CN104606129B - 罗哌卡因长效注射用温敏凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗哌卡因长效注射用温敏凝胶及其制备方法，该凝胶包括主药罗哌卡因、盐酸罗哌卡因或甲磺酸罗哌卡因；丙交酯与乙交酯摩尔比2～3:1，PEG分子量1000的PLGA‑PEG‑PLGA共聚物，PEG占共聚物总质量的18～30％；注射用水、生理盐水或pH调节溶液。制备方法是先将共聚物在溶剂中溶胀充分，再加主药，经滤膜除菌。该温敏凝胶给药方便，在体温下迅速胶凝而发挥缓释作用，药物在体外12h释放≤35～45％，48h释放≥65％～75％，72h释放≥80％，符合局麻药物术后单次注射持续镇痛48h的设计要求。药效学研究表明罗哌卡因温敏凝胶组能显著延长药效维持时间，可持续发挥48h的镇痛作用。
Description
技术领域
本发明涉及罗哌卡因长效注射用温敏凝胶及其制备方法。
背景技术
术后疼痛可导致心血管系统负担增加，使肺顺应性、通气功能和血氧合功能降低等，从而诱发多种并发症。术后急性疼痛如果不能在初始状态下被控制，还可能发展为持续半年至数年的慢性疼痛，有效的术后镇痛能为手术病人的康复提供更有利的条件。
术后疼痛可持续48～72h，而这个时间段的疼痛是最难控制的，局部应用麻醉药是一种最直接的术后镇痛方法，但临床应用的局麻药半衰期短，需要4～6h给药一次，目前主要通过间断性持续滴注和通过体内植入导管持续给药的方式维持药效，间断性持续滴注所引起的血药浓度波动，不仅影响了疗效，而且增加毒副作用发生的几率。而后一种给药方式虽能持续作用于疼痛部位，但却需要较昂贵的设备及连续监护，且长时间留置导管容易引起感染或导管移位。开发能延缓药物释放，延长作用时间的局麻药缓释制剂是施行舒适医疗迫切需要解决的问题。
罗哌卡因(Ropivacaine)，化学结构式如下，临床上主要用其盐酸盐和甲磺酸盐。
罗哌卡因是新型酰胺类局麻药，为纯左旋构象，化学结构类似于布比卡因，但因其有适中的脂溶性，在相同浓度和剂量下，罗哌卡因比布比卡因具有更小的心血管及中枢神经毒性；在低浓度下罗哌卡因具有感觉、运动分离阻滞作用，常用于术后镇痛。罗哌卡因血浆半衰期只有1.8h，需要持续注射给药才能获得满意的镇痛效果。为了延长给药间隔，开发能发挥48h镇痛作用的局部注射用长效制剂具有重要的临床应用意义。
目前有关罗哌卡因局部注射用长效制剂涉及的技术主要有：多囊脂质体技术、微球技术和原位成型技术。
(1)多囊脂质体技术：多囊脂质体(multivesicular liposomes,MVL)是由荷负电的磷脂、中性脂质、兼性磷脂(磷脂酰胆碱)和一种辅助膜材(主要为胆固醇)，通过乳化溶剂挥发法制备的具有“泡沫状矩阵”结构的新型脂质体。MVL独特的结构使其具有良好的缓释效应。多囊脂质体研究开发仍然存在一些问题，如制备工艺复杂；在贮存过程中易出现聚集和泄露，易影响药物的稳定性；MVL多为混悬液，不利于保存和运输等。徐盛杰等报道了采用复乳化法制备盐酸罗哌卡因多囊脂质体：称取处方量磷脂、胆固醇和三油酸甘油酯溶于氯仿-乙醚的有机溶剂中(油相),加入等体积含有葡萄糖的盐酸罗哌卡因溶液(第一水相)，用高剪切分散乳化机在10000r/min的条件下剪切分散8min得W/O型初乳；加入一定体积的含有40mmol/L赖氨酸的4％葡萄糖溶液(第二水相)，于4000r/min条件下剪切分散形成W/O/W型复乳；将复乳转移至含有一定体积第二水相的平底锥形瓶中,通入氮气除去有机溶剂，即得。采用上述方法的盐酸罗哌卡因多囊脂质体体外24h的释放度大于80％，大鼠皮下注射的体内药代动力学研究虽然显示和溶液剂相比，达峰时间、T1/2、MRT延长，但是由于缺少药效学评价，无法证实其体内是否能够持续发挥镇痛作用。
