CN105748412B - 针对术后慢性疼痛的药物负载微球 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微球。所述微球包含至少一种生物可降解聚合物和至少一种局部麻醉剂，其中，约75％的所述至少一种局部麻醉剂经约72小时释放，且约80％至约90％的所述至少一种局部麻醉剂经约120小时释放，由此缓解慢性疼痛至少28天。

Description

针对术后慢性疼痛的药物负载微球
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年09月26日提交的美国临时专利申请第62/056,129号的权益和优先权，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及药品、组合物、药物-器件的组合产物，以及治疗医学疾病的方法。在实施方式中，本发明的组合物可用于治疗慢性术后疼痛。在实施方式中，本发明涉及作为由可植入生物可降解微球中释放的局部麻醉剂的剂量和释放动力学的函数的最优化疼痛管理。
背景技术
持续数天甚至数周的术后疼痛困扰着许多病患。例如，紧随开胸术的慢性疼痛会在休息时(例如，随着浅呼吸)产生，并在咳嗽、伸展或扭动期间具有显著的运动相关成分，如机械性痛觉过敏(mechano-hyperalgesia)。虽然已经显示出多种局部的或其它的麻醉方法能够减轻术后疼痛，但是，不同于剧痛，由于已知这类药物对多种不同的靶向起作用，所以还没有很好地理解慢性疼痛的作用机理。
之前已经在手术前后使用局部麻醉剂来减轻剧痛。尽管末梢神经阻滞，硬膜外麻醉剂和脊柱麻醉剂通常会产生约4至约12小时的麻木，它们无法长时间起效。还已经使用了几种其它治疗策略，包括连续注入局部麻醉剂，例如，通过置入伤口中的导管，以及向伤口周围的组织缓慢释放药物的多种材料。适宜的传递材料包括多泡脂质悬浮液(例如，PaciraPharmaceuticals公司(圣地亚哥(San Diego)，加利福尼亚州)的
Figure GDA0001394955670000011
一种布比卡因脂质体缓释制剂)、骨蜡、生物可降解聚合物(如聚(乳酸-共-乙醇酸)，PLGA)和其它材料。由包含局部麻醉剂组合物的生物可降解材料构成的微球也已被公知，并被用于治疗急性术后疼痛(例如，PLGA，如由麻省理工学院与波士顿儿童医院之间的Langer-Berde合作最初开发出的Purdue Pharmaceuticals公司的那些产品)。然而，在公开范围内没有资料、数据或见解能够暗示这些布比卡因的持续释放制剂对慢性疼痛产生了任何影响。
在治疗慢性术后疼痛中缺乏将局部麻醉剂的药物剂量和药物释放动力学最优化的公开资料。仍然需要改进的药物传递组合物，包括适用于治疗慢性疼痛的那些药物传递组合物。
发明内容
根据本发明的一个实施方式，提供了一种微球。所述微球包含至少一种生物可降解聚合物和至少一种局部麻醉剂，其中，约75％的所述至少一种局部麻醉剂经约72小时释放，且约80％至约90％的所述至少一种局部麻醉剂经约120小时释放，由此缓解慢性疼痛至少28天。
根据本发明的另一个实施方式，提供了一种微球。所述微球包含至少一种生物可降解聚合物和至少一种局部麻醉剂，其中，所述至少一种局部麻醉剂在初始的大约120小时基本上线性释放，由此缓解慢性疼痛至少28天。
根据上述实施方式的一个方面，所述至少一种局部麻醉剂的存在量为所述微球的约60重量％。所述至少一种局部麻醉剂可包括下述的一种或多种：利多卡因、普鲁卡因、可卡因、苯佐卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因、丁卡因、地布卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、奥布卡因、可卡乙碱、二甲卡因、布他卡因、盐酸丙美卡因、丙美卡因、哌罗卡因、海克卡因、荧光素、丙对卡因，以及它们的组合。
根据上述实施方式的另一个方面，所述至少一种局部麻醉剂为布比卡因。
根据上述实施方式的再一个方面，所述至少一种生物可降解聚合物为聚(乳酸-共-乙醇酸)。所述聚(乳酸-共-乙醇酸)可以约75:25的比例包含聚乳酸与乙醇酸。
根据上述实施方式的一个方面，所述微球包含壳，该壳具有所述微球表面积的约1％至约60％的孔隙率。
根据本发明的再一个实施方式，提供了一种用于治疗慢性疼痛的方法。所述方法包括：在治疗位置植入至少一种微球，所述微球包含：至少一种生物可降解聚合物和至少一种局部麻醉剂，其中，约75％的所述至少一种局部麻醉剂经约72小时释放，且约80％至约90％的所述至少一种局部麻醉剂经约120小时释放，由此缓解慢性疼痛至少28天。
根据上述实施方式的一个方面，所述至少一种微球是术前或术后植入的。
根据上述实施方式的另一个方面，所述方法进一步包括：形成包含所述至少一种微球的悬浮液。
根据上述实施方式的再一个方面，所述方法进一步包括：向所述治疗位置注入所述悬浮液。
根据上述实施方式的一个方面，所述方法进一步包括：在医疗器件的至少一部分上沉积所述悬浮液以在其上形成膜，所述膜包含所述至少一种微球的颗粒。
附图说明
本发明的各个实施方式将参照附图在下面进行描述：
图1A-B为根据本发明的封装有布比卡因的聚(乳酸-共-乙醇酸)微球的扫描电子显微镜的图像；
图2A为根据本发明的图1A的微球的横截面的扫描电子显微镜的图像；
图2B为根据本发明的图1A的微球的横截面的拉曼光谱图；
图3为根据本发明的图1A-B的微球的布比卡因体外释放曲线图；
图4为根据本发明的图3的释放曲线图的一阶导数图；
图5为根据本发明处理的三组实验大鼠的机械疼痛反应阈值响应图；
图6A-H为诸多根据本发明的注射布比卡因微球之后的个体试验大鼠的阈值响应图；
图7A-H为诸多根据本发明的注射安慰剂微球之后的个体试验大鼠的阈值响应图；
图8A-C为诸多根据本发明测试的三组实验室大鼠的定性痛觉过敏曲线的柱状图。
具体实施方式
本发明提供了药品、组合物、药物-器件的组合产物，以及预防/治疗疼痛的方法。所述组合物包含封装有生物活性剂(如局部麻醉剂)的由生物可降解聚合物形成的微球。尽管本发明的各个实施方式针对微球，但本发明也可适用于具有任意规则或不规则的形状和约0.001微米至约1,000微米，在实施方式中约0.01微米至约500微米的尺寸的任何宏观的、微观的或纳米的胶囊、球体或任何其它的粒子。
微球可采用任何适宜的液体包液体(例如，油包油、油包水、水包油等)的萃取方法形成。在实施方式中，微球可通过采用乳液法，随后在萃取介质中用溶剂萃取步骤来形成。
此处所使用的术语“乳液”指的是两种以上不相溶的液体的混合物，其中一种液体形成连续相(continuous phase)，另外的液体形成间断相(discontinuous phase)。
所述术语“间断相”与“分散相(disperse phase)”可替换使用，指的是通过所述连续相被分散的化合物，并且可包含局部麻醉剂，以及任何封装的生物可降解聚合物和/或相应的溶剂或溶解剂(solvating agent)。
此处所使用的术语“连续相”指的是用于从所述间断相萃取任何溶剂或溶解剂的液体，如油。这些液体通常与在所述间断相中使用的溶剂不相溶。
此处所使用的术语“稀释剂相”和“第三相”可替换使用，指的是降低所述连续相的粘度的液体，所述液体与所述连续相相溶，和/或从所述微球的表面去除残留的连续相。在实施方式中，所述稀释剂可与所述间断相不相溶。
根据本发明的微球可采用上述水包油的乳化工艺形成。溶液可包含任何适宜的生物可降解聚合物、溶剂、局部麻醉剂、任选的乳化剂和/或表面活性剂。在实施方式中，可包含额外的生物活性剂，其可与包含于所述微球中的局部麻醉剂相同或不同。
用于形成根据本发明的微球的适宜的生物可降解聚合物包括，但不仅限于，脂肪族聚酯；聚酰胺；聚胺；聚亚烷基草酸酯；聚酸酐；聚酰胺酯；共聚(醚-酯)；聚碳酸酯，包括酪氨酸衍生的碳酸酯；聚(羟基链烷酸酯)，如聚(羟基丁酸)、聚(羟基戊酸)和聚(羟基丁酸酯)；聚酰亚胺碳酸酯(polyimide carbonates)；聚(亚氨基碳酸酯)(poly(iminocarbonates))，如聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)；聚原酸酯；聚氧杂酯，包括含有胺基的那些聚氧杂酯；聚磷腈；聚富马酸丙二醇酯；聚氨酯；聚合物药物，如聚二氟尼柳(polydiflunisal)、聚阿司匹林和蛋白质治疗剂；生物改性的(例如，蛋白质、肽)生物可吸收性聚合物，以及它们的共聚物、嵌段共聚物、均聚物、混合物和组合。
在实施方式中，用于形成微球的适宜的聚合物包括脂肪族聚酯，如，但不限于，聚乳酸；聚乳酸-共-乙醇酸；聚乳酸-聚己内酯；丙交酯(包括乳酸，D-、L-和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对-二氧杂环己酮(1,4-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1,3-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、Δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮(包括其二聚体1,5,8,12-四氧杂环十四烷-7,14-二酮)、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、6,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-酮、2,5-二酮吗啉、新戊内酯、α,α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯(ethylenecarbonate)、草酸亚乙酯(ethylene oxalate)、3-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮、3,3-二乙基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮、6,8-二氧杂双环辛烷-7-酮的均聚物和共聚物；以及它们的共聚物；和它们的组合。
用于形成根据本发明的微球的适宜的生物可降解聚合物可包括以约50:50至约100:00的比例包含聚乳酸(“PLA”)和乙醇酸(“GA”)的聚(乳酸-共-乙醇酸)(“PLGA”)，在实施方式中，PLA与GA的比例可以是约75:25。
