DK175756B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af partikler med vedvarende frigivelse af aktiv ingrediens og partikler fremstillet herved - Google Patents

Description

i DK 175756 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af partikler, der er indrettet til at frigive en effektiv mængde af aktiv ingrediens over en forudbestemt tidsperiode, idet partiklerne omfatter en eller flere aktive in-5 gredienser i blanding med en bioresorberbar og/eller bio-.—degraderbar polymer eller copolymer.

I denne beskrivelse er betegnelsen "aktiv ingrediens" benyttet til at betyde en vilkårlig terapeutisk aktiv sub-10 stans eller blanding, som fordelagtigt kan indgives til et menneske eller dyr af diagnostiske, heldbredelsesmæs-sige, mildnene, eller behandlingsmæssige formål eller til forhindring af sygdom.

15 Fremgangsmåder til fremstilling af mikropartikler som sammensætninger vedvarende frigivelse er kendte. I den kendte teknik er mikrokapsler og raikrosfærer beskrevet som farmaceutiske sammensætninger til vedvarende frigivelse af en eller flere aktive ingredienser.

20

Mikrokapsler opnås alment ved at suspendere eller opløse en polymer og/eller copolymer i en opløsning og dernæst afdampe opløsningsmidlet, idet mikrokapslerne dannes med en kerne med et temmeligt højt indhold af' aktiv ingre-25 diens omgivet af et overtræk med et temmelig højt indhold af polymer og/eller copolymer. Da fuldstændig elimination af opløsningsmiddel aldrig er mulig, indeholder mikrokapslerne mindst spor af opløsningsmidler i deres sammensætning, skønt indkapslingshastigheden med hensyn til den 30 aktive ingrediens på denne måde aldrig når 100%.

Mikrosfærer er mikropartikler der ligeledes alment dannes ved anvendelse af opløsningsmidler og udviser en mere regulær fordeling af den aktive ingrediens i polymeren; 35 det andet trin i deres dannelse, dvs. ekstrudering og formaling, implicerer dannelse af en uregelmæssig ekstern overflade og i alle tilfælde med en ikke-sfærisk form og

DK 175756 B1 I

tilstedeværelse af aktiv ingrediens på den eksterne over- I

flade, og uregelmæssigheden af denne overflade gør det H

ikke muligt at regulere sprængningseffekten præcist. End- I

videre, da opløsningsmidlet har været benyttet i det H

5 første trin, er en fuldstændig elimination af opløsnings- H

midlet i praksis umulig. H

I modsætning hertil fremstilles partiklerne ifølge den foreliggende opfindelsen, som kan kaldes mikrokugler, på