(2)微球(microsphere)技术：以天然高分子材料(如明胶)或合成高分子材料(乳酸羟基乙酸共聚物)为载体材料，通过交联固化法或乳化溶剂挥发法将药物包裹固化于高分子材料中而得的粒径在1到几百微米的球状实体。材料完全降解以及药物完全释放所需要的时间显著长于药效需要维持的时间，这也是微球制剂作为局麻药物缓释载体的局限性。此外，从微球的制备工艺来看，整个过程中有多个工艺参数需要控制，这在一定程度上影响了工艺的重现性，而且制备过程中所残留的有机溶剂在一定程度影响了制剂的安全性，去除有机溶剂残留也增加了生产成本。
赵峰等采用乳化-交联法制备盐酸罗哌卡因明胶微球，外科植入手术法给药将其植入大鼠坐骨神经，观测其镇痛持续时间及其对运动的影响。结果盐酸罗哌卡因明胶微球的载药量为21.4％，体内药效学显示盐酸罗哌卡因明胶微球可持续发挥4小时以上的镇痛作用。该项研究存在镇痛作用持续时间短的缺陷。
田洪居等以乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA))为载体材料，采用乳化溶剂挥发法制备了盐酸罗哌卡因PLGA微球，微球的包封率为58.05％，载药量为6.067％，12h罗哌卡因累积释放率达到24％,192h累积释药率达82％，微球释药半衰期为60.16h，将载药PLGA微球置入小鼠坐骨神经旁，可以使小鼠的感觉和运动阻滞作用持续48h。盐酸罗哌卡因PLGA微球虽然可以使药效维持48h，但是由于载体材料需要一个月才能完全降解，而药物在后期的释放主要是通过材料的降解溶蚀而实现的，因此在需要药物发挥镇痛作用的术后48～72h以后，体内依然有部分药物没有从微球中释放出来。
(3)原位成型(in situ forming)技术：将药物和聚合物溶于或分散在适当的溶剂中，通过局部注射植入给药，在机体内由于溶剂的扩散、温度的改变等使聚合物溶解度发生变化而形成固体或半固体的药物贮库，持续缓慢释放药物。
①溶剂扩散机制：高申等将PLGA及盐酸罗哌卡因溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和聚乙二醇400或三乙酸甘油酯(triacetin,TA)或苯甲酸苄酯(BB)组成的溶剂系统中，该制剂接触到释放介质(或体内组织液)后，溶剂NMP与水的互溶性，使其迅速向外界扩散，快速的相分离使聚合物PLGA沉淀下来。该项研究盐酸罗哌卡因在体内外的释药时间可达14d，大鼠坐骨神经给药后对感觉的阻滞作用可持续48～72h，对运动的阻滞作用可持续12～24h。此项研究和PLGA微球制剂类似，也存在释药后期释放速度太慢的缺点，此外这种凝胶制剂在制备中使用了NMP，而最近几年欧洲及美国的研究显示NMP积蓄毒性或有致癌可能，结论暂未肯定。因此通过溶剂扩散机制而形成的原位凝胶应用的安全性还有待进一步评价。
②温敏胶凝机制：以温度敏感型聚合物为载体制备的含药凝胶在室温下为自由流动的液体，易于保存，使用方便；当温度升高至胶凝温度(人体正常温度)时，形成物理交联的凝胶，从而达到减缓药物释放的目的。
目前国内外有关盐酸罗哌卡因注射用温敏凝胶的研究报道非常少，国内学者以泊洛沙姆作为温敏材料，以冷法制备盐酸罗哌卡因凝胶，但是该项研究未涉及释放度以及药效学评价等内容。Foley等通过碱化方式将盐酸罗哌卡因转化成难溶性的罗哌卡因，并将其与地塞米松配伍，以壳聚糖温敏性凝胶作为载体，制备了罗哌卡因地塞米松缓释制剂，体外96h仅释放40％，大鼠体内注射后7d在坐骨神经周围依然可见部分残留的凝胶。该制剂经大鼠坐骨神经周围注射虽然能够发挥48h的感觉和运动神经阻滞作用，但依然存在药物释放速度过慢的缺陷。
乔明曦以丙交酯、乙交酯和聚乙二醇为单体化合物，合成了丙交酯/乙交酯摩尔比例介于6/1～15/1的具有适宜相转变温度的温敏型聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯(PLGA-PEG-PLGA)嵌段共聚物，该共聚物水溶液的相转变温度介于30～37℃之间。共聚物对难溶性药物吲哚美辛等具有较好的增溶作用，但对激素类药物雌二醇和炔诺酮的增溶能力却非常有限。(注射用温敏型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物合成及其应用研究，乔明曦，沈阳药科大学博士学位论文，2005年)。但是这种PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物并不适合作为罗哌卡因的缓释材料，实验表明，该嵌段共聚物在大鼠注射部位第4周仍然可以清晰地观察到聚合物凝胶的存在，不能满足局麻药物术后镇痛48h的目标要求。
