CN111870582B - 正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种正硅酸乙酯‑利拉鲁肽复合微球制剂及其制备方法和应用。本发明先将利拉鲁肽与精氨酸混合溶液加热至玻璃化转化温度以上,缓慢滴加过渡金属盐溶液,搅拌均匀,随后缓慢加入正硅酸乙酯,再采用梯度降温的方式,制备得到正硅酸乙酯‑利拉鲁肽微球。本发明制备方法操作简单、条件温和,采用较低的加样及合适的搅拌速度使利拉鲁肽充分与溶液混合的同时不会产生过多气泡,使其最大限度的参与自组装;制备得到的正硅酸乙酯‑利拉鲁肽微球呈介孔状,结构稳定;本发明制作的正硅酸乙酯‑利拉鲁肽微球药物装载量高,能够在胃肠道环境下稳定,发挥血糖调控效能,其分解产物在体内没有毒副作用,具有较高的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂及其制备方法和应用,属于纳米技术及医学技术领域。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损,或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖,导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。随着经济的发展,人们的生活和物质水平得到很大改善,糖尿病在全球发病率不断上升,且病患逐渐趋于低龄化。研究表明,我国目前糖尿病在成人中的发病率高达9.6%,而患病人数更是达到了1亿以上。且据统计预测,到2030年,全球将有5.5亿糖尿病患者,形势十分严峻。糖尿病根据其病因可分为1型,2型和妊娠型糖尿病。其中1型糖尿病是由于免疫系统异常,在某些病毒如柯萨奇病毒,风疹病毒,腮腺病毒等感染后导致自身免疫反应,破坏胰岛素β细胞,导致胰岛素的分泌不足。2型糖尿病常见于中老年人,主要由于胰岛素对细胞的敏感性下降,即表现为细胞的胰岛素抵抗。对于1型糖尿病,现阶段的治疗方法主要依赖于胰岛素的频繁注射,但这会导致局部组织感染、低血糖、低血钾症等不良反应,给患者带来生理和精神上的痛苦。对于2型糖尿病,则主要依赖于口服双胍类等降糖药,但容易对肠胃产生负担,且后期仍需胰岛素注射治疗。
利拉鲁肽上市于2009年7月,其主要是通过基因重组技术,利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物,由39个氨基酸的多肽,分子式:C172H265N43O51;分子量:3751.20Da,目前利拉鲁肽主要用于改善使用二甲双胍和磺酰脲类药物不理想的2糖尿病患者的血糖控制,利拉鲁肽是一种GLP-1类似物,与人GLP-1具有97%的序列同源性,可以结合并激活GLP-1受体,GLP-1本身是一种胰高血糖素样胎,没有降糖作用,但是其可以促进胰岛素的释放,最终达到降糖的作用。
由于利拉鲁肽在人体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每天一次的给药方案。但是每天一次的皮下给药给病人带来很多不便,同时也给患者带来了极大的身心痛苦,而口服给药方式便捷,生产成本相对较低且生物安全性高,因此它一直被视为是理想的给药途径。但严峻的胃肠道给药屏障,例如说,低pH值(1.0-5.0),高水平的水解酶,较低的药物吸收量,会在很大程度上降低药物的生物利用度甚至是直接破坏其生物活性。因此找到一种可行的方式来对利拉鲁肽进行口服递送是一种很有意义的工作。是否可以利用口服给药的方式来使用利拉鲁肽来降低血糖,以及在此过程中减少胃肠道损失和增加利拉鲁肽的口服生物利用度具有重大意义。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂,其有望实现利拉鲁肽的口服给药。
本发明的第一个目的是提供一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂的制备方法,包括如下步骤:
S1、将利拉鲁肽与精氨酸粉末溶解配制成利拉鲁肽-精氨酸混合溶液,将溶液调节pH>8.5,并搅拌加热至利拉鲁肽玻璃化转化温度以上;
S2、向S1步骤的溶液中滴加过渡金属盐溶液,加热搅拌8~15分钟;
S3、向S2步骤中的溶液中加入正硅酸乙酯溶液,搅拌均匀;
S4、将S3步骤搅拌均匀的溶液采用梯度降温至溶液由澄清变为乳白色溶液,保持搅拌1~3小时,隔夜静置;所述的梯度降温是按照4~6℃/30min的温度梯度静置冷却直至20~30℃;
S5、将S4步骤的乳白色溶液进行离心收集微球,并对收集的微球水洗,得到所述的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂。
进一步地,在S1和S2步骤中,所述的搅拌的转速为450~550rpm。
进一步地,所述的利拉鲁肽的玻璃化转化温度约为51℃。
在本发明中,加热至玻璃化转化温度之上,但是低于100℃。pH调节至8.5以上,只需略大于8.5,一般低于10。
