CN110368376A - 一种利拉鲁肽缓释微球组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种利拉鲁肽缓释微球组合物及其制备方法。该组合物由利拉鲁肽和乙交酯‑丙交酯共聚物组成。该组合物采用药物超细微粉直接包封的方法制备得到。通过该方法制得的利拉鲁肽缓释微球具有较高载药量，可在人体内释放时长时间维持较高的血药浓度以达到理想的治疗效果。同时具有较适中的粒径，适合于注射给药途径。

Description

一种利拉鲁肽缓释微球组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释微球组合物，特别是一种利拉鲁肽缓释微球组合物，以及一种利拉鲁肽缓释微球组合物的制备方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病是一种慢性疾病，需要长期的药物治疗。市面上有不同的肠道外抗糖尿病药物，包括人胰岛素和人胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂。

利拉鲁肽是一种半合成/全合成的GLP-1类似物。该药物用于II型糖尿病的辅助治疗。利拉鲁肽为脂肪酰化的多肽药物，可以防止其在人体内被快速降解。其降糖效果具有血糖依赖性，不易引起患者低血糖症。

然而，利拉鲁肽的体内代谢速率仍然较快，上市药品利拉鲁肽注射液需每日皮下注射一次，导致患者依从性较差。其中一种解决方法是将利拉鲁肽制备成为长效缓释注射剂，在较长时间内持续释放利拉鲁肽，从而减少给药次数，提高患者依从性。达到缓释效果的方法包括形成利拉鲁肽的嵌段共聚物水凝胶和乙交酯-丙交酯共聚物包封微球。

CN104434817A公开了一种利拉鲁肽的注射用缓释微球制剂及其制备方法。该制剂由利拉鲁肽、乙交酯-丙交酯共聚物和聚乙烯醇组成。该方法采用复乳溶剂挥发法制备利拉鲁肽的乙交酯-丙交酯共聚物包封微球。该方法与常规微球制备方法相比可在一定程度上提高产品的载药量和包封率。

CN102085355A公开了一种利拉鲁肽长效微球注射剂及其制备方法。该制剂由利拉鲁肽、乙交酯-丙交酯共聚物、赋形剂和表面活性剂组成。该方法采用复乳溶剂挥发法制备利拉鲁肽的乙交酯-丙交酯共聚物包封微球。该方法与常规微球制备方法相比可提高产品的包封率和稳定性，并能延长释放时间。

CN102429876A公开了一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法。该制剂由利拉鲁肽、乙交酯-丙交酯共聚物/己内酯共聚物和保护剂组成。该方法采用乳化液中干燥法制备利拉鲁肽的乙交酯-丙交酯共聚物/己内酯共聚物包封微球。该方法与常规微球制备方法相比可提高产品的包封率。

CN107708667A公开了一种长效利拉鲁肽组合物。该制剂由利拉鲁肽、包含亲水性/疏水性部分的嵌段/接枝共聚物、亲水脂分子和水性载体组成，为凝胶形式。该制剂与相比降糖效果有一定程度的提高。

然而，采用上述方法制备的利拉鲁肽微球注射剂载药量均在10％以下，无法在较长时间内维持药物在人体内的有效治疗浓度以取得理想的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种利拉鲁肽的长效缓释微球组合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明所设计的一种利拉鲁肽缓释微球组合物的制备方法，其包括以下的步骤：

1)使用气流粉碎法将利拉鲁肽粉末研磨至D50粒径小于5微米的超细微粉；

2)将乙交酯-丙交酯共聚物溶解于二氯甲烷中；

3)将步骤1)所得利拉鲁肽超细微粉悬浮于步骤2)所得溶液中，剪切分散2分钟；

4)搅拌步骤3)所得混悬液并加入二甲基硅油，加入完成后继续搅拌2分钟；

5)将步骤4)产物转移至正庚烷中并搅拌2小时；

6)滤去液体，所得固体在4摄氏度下冷冻干燥120小时；

其中，所述步骤2)中乙交酯-丙交酯共聚物同二氯甲烷的重量比为1:20-40；

所述步骤3)中利拉鲁肽超细微粉同乙交酯-丙交酯共聚物的重量比为1:9-3:7；剪切速率为1,000-10,000转/分钟；

所述步骤4)中搅拌速率为100-500转/分钟；所加二甲基硅油的粘度为100-1,000厘帕斯卡/秒，与所用二氯甲烷的重量比为1-2:1；二甲基硅油加入的时间为3-5分钟；

所述步骤5)中搅拌速率为100-500转/分钟；正庚烷与所用二氯甲烷的重量比为100-200:1；

所述步骤6)中冷冻干燥的压强为1-100帕斯卡。

通过上述方法制备的一种利拉鲁肽缓释微球组合物，包含乙交酯-丙交酯共聚物和利拉鲁肽；该组合物的各组分重量比为10-30份利拉鲁肽，90-70份乙交酯-丙交酯共聚物；该组合物的平均粒径为1-100微米；其中，所述乙交酯-丙交酯共聚物的特性粘数为0.2-4.0分升/克，末端基团为羧基或酯基，乙交酯和丙交酯在共聚物中的摩尔比为50:50-0:100。

