CN107335048A - 载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法，该制备方法包括步骤1，将内水相加入油相中均质化得到初乳，所述内水相为包含第一稳定剂和促性腺激素释放激素类化合物的水溶液，所述第一稳定剂包括多糖类物质和/或弱碱性无机盐；所述油相为含高分子聚合物材料的有机溶剂；步骤2，将步骤1所得初乳与外水相搅拌混合得到复乳，所述外水相为含第二稳定剂的水溶液；步骤3，将步骤2所得复乳经固化、洗涤、冻干制得缓释微球。该制备方法工艺简单，易于工业化生产。由该制备方法制得的缓释微球能实现在高载药率的前提下维持促性腺激素释放激素的高活性，杂质含量低于2％。

Description

载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域中可降解的高分子聚合物缓释微球的制备方法，更具体地涉及一种载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法。
背景技术
促性腺激素释放激素(gonadotropin releasinghormone，GnRH)，又称促黄体素释放激素(LHRH)，通过垂体门脉系统释放，与垂体前叶具有特异性GnRH受体(GnRH-R)的促性腺细胞结合，调节垂体黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的合成和分泌。而LH和FSH释放进入血循环，作用于性腺，可调节生殖细胞成熟及性激素合成分泌。因此GnRH在控制、调节哺乳动物生殖功能中发挥重要作用，是下丘脑-垂体-性腺轴的关键信号分子。另外，GnRH在脑之外的组织器官也具有重要的调节作用，下丘脑外的组织器官存在GnRH，垂体外的组织器官存在着GnRH受体(GnRHR)。人类生殖系统如子宫、胎盘、卵巢、输卵管和睾丸等器官也表达GnRH/GnRHR系统。GnRH多以自分泌和/或旁分泌的形式，在不同的组织器官和不同的生理条件下发挥不同的作用。近年来，伴随着GnRH研究的深入，GnRH在垂体外的作用引起了生殖生物学和临床生殖医学领域专家的广泛关注。人们发现GnRH对多种垂体外组织和器官的正常功能都有调节作用，如性腺、肾上腺皮质和脑组织等。而近年来的研究还表明，一些肿瘤的发生和发展过程中都有GnRH参与。某些非性腺轴器官起源的肿瘤，如肺癌、胰腺癌、结肠癌、肾上腺癌和肝癌细胞上都存在GnRH-R，而且GnRH或其类似物对这些类型的肿瘤生长有着调节作用。GnRH对激素依赖性肿瘤细胞的抗增殖作用除通过抑制垂体-性腺轴的功能实现外，还依靠肿瘤局部的GnRH自分泌调节系统完成。此外，许多非激素依赖性肿瘤也能够分泌GnRH，激活肿瘤细胞上高亲和力或低亲和力的GnRH-R，直接发挥生长的负性调节作用，GnRH-R的亚型、信号转导机制及其在肿瘤治疗中的应用也成为研究的热点。近年来，美国FDA已批准将GnRH激动剂类似物用于前列腺癌、女性生殖系统肿瘤、子宫内膜异位症和性早熟等疾病的临床治疗。
瑞林类药物是促性腺激素释放激素类似物，是以促性腺激素释放激素结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物，包括亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林等。瑞林类药物在临床的主要应用有：男性雄激素依赖的前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤术前减少肌瘤体积、中枢性性早熟等。而这类药物至今很难通过非注射途径给药，因为其在胃蛋白酶和胃肠道pH值条件下极不稳定，同时又因为具有亲水性导致难以透过消化道黏膜，使得这类药物采取口服给药只能获得非常低的生物利用度，而采取皮下、肌肉、或血管内给药，其体内半衰期通常很短，不得不频繁给药以保证有效的治疗浓度。这种给药方式导致用药的顺应性降低。所以，开发瑞林类药物的长效制剂是非常必要的。
微球是一种新型的药物递送系统，通过微球降解，释放药物，它可以大大降低给药频率，并能保持稳定的血药浓度。通过给药频率的降低，增加患者顺应性，减少药物带来的毒副作用，缓释微球已成为近年来换控释制剂研发的热点方向。通过可降解的高分子聚合物材料作为骨架，将一种促性腺激素释放激素药物包裹到微球中，制备成长效缓释微球制剂，是近年来研究的热门。传统长效缓控释微球的制备方法有溶剂蒸发法、熔融挤出法、喷雾干燥法、凝聚法等。而促性腺激素释放激素类似物属于多肽，由多个氨基酸组成，稳定性较差，物理化学性质容易发生变化，使药物失去活性。多肽的结构一旦遭到破坏，不但药效会降低，还有可能在体内产生免疫原性和其他不良反应。而一方面在制备载药微球的过程中，往往需要进行搅拌，超声处理，并使用有机溶剂，这些因素都有可能影响多肽的结构，使其发生聚集、吸附、沉淀、氧化、脱酰胺、水解等物理化学变化。另一方面，载药微球在体内释药过程中，微球降解产生的酸性内环境有可能降低多肽的稳定性。所以涉及到蛋白、多肽类药物载药微球的开发，在制备工艺的条件上，需要谨慎注意，如何在制备以及体内释放过程中，保持药物的高活性也是亟待解决的问题之一。在过去几年中，促性腺激素释放激素类似物的可生物降解给药微球取得了较大的成功。第一个上市的促性腺激素释放激素微球制剂，商品名是用于治疗前列腺癌，选用PLCG(聚丙交酯-乙交酯)作为载体材料，包埋曲普瑞林，可达到缓释1个月的目的。随后美国的Abott、日本的武田公司、德国的Hoechst和瑞士的Roche公司将促性腺释放激素亮丙瑞林、布舍瑞林，那法瑞林，高舍瑞林都制备成了缓释微球制剂，开发了 等产品。而在我国，绿叶，博恩特等公司自主研发的载促性腺释放激素长效微球制剂也已通过了SFDA的审核，完成了临床试验并已在美国开展相关临床试验。