10 en tør måde uden brug af noget opløsningsmiddel. Den H

faste sammensætning, der opnås ved blanding af den aktive H

ingrediens og polymeren på en tør måde, fremstilles ved H

konventionelle teknikker, der er velkendte inden for det H

farmaceutiske område. Fordelingen af den aktive ingre- H

15 diens i polymeren er ca. den samme som defineret ovenfor H

for mikrosfærer. Efter formaling og sigtning suspenderes H

partiklerne i en gel under kraftig omrøring, hvorefter H

blandingen opvarmes med løbende regulering af temperatur H

og tid alt efter de anvendte bestanddele. De suspenderede H

20 partikler smelter, og de har på grund af overfladespæn- H

ding tendens til at blive sfæriske, hvis viskositeten af H

gelen er tilstrækkelig, idet viskositeten skal være såle- H

des, at agglomerering undgås. Denne operation kan kaldes H

"sfæronisering". Når sfæronisering er opnået, afkøles . · H

25 suspensionen meget hurtigt (ved dypning), og gelen disso- H

cieres ved tilsætning af et vaskemiddel, som hverken er H

et opløsningsmiddel for polymeren eller et opløsningsmid- H

del for den aktive ingrediens. Den glatte struktur af H

overfladen af mikrokuglerne sikrer, at vaskemidlet ikke H

30 tilbageholdes. H

Mikrokuglerne ifølge opfindelsen er bioresorberbare, H

ikke-irriterende farmaceutiske sammensætninger, der be- H

står af en eller flere aktive ingredienser, som er indgå- H

35 ende dispergerede i en bioresorberbar polymer, der er H

indrettet til at frigive en effektiv mængde aktiv ingre- H

diens over en forudbestemt tidsperiode. H

3 DK 175756 B1

Mikrokuglerne tillader forlænget frigivelse af aktive ingredienser over en reguleret tidsperiode fra de paren-terale indgiftssteder og minimerer hyppigheden og således ulempen og ubehaget, der er forbundet med konventionel 5 daglig injektion af formuleringer. Til forskel fra kon-v ventionelle depotinjektioner undergår mikrokuglerne ifølge den foreliggende opfindelse biodegradering i kroppen til normale eller i det væsentlige normale metabolske produkter. De er ikke reaktive overfor legemsvæv, og de 10 kan indrettes ved at regulere den gennemsnitlige molekylvægt i vægt og den gennemsnitlige molekylvægt i antal og til at undergå hydrolyse og til at frigive den aktive ingrediens fra depotet ved en ønsket hastighed.

15 Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af partikler, der er indrettet til at frigive en effektiv mængde aktiv ingrediens over en forudbestemt tidsperiode, idet partiklerne omfatter en eller flere aktive ingredienser i blanding med en bioresorberbar og/eller biodegra-20 derbar polymer eller copolymer og passende farmaceutiske tilsætningsstoffer, idet størrelsen af partiklerne er omfattet af specifikke grænser, og idet fremgangsmåden til fremstilling af partiklerne i en første fase indbefatter en processering af partiklerne ved sædvanlige måder, der 25 er velkendte indenfor området, omfattende et trin til blanding af komponenterne, et trin til tablettering og/eller ekstrudering af den resulterende blanding, et trin til formaling af den resulterende blanding, og et trin til at udvælge passende størrelsesintervaller for 30 partiklerne, hvori komponenterne i en første fase blandes i tør tilstand, og at denne første fase efterfølges af en anden fase, der består i at behandle de i den første fase opnåede partikler ved at suspendere disse under omrøring i en gel, som ikke er et opløsningsmiddel for nogen af 35 komponenterne og som har en viskositet ved 60 °C eller derover (den øvre temperaturgrænse defineres ved stabiliteten af komponenterne) enten fra ca. 40 til ca. 500 mPa