用于形成生物可降解聚合物溶液的适宜的溶剂包括，但不仅限于，乙酸乙酯、二氯甲烷、六氯乙烷、三氯乙烯，六氟异丙醇(HFIP)、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、和在ICHQ3C(国际协调会议-残留的制药过程中使用的溶剂(International Conference onHarmonization-residual solvents used in pharmaceutical processing))中所列的药用溶剂，以及它们的组合。
所述任选的乳化剂的存在量可以为所述溶剂的约0.01重量％和/或体积％至约25重量％和/或体积％，在实施方式中为所述溶剂的约0.1重量％和/或体积％至约10重量％和/或体积％，在另外的实施方式中为所述溶剂的约0.5重量％和/或体积％至约5重量％和/或体积％。对于油包油工艺，乳化剂的使用是可选的。适宜的乳化剂包括，但不仅限于，水溶性聚合物，如聚乙烯醇(“PVA”)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PLURONICSTM、吐温(TWEENS)TM、多糖、磷脂，以及它们的组合。
根据本发明，可被包含的适宜的局部麻醉剂包括，但不仅限于，利多卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、可卡因、苯佐卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因、丁卡因、地布卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、奥布卡因、可卡乙碱、二甲卡因、布他卡因、盐酸丙美卡因、丙美卡因、哌罗卡因、海克卡因、荧光素、丙对卡因，以及它们的组合。
根据本发明的生物可降解微球具有的理论局部麻醉剂负载量可为所述微球的约30重量％至约85重量％，在实施方式中可为所述微球的约45重量％至约75重量％，在进一步的实施方式中可为所述微球的约50重量％至约70重量％，在另外的实施方式中可为所述微球的约55重量％至约65重量％。生物可降解微球具有的实际局部麻醉剂负载量可为约25％至约90％，在实施方式中可为约40％至约80％，在进一步的实施方式中可为约45％至约75％，在另外的实施方式中可为约50％至约70％。在进一步的实施方式中，根据本发明的微球可具有约60％的实际局部麻醉剂负载量。
在根据本发明的形成的微球中，可将一种或多种局部麻醉剂(例如，与适宜的溶剂，如二氯甲烷一起，以便随后用于水包油乳液/溶剂蒸发工艺中)加入到所述生物可降解聚合物的溶液中，并充分混合以确保获得均匀的悬浮液或匀质溶液。生物可降解聚合物在所述溶液中的存在量可以为所述溶液的约0.1重量％至重量的50重量％，在实施方式中可以为所述溶液的约1.0重量％至约25重量％，在实施方式中可以为所述溶液的约5重量％至15重量％。所述局部麻醉剂和生物可降解聚合物溶液形成了间断相，其被逐滴加入到包含形成连续相的液体的容器中。所述连续相液体可以是与用于形成所述生物可降解聚合物溶液的极性溶剂不相溶的任何适宜的水性或有机的、极性的或非极性的化合物。反之，如果采用非极性溶剂溶解所述生物可降解聚合物，则所述连续相液体可以是与所述非极性溶剂不相溶的任何极性化合物。所述间断相液体的存在量可以为所述连续相液体的约1体积％至约50体积％，在实施方式中可以为所述连续相液体的约5体积％至约20体积％。
具有所述连续相的容器可配置有挡板。所述容器可包括带有涡轮的搅拌器，所述搅拌器被设置成以约25rpm至约60,000rpm的速度旋转，在实施方式中以约100rpm至约15,000rpm的速度旋转，在进一步的实施方式中以约250rpm至约5,000rpm的速度旋转。搅拌可持续约5秒至约10小时，在实施方式中约15秒至约5小时。可调节转速以获得所需的颗粒尺寸。所述微球的尺寸可通过以下来调整：调节匀质化处理(例如，所述间断相和连续相的搅拌)的时间和速度，温度和/或压力，更改连续相与间断相的比例、剪切速率、以及所述生物可降解聚合物的分子量和浓度和/或所述局部麻醉剂。
当所述间断相溶液至所述连续相的转移完成时，可向乳液中加入第三相液体来去除来自所述间断相液体的溶剂。适宜的第三相液体包括与所述连续相与间断相液体二者都不相溶的任意化合物。由于所述溶剂与所述连续相液体不相溶而与所述第三相液体相溶，故发生了所述溶剂的萃取。适宜的第三相液体包括豆蔻酸异丙酯、己烷、正庚烷、甘油三酸酯，以及它们的组合。所述第三相液体的存在量可以为所述连续相液体的约100体积％至约200体积％，在实施方式中可以为所述连续相液体的约140体积％至约150体积％。
从所述连续相去除所述溶剂便于包含由所述生物可降解聚合物封装的局部麻醉剂的微球的形成。所述乳液可被搅拌约0.1小时至约24小时，在实施方式中约2小时至约5小时，以协助从所述微球萃取所述溶剂。然后可通过过滤和洗涤(例如，用水或非水介质)来去除所述微球的表面上的任何痕量的连续相和间断相液体。然后在氮气或氩气保护下可将所述微球收集并移入玻璃闪烁瓶中。在实施方式中，微球也可采用喷雾干燥和气流粉碎技术形成。
根据本发明，封装有局部麻醉剂的生物可降解微球可被局部植入以治疗疼痛，如慢性术后疼痛和/或痛觉过敏。可利用注射器、导管或任何其它的静脉注射医疗器件通过注射含有所述微球的悬浮液来植入微球。可根据所述微球悬浮的溶液或其它因素在使用时、即将注射前或者任何其它适当的时间配制所述悬浮液。可在术前、手术期间和/或术后植入微球。微球可被植入治疗位置和/或神经附近以缓解与外科手术期间发生的神经损伤相关的疼痛。在实施方式中，根据本发明的微球可被用于在手术期间治疗与任何外科手术操作相关的术后慢性疼痛，所述外科手术包括但不仅限于：疝修补术、开胸术、关节镜检查。
在另外的实施方式中，所述微球可包含于其它的可植入医疗器件中。适宜的医疗器件可以是任意的外科手术植入物，如网片(meshes)、支架(scaffolds)、移植物(grafts)、支架(stents)、缝合线(sutures)、补片(patches)、吊带(slings)、支持物(buttresses)、支架(scaffolds)、脱脂棉(pledgets)，以及一般而言，软组织修复器件、手术假体和人工器官；或者可以是能够在医疗/外科手术中使用的局部施用的医疗制品，如伤口敷料(wounddressings)、遮盖物(coverings)、胶带(tapes)、纱布(gauzes)等。
所述微球可作为膜或涂层而施用于所述医疗器件。在实施方式中，可直接由微球悬浮液在一步工序中将微球膜直接浇铸到所述医疗器件上，因而避免了微球的再悬浮以形成适合涂布医疗器件的匀质悬浮液。包含微球颗粒的膜可在至少一种生物可降解聚合物和至少一种溶剂的匀质悬浮液(例如，乳液)中形成。用于形成所述匀质悬浮液的适宜的聚合物和溶剂包括上述适于形成根据本发明的微球的任意的聚合物和溶剂。
由于生物活性剂和聚合物的分散，以及表面形态导致生物活性剂从所述微球的基于表面侵蚀的释放，根据本发明的微球对于治疗慢性疼痛特别有效。微球可具有约0.001微米至约1,000微米的平均直径，在实施方式中约0.1微米至约500微米的平均直径，在进一步的实施方式中约1微米至约250微米的平均直径，在另外的实施方式中约10微米至约150微米的平均直径，在更更进一步的实施方式中约55微米至约85微米的平均直径。
根据本发明的微球中的相对聚合物/局部麻醉剂分布及它们的密度可以是完全或部分均一的，例如，包含微区域。多孔性微球可以是所述微球的体积的约0.0001％至约33％，在实施方式中是所述微球的体积的约0.001％至约25％，在进一步的实施方式中是所述微球的体积的约0.01％至约20％，在另外的实施方式中是所述微球的体积的约0.1％至约15％。所述微球可以是完全球体的、部分球体的或非球体的。
所述微球的释放曲线包括极少初期突释或没有初期突释，具有初始约48小时的相对恒定释放速率，以及约48小时至约72小时的逐步递减释放速率，由此大约在最初的72小时内产生约75％的所述局部麻醉剂的累积释放，以及在约120小时后产生约80％至约90％的累积释放。
初期突释可以是在初始10秒至约10分钟内由约0％达到约25％，在实施方式中在初始1分钟至约8分钟内由约1％达到约15％，在进一步的实施方式中在初始2分钟至约7分钟内由约2％达到约10％，以及在另外的实施方式中在初始约5分钟内由约3％达到约5％。
约75％的所述累积释放可大概在约12小时至约120小时产生，在实施方式中在约24小时至约96小时产生，在进一步的实施方式中在约36小时至约84小时产生。约80％至约90％的所述累积释放可大概在约72小时至约168小时产生，在实施方式中在约96小时至约144小时产生，在进一步的实施方式中在约108小时至约132小时产生。
在初始120小时期间的累积释放速率的二阶导数可以是约0.1％每小时至约10％每小时，在实施方式中为约0.5％每小时至约5％每小时，在进一步的实施方式中为约1％每小时至约3％每小时。当如图3所示和在下面更详细描述的将所述局部麻醉剂百分数对时间的平方根作图时，根据本发明的微球也以线性释放速率释放所述局部麻醉剂，具有约0.94至约0.99的R2，在实施方式中R2可以是约0.985。
人们相信所述局部麻醉剂的释放动力学是治疗慢性术后痛觉过敏的重要参数。其原因是太快的释放速率在短时间内耗尽了全部的所述局部麻醉剂，然后所述局部麻醉剂被局部代谢，或者被局部的血管吸收并分散到周身循环，由此其主要被肝脏代谢，然后排出。快速释放还快速地消耗了局部麻醉剂池，对后续的麻醉极少或不起作用，并且还会导致潜在的有毒的全身血药浓度。
相比之下，太慢的释放速率阻碍了所述局部麻醉剂以足够用于神经阻滞的浓度进入目标组织；所述局部麻醉剂可能甚至未曾实现有效的阻滞就会被从沉积的微球中去除。因此，根据具体需求推荐并调整最佳的释放速率和释放持续时间，所述具体需求有赖于具体的局部麻醉剂及其制剂的pH、目标组织的局部解剖学、所述制剂的表面积与体积的关系、脉管丰度，以及其他因素。
所述微球还在约1天至约35天，在实施方式中直至约28天的时期内对术后慢性疼痛起作用。发明人相信根据本发明的微球用于治疗慢性疼痛的效力是由于局部神经中局部钠离子通道的抑制。如将在下面实施例部分更详细描述的，此结论是基于血清中测得的药物动力学和全身血药浓度而得出的。
尽管对术后剧痛起效能够有利地对术后慢性疼痛起效通常是被广泛接受的，但此起效的程度和持续时间以及麻醉剂缓释制剂的对应属性是不明确的。若干现有的布比卡因缓释制剂，尽管对剧痛是有效的，但并未有对慢性疼痛起效的报道。