发明内容
为了延长罗哌卡因给药间隔，减少导管留置所带来的不便和安全隐患，针对罗哌卡因现有缓释技术中存在的制备工艺复杂、有机溶剂残留、包封率较低、释药速度不理想等问题，本发明提供了一种罗哌卡因长效注射用温敏凝胶。
本发明提供的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶，成分包括：主药，PLGA-PEG-PLGA共聚物和溶剂；主药为罗哌卡因、盐酸罗哌卡因或甲磺酸罗哌卡因；PLGA-PEG-PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为2～3:1，聚乙二醇数均分子量为1000，聚乙二醇(PEG)占PLGA-PEG-PLGA共聚物总质量的18％～30％；溶剂为注射用水、生理盐水或pH调节溶液。
PLGA-PEG-PLGA共聚物，又称聚丙交酯-乙交酯/聚乙二醇三嵌段共聚物，或(聚(乳酸-乙醇酸)聚乙二醇三嵌段共聚物，是以聚乙二醇引发丙交酯和乙交酯开环共聚而成的聚合物。经过试验发现，丙交酯与乙交酯的摩尔比为2～3:1、聚乙二醇数均分子量为1000、聚乙二醇(PEG)占PLGA-PEG-PLGA共聚物总质量的18％～30％的PLGA-PEG-PLGA共聚物能够与罗哌卡因，或其盐酸盐，或其甲磺酸盐形成良好的温敏凝胶体系，在室温下为自由流动的液体，给药十分方便，在体温下则迅速胶凝而发挥缓释作用，凝胶多孔的内部结构使药物在释放后期更容易扩散出来，而且加快了载体材料在体内降解，克服了以往研究药物完全释放以及载体材料完全降解所需要的时间远大于48h的缺陷。并且PLGA-PEG-PLGA共聚物在体内可以最终代谢成二氧化碳和水，具有良好的生物可降解性和组织相容性。
优选地，上述罗哌卡因长效注射用温敏凝胶中，所述主药为盐酸罗哌卡因或甲磺酸罗哌卡因。盐酸罗哌卡因或甲磺酸罗哌卡因能在水中溶解，更有利于制备的温敏凝胶在期望的时间内将主药较完全地释放出来。
优选地，上述罗哌卡因长效注射用温敏凝胶中，凝胶体系的pH值为5～6。由于PLGA-PEG-PLGA共聚物与主药的水溶液pH为2.3左右，呈弱酸性，因此将pH调节至5～6，一方面可以降低由于凝胶的弱酸性所带来的局部刺激性，另一方面可以满足不同温度下主药在凝胶中具有良好的溶解性。
优选地，上述罗哌卡因长效注射用温敏凝胶中，所述pH调节溶液为pH＞7.5的磷酸盐缓冲液。以pH＞7.5的磷酸盐缓冲液作为溶剂可以使凝胶的pH调至5～6，并且具有一定的缓冲能力，同时避免药物在凝胶溶液中析出。
优选地，上述罗哌卡因长效注射用温敏凝胶中，按质量百分比计，主药1％～5％，PLGA-PEG-PLGA共聚物5％～30％，溶剂余量。该优选的用量比可以使凝胶在室温下呈自由流动的液体状态，便于注射；在人体正常温度左右胶凝，发挥药物缓释作用。
更优选地，上述罗哌卡因长效注射用温敏凝胶中，按质量百分比计，主药1％～5％，PLGA-PEG-PLGA共聚物10％～25％，溶剂余量。该进一步优选的用量比不仅使本品具有上述温敏特性，而且可以降低药物在初期的突释，同时增加药物在后期释放。
本发明还提供了一种上述罗哌卡因长效注射用温敏凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将PLGA-PEG-PLGA共聚物适量置于溶剂中，搅拌直至共聚物分散均匀，于4℃中保存至凝胶充分溶胀溶解，得到PLGA-PEG-PLGA共聚物溶液；
(2)将主药在搅拌下缓慢地加入步骤(1)所得的PLGA-PEG-PLGA共聚物溶液中，继续搅拌均匀即得罗哌卡因长效注射用温敏凝胶；