DK 175756 B1 I

s, når en hydrofil gel benyttes, eller fra ca. 3000 til I

ca. 12500 mPa s, når en hydrofob gel benyttes opvarmning H

af gelen til en temperatur der er tilstrækkelig til at H

smelte partiklerne, hvorved mikrokuglerne dannes afkøling H

5 af gelen og udvinding af mikrokuglerne ved filtrering. H

Gelviskositeten omfatter, fortrinsvis ved 60 °C eller H

derover, fra ca. 80 til ca. 200 mPa s, når en hydrofil H

gel benyttes, og fra 5000 til 11000 mPa s, når en hydro- H

10 fob gel benyttes, og i en foretrukken udførelsesform ved H

ca. 100 mPa s, når en hydrofil gel benyttes og ca. 9000 H

mPa s, når en hydrofob gel benyttes. H

Opfindelsen angår ligeledes de således fremstillede H

15 mikrokugler i en i det væsentlige sfærisk form og fattige H

på aktiv ingrediens på det eksterne overtræk. H

Farmaceutisk inerte tilsætningsstoffer som kan blive H

indført med polymeren eller copolymeren indbefatter PvP, H

20 mannitol, carbovoks, polyethylenglycoler, glycerider og H

ethylcellulose. H

Smeltningen foregår som tidligere omtalt ved en tempera- H

tur over glasovergangstemperaturen. F.eks. kan temperatu- H

25 ren for en D, L-mælkesyre-co-glycolsyrecopolymer (50:50) H

være 75 “C. Fremgangsmåden tilvejebringer klassiske tab- H

letter eller andre former, der er velkendte inden for det H

farmaceutiske område, som kan udskæres til længder på H

f.eks. 1 cm til formaling. Formalingen kan udføres med et H

30 nedfrossent formalingsapparat. H

Gelen kan være hydrofob eller hydrofil. Hydrofile geler H

er geler såsom PvP, carboxymethylcellulose, poloxamer og H

vand, de er egnede til hydrofobe aktive ingredienser og H

35 de er almindelige til industrielt brug. Omrøring skal op- H

retholdes under suspensionen af polymerblandingen med den H

aktive ingrediens i gelen i det væsentlige ved begyndel- H

5 DK 175756 B1 sen af processen for at dispergere partiklerne i gelen. Filtrering kan udføres gennem en 0,45 til 10 am PTFE-mem-bran f.eks. når fremstillingen involverer mikrokugler til injektion.

5 Λ I fremgangsmåden ifølge opfindelsen benyttes kun mekanis ke systemer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er forskellig fra sprøjteforstøvning, udfladningsbelægning, fluid bed belægning, mikroindkapsling ved coaservation og 10 mikroindkapsling ved afdampning af opløsningsmiddel, hvilke fremgangsmåder ikke fører til homogene mikrokugler.

Klasser af aktive ingredienser som kan benyttes i opfin-15 delsen omfatter midler, der påvirker det centrale nervesystem f.eks. narkotika såsom morfin; narkotikaantagonister såsom naloxon; antipsykotiske midler såsom natrium-pentobarbital og chlorpromazin; antidepressiver såsom imipraminhydrochlorid; stimulanter såsom methylphenadat 20 og niketamid; hallucinogener og analgetika såsom mumor-phanmeperidin og anorexigene midler.

Andre klasser er farmakodynamiske midler f.eks. antihy-pertensive midler såsom reserpin, og antianginale midler 25 såsom papaverin, og lægemidler til terapi af lungesygdomme såsom theophyllinethylendiaminsalte. Yderligere klasser er kemoterapeutiske midler såsom antiviral; anti-parasitiske midler såsom emetinhydrochlorid; antifungale midler såsom cyclohexemid; og antineoplastiske midler 30 såsom triethylenthiophosphoramid; midler der påvirker me-tabolske sygdomme og endocrine funktioner f.eks. prosta-glandiner; athersclerosiner såsom heparin; steroider og biologisk relateret forbindelser; polypeptider såsom bacitracin, polymyxin B sulfat; naturlige syntetiske hor-35 moner såsom progesteron; steroide og ikke-steroide anti-inflammatoriske midler såsom hydrocortison, og midler der påvirker thrombosis såsom krystallinsk trypsin; vitaminer

DK 175756 B1 I

såsom vitamin B12; antielliptiske midler såsom phenobar- H

bital, og lignende. Det skal forstås, at de specifikke H

lægemidler, der er nævnt ved navn, er illustrative og H

ikke begrænsende. H

Endocrine midler omfatter en særlig nyttig klasse af for- H

bindeiser i opfindelsen, og de kan defineres enten som

naturlige hormoner eller som syntetiske lægemidler, der i H

en vis udstrækning virker på samme måde eller som 10 antagoniserede naturlige hormoner såsom triptorelin eller