目前已经公开的载促性腺释放激素微球的相关专利重点集中在制备的方法以及节约成本的工艺调控上，结合已经公开的专利以及目前存在的载促性腺激素释放激素微球制备方法，主要存在如下问题：
(1)由于促性腺激素释放激素药物为多肽类物质，在制备过程中与释放过程中极易失活；导致注射后难以达到药效。(2)现有的制备方法载药率载药率偏低，例如临床上应用的进口达菲林产品，载药率仅为2％，使用上需增加微球的剂量，注射时会给患者带来疼痛与不适。
因此，如何开发一种载促性腺激素释放激素缓释微球的制备方法，在高载药率的前提下，制备与释放的过程中，保持促性腺激素释放激素的稳定性，解决所包封促性腺激素释放激素易失活的问题，是本领域一个亟待解决的难题。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种载促性腺激素类化合物缓释微球及其制备方法，以期解决上述提及的技术问题中的至少之一。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
作为本发明的一方面，提供一种载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将内水相加入油相中均质化得到初乳，所述内水相含有第一稳定剂和促性腺激素释放激素类化合物，所述第一稳定剂包括多糖类物质和/或弱碱性无机盐；所述油相为含高分子聚合物材料的有机溶剂；
步骤2，将步骤1所得初乳与外水相搅拌混合得到复乳，所述外水相为含第二稳定剂的水溶液；
步骤3，将步骤2所得复乳经固化、洗涤、冻干制得缓释微球。
优选地，所述步骤1中，所述促性腺激素释放激素类化合物在内水相中的浓度为10-300mg/mL，所述第一稳定剂在内水相中的浓度为5-200mg/mL。
优选地，所述步骤1中，所述多糖类物质选自海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉和纤维素中的一种或几种；
所述弱碱性无机盐类物质选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、碳酸锌、氢氧化镁和氧化锌中的一种或几种；
所述促性腺激素释放激素类化合物选自曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林或戈那瑞林。
优选地，所述步骤1中，所述油相的有机溶剂包含至少一种易挥发有机溶剂，优选由两种以上易挥发有机溶剂组成；尤其优选选自二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮和乙醇中的两种或两种以上，最优选为二氯甲烷与乙酸乙酯；
所述聚合物材料选自两亲性聚合材料，优选为可生物降解的两亲性聚合材料，尤其优选选自未与聚乙二醇共聚或与聚乙二醇共聚的聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯中的一种或几种，分子量优选为1-5万；
优选地，所述聚合物材料在油相中的浓度为10-300mg/mL。
优选地，所述步骤2中，所述外水相中的第二稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯和十二烷基磺酸钠中的一种或几种；
所述第二稳定剂在外水相中的浓度优选为1-5wt％。
优选地，所述步骤2中，所述外水相中还包含氯化钠，所述氯化钠在外水相中的浓度为1-5wt％。
优选地，所述步骤3中，还加入有冻干保护剂，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、麦芽糖、肌糖、棉子糖、菊糖、右旋糖醉、麦芽糖糊精、麦芽多糖、八硫酸蔗糖、肝素、甘油、甘露醇、肌醇、山梨醇、硫醇、聚乙二醇和侧金盏花醇中的一种或几种。
优选地，所述内水相和所述油相的体积比为1:1-1:50，所述油相和所述外水相的体积比为1:2-1:100。
优选地，所述步骤1中使用均质机均质化得到初乳，转速优选为3000-21000rpm；所述步骤2中通过机械搅拌得到复乳，转速优选为100-3000rpm，尤其优选为300-1200rpm。
作为本发明的另一方面，提供一种由上述的制备方法制成的载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球，以所述聚合物材料为球形载体，包埋有载促性腺激素释放激素类化合物和所述第一稳定剂。
本发明公开的制备方法与现有技术相比，具有如下特点：
1、本发明提供了一种载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球，内含弱碱性无机盐，提高为求内环境的pH值，能控制微球逐步降解过程的pH值，提高促性腺激素释放激素类化合物的稳定性；且与市售促性腺激素释放激素长效缓释微球产品达菲林相比，所述微球载药率高，载药率可达到4％～10％，促性腺释放激素活性高；杂质低于2％；
2、本发明提供了一种快速制备载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球的方法，并可通过在内水相中加入多糖类稳定剂，减小了制备过程中两相界面的张力，并通过在内水相中加入无机盐类稳定剂，保持了释放过程中微球的内环境，解决了微球制备与降解过程中的促性腺释放激素失活的问题；