与常规的复乳溶剂挥发法制备的利拉鲁肽缓释微球相比，本发明所提供一种上述利拉鲁肽缓释微球组合物的制备方法，其可以在保持较高包封率的前提下显著提高利拉鲁肽缓释微球的载药量，通过该方法制备的一种利拉鲁肽缓释微球组合物，其微球粒径适中(小于100微米)，适合于注射给药途径，且利拉鲁肽微球注射剂载药量在10-50％，包封率在80-100％，这将有利于在人体内释放过程中保持较高的血药浓度以保证治疗效果。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的利拉鲁肽缓释微球的扫描电镜图片；

图2是本发明比较例1制备的利拉鲁肽缓释微球的扫描电镜图片；

图3是本发明实施例1制备的利拉鲁肽缓释微球的粒度分布图片；图中：曲线Ⅰ为微分分布，曲线Ⅱ为累积分布。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1

本实施例所提供一种上述利拉鲁肽缓释微球组合物的制备方法，其包括以下的步骤：

1)使用气流粉碎法将0.3克利拉鲁肽粉末研磨至D50粒径为2-3微米的超细微粉。

2)将0.7克乙交酯-丙交酯共聚物(特性粘数1.5分升/克，羧基封端，乙交酯：丙交酯＝15:85)溶解于14.0克二氯甲烷中。

3)将步骤1)所得利拉鲁肽超细微粉加入步骤2)的有机溶液中，以6000转/分钟高速剪切2分钟形成混悬液。

4)以300转/分钟搅拌步骤3)的混悬液并在3分钟内匀速加入14.0克二甲基硅油(粘度350厘帕斯卡/秒)。

5)将步骤4)的产物倒入2260克正庚烷中并以500转/分钟搅拌2小时。

6)过滤步骤5)的产物，所得固体在4摄氏度和10帕斯卡下冷冻干燥120小时。

通过上述方法制备的一种利拉鲁肽缓释微球组合物，包含乙交酯-丙交酯共聚物和利拉鲁肽；该组合物的各组分重量比为30份利拉鲁肽，70份乙交酯-丙交酯共聚物；该组合物的平均粒径为100微米以下；其中，所述乙交酯-丙交酯共聚物的特性粘数为1.5分升/克，末端基团为羧基，乙交酯和丙交酯在共聚物中的摩尔比为15:85。

比较例1

1)将0.04克利拉鲁肽溶于2毫升pH值为7.4的磷酸缓冲液中。

2)将1.0克乙交酯-丙交酯共聚物(特性粘数0.4分升/克，羧基封端，乙交酯：丙交酯＝50:50)溶解于25.0克二氯甲烷中。

3)将4.0克聚乙烯醇和1.0克氯化钠在95摄氏度下溶于200g水中，冷却至室温。

4)将步骤1)所得利拉鲁肽溶液在步骤2)所得溶液中以100瓦的功率超声分散0.5分钟形成乳液。

5)将步骤4)所得乳液在3分钟内匀速加入以1500转/分钟搅拌的82克步骤3)所得水溶液中，之后继续搅拌3分钟。

6)将步骤5)所得产物加入以350转/分钟搅拌的123克步骤3)所得水溶液中，继续搅拌4小时。

7)在4000转/分钟下离心分离步骤6)所得产物10分钟，弃去上清液，并用10克水清洗一次。

8)步骤7)所得固体在4摄氏度和10帕斯卡下冷冻干燥24小时。

实验例1

载药量(％)＝(微球中药物含量/微球重量)×100％

包封率(％)＝(微球中药物含量/所用药物总重量)×100％

例子	实施例1	比较例1
			载药量(％)	23.5	2.4
包封率(％)	84.6	63.6

由此可见，实施例1所制得的利拉鲁肽缓释微球较比较例1所制得的具有更高的载药量和包封率。

实验例2

实施例1所制备的利拉鲁肽缓释微球的体积平均粒径为47微米，适合于注射给药途径。

Claims (1)

1.一种利拉鲁肽缓释微球组合物的制备方法，其特征是包括以下的步骤：

1)使用气流粉碎法将利拉鲁肽粉末研磨至D50粒径小于5微米的超细微粉；

2)将乙交酯-丙交酯共聚物溶解于二氯甲烷中；

3)将步骤1)所得利拉鲁肽超细微粉悬浮于步骤2)所得溶液中，剪切分散2分钟；

4)搅拌步骤3)所得混悬液并加入二甲基硅油，加入完成后继续搅拌2分钟；

5)将步骤4)产物转移至正庚烷中并搅拌2小时；

6)滤去液体，所得固体在4摄氏度下冷冻干燥120小时；

其中，所述步骤2)中乙交酯-丙交酯共聚物同二氯甲烷的重量比为1:20-40；

所述步骤3)中利拉鲁肽超细微粉同乙交酯-丙交酯共聚物的重量比为1:9-3:7；剪切速率为1,000-10,000转/分钟；

所述步骤4)中搅拌速率为100-500转/分钟；所加二甲基硅油的粘度为100-1,000厘帕斯卡/秒，与所用二氯甲烷的重量比为1-2:1；二甲基硅油加入的时间为3-5分钟；

所述步骤5)中搅拌速率为100-500转/分钟；正庚烷与所用二氯甲烷的重量比为100-200:1；

所述步骤6)中冷冻干燥的压强为1-100帕斯卡。