somatulin. Endocrine midler omfatter men er ikke begræn- H

set til både steroider og ikke-steroider, der fungerer H

som fertilitetsregulerende midler; progestogener, estro- H

gener, androgener, antiandrogener, corticoider, analbols- H

15 ke midler og anti-inflammatoriske midler. H

De vilkårlige biodegraderbare polymerer kan benyttes til H

formuleringen af mikrokuglerne. Illustrative med ikke be- H

grænsende eksempler omfatter: H

20

- homopolymerer og copolymerer af e-carprolacton H

- denatureret proteiner H

- homopolymerer og copolymerer af mælkesyre og glycolsyre H

- polyorthoestere H

25 - polyanhydrider H

- poly-Ø-smørsyre H

- polyphosphazener H

- polyalkylcyanoaceylater H

- polycetaler H

30 “ polysaccharider, cellulosepolymerer H

- polypeptider. H

Når glycol- eller mælkesyre benyttes til at fremstille I

polymeren, er det klart, at polymerens hydrolyseprodukter H

35 vil indbefatte glycol- eller mælkesyrer, som er normale H

metabolitter i kroppen. Når polymeren fremstilles ud fra H

andre forbindelser, der er listet ovenfor, vil hydrolyse- I

7 DK 175756 B1 produkterne være relateret i simpel struktur og vil ikke have skadelig eller uheldig virkning på kroppen.

< Polymerer og copolymerer, der er nyttige formuleringer af 5 opfindelsen, kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er beskrevet i US patentskrift nr. 2 203 316, US patentskrift nr. 2 758 987 og EP patentskrift nr. 0 244 144.

For opfindelsen har forskellige polymerparametre vist sig 10 at give en god fremstilling: - krystallinitet - mængde og type af katalysator - polymeriseringsgrad 15 - gennemsnitlig molekylvægt i vægt og i antal - polydispersivitetsværdien, som svarede til forholdet mellem den gennemsnitlige molekylvægt i vægt og antal,

og I

- glasovergangstemperturen, eller T .

20

Den sidstnævnte parameter er vigtig for smeltningen i et geleret transportmiddel. En regulering af mikrokuglens frigivelsesprofil er mulig med de ovennævnte polymerparametre.

25

De relative andele af den aktive ingrediens og polymeren kan varierer, over et bredt område afhængig af den ønskede effekt. Den aktive ingrediens kan være tilstede i en mængde, som vil blive frigjort over en reguleret tids-30 periode. Dette implicerer nødvendigvis en mængde aktiv ingrediens, der et større end den konventionelle enkeltdosis.

Andelene kan strække sig fra 1% aktiv ingrediens og 99% 35 polymer til 99% aktiv ingrediens og 1% polymer. Forhold som har vist gode resultater omfatter 1 del aktiv ingrediens til fra 10 til 30 dele polymer.

DK 175756 B1 I

farmakokinetiske resultater, der blev opnået ved brug af mikrokugleme ifølge H

opfindelsen, er usædvanlig gode sammenlignet enten med ikke-sfæriske par- H

tikler eller mikrokapsler, der blev fremstillet ved sædvanlige metoder. Mikro- I

kapsler udviste en frigivelsesprofil, som i det væsentlige består af to faser H

5 med en "plateau-fase" over en periode på 20 dage for triptorelin, når de blev H

indgivet parenteralt til rotter. Den første fase udgør en vigtig aktiv ingrediens- H