3、本发明在制备过程中，初乳通过均质机均质的方式制备使初乳液滴小并且稳定剂均匀分散在微球内部，复乳通过机械搅拌的方式制备，通过转速的控制使初乳尽可能的与外水相混合，并通过外水相中氯化钠的加入维持渗透压，减少药物逃逸，提高载药率；
4、本发明方法操作简单、条件温和并且易于工业化放大生产。
附图说明
图1为本发明微球的制备流程示意图；
图2为本发明实施例1制备的微球的电镜照片；
图3为本发明实施例1制备的微球中包埋的促性腺激素释放激素的高效液相图谱；
图4为本发明实施例1制备的载药微球药效学实验中血液中睾酮含量变化图；
图5为本发明实施例2制备的微球的电镜照片；
图6为本发明实施例2制备的微球中包埋的促性腺激素释放激素的高效液相图谱；
图7为本发明实施例3制备的载药微球药效学实验中血液中睾酮含量变化图；
图8为本发明实施例4制备的载药微球药效学实验中血液中睾酮含量变化图；
图9为本发明实施例5制备的载药微球药效学实验中血液中睾酮含量变化图；
图10为本发明实施例12制备的微球的电镜照片；
图11为本发明实施例13制备的微球的促性腺激素释放激素药体外释放图；
图12为本发明实施例14制备的微球的电镜照片；
图13为本发明实施例15制备的微球的促性腺激素释放激素药体外释放图。
具体实施方式
为便于理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步的描述，所述实施例仅为进一步帮助理解本发明，但本发明不仅仅限制于该实施例中。需要说明的是，实施例中无特殊说明的百分比为质量百分比。
如图1所示为本发明提供的一种采用复乳法制备高活性载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球的方法流程图：在内水相中加入多糖类与弱碱性无机盐类物质作为稳定剂保护内水相中的促性腺激素释放激素类药物，将内水相与油相混合通过均质化得到初乳液，初乳液与外水相混合通过机械搅拌得到复乳液，而后挥发有机溶剂，洗涤，加入冻干保护剂后干燥后得到包埋促性腺激素释放激素类化合物缓释微球。通过在内水相加入稳定剂以及在制备过程中严格控制工艺参数，如制备初乳和复乳时的搅拌速度，将制备得到的“内水相/油相/外水相”复乳溶液，除去溶剂，洗涤，干燥后得到高活性高载药率的载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球；
所述“内水相/油相/外水相”复乳溶液中，悬浮有结构为“内水相/油相/外水相”的微球，其中，内水相为微球的芯材，包括促性腺激素释放激素类化合物；油相和外水相为微球的壁材。与已经公开的专利相比，微球内的促性腺释放激素类药物的稳定性问题具有特殊性，传统工艺上的以下因素会对多肽类药物的稳定性产生影响：1.在分散和包埋过程多肽药物受到多种外界应力的作用；2.多肽溶液分散在疏水性的可生物降解材料产生两相界面；3.促性腺释放激素缓释制剂需要在体内持续释放一个月以上，多肽药物长期处于生理环境中；4.可生物降解材料降解后产生的游离单体可以改变微环境，pH值的变化使多肽失活变性。
在本发明提供的包埋促性腺激素释放激素类化合物缓释微球的制备方法中，首先，通过在内水相加入多糖类和弱碱性无机盐稳定剂，原理在于：一方面多糖类稳定剂可以与多肽分子发生吸附，与水分子形成氢键，从而增加水的表面能，减少均质过程油/水两相的界面张力，有利于提高多肽的稳定性；另一方面，多肽分子从微球中释放，伴随着微球逐步降解的过程，而高分子材料例如PLGA逐渐降解产生乳酸使微环境酸化，会使多肽分子与高分子材料的相互作用，本发明通过弱碱性无机盐稳定剂的加入，可以提高微球内环境的pH值，提高促性腺释放激素类化合物的稳定性。其次，在油相的选择上，本发明选择了两种或两种以上的混合有机溶剂作为油相，这是因为混合有机溶剂可以在一定程度上降低油/水界面张力，有利于提高多肽的稳定性。再次，而在初乳的制备工艺上，通过均质机保持高转速进行乳化，形成较小的乳液液滴，在初乳与外水相混合制备复乳上，本发明选择机械搅拌法进行乳化，与初乳制备原理的不同，机械搅拌在相对温和的条件下可以将初乳液滴大部分进行包埋，使多肽稳定剂多糖类或无机盐类在微球内部均匀分布。其中外水相内氯化钠的加入维持了复乳制备过程中的渗透压，减少了促性腺释放激素类化合物的逃逸扩散。得到的复乳溶液经过有机溶剂的挥发，固化得到载药微球。最后在冻干之前加入冻干保护剂，由于在干燥过程中随着多肽水化层中水分的失去，易使表面的氢键被破坏，从而影响到多肽的稳定.当加入多糖或多元醇类保护剂时，可以代替水和多肽重新形成氢键时，满足了多肽表面带电基团形成氢键的需求，使多肽结构得以稳定。
下面通过具体实施例来对本发明的技术方案进一步阐述说明。
实施例1
一种包埋注射用醋酸曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将5mL浓度为20mg/mL醋酸曲普瑞林水溶液作为内水相，加入10mg/mL的海藻糖作为稳定剂，加入将1g分子量为两万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于30mL丙酮中，作为油相。将内水相和油相混合，均质机在15000rpm转速下乳化1min，得到W/O型初乳。将该初乳加入到300mL的5wt％的PVA与1wt％的氯化钠水溶液中，机械搅拌300rpm搅拌5min制备复乳，温度40℃条件下固化3h，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入山梨醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜：将制备得到的包埋曲普瑞林药物缓释微球重新分散在水中，利用场发射扫描电镜(日本JEOL SEM公司)观察微球的表面形貌(如图2)。经测定实施例1制备得到的曲普瑞林缓释微球的球形度良好，表面并无晶体。