(3)将步骤(2)所得的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶通过0.2μm微孔滤膜过滤除菌。
该制备方法较现有技术中的其他缓释制剂，制备工艺简单，包封率高，且不含有任何有机溶剂，更安全环保经济。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明以PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶作为罗哌卡因或其盐的缓释载体，该凝胶在室温下为自由流动的液体，给药方便，在体温下迅速胶凝而发挥缓释作用，除给药方便外，还可以使药物在体外12h释放≤35～45％，48h释放≥65％～75％，72h释放≥80％，更符合局麻药物术后镇痛48h的设计目标。本发明所述的PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶，还具有以下优势：
(1)与多囊脂质体、微球制剂和原位溶剂扩散机制凝胶相比，制备工艺简单，包封率高，未使用任何有机溶剂，更安全环保经济。
(2)相比上述其他几种制剂，凝胶多孔的内部结构使药物在释放后期更容易扩散出来，而且加快了载体材料在体内降解，克服了药物完全释放以及载体材料完全降解所需要的时间远大于48h的缺陷。
(3)目前上市的罗哌卡因为盐酸盐和甲磺酸盐，本发明未将主药转化为难溶性的罗哌卡因，即在体内外获得理想的缓释效果。本发明与文献“A chitosan thermogel fordelivery of ropivacaine in regional musculoskeletal anesthesia.Biomaterials：2013,(34):2539～2546(Patricia L.Foley,Bret D.Ulery,Ho M.Kan,etal.)所提到的壳聚糖凝胶相比，制备工艺更简单，主药释放曲线更理想。参看文献中将水溶性较好的盐酸罗哌卡因转化成难溶性的罗哌卡因，虽然可以延缓药物的释放，但是也导致了药物在体外48h仅释放30％左右，96h释放不足40％。本发明未将主药转化成难溶性的碱，选择使用丙交酯与乙交酯的摩尔比为2～3:1的PLGA-PEG-PLGA共聚物，不仅简化了制备工艺，而且使药物在体外12h释放≤35～45％，48h释放≥65％～75％，72h释放≥80％，更符合局麻药物术后镇痛48h的设计目标。由于本发明在需要发挥镇痛作用的48h内具有较理想的释药速度，所以在大鼠体内获得明显的48h镇痛效果所需要的剂量为15mg/kg(按盐酸罗哌卡因计算)，大约为上述文献给药剂量的1/5。
(4)本发明所选择的温敏材料PLGA-PEG-PLGA共聚物，在体内可以最终代谢成二氧化碳和水，具有良好的生物可降解性和组织相容性。
附图说明
图1：盐酸罗哌卡因PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶的制备工艺流程图。
图2：盐酸罗哌卡因PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶在室温和37℃外观图。
图3：不同浓度的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液的溶胶-凝胶转变相图。
图4：盐酸罗哌卡因PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶的体外释放曲线。
图5：盐酸罗哌卡因溶液组、温敏凝胶组和生理盐水组在不同时间点大鼠机械缩足阈值。
图6：盐酸罗哌卡因溶液组、温敏凝胶组和合生理盐水组在不同时间点大鼠热痛阈值。
图7：盐酸罗哌卡因溶液组、温敏凝胶组和生理盐水组在不同时间点大鼠累积疼痛积分。
图8：注射盐酸罗哌卡因温敏凝胶组7d后注射部位肌肉组织学切片。
图9：注射生理盐酸7d后注射部位肌肉组织学切片。
图10：注射盐酸罗哌卡因溶液7d后注射部位肌肉组织学切片。
图11：注射盐酸罗哌卡因温敏凝胶组1h后注射部位切口照片。