frigivelse på grund af udvaskning med fysiologisk væske. Den anden fase er H

en vedvarende frigivelse af en effektiv mængde af den aktive ingrediens med H

en plateau-fase. Varigheden af plateau-fasen afhænger af forbindelsen H

10 mellem aktiv ingrediens og polymer. I

Mikrokugleme ifølge opfindelsen udviser en begrænset spredningseffekt H

sammenlignet med ikke-sfæriske partikler og muliggør en fordelagtig vedvar- H

ende frigivelse af aktiv ingrediens i et vandigt fysiologisk miljø. H

En scanningelektronmikroskopisk undersøgelse viste, at overfladen af H

mikrokuglen er homogen uden ikke-mikroindkapslede aktive ingredienskrys- H

taller. I

20 Sammensætningen ifølge opfindelsen kan formuleres til injektion med injek- H

tionssprøjte i subcutant cellulært væv eller muskulært væv ved at sus- H

pendere mikrokugleme i et væsketransportmiddel. Egnede væsketransport- H

midler indbefatter vand, normal natriumchloridopløsning og olier såsom H

sesamolie, jordnødolie og vegetabilsk olie. Adjuvanter kan tilsættes hvis det H

25 er nødvendigt eller ønskeligt. Disse kan indbefatte dispergeringsmidler H

såsom polysorbat 80, fortykkelsesmidler såsom carboxymethylcellulose, - H

konserveringsmidler såsom chlorbutanol eller methylparaben eller propylpa- H

råben, og suspenderingsmidler såsom aluminiummonostearat. Andre adju- H

vanter såsom benzylalkohol kan ligeledes være indbefattet. H

9 DK 175756 B1

Opfindelsen vil bedre kunne forstås fra beskrivelsen af de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 5 1 dette eksempel og ligeledes i eksemplerne 2 til 4 og 7 til 13 blev benyttet et poly(lactid-co-glycolid) med følgende karakteristika: 10 - inherent viskositetsområdet for polymeren i chloroform (0,1% w/v): 0,1-5,0 dl/g - andel lactid (D,L eller L): 50 til 100% - andel glycolid: 0 til 50% i - gennemsnitlig molekylvægtområder 15 M : 1000 til 200 000 w M : 100 til 100 000 n - polydispersitetsværdiområde P: 2 til 10.

10 g poly(D,L-lactid-co-glucolid) 50/50 (n inh 0,4 dl/g i 20 chloroform (0,1% w/v), T^: 40 °C ved DSC Differentiel

Scanning Calorimetri)) blev formalet og blandet med 250 mg D-Trp6-LHHRH-acetat. Blandingen blev smeltet ved 75 °C. Tabletter blev formalet. Resulterende partikler med størrelser fra 0,5 til 200 um blev suspenderet i en car-25 boxymethylcellulose Na-gel (10% w/w i rent vand).

Reguleret opvarmning (20 °C, 80 °C, 20 °C) muliggør en progressiv smeltning af partiklerne, som bliver mikro-kapsler af PLGA 50/50 indeholdende en hormon analog.

30 EKSEMPEL 2 10 g poly(D, L-lactid-co-glycolid) 50/50 (n inh: 0,8 dl/g i chloroform; T^: 44 °C ved DSC) blev benyttet på samme 35 måde med 1 g D-Trp6 LHRH acetat.

I DK 175756 B1 I

I 10 I

I EKSEMPEL 3 I

I 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50/50 (n inh: 0,4 dl/g I

I i chloroform; T^: 40 °C ved DSC) blev benyttet på samme I

I 5 måde med 250 mg D-Trp6-LHRH-pamoat. I

I EKSEMPEL 4

I 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50/50 (n inh; 0,8 dl/g I

I 10 i chloroform; T 44 °C ved DSC) blev benyttet på samme H

9 * H

I måde med 1 g D-Trp6-LHRH-pamoat. H

I EKSEMPEL 5 I

15 10 g poly-(D,L-lactid (n inh: 1,2 dl/g i chloroform; Ti I

60 0C ved DSC) blev benyttet på samme måde med 1,8 g

i somatulinacetat. Smeltetemperaturen er en smugle højere: H

I I 85 °C. I

I 20 EKSEMPEL 6 I

I Poly-L-lactid [n inh: 1,2 dl/g i chloroform; T^: 60 °C I

ved DSC] blev benyttet på samme måde med 1,8 g somatulin- I

pamoat. I

I 25 I

I EKSEMPEL 7 I

I 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 75/25 {n inh: 1,03 dl/g I

I i chloroform; T^: 55 °C ved DSC) blev benyttet på samme H

I 30 måde med 1 g D-Trp6-LHRH-acetat. Smeltetemperaturen er 82 H

I I

I EKSEMPEL 8 I

I 35 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50/50 [η inh: 0,8 dl/g I

I i chloroform; T^: 44 °C ved DSC) blev brugt på samme måde I

med 1,4 g corticotropin (ACTH 1-39). H

11 DK 175756 B1 EKSEMPEL 9 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50/50 [n inh: 0,8 dl/g i chloroform; T^; 44 °C ved DSC) blev brugt på samme måde 5 med 250 mg D-Trp6-LHRH-acetat (sprøjtetørret).

EKSEMPEL 10 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50/50 [n inh; 0,8 dl/g 10 i chloroform; T^: 44 °C ved DSC) blev brugt på samme måde med 1,8 g somatulinacetat (sprøjtetørret).