(2)载药率的测定方法为，准确称量20mg冻干微球，置10mL离心管中，加入1.2mL乙腈溶液，室温下振荡30min，振摇使分散，精密加入0.1％醋酸溶液4.8mL，涡旋振荡30秒，以转速为每分钟10000转，离心10分钟，取上清液，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，高效液相色谱法测定。色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液-乙腈(79:21)为流动相；流速0.1mL/min。检测波长为210nm(如图3)。
经过高效液相色谱检测，微球载药率为8.57％，根据包封率公式：曲普瑞林药包封率(EE)＝(实测蛋白质装载率/理论蛋白质装载率)×100％，经测定，微球的包封率为85.7％。
杂质的测定方式：准确称量20mg冻干微球，置10mL离心管中，加入1.2mL乙腈溶液，室温下振荡30min，振摇使分散，精密加入0.1％醋酸溶液4.8mL，涡旋振荡30秒，以转速为每分钟10000转，离心10分钟，取上清液，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，高效液相色谱法测定。色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液-乙腈(79:21)为流动相；流速0.1mL/min。检测波长为210nm。与杂质对照品进行比较。杂质含量1.2％。
(3)SD大鼠的药效学实验，与市售产品达菲林对比。实验执行方案：雄性正常大鼠，体重大约300g左右。分为三组，每组6只大鼠，在大鼠的脖颈处皮下注射。
(a)空白对照组：每日注射1mL的生理盐水。
(b)达菲林组：实验开始时注射溶解1mL溶解有一定量达菲林的溶液，达菲林的量按照每天100μg曲普瑞林/每千克大鼠计算。
(c)实验组PLGA微球：实验开始时注射1mL溶解有一定量PLGA微球的溶液，PLGA微球的量按照每天100μg曲普瑞林/每千克大鼠计算。
取血样方式：在特定的时间：0h、1h、4h、8h、1d、2d、4d、7d、14d、21d、28d、35d眼眶取血，每次取1.5mL，血样通过离心得到血清，血清保存在-20℃冰箱中待测。采用放射免疫测定的方法(RIA)测定睾酮水平(Serum testosterone levels)(如图4)。药效实验结果表明：自制曲普瑞林微球药效可以维持35天，并且与市售达菲林微球制剂效果相同。表明实验室自制曲普瑞林微球中促性腺释放激素保持较高活性。
实施例2
一种包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将5mL浓度为10mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相，10mg/mL的甘露醇溶于内水相中，将500mg分子量为三万的聚乙二醇修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)溶于10mL乙酸乙酯(EtAc)中，作为油相。将内水相和油相混合，均质机在10000rpm转速下乳化2min，得到W/O型初乳。将该初乳加入到400mL的2％wt的PVA与1％wt的氯化钠水溶液中，机械搅拌500rpm搅拌5min制备复乳，温度42℃条件下固化6h，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入甘露醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，实施例2制备得到的包埋曲普瑞林药物缓释微球的球形度良好，粒度均一(如图5)；
(2)载药率、包封率和杂质含量
测试方法参照实施例1，采用RP-HPLC法检测曲普瑞林缓释微球的包封率：样品处理：取适量的曲普瑞林缓释微球的样品，加入0.2mL的乙腈和0.8mL的纯水或者醋酸盐缓冲液(pH＝7.0)，震荡使之充分溶解，过0.45μm水系膜即为待测样品溶液；
经过高效液相色谱检测载药率为8.38％，微球的包封率为83.8％，杂质含量为1.3％。(如图6)
(3)药物体外释放性能
准确称量10mg冻干载药微球，加入1mL pH7.2的PBS缓冲液；样品管置于37℃水浴恒温振荡器振摇(120rpm)；定期离心分离，取出1.0mL上清液，同时补入1.0mL新鲜PBS缓冲液，上清液中曲普瑞林含量以高效液相色谱测定。
计算公式为：释放度＝释放介质中所含的药量/系统中的总药量×100％；经测定该微球1h的突释为10.7％，30天之内持续释放累积达到88.1％，
实施例3
一种包埋注射用醋酸曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将1mL浓度为10mg/mL醋酸曲普瑞林水溶液作为内水相，20mg/mL海藻糖作为稳定剂溶解于内水相中，将200mg分子量为聚乙二醇修饰的聚乳酸(PELA)溶于20mL二氯甲烷中，作为油相。将内水相和油相混合，均质机20000rpm的转速下乳化1min，得到W/O型初乳。将该初乳加入到100mL的1％wt的PVA和2％wt的氯化钠水溶液中，机械搅拌500rpm搅拌3min制备复乳，得到复乳液，温度50℃条件下固化6h后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入山梨醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一；
