CN109432397A - 多肽微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多肽微球及其制备方法，包括以下步骤：(a)将多肽溶于溶剂中得到多肽溶液，可降解聚合物溶于有机溶剂得到聚合物溶液，然后将多肽溶液与聚合物溶液混合，得到混合溶液；(b)在搅拌下，向混合溶液中加入非溶剂形成分散体系；及(c)在搅拌下，将分散体系加至固化剂中进行固化，得到多肽微球。本发明的方法采用了相分离法制备多肽微球，包封率高，粒径均匀适宜，且很好地解决了突释问题，易于工业化生产。

Description

多肽微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种以多肽为活性成分的多肽微球组合物及其制备方法。
背景技术
曲普瑞林(Triptorelin)是由人工合成的十肽，是将促性腺激素释放激素(GnRH)的第六位甘氨酸以D-色氨酸取代所得的GnRH类似物，生物活性达到天然GnRH的100倍，可用于治疗前列腺癌、子宫内膜异位、性早熟等疾病。结构式如下所示。
曲普瑞林多以短效注射剂为主，但药物半衰期短，在体内极易被降解，因此患者往往需要长期给药。为提高患者顺应性，目前也将曲普瑞林开发成长效缓释制剂。首次上市的曲普瑞林PLGA缓释微球由法国Ipsen生物技术公司生产，可缓释一个月，明显降低了患者用药频率。
微球是药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型微小球状实体，其粒径范围在1～250μm之间。将药物制成微球可以掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的稳定性(尤其是蛋白质类)。另外，微球对特定器官和组织具有靶向性，可使药物浓集于靶区，控制其释放速度，延长药物的作用时间，提高疗效，降低毒副作用。微球作为药物的新型载体，拥有独特的优势，具有较大的发展潜力，是近年来缓控释制剂研究的热点之一。
常见的微球制备方法有喷雾干燥法、乳化-溶剂蒸发法、热熔挤出法和相分离法。但微球制备的常见问题有：微球粒径过小或过大，微球形态不佳，包封率低以及释放中出现突释现象。
中国发明专利CN105267153A公布了一种曲普瑞林缓释微粒及其制备方法。该缓释微粒由热熔挤出法制备，微粒形态良好，释放稳定，但是包封率并没有特别高。采用乳化-溶剂挥发法制备微球往往工艺复杂，需要控制的变量较多，工艺放大比较困难，且初乳稳定性差，需要迅速进行下一步操作，药物包封率相对比较低，而原料药因长时间搅拌等因素流失，损失较大，更重要的是，以乳化-溶剂挥发法制备的微球，其突释问题严重。另外，喷雾干燥法制备微球，较高的干燥温度和高压气体的剪切力引起药物的降解，且微球容易黏附于喷雾干燥装置内壁，严重影响微球收率，且粒径较小导致微球聚集。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种多肽微球及其制备方法，可以有效解决微球粒径不适宜，药物包封率低及突释等问题。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
在一方面，本发明提供了一种多肽微球的制备方法，包括以下步骤：
(a)将多肽溶于溶剂中得到多肽溶液，可降解聚合物溶于有机溶剂得到聚合物溶液，然后将所述多肽溶液与所述聚合物溶液混合，得到混合溶液；
(b)在搅拌条件下，向步骤(a)所得的混合溶液中加入非溶剂，进行相分离，形成分散体系(分散溶液)；
(c)在搅拌条件下，将步骤(b)所得的分散体系(分散溶液)加至固化剂中进行固化，得到所述多肽微球。
在一个具体实施例中，在步骤(a)中，将多肽溶液加入到聚合物溶液中，得到混合溶液。
进一步地，多肽选自曲普瑞林或其盐、戈舍瑞林或其盐、亮丙瑞林或其盐、布舍瑞林或其盐、奥曲肽或其盐、艾塞那肽或其盐、兰瑞肽或其盐、利拉鲁肽或其盐、胸腺五肽和生长激素中的一种或几种。
在一个具体实施例中，多肽为曲普瑞林或其盐，更优选醋酸曲普瑞林。
进一步地，在步骤(a)中，溶解多肽的溶剂选自冰乙酸、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或几种。
进一步地，有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮和四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，可降解聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)和聚己内酯(PCL)中的一种或几种。
在一优选实施例中，可降解聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，其中丙交脂与：乙交酯的摩尔比为90:10～40:60，优选85:15～50:50，更优选75:25。
进一步地，在步骤(b)中，非溶剂选自二甲硅油、液体石蜡、矿物油及其衍生物中的一种或几种。
优选地，有机溶剂与非溶剂的重量比(w/w)为1:4～4:1，更优选2:1～1:2。
进一步地，在步骤(c)中，固化剂选自正庚烷、正辛烷、正己烷和环状液态烷烃(例如，环己烷)中的一种或几种。固化剂起到微球固化和洗涤有机溶剂、非溶剂的作用。
进一步地，固化剂与有机溶剂的体积重量比为1:10～100:1，优选1:5～100:1，更优选5:1～100:1。
进一步地，在步骤(a)中，多肽与可降解聚合物的重量比为1:2～1:100。
进一步地，聚合物溶液的浓度为0.5-25％，优选1～15％，更优选1～10％。
在一个优选实施例中，多肽为醋酸曲普瑞林，可降解聚合物为PLGA。
在一个具体实施例中，在步骤(2)中，搅拌的速率为100～1600rpm，优选200～1200rpm，最优选300～900rpm。
在另一个具体实施例中，在步骤(3)中，固化时搅拌速率为50～2000rpm，优选200～1600rpm。
在一个优选实施例中，在步骤(3)中，固化时间为10～240min，优选10～180min。
在一个更优选实施例中，固化时搅拌速率为400～1200rpm，固化时间为30～120min。