尽管本发明的各种实施方式是针对包含局部麻醉剂的微球，本发明还适用于封装另外的生物活性剂。在实施方式中，如上所述，可将一种或多种生物活性剂添加至所示溶剂中，以便使所述生物活性剂合并入生物可降解聚合物溶液中，随后可将该生物可降解聚合物溶液用于形成各种微球。还预期可使用生物活性剂的组合。
以下提出的实施例用于说明本发明的实施方式。这些实施例仅意在举例说明而并不意在限制本发明的范围。并且，除非另有说明，份数和百分数是按重量计算的。此处所用的“室温”或“环境温度”指的是约20℃至约25℃的温度。除非另有规定，实施例是在环境温度、约1个大气压的压力下进行的。
实施例
实施例1
此实施例描述了形成负载60重量％布比卡因的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球。
购自Durect公司(佩勒姆(Pelham)，亚拉巴马州)的每毫升二氯甲烷溶解约0.16克的PLGA聚合物(以约75:25比例具有聚乳酸(“PLA”)与乙醇酸(“GA”)的PLGA
Figure GDA0001394955670000101
聚合物)，连同每毫升二氯甲烷(Spectrum Chemicals公司，新不伦瑞克(New Brunswick)，新泽西州)溶解约0.24克的布比卡因(BASF公司，芝加哥，伊利诺斯州)，以形成溶液。随后将所述溶液与用作乳化剂的聚乙烯醇(PVA)一起进行改良的水包油(o/w)乳液/溶剂蒸发技术以形成微球。
利用差别筛分实现了微球的尺寸分级。利用直径8英寸的不锈钢美国标准(ASTME-11)试验筛(W.S.Tyler，Mentor，俄亥俄州)将布比卡因微球湿法筛分为其各自的粒级。以约150、105和45微米的递减顺序叠放三个筛子。在蒸发溶剂后，通过顶部筛子倒入含有所述布比卡因微球的连续相，并用手持型喷嘴以约90磅每平方英寸的加压去离子水仔细冲洗，以便水压驱动更小直径的微球进入下一个筛子。接着利用装入布氏漏斗的Whatman 4号滤纸(通用电气医疗集团的Whatman Paper有限公司(Whatman Paper,Ltd,of GEHealthcare)，小哈尔伏特市(Little Chalfont)，英国)在真空下收集各个筛子的内容物。将所述微球在空气下干燥，然后在约4℃、氩气保护下储存。湿法筛分之后，得到约45微米至约105微米粒级的微球，具有约5微米至约75微米的平均粒度。
尺寸分级之后，将这些微球批次空气干燥过夜，然后在约4℃、氩气保护下储存。利用JS8900批量伽马辐照器(Batch Gamma Irradiator)(Steris Isomedix公司，莫顿格罗夫(Morton Grove)，伊利诺伊州)用约11千戈瑞(“kGy”)至约13kGy的γ射线辐照样品来进行消毒。
将约50毫克的布比卡因微球溶于大概50毫升的乙腈中，然后在高效液相色谱(“HPLC”)级别的水中进一步稀释成10重量/体积％乙腈中。然后通过HPLC分析来分析制得的样品以得到所述布比卡因的浓度。通过计算初始样品(约50毫克)中的布比卡因的总量，确定了药物负载百分率。目标药物负载百分率为所述微球的约60重量％，而获得的典型负载为所述微球的约55重量％至约60重量％。微球为具有约65微米至约75微米的平均直径和约10微米至约15微米的标准偏差的均一的球体。
利用FEI Quanta 600FEG环境扫描电子显微镜(“SEM”)(FEI公司，希尔斯伯勒(Hillsboro)，俄勒冈州)将收集的布比卡因微球成像。将布比卡因微球试样装于碳胶带上。为揭示内部截面，将一些布比卡因微球用刀片横切，或者将其装入环氧基树脂并用碳化钨超薄切片机刀片横切。利用低真空和低千伏条件将整个微球和切开的微球成像。
图1A和1B分别显示了约800倍和约1600倍的整个微球的SEM图像。
图2A显示了微球的横截面的SEM图像。所述图像显示了所述微球中的均匀结构的基质。图2B显示了微球横截面的拉曼显微镜化学图像，证实了的布比卡因和PLGA在整个基质中的均一分布。所述PLGA和布比卡因分别通过遍布于整个横截面上的颜色青色和品红色来辨别。图2A和2B的扫描电子显微镜和拉曼光谱分别展现了聚合物和药物/活性药物成分(API)在整个基质中的的相对均匀的分布，聚合物或药物/API均未有大块区室化的迹象。
还获得了所述微球的气体物理吸附等温线(未示出)，所述微球具有约0.0834±0.0019平米每克的Brunauer-Emmett-Teller表面积。作为对照，基于测得的1.138±0.0009克每毫升的真密度，具有约70微米直径和假设的光滑表面的微球的理论表面积为约0.0750平米每克，数值没有明显低于所测得的表面积，因而表明所述微球的低孔隙率。
在37℃下在磷酸盐缓冲的盐水(“PBS”)中体外检测释放动力学，结果标绘于图3中的曲线图中。从约100毫克布比卡因微球每毫升的悬浮液中，早期体外释放速率为约0.6至约0.75毫克每小时。图3的曲线图显示了在大约初始的12小时，释放以近乎恒定的速率进行；经大约30小时，传递了总体可释放布比卡因的约50％，以及经约72小时，传递了总体可释放布比卡因的约75％。所述释放动力学符合基于扩散的控释系统的Higuchi模型。累积释放百分率与时间的平方根的线性曲线得到了约0.985的R2值。
图4为图3的释放曲线图的一阶导数图。在y轴以两种不同的单位表示了释放速率，即释放百分率每小时和毫克每小时。毫克每小时值的计算是基于临床前研究中，对于微球每次注射所传递的实际总剂量，其为每次注射约34.0±1.0毫克的平均值。初始释放速率在大约初始的7至13小时在约0.6至0.75毫克每小时变化。
实施例2
此实施例描述了安慰剂聚-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)微球。
除了在不采用布比卡因的情况下制备所述安慰剂微球之外，如上述实施例1中的描述一样进行了相同的工艺。
实施例3
此实施例描述了将实施例1的微球和实施例2的安慰剂微球(后者用作阴性对照)植入大鼠中以确定存在实施例1的微球的效果。
慢性术后痛觉过敏的模型是在大鼠上的实验性开胸术诱导的，被用于测试浸润实施例1的微球的能力和持续时间，以在外科手术后缓解慢性术后疼痛大约4周(约28天)。在术前将实施例1的微球置入实验性开胸术的切口回缩部位周围的皮下隔室处，并观察开胸术后持续的痛觉过敏的缓解。
所有的程序均符合实验动物的照料和处理的国际标准。雄性Sprague-Dawley(“S-D”)大鼠购自Charles River实验室(威尔明顿(Wilmington)，马萨诸塞州)，并在环境温度、大约12-12小时光照-黑暗循环和自由饮食和饮水下养殖在具有控制在约20％至约30％的相对湿度的动物住房设施中。在手术前管理它们约5天至约7天以使它们熟悉实验环境，以便最小化压力导致的痛觉缺失并为每个个体动物建立基线行为参数。在外科手术时，动物们的重量由约280克增加到约310克。
在三个不同的条件下各自研究了三组每组八只大鼠。各组为两批次每批次四只大鼠之和，每批次大鼠同日接受自供应商，以及同时通过管理使之熟悉实验环境和进行外科手术。在每组中的全部八只大鼠的数据在一起进行分析，而不考虑批次的不同。
所有大鼠如下所述接受开胸术：第一组在外科手术前在切口位置注入约60毫克的实施例1的微球，第二组在相同的位置和时间注入约40毫克的实施例2的安慰剂微球，以及第三组在距离所述切口位置约10厘米近尾部的远端近尾部位置(在该位置麻醉的皮肤不会延伸至外科手术区域，但由此的周身吸收将会很相似)注入约60毫克的实施例1的微球。第三组注射用于控制由实施例1的微球释放并被再吸收进入循环系统的周身布比卡因的可能影响。
在所述大鼠处于由口鼻吸入七氟烷(sevoflurane)导致的短暂周身麻醉时，通过21号薄壁斜面针头(21gauge,thin-walled,beveled needle)(Becton-Dickinson)进行实施例1和2的微球的皮下注入。在所述外科手术前约2小时在预期的切口和回缩的位置下再注入含有约60毫克布比卡因碱的约0.6毫升体积的溶液，以麻醉大约2厘米直径(所述开胸术的切口的长度)的大致环形的区域。
大鼠用约4％至约5％的七氟烷(
Figure GDA0001394955670000121
Abbott Laboratory，北芝加哥市(North Chicago)，伊利诺伊州，美国)短暂麻醉，然后以60毫克每千克的剂量接受腹膜内戊巴比妥钠(
Figure GDA0001394955670000122
Akorn有限公司,森林湖市(Lake Forest)，伊利诺伊州)。然后将动物经气管插管。将麻醉的大鼠以仰卧位放置，颈部下放入小枕头。将带有3号窥视器的耳镜(Welch Allyn有限公司，Skaneateles Falls，纽约州)放入动物的咽部，通过左手食指按压将舌头轻轻地缩回和固定在所述窥视器上。将导丝(弹丝导管：0.46毫米直径，25厘米长，Arrow国际有限公司，雷丁市(Reading)，宾夕法尼亚州)经会厌，接着经声带，放入气管中。经所述导丝去除耳镜，并将16号聚乙烯导管(
Figure GDA0001394955670000131
1.7×51毫米INSYTETMAUTOGUARDTM有翼的(winged)；BD Infusion Therapy Systems有限公司，桑迪市(Sandy)，犹他州)滑过所述导丝至其全部长度。去除所述导丝，将所述导管与连接到小型动物压力控制呼吸机(small animal pressure controlled ventilator)(
Figure GDA0001394955670000132
220；Kent Scientific有限公司，托灵顿市(Torrington)，康涅狄格州(CN))的管道上的Y型接头相连，所述呼吸机设定为约65至约80次呼吸每分钟的呼吸频率。将异氟烷喷雾器(
Figure GDA0001394955670000133
)连接到所述呼吸机的进气管，以在需要时输送在氧气中约1.0％至约1.5％的浓度的异氟烷。将二氧化碳分析仪(CAPSTAR-
Figure GDA0001394955670000134
IITC有限公司，伍德兰德岗市(Woodland Hills)，加利福尼亚州)连接到呼气末端以监控呼气末二氧化碳(end tidalcarbon dioxide)，所述呼气末二氧化碳在外科手术过程期间维持在约25毫米汞柱(“mmHg”)至约40mmHg。