EKSEMPEL 11 15 10 g poly(D, L-lactid-co-glycolid) 50/50 [n inh: 0,8 dl/g i chloroform; Tg: 44 °C ved DSC) blev brugt på samme måde med 500 mg [D-Trp6, des Glyl0]-LHRH-ethylamid.

EKSEMPEL 12 20 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50/50 [n inh: 0,8 dl/g i chloroform; Tg: 44 °C ved DSC) blev brugt på samme måde med 250 mg nafarelinacetat.

25 EKSEMPEL 13 10 g poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50/50 (n inh: 0,4 dl/g i chloroform (0,1% w/v); T^: 40 °C ved DSC) blev formalet og blandet med 250 mg D-Trp6-LHRH-acetat. Blandingen blev 30 smeltet ved 75 °C. Tabletter blev formalet. Resulterende partikler med en størrelse fra 0,5 til 200 am blev suspenderet i siliconeolie (viskositet; svarende til 9000 mPa s ved 60 °C. Reguleret opvarmning (20 °C, 80 °C, 20 °C) tillod en progressiv smeltning af partiklerne, som 35 blev mikrokugler af PLGA 50/50 indeholdende en hormon analog.

I DK 175756 B1 I

I 12 I

I EKSEMPEL 14 I

I 10 g poly(e-caprolacton-co-D,L-lactid) 20/80 (n inh: 0,5 I

I dl/g i chloroform; T : 18 “C ved DSC) blev benyttet på

I 0 I

H 5 samme måde med 250 mg D-Trp6-LHRH-acetat. Smeltetempera- I

I turen er lavere: 35 °C. , I

10 I

15 I

I 20 I

I 25 I

I 30 I

I 35 I

Claims (6)

1. Fremgangsmåder til fremstilling af partikler, der er indrettet til at frigive en • 5 effektiv mængde aktiv ingrediens over en forudbestemt tidsperiode, idet par tiklerne omfatter en eller flere aktive ingredienser i blanding med en bioresorberbar og/eller biodegraderbar polymer eller copolymer, idet størrelsen af partiklerne er omfattet af specifikke grænser, og idet fremgangsmåden til fremstilling af partiklerne i en første fase indbefatter en processering af par- 10 tikleme på de sædvanlige måder, der er velkendte indenfor området, omfattende et trin til blandingen af komponenterne, et trin til tablettering og/eller ekstrudering af den resulterende blanding, et trin til formaling af den resulterende blanding, og et trin til udvælgelse af det passende størrelsesområde for partiklerne, kendetegnet ved, at komponenterne i den første fase 15 blandes i tør tilstand, og at den første fase er efterfulgt af en anden fase, der består i at behandle de i den første fase opnåede partikler ved at suspendere disse under omrøring i en gel. der har en viskositet ved 60 °C eller over (den øvre grænse er defineret ved stabiliteten af komponenterne) enten fra ca. 40 til ca. 500 mPa s, når gelen er hydrofil, eller fra 3000 til 12500 mPa s, når 20 gelen er hydrofob, opvarmning af gelen til en temperatur der er tilstrækkelig til at smelte partiklerne, hvorved mikrokugleme dannes, afkøling af gelen og udvinding af mikrokugleme ved filtrering.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at gelviskositeten 25 er fra ca. 80 til ca. 200 mPa s ved 60 °C eller over, når en hydrofil gel benyt tes. f

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at gelviskositeten er fra ca. 5000 til 11000 mPa s ved 60 °C eller over, når en hydrofob gel 30 benyttes. I DK 175756 B1 I I I

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet I I ved, at gelviskositeten er fra ca. 100 mPa s ved 60 0c I I eller over, når en hydrofil gel benyttes. I 5

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet I I ved, at gelviskositeten er fra ca. 9000 mPa s ved 60 0c I eller over, når en hydrofob gel benyttes. I

6. Partikler fremstillet ifølge krav 1-5, kende- I I 10 tegnet ved, at de har en i det væsentlige sfærisk I I form og i det væsentlige er fattige på aktiv ingrediens I på det eksterne overtræk. I 1 15 I I 20 I I 25 I I 30 I I 35 I