图12：注射盐酸罗哌卡因温敏凝胶组7d后注射部位切口照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
称取PLGA-PEG-PLGA共聚物(丙交酯与乙交酯的摩尔比＝3:1，聚乙二醇质量百分比为25％，聚乙二醇数均分子量为1000，济南岱罡生物技术有限公司产品)2.5g置于烧杯中，加入8mL pH＝8的磷酸钠缓冲液(取Na2HPO4·12H2O5g，NaH2PO4·2H2O 0.16g，加水至1000mL)，搅拌直至聚合物分散均匀，于4℃冰箱中保存至凝胶充分溶胀后，即得PLGA-PEG-PLGA聚合物凝胶溶液。将0.15g盐酸罗哌卡因缓慢地加入溶胀完全的PLGA-PEG-PLGA聚合物凝胶溶液中，继续搅拌均匀，滴加上述pH 8的磷酸钠缓冲液至10mL刻度，即得含药的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶，最后通过0.2μm微孔滤膜过滤除菌。
按照本法制备的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶的相变温度为36.5℃，在室温下为自由流动的液体，在体温下迅速胶凝固化，见图2。
实施例2
称取PLGA-PEG-PLGA共聚物(丙交酯与乙交酯的摩尔比＝3:1，聚乙二醇质量百分比为24％，聚乙二醇数均分子量为1000，济南岱罡生物技术有限公司产品)2g置于烧杯中，加入8mL pH＝8的磷酸钠缓冲液(取Na2HPO4·12H2O15g，NaH2PO4·2H2O 0.5g，加水至1000mL)，搅拌直至聚合物分散均匀，于4℃冰箱中保存至凝胶充分溶胀后，即得PLGA-PEG-PLGA聚合物凝胶溶液。将0.15g盐酸罗哌卡因缓慢地加入溶胀完全的PLGA-PEG-PLGA聚合物凝胶溶液中，继续搅拌均匀，滴加上述磷酸钠缓冲液至10mL刻度，即得含药的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶，最后通过0.2μm微孔滤膜过滤除菌。
按照本法制备的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶的相变温度为35.8℃，在室温下为自由流动的液体，在体温下迅速胶凝固化。
实施例3
称取PLGA-PEG-PLGA共聚物(丙交酯与乙交酯的摩尔比＝2:1，聚乙二醇质量百分比为22％，聚乙二醇数均分子量为1000，济南岱罡生物技术有限公司产品)1.5g置于烧杯中，加入8mL pH＝8的磷酸钠缓冲液(取Na2HPO4·12H2O15g，NaH2PO4·2H2O 0.5g，加水至1000mL)，搅拌直至聚合物分散均匀，于4℃冰箱中保存至凝胶充分溶胀后，即得PLGA-PEG-PLGA聚合物凝胶溶液。将0.15g盐酸罗哌卡因缓慢地加入溶胀完全的PLGA-PEG-PLGA聚合物凝胶溶液中，继续搅拌均匀，滴加上述磷酸钠缓冲液至10mL刻度，即得含药的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶，最后通过0.2μm微孔滤膜过滤除菌。
按照本法制备的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶的相变温度为36.2℃，在室温下为自由流动的液体，在体温下迅速胶凝固化。
实施例4
采用试管倒转法测定不同浓度的PLGA-PEG-PLGA空白凝胶溶液发生相转变的温度。以水为溶剂，用实施例2的PLGA-PEG-PLGA共聚物配制一系列不同质量百分浓度的PLGA-PEG-PLGA空白凝胶溶液(5％，10％，15％，20％，25％)，取1mL置于玻璃试管中，然后置于水浴中，温度从20℃逐渐升温直到发生相变，当溶液形成凝胶并保持30s不流动判定此时的水浴温度即为凝胶的相变温度，记录温度，每个样品测定3次，取平均值。
PLGA-PEG-PLGA空白凝胶的相变温度有浓度依赖性，随着聚合物浓度的增加，相变温度降低，不同浓度的PLGA-PEG-PLGA溶液的溶胶-凝胶转变相图见图3。