将麻醉的大鼠以左卧位放置，在对侧腋窝下放入枕头以抬高外科手术区域。将耳线以下、上髂嵴以上的皮肤两边剃毛。沿着第四肋线，从中间线侧约1厘米和右肩胛骨的下角下1厘米开始，在右侧胸壁的皮肤上做出大约3厘米的切口。切开和收缩覆盖肋骨的浅层和深层外侧胸肌，以露出肋间肌。沿着第五肋骨前缘穿过肋间肌和胸膜做出大约1厘米的切口。将小型牵开器(型号17003-03，Goldstein 3×3尖齿，深度约4.5毫米，齿宽约6.5毫米；FST有限公司，福斯特市(Foster City)，加利福尼亚州)的钝齿置入第四和第五肋骨下。开动牵开器以分开肋骨约1厘米，然后保留在原处约60分钟。在此期间，用以无菌PBS保湿的湿敷料纱布覆盖裸露的伤口。约1小时后，关闭并移除所述牵开器，将所述第四和第五肋骨靠近，用4-0
Figure GDA0001394955670000135
缝合线(Ethicon公司，萨默维尔市(Sommerville)，新泽西州)扎紧。用连接聚乙烯管路的5毫升注射器从胸膜腔吸出空气以恢复正常的胸膜内压。然后用4-0
Figure GDA0001394955670000136
缝合线将覆盖所述肋骨的浅层肌肉缝合，并用3-0
Figure GDA0001394955670000137
缝合线(Ethicon公司，萨默维尔市，新泽西州)将皮肤闭合。使这些动物苏醒，并在恢复自主呼吸后移除气管插管。
在约31天的整个测试周期内每天或每隔一天测试痛阈，包括约3个术前日和约28个术后日。对于每个单独的批次在每天的相同时刻进行测试约3小时。通过用一系列单个的纤毛机械刺激针(von Frey hair monofilaments，“VFH”)按压大鼠的剃毛的胸腰椎背侧区域来确定引起大鼠的任何响应所需的阈值力。每个大鼠都通过用VFH探查而单独进行测试，同时被宽松地限制在“容置室”中，所述容置室允许大鼠重新定位其身体，因而避免了潜在的疼痛刺激，且不会逃脱。各个VFH细丝由约1克质量(“gm”)至约2gm的最轻的力度开始施用，并以一系列增长的厚度/力度增加直至引起响应，但限于约15gm。即使对此最大力度仍无响应的大鼠的阈值被设定为15gm，因为更强的力度在重复刺激之后会导致皮肤的局部肿胀/炎症。
一旦引起任何响应，下一次的刺激就用前一个的非有效力度的VFH进行，然后再次用所述有效力度。将阈值定义为能够可靠地引起响应(例如，由3次戳动得到的3次响应)的最弱的力度。
如上所示，在所述外科手术之前驯化大鼠约5天至约7天，以消除“压力导致的痛觉缺失”并允许建议稳定的术前基线阈值。此阈值由在手术前3天的每一天测量的平均阈值计算出。
由于阈值响应的性质在外科手术后发生改变，所以用定性痛觉过敏曲线(Qualitative Hyperalgesic Profile，“QHP”)来表征响应。如下表1所示，根据以下的等级评分体系将行为分类：
表1
等级 对触觉刺激的行为响应
0 无响应
I 局部皮下肌肉的短暂收缩
II 等级I以及敏锐的侧向“逃避”动作和/或躯体的180°旋转
III 等级II和全身颤抖，以及抓挠和哀嚎
这些行为模式为术前和术后“疼痛”的不同阶段的特性。等级0和I为发生在完整的术前皮肤的上的仅有的响应，且由约15gm的VFH力度所引起。外科手术之后，观察到了对阈值刺激(例如，约3gm)响应的等级II和III。
如图5所示，记录和标绘了28天的三组术前注入了实施例1的微球和实施例2的安慰剂微球的大鼠的机械阈值响应图。参照图5，实心正方形数据点代表了在切口处注入了实施例1的微球的第一组大鼠的阈值响应。空心正方形数据点代表了在切口处注入了实施例2的安慰剂微球的第二组大鼠的阈值响应。实心圆形数据点代表了注入了实施例1的微球，但是在距离所述切口位置约10厘米处近尾部的第三组大鼠的阈值响应。
观察到在全部三组大鼠中，术后前三日的阈值为约15gm。然而，第二和第三组的阈值然后在剩余的大约25天分别跌落至约3gm和约5gm。相比之下，在第一组中，在约4天后捕捉到阈值的初始跌落，在约10gm处，并在接下来测试的24天保持在此处。用在相同的术前时间但在更加近尾部的部位注入的第三组测试了能够由周身分布的布比卡因(释放自所述微球，并由局部的皮肤和皮下循环再吸收)所致的抗痛觉过敏的效果的可能性。此治疗效果并不明显区别于在伤口处具有实施例2的安慰剂微球的组的效果，排除了周身的布比卡因对术后抗痛觉过敏的贡献。
图6A-H显示了用实施例1微球治疗的第一组编号为1至8的个体大鼠的平均阈值响应的多个曲线图。接受了实施例1的微球的第一组的8只大鼠的每一个都显示出了阈值变化的三种时间-进程模式中的一种。进程1：阈值在术后第五天或第六天降至约8gm，并维持于此处，例如，1至3号大鼠。进程2：阈值维持在15gm的术前基线处，没有敏感性，如在5至7号大鼠观察到的。进程3：阈值降至约2gm的低值并维持于此处，如在8号大鼠观察到的。8号大鼠具有约10gm的异常的低基线阈值，并在外科手术后显示出了至约2gm的稳定下降。4号大鼠在约第10天显示了至约2gm的阈值瞬态下降，但随后在约第16天反转并维持在约8gm。
图7A-H显示了同样用实施例2的微球治疗的第二组编号为1至8的各个大鼠的多个曲线图。接受了实施例2的安慰剂微球的第二组的8只大鼠的每一个显示出了阈值变化的四种时间-进程模式中的一种。进程1：1和6号大鼠显示出了至约8gm的中间阈值的下降。进程2：所有的大鼠显示出了在外科手术后的阈值下降。进程3：2、4、5和7号大鼠显示出了降至约1gm的相同的低水平。进程4：3和8号大鼠具有直至第28天的降至仅4gm并维持于此处的阈值。
下表2显示了第一和第二组中的阈值进程的分布。
表2
Figure GDA0001394955670000161
如由所述QHP所指示的，还观察到实施例1的微球的术前注入缓解了疼痛。参照上表1，三组中的任何一组的全部大鼠的基线时期显示出了等级I或等级0的响应；即所述大鼠没有响应或仅仅有局部背肌的收缩。然而，开胸术后，在阈值上观察到了等级II和等级III出现，且等级II和等级III成为主要的行为表达。
图8A-C的图显示了个体大鼠在不同的术后阶段的QHP等级。图8A显示了第一组分别在外科手术之前以及术后第5、14和28天测量的QHP响应的柱状图。在第一组中，观察到八只大鼠中的三只显示出了等级I的行为，而剩余的五只显示出了等级II和等级III的行为。然而，如图6E-G所示，保持在它们的第I级的QHP等级的所述三只大鼠(5-7号)，为在外科手术后在阈值上没有显示出下降的相同的大鼠。因此，基于引起更高QHP响应所需的VFH力度，实施例1的微球成功治疗了慢性术后疼痛约28天。
图8B显示了第二组分别在外科手术之前以及第5、14和28天测量的QHP响应的柱状图。在这个组中，外科手术之后的14和28天，在第二组的八只大鼠中的七只中观察到了等级II和等级III，而仅有一只大鼠显示出了等级I的行为。图8C显示了第三组分别在外科手术之前以及第5、14和28天测量的QHP响应的柱状图。这个组中在28天的QHP分布几乎与第二组的分布完全一致。
实施例1的微球在大鼠中还进行了用于坐骨神经阻滞和用于皮下浸润麻醉的测试。通过约0.4毫升的单一剂量的注射，向坐骨神经注入含有约40毫克布比卡因的标称剂量的实施例1的微球。对残留于注射器中的物料的分析显示注入的剂量为约34±1毫克的布比卡因。对掐爪的痛觉阻滞显示出了约23±7小时的完全无响应；由总弛缓性瘫痪指示的运动阻滞持续约12±10小时。这些各个功能的半恢复发生在约42±6小时和36±3小时，且正常的阻滞前功能的恢复对于疼痛感受为约63±8小时，对运动阻滞为约56±7小时。相比之下，注射约0.4毫升的约0.5重量％的布比卡因水溶液仅完全阻滞疼痛感受约0.5小时至约1小时以及完全阻滞运动功能约1小时，并对于两种功能约3小时后完全恢复。实施例2的微球没有导致功能缺损。
在啮齿动物的外科手术后还对实施例1的微球的抗痛觉过敏效果进行了测试。如通过施加于紧邻切口的脚底爪的VFH进行测试的，只受坐骨神经支配的侧面区域的爪子切口导致了第三组大鼠中约3天至约4天的触摸痛和痛觉过敏。如果在所述外科手术前大约1.5小时在坐骨神经注射实施例1的微球，则抑制了随后的术后痛觉过敏约4天。相比之下，用0.5重量％的布比卡因水溶液进行的神经阻滞抑制术后痛觉过敏约6小时。实施例2的微球对术后切口痛是无效的。
在第二套外科手术方案中，在背部皮肤的切开和钝剥离前，将实施例1的微球作为皮下渗透物注入胸腰区域。将包含约40毫克布比卡因的实施例1的微球以约0.4毫升的单一剂量注入。所述注入在注入区域对VFH戳刺产生了约6小时的麻醉及对针刺产生了约12小时的麻醉。在此模型中，术后触摸痛和痛觉过敏持续了约14天，但通过在外科手术前大约2小时注入的实施例1的微球，分别被抑制了大约5天和3天。约0.4毫升的0.5重量％的布比卡因水溶液在减轻术后过敏反应方面是无效的，正如实施例2的微球也是无效的一样。再者，在所述切口位置对侧的背部注入同样剂量的实施例1的微球对于术后疼痛没有效果，表明周身分散的局部麻醉剂不能独自产生任何的疗效。
对比实施例1
此实施例描述了布比卡因由
Figure GDA0001394955670000171
颗粒(一种布比卡因脂质体可注射颗粒悬浮液，Pacira Pharmaceuticals有限公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)的释放动力学。
Figure GDA0001394955670000172
包含封装于
Figure GDA0001394955670000173
颗粒(Pacira Pharmaceuticals有限公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)中的布比卡因，
Figure GDA0001394955670000174
颗粒为由脂质，如磷脂(例如，二油酰基卵磷脂(dioleoylphosphatidylcholine，DOPC)、二芥酰基卵磷脂(dierucoylphosphatidylcholine，DEPC)、二棕榈酰基卵磷脂(dipalmitoylphosphatidylglycerol，DPPG))、胆固醇和甘油三酯(例如，三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯)组成的多元泡状颗粒悬浮液。
Figure GDA0001394955670000181
悬浮液包含约97重量％的布比卡因水溶液和约3％的脂质，并且被预期为完全生物可降解的。所述
Figure GDA0001394955670000182