(2)载药率、包封率与杂质测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为4.68％，包封率为93.6％，杂质含量为0.9％；
(3)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，1h突释为11.4％，30天之内持续释放累积达到83.9％。
(4)SD大鼠的药效学实验，测试方法与实施例1相同，只是实验组采用PELA微球，其量按照每天100ug曲普瑞林/每千克大鼠计算。如图7所示，药效实验结果表明：实验室自制的载药微球注射入大鼠体内，药效基本可以维持35天，在微球释放过程中，曲普瑞林保持活性。
实施例4
一种包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将5mL浓度为10mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相，将20mg/mL的甘露醇溶于内水相作为稳定剂，将600mg的分子量为2万的聚乳酸(PLA)溶于10mL乙酸乙酯中，作为油相。将内水相和油相混合，均质乳化30s，得到W/O型初乳。将该初乳加入到100mL的3％wt的PVA水溶液中，磁力搅拌400rpm搅拌1min制备复乳，得到复乳液，温度50℃条件下固化5h后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入甘露醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为6.83，包封率为82.8％；
(2)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，1h突释为12.2％，30天之内持续释放累积达到83.4％。
(3)SD大鼠的药效学实验，测试方法与实施例1相同，只是实验组采用PLA微球，其量按照每天100ug曲普瑞林/每千克大鼠计算。如图8所示，药效实验结果表明：实验室自制的载药微球注射入大鼠体内，药效基本可以维持35天，在微球释放过程中，曲普瑞林保持活性。
实施例5
一种包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将5mL浓度为10mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相，将10mg/mL的甘露醇溶于内水相以及30mg/mL的氢氧化镁作为稳定剂，将1000mg的分子量为2万的聚乳酸(PLA)溶于30mL乙酸乙酯中，作为油相。将内水相和油相混合，均质乳化30s，得到W/O型初乳。将该初乳加入到600mL的3％wt的PVA水溶液中，磁力搅拌400rpm搅拌1min制备复乳，得到复乳液，温度50℃条件下固化5h后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入甘露醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为4.28％，包封率为90％，杂质为0.98％。
(2)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，1h突释为9.73％，30天之内持续释放累积达91.8％。
(3)SD大鼠的药效学实验，测试方法与实施例1相同，只是实验组采用PLA微球，其量按照每天100ug曲普瑞林/每千克大鼠计算。如图9所示，药效实验结果表明：实验室自制的载药微球注射入大鼠体内，药效基本可以维持35天，在微球释放过程中，曲普瑞林保持活性。
实施例6
一种包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将5mL浓度为10mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相，将10mg/mL的甘露醇溶于内水相，将1000mg的分子量为2万的聚乳酸(PLA)溶于30mL乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂中，作为油相。将内水相和油相混合，均质乳化60s，得到W/O型初乳。将该初乳加入到1000mL的2％wt的PVA水溶液中，磁力搅拌500rpm搅拌2min制备得到复乳液，温度50℃条件下固化5h后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入甘露醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为4.33％，包封率为91％，杂质为0.55％。
(2)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，1h突释为8.13％，30天之内持续释放累积达79.32％。
实施例7
同实施例6中制备方法，改变加入的稳定剂为10mg/mL的甘露醇和5mg/mL的淀粉，改变油相溶剂为30mL二氯甲烷，改变油相中聚合物材料为分子量为1万的聚乳酸(PLA)，制得包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球。
性能表征：
(1)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为4.57％，包封率为96％，杂质为0.32％。