在另一方面，本发明还提供了一种上述方法制得的多肽微球，本发明的多肽微球粒径适宜，球形圆整，载药量与包封率高，突释低，后期缓慢释放。
借助于上述技术方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明通过将多肽溶液与可降解聚合物溶液混合后加入非溶剂形成分散体系，然后加入固化剂进行固化得到多肽微粒。首先，制备过程中避免水的使用，可以提高药物的包封率；其次，采用合理的有机溶剂与非溶剂的重量比，可以控制微球具有适宜的粒径；此外，采用合理的固化速率，微球形态良好。本发明采用的相分离法制备的微球粒径合适，包封率高且缓慢释放，很好地解决了突释问题。
附图简要说明
图1为实施例1制备的空白微球的扫描电镜图(1600×)；
图2为实施例2制备的空白微球的扫描电镜图(1600×)；
图3为实施例3制备的空白微球的扫描电镜图(1600×)；
图4为实施例7制备的醋酸曲普瑞林缓释微球的扫描电镜图(1600×)；
图5为实施例8制备的醋酸曲普瑞林缓释微球的扫描电镜图(1600×)；
图6为实施例8制备的醋酸曲普瑞林缓释微球的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
称取50mg的PLGA(75:25)溶于2g二氯甲烷中，以500rpm的转速搅拌并加入1g二甲硅油，然后将所得PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至50mL正庚烷浴中，以1200rpm的转速固化，固化30min。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例2
称取200mg的PLGA(75:25)溶于2g二氯甲烷中，以500rpm的转速搅拌并加入1g二甲硅油，然后将所得PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至50mL正庚烷浴中，以1200rpm的转速固化，固化30min。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例3
称取100mg的PLGA(75:25)溶于2g二氯甲烷中，以500rpm的转速搅拌并加入1g二甲硅油，然后将所得PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至50mL正庚烷浴中，以1200rpm的转速固化，固化30min。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例4
称取100mg的PLGA(75:25)溶于2g二氯甲烷中，以900rpm的转速搅拌并加入8g二甲硅油，然后将所得PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至50mL正己烷浴中，以800rpm的转速固化，固化2h。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正己烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例5
称取100mg的PLA溶于4g二氯甲烷中，以300rpm的转速搅拌并加入1g二甲硅油，然后将所得PLA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至200mL正庚烷浴中，以400rpm的转速固化，固化1h。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例6
称取100mg的PLGA(50:50)溶于1g乙酸乙酯中，以600rpm的转速搅拌并加入2g二甲硅油，然后将所得PLGA-乙酸乙酯-二甲硅油体系加至25mL正庚烷浴中，以400rpm的转速固化，固化1h。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例7
称取2.76mg醋酸曲普瑞林溶于100μL冰乙酸溶液中，称取100mg PLGA(75:25)溶于4g二氯甲烷中，将醋酸曲普瑞林的冰乙酸溶液混入PLGA的二氯甲烷溶液中，以500rpm的转速搅拌并加入1g二甲硅油，然后将所得醋酸曲普瑞林-PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至200mL正庚烷浴中，以400rpm的转速固化，固化30min。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例8
称取3.01mg醋酸曲普瑞林溶于100μL冰乙酸溶液中，称取100mg PLGA(75:25)溶于4g二氯甲烷中，将醋酸曲普瑞林的冰乙酸溶液混入PLGA的二氯甲烷溶液中，以300rpm的转速搅拌并加入2g二甲硅油，然后将所得醋酸曲普瑞林-PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至150mL正庚烷浴中，以400rpm的转速固化，固化30min。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例9
称取10mg醋酸奥曲肽溶于200μL冰乙酸溶液中，称取200mg PLGA(75:25)溶于4g二氯甲烷中，将醋酸奥曲肽的冰乙酸溶液混入PLGA的二氯甲烷溶液中，以900rpm的转速搅拌并加入2g二甲硅油，然后将所得醋酸奥曲肽-PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至150mL正己烷浴中，以400rpm的转速固化，固化1h。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正己烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例10
称取10mg艾塞那肽溶于100μL二甲亚砜中，称取500mg PLGA(50:50)溶于10g二氯甲烷中，将艾塞那肽的二甲亚砜溶液混入PLGA的二氯甲烷溶液中，以600rpm的转速搅拌并加入5g二甲硅油，然后将所得艾塞那肽-PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至1000mL正庚烷浴中，以400rpm的转速固化，固化1h。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