悬浮液悬浮于0.9重量％的生理盐水中用于注射。
如用相差显微镜所测量的，
Figure GDA0001394955670000183
颗粒的平均直径为约31.2±17.8微米。
Figure GDA0001394955670000184
颗粒的布比卡因含量分析为约261±18毫克每20毫升悬浮液，相当于悬浮液的约1.33重量％。因此
Figure GDA0001394955670000185
颗粒的布比卡因负载为悬浮液的约47.4±3.3重量％，市售的
Figure GDA0001394955670000186
颗粒含有约13±0.9毫克每毫升悬浮液的布比卡因。
在约37℃用在PBS中的渗析来测量布比卡因从市售
Figure GDA0001394955670000187
颗粒的释放动力学，结果显示在大约开始的50小时相对快速地初始释放了约10％的布比卡因，随后是300小时的释放了另外25％的布比卡因的较慢阶段；另外的50％所含有的布比卡因在随后的约100小时快速释放，然后是剩余的药物在随后的约300小时缓慢释放。总的来说，需要约800小时来释放全部的布比卡因。该高度非常规的释放动力学意味着或者布比卡因在
Figure GDA0001394955670000188
颗粒中的分布缺乏均一性，或者在不同尺寸和组成的
Figure GDA0001394955670000189
布比卡因中缺乏均质性。如上所述的平均直径的巨大变化也暗示了这种粒度均质性的缺乏。
还测试了
Figure GDA00013949556700001810
颗粒的抗痛觉活性。采用由施加于爪子跖面的约56℃的有害热刺激得到的在雄性S-D大鼠中的腿部缩回的延迟，来测试利用
Figure GDA00013949556700001811
实现的功能性坐骨神经阻滞的持续时间。爪子回缩的正常延迟为约2秒，而“最大感觉阻滞”表征为约12秒的延迟。紧邻重量约310克至约420克的成年雄性S-D大鼠的坐骨神经注入的约0.6毫升含有约7.8毫克的布比卡因的
Figure GDA00013949556700001812
(相当于约25毫克布比卡因每千克)的感觉阻滞，通过从注入到所述延迟回复到约7秒(回复到约2秒的注入前延迟的半途)的时间来确定。通过此标准，由
Figure GDA00013949556700001813
产生的感觉阻滞持续了约240分钟，而由用作对照的约0.5重量％布比卡因的0.6毫升溶液产生的感觉阻滞持续了约120分钟。
对比实施例2
此实施例描述了布比卡因从布比卡因聚酯微球(来自Purdue Pharma L.P.，斯坦福德(Stamford)，康涅狄格州)的释放动力学。
Purdue微球由封装了布比卡因的PLGA聚合物组成。所述微球在体内进行了测试，其包含含有约65:35比例的PLA:GA的PLGA，封装有所述微球的约75±2重量％的布比卡因和所述微球的约0.05重量％的地塞米松。地塞米松用于提高体内由微球导致的局部麻醉的持续时间至超过约1天。不过，包含地塞米松不会影响布比卡因在体外的释放动力学。
所述Purdue微球具有约76微米的平均直径。所述微球的释放动力学似乎依赖于PLA:GA之比。纯的PLA微球在小于约1天的时间内释放了约100％的布比卡因。相比之下，含有约50:50的PLA:GA比例的PLGA的微球以具有约2天的半衰期的近似一阶指数动力学释放了约100％的布比卡因。还可观察到存在初始的“突释”，其中在开始的几小时内释放了25％的布比卡因。此相同的突释也发生在含有约75:25比例的PLGA的微球上，接着是在大约随后的10天的相当均一的释放动力学，但最终此制剂仅传递了80％的所含药品。含有约65:35比例的PLGA的微球没有显示出突释，但也仅释放了大约80％的所负载的布比卡因。
利用热延迟对所述Purdue微球进行局部麻醉的测试。紧邻雄性S-D大鼠的坐骨神经注入约150毫克每千克的剂量的布比卡因实现了坐骨神经的阻滞。不含地塞米松的制剂的阻滞持续时间为约3小时至约6小时，但当以所述Purdue微球的约0.05重量％的浓度包含地塞米松时延长至约70小时至约100小时。由大鼠在其阻滞的腿上的承重的能力确定的运动阻滞，持续时间稍长，且也可通过包含地塞米松而大幅延长至约160小时。
观察到了由所述Purdue微球导致的局部炎症，其被认为与短暂的阻滞持续时间有关。这通过在羊肋间的胸神经周围注入所述Purdue微球得到了证实。通过以所述Purdue微球的约0.05重量％的浓度包含地塞米松延长了对覆盖胸廓的皮肤的有害掐捏的阻滞持续时间。约40毫克每千克或约8毫克每神经(因为对每个阻滞要注射5条神经)的剂量持续了约2±1天，并通过包含地塞米松增长至约10±3天。从注入了不含地塞米松的Purdue微球的组织提取的肌肉的组织学最早在注入之后的约7小时就显示出中性粒细胞(PMNs)的强烈入侵，并通过约4天演化为存在许多巨噬细胞的肉芽肿浸润。相比之下，注入了含有地塞米松的Purdue微球的组织的组织病理学基本正常。增长的阻滞持续时间与减少的局部炎症之间的关联性提供了对因果关系的支持。此关系表明，发炎区域周围的环境，例如，与未发炎的组织内约7.4的pH相比，约6.9至约7.2的微酸性的pH，降低了中性的、神经渗透性的布比卡因种类与带电的、神经非渗透性的种类(具有约8.1的碱性pH)的比例，因此降低了神经含量和阻滞的持续时间。
讨论
此讨论比较了实施例1的微球、对比实施例1的组合物和对比实施例2的微球的物理、化学和药物释放的特性，以及它们在临床前的动物研究中实现体内麻痹的能力，和它们降低实验性术后疼痛的能力。
对比实施例2的控释微球仅是由于在制剂中包含地塞米松作为第二活性药物成分而达到了所述释放曲线。实施例1的微球使用布比卡因作为微球制剂中的唯一活性药物成分，在24小时后展现出了持续若干天的大鼠的显著缓解的疼痛。
用对比实施例2的微球达到的药物负载水平与实施例1的微球的药物负载水平均相当高，分别为约75％和约60％。再者，给予每只动物的总药物剂量也相近，对比实施例2的微球为约150毫克每千克，实施例1的微球为约133.3毫克药物每千克。但是，对比实施例2的微球并没有报道过对慢性疼痛的效果，而实施例1的微球缓解了术后慢性疼痛约28天。因此，性能上的差异被认为是归因于影响布比卡因的生物可利用度和体内效力的持续时间的释放动力学的差异。
对比实施例2的微球的释放动力学的比较表明：约7天产生了体外约75％的布比卡因释放。相比之下，在实施例1的微球中，在约3天体外释放了75％的布比卡因。因此，释放的有效速率相差大于约2的倍数。然而，此平均差异与大约初始6至12小时的布比卡因的释放形成对比。对于对比实施例2的微球，体外观察到了“突释效应”，而实施例1的微球不具有显著的突释效应，而具有如上述针对图4所讨论的大约0.6至0.75毫克每小时的相对恒定的释放速率。与这些观测相符，认为降低突释效应可能延长了布比卡因的体内效力，尽管似乎并不存在降低突释效应能够影响慢性疼痛的暗示。
对于实施例1的微球，基于图2B的拉曼光谱数据和这些微球的低孔隙率(气体物理吸附数据)，遍及所述微球横截面的聚合物和布比卡因的均一分布被认为有助于实现布比卡因的相对恒定的释放速率。所述拉曼光谱与孔隙率的数据还符合布比卡因释放的基于表面侵蚀和扩散的机理，由相对良好的符合用于基于扩散的控释系统的具有约0.985的R2值的具有Higuchi模型的公式而支持的推论。
还将对比实施例1的组合物注入兔子和狗，并在随后的若干天测量布比卡因的血药浓度。在背部中间线周围的左侧和右侧处注入皮下剂量，以约9、18和30毫克每千克的浓度包含布比卡因，以约25毫克每毫升的不同体积或稀释度来输送。由单一剂量注入9、18和30毫克每千克，兔中的血浆布比卡因分别达到了约213±145、147±60和94±45纳克每毫升的峰值。给药剂量与所达到的血浆浓度之间的反比关系可能是起因于使用不同的体积和稀释度以输送不同的剂量，影响了不同剂量的皮下传播的表面与体积的比例和对局部血管紧张度有不同效力的局部浓度，并导致了药物的迁移。峰值血浆浓度值发生在以约9毫克每千克和约18毫克每千克的剂量分别注入之后约1小时至约4小时，和在约30毫克每千克的剂量之后约26±24小时。
由于它们的更大的重量，以更高的总剂量对狗进行了类似的皮下注射，结果分别导致了约488±335、560±299和633±280纳克每千克的布比卡因峰值血浆浓度，约9、18和30毫克每千克的单次注入。约9毫克每千克和约18毫克每千克的剂量导致了在约0.5小时的血浆峰值，以及约30毫克每千克的剂量导致了在约48±30小时的峰值。
因此，无论对比实施例1的组合物还是对比实施例2的微球对治疗慢性疼痛均不具有任何的影响。即使对比实施例1的组合物和对比实施例2的微球提供了布比卡因的持续释放，但它们在完全释放布比卡因(在开始的几天之后发生)之后对对减轻疼痛没有效果。仅仅如上所述的实施例1的微球显示出具有大致贯穿28天的对慢性疼痛的效果。实施例3中收集的数据证明了实施例1的微球具备意想不到的用于治疗慢性疼痛的特性，所述特性不能由对比实施例1的组合物、对比实施例2的微球以及其它布比卡因缓释制剂得到。
应当理解的是，以上公开的特征和其它的特征和功能，或它们的替代方式，可被根据需要组合成许多其它不同的体系或应用。还有各种目前无法预期的或意料不到的替代方式、修改方式、变型或改进可随后由本领域技术人员制成，它们也意图由所附的权利要求所涵盖。关于任何特定的顺序、数量、位置、尺寸、形状、角度、或材料，除非在权利要求中明确地叙述，权利要求的步骤或组分不应从说明书或任何其它权利要求中暗示或引入。

Claims (4)

1.一种微球，其包含：
至少一种生物可降解聚合物和至少一种局部麻醉剂；
其中，所述至少一种生物可降解聚合物为聚(乳酸-共-乙醇酸)，且；所述聚(乳酸-共-乙醇酸)以75:25的比例包含聚乳酸和乙醇酸；
壳，该壳具有所述微球表面积的1％至60％的孔隙率；
其中，75％的所述至少一种局部麻醉剂经72小时释放，且80％至90％的所述至少一种局部麻醉剂经120小时释放，由此缓解慢性疼痛至少28天，
其中，所述至少一种局部麻醉剂为布比卡因，
其中，所述至少一种局部麻醉剂的存在量为所述微球的60重量％，
其中，所述微球是具有55微米至85微米的平均直径的均匀的球体，
其中，在所述微球中，所述聚(乳酸-共-乙醇酸)/布比卡因的分布是均匀的。
2.如权利要求1所述的微球在制备用于治疗慢性疼痛的药物或医疗器件中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述医疗器件通过以下方法制备：形成包含所述微球的悬浮液，以及