(2)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，1h突释为9.19％，30天之内持续释放累积达83.38％。
实施例8
同实施例6中制备方法，改变加入的稳定剂为10mg/mL的甘露醇、5mg/mL的氧化锌和10mg/mL的磷酸二氢钠；改变油相溶剂为30mL二氯甲烷，改变油相中聚合物材料为分子量为3万的聚乳酸(PLA)，制得包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球。
性能表征：
(1)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为4.39％，包封率为92％，杂质为0.49％。
(2)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，1h突释为7.98％，30天之内持续释放累积达83.49％。
实施例9
同实施例6中制备方法，改变油相溶剂为30mL二氯甲烷和乙酸乙酯，制得包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球。
性能表征：
(1)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为4.75％，包封率为95％，杂质为1.21％％。
(2)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，1h突释为5.99％，30天之内持续释放累积达85.17％。
实施例10、11和对比例
同实施例6的制备方法，改变内水相中的稳定剂为10mg/mL的甘露醇，改变油相溶剂为30mL二氯甲烷，改变油相中聚合物材料为分子量为3万的聚乳酸(PLA)，制得实施例10中包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球a。
同实施例6的制备方法，改变内水相中的稳定剂为30mg/mL的氢氧化镁，改变油相溶剂为30mL二氯甲烷，改变油相中聚合物材料为分子量为3万的聚乳酸(PLA)，制得实施例11中包埋注射用曲普瑞林长效缓释微球b。
同实施例10或11的制备方法，其他处方工艺保持不变，仅在内水相中不加入甘露醇和氢氧化镁，制备得到微球c。
(1)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球a的载药率为4.52％，包封率为90.4％，杂质为0.37％。微球b的载药率为4.59％，包封率为91.8％。杂质含量为0.53％。微球c的载药率为4.11％，包封率为88.8％。杂质含量为1.73％。加入甘露醇(或氢氧化镁)作为稳定剂后，可以明显减少杂质出现，进而说明可以较好的保持微球内曲普瑞林稳定。
(2)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，载药微球a，1h突释为6.93％，30天之内持续释放累积达85.73％。载药微球b，1h突释为7.01％，30天之内持续累积释放87.49％。载药微球c，1h突释为10.02％，30天之内持续累积释放83.28％。
实施例12
一种包埋注射用亮丙瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将10mL浓度为20mg/mL亮丙瑞林水溶液作为内水相，将30mg碳酸锌作为稳定剂混悬于内水相中，将2g的分子量为1万的聚乳酸(PLA)溶于10mL二氯甲烷(DCM)中，作为油相。将内水相和油相混合，均质机在21000rpm的转速下均质乳化30s，得到W/O型初乳。将该初乳加入到1000mL的2％wt的PVA和1％wt的氯化钠水溶液中，机械搅拌600rpm搅拌30s制备复乳，得到复乳液，温度50℃条件下固化4h后，形成包埋亮丙瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入蔗糖作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例2相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一(如图10)；
(2)载药率、包封率与杂质含量，测试方法与实施例2相同，经测定，微球的载药率为9.19％，包封率为91.9％；杂质含量为0.9％；
(3)药物体外释放性能，测试方法与实施例2相同，经测定，1h突释为11.7％，30天之内持续释放累积达到92.9％。
实施例13
一种包埋注射用戈舍瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将5mL浓度为20mg/mL戈舍瑞林水溶液作为内水相加入10mg/mL的蔗糖，将1.5g聚乙二醇修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)溶于20mL二氯甲烷中，作为油相。将内水相和油相混合，均质机在18000rpm的转速下均质乳化3min，得到W/O型初乳。将该初乳加入到1000mL的3％wt的PVA和2％的氯化钠水溶液中，机械搅拌1200rpm搅拌2min制备复乳，得到复乳液，温度45℃条件下固化6h后，形成包埋戈舍瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入甘露醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一；