实施例11
称取3.01mg醋酸曲普瑞林溶于100μL冰乙酸溶液中，称取100mg PLGA(75:25)溶于2g二氯甲烷中，将醋酸曲普瑞林的冰乙酸溶液混入PLGA的二氯甲烷溶液中，以500rpm的转速搅拌并加入4g二甲硅油，将所得醋酸曲普瑞林-PLGA-二氯甲烷-二甲硅油体系加至100mL正庚烷浴中，以800rpm的转速固化，固化2h。静置，待悬浮物沉底后，移去上层澄清正庚烷，用石油醚洗涤三次，干燥，收集微球。
测试例1：微球粒径
取实施例1～10制备的微球适量，分成三份，各用适量0.1％的吐温80水溶液混悬，各超声30s，用激光粒度分布仪测定微球粒径，结果见表1，所得的微球粒径(特指中位径)范围在40～100μm之间，适合注射使用。
表1不同实施例的微球粒径
实施例 平均中位径±SD
1 49.43±4.31
2 58.38±4.92
3 70.18±5.07
4 50.20±0.16
5 60.96±2.24
6 64.20±4.66
7 50.20±0.16
8 71.01±3.96
9 61.85±0.78
10 70.68±3.64
11 74.36±1.29
测试例2：微球形态
取实施例1、2、3、7、8制备的微球适量，用扫描电镜测定微球形态，结果见图1-5。当PLGA浓度为10％时，微球的成形性较差。
测试例3：微球载药量与包封率
分别称取实施例7-11制备的醋酸曲普瑞林缓释微球30mg，加入3mL超纯水，振摇1min，离心(6000rpm，10min)，收集上清液，重复步骤3次，合并上清液，离心，取上清液，HPLC分析，可求得游离药物量。
在残留物中加1mL二氯甲烷，再加3mL超纯水，振摇1min，离心，取水层(上层)，重复操作3次，合并水层，离心，取上清液，HPLC分析，可求得包载药物量。结果见表2。
载药量与包封率的计算公式如下：
表2不同实施例的载药量与包封率
实施例 载药量(％) 包封率(％)
7 1.91 72.37
8 2.09 99.80
9 3.92 85.65
10 1.68 89.20
11 2.02 99.23
测试例4：微球的体外释放曲线
按药典规定量取79mL 0.1mol/L NaOH溶液，加入1.36g KH2PO4，加水稀释至200mL，即得pH 7.4的磷酸盐中性缓冲液，加入40μL吐温80，得到吐温80浓度为0.02％的PBS-吐温80溶液。
称取实施例8制备的醋酸曲普瑞林缓释微球约30mg，用3mL PBS-吐温80溶液混悬，恒温37℃摇床(50rpm)，分别于4h、1d、3d、7d、14d、21d与28d取样，上清液用于HPLC分析，剩下微球用新鲜介质重新混悬继续放样，计算累积释放百分率，绘制累积释放百分率-时间的释放曲线图，结果见图6，从图中可以看出微球几乎没有突释，且在后期缓慢释放。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (12)

1.一种多肽微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将多肽溶于溶剂中得到多肽溶液，可降解聚合物溶于有机溶剂得到聚合物溶液，然后将所述多肽溶液与所述聚合物溶液混合，得到混合溶液；
(b)在搅拌条件下，向步骤(a)所得的混合溶液中加入非溶剂，形成分散体系；
(c)在搅拌条件下，将步骤(b)所得的分散体系加至固化剂中进行固化，得到所述多肽微球。
2.根据权利要求1所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：所述多肽选自曲普瑞林或其盐、戈舍瑞林或其盐、亮丙瑞林或其盐、布舍瑞林或其盐、奥曲肽或其盐、艾塞那肽或其盐、兰瑞肽或其盐、利拉鲁肽或其盐、胸腺五肽和生长激素中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：在步骤
(a)中，溶解多肽的所述溶剂选自冰乙酸、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：在步骤
(a)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮和四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：在步骤
(a)中，所述可降解聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇和聚己内酯中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：所述丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交脂与乙交酯的摩尔比为9:1～4:6。
7.根据权利要求1所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述非溶剂选自二甲硅油、液体石蜡和矿物油中的一种或几种。
8.根据权利要求1或7所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂与非溶剂的重量比为1:4～4:1。
9.根据权利要求1或2所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述固化剂选自正庚烷、正辛烷、正己烷和环状液态烷烃中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：所述固化剂与所述有机溶剂的体积重量比为1:10～100:1。
11.根据权利要求1或2所述的多肽微球的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述多肽与所述可降解聚合物的重量比为1:2～1:100，所述聚合物的浓度为0.5～25％。
12.一种由权利要求1-11中任一项所述的方法制得的多肽微球。
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