在医疗器件的至少一部分上沉积所述悬浮液以在其上形成膜，所述膜包含所述微球的颗粒。
4.一种微球，其包含：
至少一种生物可降解聚合物和至少一种局部麻醉剂；
其中，所述至少一种生物可降解聚合物为聚(乳酸-共-乙醇酸)，且；所述聚(乳酸-共-乙醇酸)以75:25的比例包含聚乳酸和乙醇酸；
壳，该壳具有所述微球表面积的1％至60％的孔隙率；
其中，所述至少一种局部麻醉剂在初始的120小时基本上线性释放，由此缓解慢性疼痛至少28天，
其中，所述至少一种局部麻醉剂为布比卡因，
其中，所述至少一种局部麻醉剂的存在量为所述微球的60重量％，
其中，所述微球是具有55微米至85微米的平均直径的均匀的球体，
其中，在所述微球中，所述聚(乳酸-共-乙醇酸)/布比卡因的分布是均匀的。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10449152B2 (en) * 2014-09-26 2019-10-22 Covidien Lp Drug loaded microspheres for post-operative chronic pain
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
CN106344521B (zh) * 2016-09-30 2019-10-25 沈阳药科大学 一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备及其应用
US11491265B2 (en) 2017-02-22 2022-11-08 Cornell University Mechanical vacuum dressing for mechanically managing, protecting and suctioning small incisional wounds
US9943466B1 (en) 2017-05-09 2018-04-17 Research Triangle Institute Biocompatible dental putty formulations for controlled release of bupivacaine
US11167034B2 (en) 2017-06-13 2021-11-09 The University Of British Columbia Polymeric paste compositions for drug delivery
AU2018345844B2 (en) 2017-10-06 2024-03-07 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
WO2019109065A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 The Children's Medical Center Corporation Covalent anesthetic-polymer conjugates for prolonged local anesthesia
US11839527B2 (en) 2017-12-06 2023-12-12 Cornell University Manually-operated negative pressure wound therapy (NPWT) bandage with improved pump efficiency, automatic pressure indicator and automatic pressure limiter
EP3793536A1 (en) * 2018-05-12 2021-03-24 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable polymer depots for the controlled release of therapeutic agents
WO2020039227A1 (en) * 2018-08-19 2020-02-27 Jahanjoo Roghayeh An absorbable scaffold containing slow-release lidocaine
US20230130180A1 (en) 2020-01-10 2023-04-27 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain by administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions
US20230080593A1 (en) 2020-01-10 2023-03-16 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain by subarachnoid administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions
EP4138783A4 (en) * 2020-04-22 2024-04-10 Scienture Inc LONG-ACTING BUPIVACAIN MICROSPHERE FORMULATIONS
US11617720B2 (en) 2020-05-08 2023-04-04 M. Technique Co., Ltd. Main agent uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same
US11285109B2 (en) 2020-05-08 2022-03-29 M. Technique Co., Ltd. Microsphere comprising PLGA or PLA in which a biologically active substance is uniformly dispersed and a sustained release formulation comprising the same
EP4147720A4 (en) 2020-05-08 2023-04-26 M. Technique Co., Ltd. MICROPHONES WITH A UNIFORMLY DISPERSED BIOACTIVE SUBSTANCE AND PREPARATION WITH DELAYED RELEASE CONTAINING THEM
EP4274573A1 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hip pain with sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN117320696A (zh) 2021-03-19 2023-12-29 帕西拉制药股份有限公司 通过给予缓释脂质体麻醉组合物治疗儿科患者的疼痛
US11918565B1 (en) 2022-11-03 2024-03-05 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364200A (en) 1960-03-28 1968-01-16 Johnson & Johnson Oxidized cellulose product and method for preparing the same
DE2415728A1 (de) 1973-04-13 1975-01-02 Teijin Ltd Traegerfuer fluessiges lichtempfindliches hharz
US3939068A (en) 1973-12-06 1976-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process for treating waste water containing cellulose nitrate particles
US4064062A (en) 1975-12-15 1977-12-20 Colgate-Palmolive Stabilized activated percompound bleaching compositions and methods for manufacture thereof
US4416698A (en) 1977-07-26 1983-11-22 Akzona Incorporated Shaped cellulose article prepared from a solution containing cellulose dissolved in a tertiary amine N-oxide solvent and a process for making the article
US4166800A (en) 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4278790A (en) 1978-07-31 1981-07-14 Hopkins Agricultural Chemical Co. Novel cellulose solutions
US4302252A (en) 1979-07-25 1981-11-24 International Telephone And Telegraph Corp. Solvent system for cellulose
US4282236A (en) 1979-11-07 1981-08-04 Beecham Group Limited β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates
US6217911B1 (en) 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
JPS60214728A (ja) 1984-04-06 1985-10-28 Unitika Ltd 生理活性物質徐放性材料
US4626253A (en) 1984-10-05 1986-12-02 Johnson & Johnson Products, Inc. Surgical hemostat comprising oxidized cellulose