(2)载药率，包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为5.98％，包封率为90.6％；
(3)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，1h突释为7.19％，30天之内持续释放累积达到82.5％(如图11)。
实施例14
一种包埋注射用戈舍瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
将5mL浓度为100mg/mL戈舍瑞林水溶液作为内水相，加入50mM的KH2PO4作为稳定剂，将3g分子量为一万的的聚乳酸(PLA)溶于200mL乙酸乙酯中，作为油相。将内水相和油相混合，均质机在20000rpm的转速下乳化1min，得到W/O型初乳。将该初乳加入到1000mL的2％wtPVA和1％氯化钠水溶液中，机械搅拌300rpm搅拌1min制备复乳，得到复乳液，在温度50℃条件下固化5h后，形成包埋戈舍瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入聚乙二醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一(如图12)；
(2)载药率、包封率测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为9.27％，包封率为55.6％；
(3)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，1h突释为13.5％，30天之内持续释放累积达到83.6％。
实施例15
一种包埋注射用戈那瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：将2mL浓度为30mg/mL戈那瑞林水溶液作为内水相，10mg/mL的海藻糖作为将1g分子量为四万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于100mL二氯甲烷中，作为油相。将内水相和油相混合，均质机在转速18000rpm的转速下乳化1min，得到W/O型初乳。将该初乳加入到1L的2％wtPVA和2％的氯化钠水溶液中，机械搅拌600rpm搅拌3min制备复乳，得到复乳液，在温度50℃条件下固化6h后，形成包埋戈那瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。加入山梨醇作为冻干保护剂，将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一；
(2)载药率与包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的载药率为5.01％，包封率为83.5％。
(3)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，1h突释为8.34％，30天之内持续释放累积达到85.19％(如图13)。

Claims (10)

1.一种载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将内水相加入油相中均质化得到初乳，所述内水相含有第一稳定剂和促性腺激素释放激素类化合物，所述第一稳定剂包括多糖类物质和/或弱碱性无机盐；所述油相为含高分子聚合物材料的有机溶剂；
步骤2，将步骤1所得初乳与外水相搅拌混合得到复乳，所述外水相为含第二稳定剂的水溶液；
步骤3，将步骤2所得复乳经固化、洗涤、冻干制得缓释微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述促性腺激素释放激素类化合物在内水相中的浓度为10-300mg/mL，所述第一稳定剂在内水相中的浓度为5-200mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述多糖类物质选自海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉和纤维素中的一种或几种；
所述弱碱性无机盐类物质选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、碳酸锌、氢氧化镁和氧化锌中的一种或几种；
所述促性腺激素释放激素类化合物选自曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林或戈那瑞林。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述油相中有机溶剂包含至少一种易挥发有机溶剂，优选由两种以上易挥发有机溶剂组成；尤其优选选自二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮和乙醇中的两种或两种以上，最优选为二氯甲烷与乙酸乙酯；
所述聚合物材料选自两亲性聚合材料，优选选自未与聚乙二醇共聚或与聚乙二醇共聚的聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯中的一种或几种，分子量优选为1-5万；
优选地，所述聚合物材料在油相中的浓度为10-300mg/mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述外水相中的第二稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯和十二烷基磺酸钠中的一种或几种；