实施例5
参照无膜扩散法测定药物从凝胶剂中的释放，取实施例2制备的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶1mL置于试管中，于恒温气浴震荡仪37℃下形成凝胶，10min后加入5mL生理盐水，随后将装有凝胶的试管放置恒温振荡仪中，将温度控制在37.0℃±0.5℃，转速为50r/min。整个溶出的过程将试管密封，以防止水分蒸发而影响实验结果。在设定的时间点取样，取样量4mL，同时补充4mL恒温的生理盐水介质，样品经合理稀释后，于HPLC测定，然后计算累计释放度，每个样品测定3次，取平均值，结果见图4。
实施例6
选取SD大鼠30只，200～250g，随机分为3组，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.2mL；B、盐酸罗哌卡因溶液组(简称RP溶液组)：切口附近注射浓度为1.5wt％盐酸罗哌卡因注射液，剂量为15mg/kg(按盐酸罗哌卡因计)；C、罗哌卡因长效注射用温敏凝胶组(简称RP温敏凝胶组)：切口附近注射浓度为1.5wt％盐酸罗哌卡因温敏凝胶(按照实施例2制备)剂量为15mg/kg(按盐酸罗哌卡因计)。此3组分别于术前2h测定各组大鼠累积疼痛评分、热痛阈值、机械缩足反射阈值作为基础值。
1.切口疼痛模型的制备：大鼠术前禁食6h、禁饮1h，将大鼠置入放有浸泡约0.3mL异氟醚液体棉球、容积为1L的透明玻璃杯中加盖，观其意识消失后，碘伏消毒大鼠左后足底，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于缝皮处A、B、C组在切口内分别注射对应的药物。整个手术操作过程约5min，并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒并涂抹少量红霉素软膏，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
2.机械缩足反射阈值测定
将大鼠置于底为1cm×1cm孔径铁丝网的透明有机玻璃箱中，适应环境15min，用电子式机械测痛仪的金属丝(直径0.4mm)刺激大鼠左后足底2、3趾骨间部位，当大鼠出现快速缩足、舔足或嘶叫动作时，停止加压，记录其压力值(g)，每只动物连续测量5次后，计算平均值，即为大鼠机械缩足反射阈值。每只大鼠于术前2h测定机械缩足反射阈值作为基础机械痛阈值,分别于术后2h、4h、6h、12h、24h、48h、72h、96h测定机械缩足反射阈值的变化。
与术前基础值相比，术后2h各组大鼠的机械缩足阈值显著降低(p<0.01)，术后2hRP温敏凝胶组与RP溶液组的机械缩足阈值明显高于生理盐水组(p<0.01)，RP温敏凝胶组与RP溶液组之间无显著性差异。术后4h～48h，RP溶液组在各时间点的机械缩足阈值降低，与生理盐水相比无明显差异；术后4h～48h，RP温敏凝胶组在各时间点机械缩足阈值显著高于RP溶液组和生理盐水组(p<0.01)。说明RP温敏凝胶组能明显提高大鼠术后的机械缩足阈值，在术后48h内与生理盐水组有显著性差异，在术后4h～48h内与溶液组相比有显著性差异。结果见图5。
3.热痛阈值的测定
将大鼠放在55±0.5℃热板上，从右后肢接触到出现踮脚、回缩、舔足、挣扎任一动作的时间计为后肢回缩时间(PWL)(秒表计时)，作为后肢痛阈指标。测量3遍,每次时间<40s，间隔10min，取其平均值。每只大鼠于术前2h测定热痛阈值作为基础热痛阈值,分别于术后2h、4h、6h、12h、24h、48h、72h、96h测定热痛阈值的变化。
与术前基础值相比，术后2h各组大鼠的热痛阈值显著降低(p<0.01)，术后2h RP温敏凝胶组与RP溶液组的热痛阈值明显高于生理盐水组(p<0.01)，RP温敏凝胶组与RP溶液组之间无显著性差异。术后4h～48h，RP溶液组热痛阈值降低，与生理盐水相比无明显差异；术后4h～48h，RP温敏凝胶组在各时间点的热痛阈值显著高于RP溶液组和生理盐水组(p<0.01或p<0.05)。说明RP温敏凝胶组能明显提高大鼠术后的热痛阈值，在术后48h内与生理盐水组相比有显著性差异，在术后4～48h内与RP溶液组相比有显著性差异。结果见图6。
