкой и получали гомогенную суспензию индивидуально диспергированных микрокристаллов без видимых агрегатов или агломератов.
Пример 10. Препарат с пролонгированным высвобождением, содержащий соединение А (50-400 мг/мл)
Составы, содержащие носитель с практически такой же композицией, что и в примере 10, с различными концентрациями PVP K12 и полоксамера 407, подвергали скринингу для оценки влияния концентрации формообразующего на осаждение и повторное суспендирование составов, содержащих соединение A, при концентрациях от примерно 50 мг/мл до примерно 400 мг/мл. Следующие составы (1)-(4) были получены в виде неагломерированных суспензий, которые легко подвергались повторному суспендированию после осаждения (например, во время обработки в автоклаве или при хранении в течение нескольких дней).
(1) | (2) | (3) | (4) | |
Соединение A | 50 мг/мл | 100 мг/мл | 200 мг/мл | 400 мг/мл |
PVP-K12 | 2-4% (мас./об.) | 2-4% (мас./об.) | 2-4% (мас./об.) | 2-4% (мас./об.) |
Полоксамер 407 | 0,2% (мас./об.) | 0,2% (мас./об.) | 0,2-0,4% (мас./об.) | 0,8% (мас./об.) |
Пример 11. Карбоксиметилцеллюлоза как дополнительный стабилизатор суспензии
Карбоксиметилцеллюлозу добавляли к суспензии, содержащей микрокристаллы соединения А (25 мг/мл), в забуференном носителе примера 6. Удивительно, что повторное суспендирование не подвергавшихся и подвергавшихся обработке в автоклаве образцов улучшалось в присутствии КМЦ (1% и 1,5% (мас./об.).
Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные здесь, предназначены только для иллюстративных целей. Также понятно, что специалисты в данной области техники могут предпринять различные модификации или изменения описанных примеров и вариантов осуществления, не выходя за рамки сущности и охвата настоящей заявки и формулы описанного здесь изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки для всех целей.
Claims (17)
1. Фармацевтический состав, подходящий для внутрисуставной инъекции, содержащий водную суспензию (i) 1-400 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида; (ii) 0,05-1% (мас./об.) водорастворимого блок-сополимера, где водорастворимый блок-сополимер представляет собой полоксамер 407, и (iii) 1-5% (мас./об.) поливинилпирролидона, имеющего среднюю молекулярную массу 1-10 кДа.
2. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий 2,5 мг, 7,5 мг, 15 мг или 25 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида.
3. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий 40 мг, 50 мг, 60 мг или 75 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида.
4. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий от 50 до 100 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида.
5. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий 25 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида.
6. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий (i) 10-30 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии и (ii) 0,05-0,15% (мас./об.), предпочтительно 0,1 (мас./об.) полоксамера 407.
7. Фармацевтический состав по п. 1, где указанный поливинилпирролидон представляет собой PVP-K12.
8. Фармацевтический состав по п. 7, содержащий 1,5-2,5% (мас./об.) PVP-K12.
9. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий (i) 150-250 мг, предпочтительно, 200 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии; (ii) 0,1-0,5% (мас./об.), предпочтительно, 0,2-0,4% (мас./об.) полоксамера 407; и (iii) 1-5% (мас./об.), предпочтительно 2-4% (мас./об.) PVP-K12.
10. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий (i) 350-400 мг, предпочтительно, 400 мг кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в 1 мл указанной водной суспензии; (ii) 0,6-1% (мас./об.), предпочтительно, 0,7-0,9% (мас./об.), предпочтительно 0,8% (мас./об.) полоксамера 407; и (iii) 1-5% (мас./об.), предпочтительно, 2-4% (мас./об.) PVP-K12.
11. Фармацевтический состав по п. 1, дополнительно содержащий лаурилсульфат натрия, где концентрация указанного лаурилсульфата натрия составляет не менее 0,05% (мас./об.), предпочтительно, 0,05-0,5% (мас./об.).
12. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-11, где указанный кристаллический N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид имеет микрокристаллическую или микронизированную форму.
13. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-12, где указанный N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид дополнительно определен как (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.
14. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-13, дополнительно содержащий буфер, способный поддерживать рН суспензии при значении 6-8.
15. Способ лечения, улучшения или предотвращения острого повреждения или травмы сустава у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение фармацевтического состава согласно любому из пп. 1-14 нуждающемуся в этом субъекту; тем самым осуществляя лечение, улучшение или предотвращение острого повреждения или травмы сустава у указанного субъекта.
16. Способ по п. 15, где указанный фармацевтический состав вводят указанному субъекту, причем доза кристаллического N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида составляет не более 25 мг, не более 75 мг, не более 100 мг, не более 200 мг или не более 400 мг.
17. Набор для внутрисуставной инъекции, содержащий фармацевтический состав по любому из пп. 1-14 и, по меньшей мере, инструкцию по применению или иглу.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762584589P | 2017-11-10 | 2017-11-10 | |
US62/584,589 | 2017-11-10 | ||
US201862743864P | 2018-10-10 | 2018-10-10 | |
US62/743,864 | 2018-10-10 | ||
PCT/IB2018/058788 WO2019092637A1 (en) | 2017-11-10 | 2018-11-08 | Extended release formulations for intra-articular applications |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020115439A3 RU2020115439A3 (ru) | 2021-12-10 |
RU2020115439A RU2020115439A (ru) | 2021-12-10 |
RU2786830C2 true RU2786830C2 (ru) | 2022-12-26 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012172072A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Ares Trading S.A. | Freeze-dried formulations of fgf-18 |
RU2510263C2 (ru) * | 2008-04-18 | 2014-03-27 | Ворсо Ортопедик, Инк. | Способы и композиции, содержащие клонидин, предназначенные для лечения послеоперационной боли |
WO2015175487A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inducing chondrogenesis |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2510263C2 (ru) * | 2008-04-18 | 2014-03-27 | Ворсо Ортопедик, Инк. | Способы и композиции, содержащие клонидин, предназначенные для лечения послеоперационной боли |
WO2012172072A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Ares Trading S.A. | Freeze-dried formulations of fgf-18 |
WO2015175487A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inducing chondrogenesis |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210403442A1 (en) | Novel formulation of metaxalone | |
ES2699692T3 (es) | Sistema de depósito que comprende acetato de glatiramer | |
AU2010239085B2 (en) | A novel formulation of naproxen | |
CN106794251B (zh) | 阿立哌唑前体药物组合物 | |
AU2018364685B2 (en) | Extended release formulations for intra-articular applications | |
RU2786830C2 (ru) | Препараты с пролонгированным высвобождением для внутрисуставного введения | |
JP6826167B2 (ja) | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 | |
BR112020008806B1 (pt) | Composição farmacêutica adequada para injeção intra-articular, seu uso, e kit | |
CN116898824B (zh) | 组胺h1受体拮抗剂缓释纳米粒及其制备方法、注射剂和应用 | |
RU2817019C2 (ru) | Композиции пролекарства арипипразола | |
AU2014201967B2 (en) | A Novel Formulation of Naproxen | |
CN117717524A (zh) | 一种负载精氨酸的白蛋白基缓释微球及其制备方法与应用 |