US5306500A (en) 1988-11-21 1994-04-26 Collagen Corporation Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5550187A (en) 1988-11-21 1996-08-27 Collagen Corporation Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation
US5057334A (en) 1990-07-13 1991-10-15 Ort's Inc. Process for recovery of cellulose
US5410016A (en) 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
JP3170059B2 (ja) * 1992-08-25 2001-05-28 誠 大塚 リン酸カルシウム系薬物徐放体及びその製造方法
US5922340A (en) * 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5700485A (en) * 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
AU5895994A (en) * 1993-10-04 1995-05-01 Mark Chasin Controlled release microspheres
RU2136319C1 (ru) 1993-12-23 1999-09-10 Джонсон энд Джонсон Медикал, Инк. Биоабсорбируемое хирургическое гемостатическое средство и способ его получения (варианты)
JPH08277216A (ja) 1995-02-09 1996-10-22 Makoto Otsuka 粉末剤および薬物の放出速度制御方法
US5752974A (en) 1995-12-18 1998-05-19 Collagen Corporation Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body
WO1997022371A1 (en) 1995-12-18 1997-06-26 Collagen Corporation Crosslinked polymer compositions and methods for their use
US5747060A (en) * 1996-03-26 1998-05-05 Euro-Celtique, S.A. Prolonged local anesthesia with colchicine
WO1997049391A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Euro-Celtique, S.A. Methods for providing safe local anesthesia
US6500777B1 (en) 1996-06-28 2002-12-31 Ethicon, Inc. Bioresorbable oxidized cellulose composite material for prevention of postsurgical adhesions
TW308613B (en) 1996-08-19 1997-06-21 Jyi-Shyang Wang Manufacturing method and device for carbon fabric absorbent
US7009034B2 (en) 1996-09-23 2006-03-07 Incept, Llc Biocompatible crosslinked polymers
US6433154B1 (en) 1997-06-12 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Functional receptor/kinase chimera in yeast cells
DE19742165A1 (de) 1997-09-24 1999-04-01 Cellcat Gmbh Verfahren zur Herstellung von Cellulosepartikeln
DE19757958A1 (de) 1997-12-24 1999-07-01 Lurgi Zimmer Ag Verfahren zur Herstellung einer Cellulosecarbamatlösung
KR100289471B1 (ko) 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6156677A (en) 1998-03-25 2000-12-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Cellulose-Based medical packaging material sterilizable by oxidizing gas plasma
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
US6605294B2 (en) 1998-08-14 2003-08-12 Incept Llc Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels
US6818018B1 (en) 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
US7347850B2 (en) 1998-08-14 2008-03-25 Incept Llc Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
US6179862B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
US6703047B2 (en) 2001-02-02 2004-03-09 Incept Llc Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use
WO2000009199A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
US6152943A (en) 1998-08-14 2000-11-28 Incept Llc Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels
US6514534B1 (en) 1998-08-14 2003-02-04 Incept Llc Methods for forming regional tissue adherent barriers and drug delivery systems
EP1137373A4 (en) 1998-12-04 2004-05-19 Chandrashekhar P Pathak BIOCOMPATIBLE, CROSSLINKED POLYMERS
US6627749B1 (en) 1999-11-12 2003-09-30 University Of Iowa Research Foundation Powdered oxidized cellulose
ES2391763T3 (es) 2000-04-07 2012-11-29 Collagen Matrix, Inc. Dispositivo de embolización
AU782756B2 (en) 2000-05-12 2005-08-25 Systagenix Wound Management Ip Co. B.V. Solid composition exhibiting selective binding to dissolved iron
ATE405352T1 (de) 2000-05-16 2008-09-15 Univ Minnesota Partikelerzeugung für einen hohen massedurchsatz mit einer mehrfachdüsenanordnung
US7595392B2 (en) 2000-12-29 2009-09-29 University Of Iowa Research Foundation Biodegradable oxidized cellulose esters
EP1363602A4 (en) * 2001-01-25 2006-01-11 Euro Celtique Sa LOCAL ANESTHESIA, AND METHOD OF USE
US7247338B2 (en) 2001-05-16 2007-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Coating medical devices
US7649089B2 (en) 2001-12-06 2010-01-19 University Of Iowa Research Foundation Biodegradable oxidized cellulose esters and their uses as microspheres
AU2003245750A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Alpenstock Holdings Limited Use of polyanhydroglucuronic acid comprising microdispersed oxidised cellulose as immunomodulator
US6982013B1 (en) 2003-03-17 2006-01-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Electrostatic charge dissipation compositions including energetic particles