4.切口疼痛评分的测定
切口前2h(基础值)及切口后2h、4h、6h、12h、24h、48h、60h、72h、96h对大鼠进行累积疼痛评分(CPS)，以此评估各组药物对大鼠术后疼痛的镇痛效果。观察和比较大鼠两后爪着地及负重情况(后爪被压迫发白表示负重)：后爪着地并且负重0分；后爪着地但不负重1分；后爪翘起不着地2分。每5分钟观察一次，每次一分钟，以1分钟内最常采取的姿势为标准，持续观察1小时，将分值累积相加即得此时段的累积疼痛评分值(0～24分)，以每一时段末作为时间记录标志。为免引起应激反应，所有过程均在温和、安静和避强光的环境中进行。
与术前基础值相比，术后2h各组大鼠的累积疼痛评分显著升高(p<0.01)。术后4h内RP溶液组的累积疼痛评分明显低于生理盐水组(p<0.01)，6h～48h后RP溶液组的累积疼痛评分与生理盐水组相比，无明显差异；术后48h内，RP温敏凝胶组在各时间点的累积疼痛评分明显低于生理盐水相(p<0.01)，术后4h～48h明显低于RP溶液组(p<0.01)。结果见图7。
综上所述，与生理盐水和RP溶液相比，按照实施例2制备的盐酸罗哌卡因温敏凝胶药效维持时间显著延长，可持续发挥48h镇痛效果。
实施例7
将实施例6中的大鼠在术后7d处死，取切口部位给药处的肌肉组织，用10％多聚甲醛溶液固定后，常规脱水及石蜡包埋，切片(5μm)，进行常规HE染色，光学显微观察肌肉组织反应。
结果显示生理盐水组、RP溶液组及RP温敏凝胶组三组的病理特征并无明显差异。注射温敏凝胶7d后，切口给药处周围的肌肉组织没有组织渗透液蓄积现象，仅见轻微炎症反应，表现为少数巨噬细胞和淋巴细胞的浸润现象，伴有轻度组织水肿，未见感染、组织细胞坏死及组织纤维化等反应，组织结构完整(图8)。同样生理盐水组(图9)和RP温敏凝胶组(图10)大鼠7d后切口处肌肉组织仅见轻微炎症反应，未见肌肉组织的变性和坏死等现象。实验结果表明盐酸罗哌卡因温敏凝胶具有良好的体内生物相容性。
实施例8
按照实施例6方法注射RP温敏凝胶，在注射完凝胶1h和7d后，切开伤口，观察注射部位是否有凝胶残留。结果显示注射凝胶1h后，在伤口注射部位可以见到肌肉表面附着半透明的凝胶(图11)，在注射凝胶7d后，注射部位附近未见明显的凝胶残留(图12)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (1)
1.一种罗哌卡因长效注射用温敏凝胶，其特征在于，成分由主药，PLGA‐PEG‐PLGA共聚物和溶剂组成；按质量百分比计，主药1％～5％，PLGA‐PEG‐PLGA共聚物10％～25％，溶剂余量；
主药为盐酸罗哌卡因或甲磺酸罗哌卡因；PLGA‐PEG‐PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为2～3:1，聚乙二醇数均分子量为1000，聚乙二醇占PLGA‐PEG‐PLGA共聚物总质量的18％～30％；溶剂为注射用水、生理盐水或pH调节溶液，所述pH调节溶液为pH＞7.5的磷酸盐缓冲液；
所述罗哌卡因长效注射用温敏凝胶中凝胶体系的pH值为5～6；
罗哌卡因长效注射用温敏凝胶的制备方法包括以下步骤：
(1)将PLGA‐PEG‐PLGA共聚物适量置于溶剂中，搅拌直至共聚物分散均匀，于4℃中保存至凝胶充分溶胀溶解，得到PLGA‐PEG‐PLGA共聚物溶液；
(2)将主药在搅拌下缓慢地加入步骤(1)所得的PLGA‐PEG‐PLGA共聚物溶液中，继续搅拌均匀即得罗哌卡因长效注射用温敏凝胶；
(3)将步骤(2)所得的罗哌卡因长效注射用温敏凝胶通过0.2μm微孔滤膜过滤除菌。
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