所述第二稳定剂在外水相中的浓度优选为1-5wt％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述外水相中还包含氯化钠，所述氯化钠在外水相中的浓度为1-5wt％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，还加入有冻干保护剂，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、麦芽糖、肌糖、棉子糖、菊糖、右旋糖醉、麦芽糖糊精、麦芽多糖、八硫酸蔗糖、肝素、甘油、甘露醇、肌醇、山梨醇、硫醇、聚乙二醇和侧金盏花醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内水相和油相的体积比为1:1-1:50；所述油相和外水相的体积比为1:2-1:100。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中使用均质机均质化得到初乳，转速优选为3000-21000rpm；所述步骤2中通过机械搅拌得到复乳，转速优选为100-3000rpm，尤其优选为300-1200rpm。
10.一种由权利要求1-9中任一项所述的制备方法制成的载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球，其特征在于，以所述聚合物材料为球形载体，包埋有促性腺激素释放激素类化合物和所述第一稳定剂。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108186923A (zh) * 2018-02-02 2018-06-22 广州国宇医药科技有限公司 一种中药燕麦海藻糖组合物及其制备方法
CN108704137A (zh) * 2018-08-02 2018-10-26 中国科学院过程工程研究所 载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用
CN113976052A (zh) * 2021-11-03 2022-01-28 健进制药有限公司 一种多囊脂质体制备系统及其制备方法
CN114867470A (zh) * 2019-11-08 2022-08-05 丸仁制药株式会社 用于持续释放的微球及其制备方法
CN117357628A (zh) * 2022-12-14 2024-01-09 丽珠医药集团股份有限公司 醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104248628A (zh) * 2013-06-25 2014-12-31 深圳翰宇药业股份有限公司 一种利西拉来缓释微球及其制备方法
CN104382860A (zh) * 2014-10-30 2015-03-04 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法
CN104840429A (zh) * 2015-04-23 2015-08-19 丽珠医药集团股份有限公司 醋酸戈舍瑞林微球的制备方法
CN105663052A (zh) * 2016-02-05 2016-06-15 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 神经生长因子缓释微球制剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104248628A (zh) * 2013-06-25 2014-12-31 深圳翰宇药业股份有限公司 一种利西拉来缓释微球及其制备方法
CN104382860A (zh) * 2014-10-30 2015-03-04 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法
CN104840429A (zh) * 2015-04-23 2015-08-19 丽珠医药集团股份有限公司 醋酸戈舍瑞林微球的制备方法
CN105663052A (zh) * 2016-02-05 2016-06-15 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 神经生长因子缓释微球制剂及其制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108186923A (zh) * 2018-02-02 2018-06-22 广州国宇医药科技有限公司 一种中药燕麦海藻糖组合物及其制备方法
CN108704137A (zh) * 2018-08-02 2018-10-26 中国科学院过程工程研究所 载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用
CN114867470A (zh) * 2019-11-08 2022-08-05 丸仁制药株式会社 用于持续释放的微球及其制备方法
CN113976052A (zh) * 2021-11-03 2022-01-28 健进制药有限公司 一种多囊脂质体制备系统及其制备方法
CN117357628A (zh) * 2022-12-14 2024-01-09 丽珠医药集团股份有限公司 醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法

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