US7214727B2 (en) 2003-06-30 2007-05-08 Hyosung Corporation Solution containing cellulose dissolved in N-methylmorpholine-N-oxide and high tenacity lyocell multifilament using the same
WO2005047339A1 (en) 2003-10-28 2005-05-26 University Of Iowa Research Foundation Biodegradable oxidized cellulose esters and their uses as microspheres
US20050175709A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Baty Ace M.Iii Therapeutic microparticles
CN1679515A (zh) * 2004-04-06 2005-10-12 孙永海 镇痛药物缓释高分子微球及制备方法
US20060008505A1 (en) 2004-07-08 2006-01-12 Brandon Gerard J Product
US7229690B2 (en) 2004-07-26 2007-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Microspheres including nanoparticles
FR2873700B1 (fr) 2004-07-29 2006-11-24 Centre Nat Rech Scient Cnrse Procede d'oxydation controlee de polysaccharides
US7645874B2 (en) 2004-08-05 2010-01-12 Xylos Corporation Cellulose oxidation by nitrogen dioxide in a perfluorinated tertiary amine solvent
DE102004058119A1 (de) 2004-12-02 2006-06-08 Daimlerchrysler Ag Poröse SiC-Körper mit Mikrokanälen und Verfahren zu deren Herstellung
US7611494B2 (en) 2005-02-08 2009-11-03 Confluent Surgical, Inc. Spray for fluent materials
DE102005017733A1 (de) 2005-04-15 2006-10-19 Basf Ag Löslichkeit von Cellulose in ionischen Flüssigkeiten unter Zugabe von Aminbase
JP5399891B2 (ja) 2006-03-13 2014-01-29 エリオット・キャピタル・インベストメンツ・ザ・サード・リミテッド 酸化微生物セルロースおよびその使用
US7709631B2 (en) 2006-03-13 2010-05-04 Xylos Corporation Oxidized microbial cellulose and use thereof
US8062673B2 (en) 2006-04-11 2011-11-22 E I Du Pont De Nemours And Company Process for embolization using swellable and deformable microspheres
US8252339B2 (en) 2006-04-11 2012-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Medical treatment applications of swellable and deformable microspheres
WO2007140573A1 (en) 2006-04-24 2007-12-13 Axcelon Biopolymers Corporation Nanosilver coated bacterial cellulose
JP5345141B2 (ja) 2007-06-25 2013-11-20 大塚製薬株式会社 コア／シェル構造を有するマイクロスフェア
EP2022802B1 (de) 2007-08-10 2017-03-22 Dow Global Technologies LLC Nanopartikel aus geringfügig oxidierter Cellulose
US8470360B2 (en) 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
EP2222284B1 (en) 2007-11-19 2020-07-01 Capsulated Systems Inc. Prolonged release of local anesthetics using microparticles and surgery applications
US8629172B2 (en) * 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US8033483B2 (en) 2008-04-25 2011-10-11 Confluent Surgical Inc. Silicone spray tip
US8408480B2 (en) 2008-04-25 2013-04-02 Confluent Surgical, Inc. Self-cleaning spray tip
US8210453B2 (en) 2008-09-12 2012-07-03 Confluent Surgical, Inc. Spray applicator
WO2010118285A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method of dissolving an oxidized polysaccharide in an aqueous solution
US8524887B2 (en) 2009-04-15 2013-09-03 Eastman Chemical Company Regioselectively substituted cellulose esters produced in a tetraalkylammonium alkylphosphate ionic liquid process and products produced therefrom
ES2445164T3 (es) 2009-10-06 2014-02-28 Regents Of The University Of Minnesota Microesferas de embolización bioreabsorbibles
US20110293690A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Tyco Healthcare Group Lp Biodegradable Polymer Encapsulated Microsphere Particulate Film and Method of Making Thereof
WO2012034049A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Implantable medical devices having double walled microspheres
CN101961316B (zh) * 2010-09-20 2012-02-01 中国人民解放军第三军医大学 一种lid-peg-plga缓释纳米微球及其制备方法
WO2012045094A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Derivation of fibrochondrocytes from progenitor cells
US8518440B2 (en) 2010-12-21 2013-08-27 Confluent Surgical, Inc. Biodegradable osmotic pump implant for drug delivery
DE102011008576A1 (de) 2011-01-11 2012-07-12 Devad Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung einer schwingenden Bewegung einer Masse
CN103703079B (zh) * 2011-06-09 2016-05-18 新加坡科技研究局 核-壳微球
EP2726512B1 (en) 2011-06-29 2017-10-11 Covidien LP Dissolution of oxidized cellulose
US20130156935A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Rachit Ohri Methods for Coating Medical Devices
CA3174824A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Heron Therapeutics, Inc. Long-acting polymeric delivery systems
US10449152B2 (en) * 2014-09-26 2019-10-22 Covidien Lp Drug loaded microspheres for post-operative chronic pain

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