进一步地,所述的过渡金属盐为氯化锌、硫酸锌、醋酸锌、硝酸锌的一种或几种。
进一步地,正硅酸乙酯、利拉鲁肽与精氨酸的质量比为2:4~6:14~16。加入正硅酸乙酯溶液与利拉鲁肽与精氨酸共组装。
进一步地,正硅酸乙酯溶解在醇中。
进一步地,所述的利拉鲁肽与过渡金属盐的摩尔比为1:(1.6~2.2)。
进一步地,在S5步骤中,离心转速为7000~8000rpm。
进一步地,在S1步骤中,调节pH采用浓度为0.001~0.00001M的氢氧化钠溶液进行调节,滴加量在1~2mL。
进一步地,在S5步骤中,还包括将所述的利拉鲁肽微球进行0~5℃低温保藏。
本发明的第二个目的是提供所述方法制备得到的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂。
本发明的第三个目的是提供所述的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。
本发明的有益效果:
本发明的制备方法操作简单、实验条件温和,利用利拉鲁肽玻璃化转变温度进行自组装,在该温度以上通过分子链段自由运动实现自组装,随即降温至玻璃化转变温度以下因链段运动能力下降而将得到的组装结构冻存下来。并通过引入正硅酸乙酯,赋予组装体以更好的稳定性,保证利拉鲁肽在胃酸环境下的稳定,同时实现其在小肠中释放,并能够增加其载体在胃肠道粘膜的渗透性来增加小肠吸收,并且加入精氨酸,能够在保护细胞膜完整性和细胞旁紧密连接完整性的情况下,促进共载药物的肠道吸收。
本发明的制作的利拉鲁肽微球药物装载量高,且在体内稳定,其分解产物在体内没有毒副作用,有望利用口服给药的方式来使用利拉鲁肽来降低血糖,在今后具有临床应用价值。
附图说明
图1为实施例1中的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的扫描电镜图。
图2为实施例1中的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的扫描电镜图及点扫描元素分析。
图3为实施例1中的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的动态光散射图。
图4为实施例2中的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的动态光散射图。
图5为实施例3中的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的动态光散射图。
图6为实施例1中的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球在pH=2酸性溶液中的稳定性分析。
图7为实施例1中的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球在蛋白酶溶液中的稳定性分析。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1:
本实施例提供了一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的制备方法,包括如下步骤:(1)混合溶液的制备及预实验步骤
将利拉鲁肽冻干粉末溶解于超纯水中,在500rpm和55℃下磁力搅拌,得到浓度为2mg/mL的无色透明溶液。
(2)L-Arg的加入步骤
以1:1的体积比将预热温度为55℃的L-Arg(6mg/mL)添加到步骤(1)利拉鲁肽溶液中,则终浓度为1mg/mL利拉鲁肽和3mg/mL L-arg,同时调节该pH为9.0。
(3)二价锌离子的加入步骤
取1mL步骤(2)中溶液于反应装置中,在55℃500rpm的搅拌条件下向其中按照速度为1滴/s的方式滴加0.5mL 0.36mg/mL的硝酸锌溶液,加热搅拌10分钟。
(4)TEOS涂层的引入首先通过体积比为5:95的比例将TEOS溶解于乙醇中配置TEOS工作液。随后向上述步骤(3)的溶液中一次性加入终TEOS体积浓度为4μL/mL的工作液体。在500rpm和55℃下继续搅拌10min。
(5)利拉鲁肽复合微球的形成步骤
将步骤(4)中的溶液在搅拌停止后取下按照速度为5℃/30min的温度梯度静置冷却直至25℃,冷却后保持搅拌两小时,并隔夜静置,可观察到溶液由澄清变成乳白色,即所得利拉鲁肽微球。7000rpm下离心收集所制备的纳米微球并水洗多次,于4℃低温下冷冻保存。最终动态光散射(DLS)和扫描电子显微镜(SEM)研究所得纳米粒子的尺寸和形态。
(6)利拉鲁肽复合微球的稳定性评估
将步骤(5)所得微球重悬于pH=2的酸性溶液和蛋白酶溶液中,模拟胃肠道环境,通过动态光散射获取其在不同时间点下的微球数目进而评估其稳定性。
如图1-2所示,利拉鲁肽复合微球结构清晰,均匀分散;且包含氨基酸中的碳氧氮以及锌和硅元素。
如图3所示,利拉鲁肽复合微球的粒径在273nm(多分散系数为0.316)。
如图6-7所示,利拉鲁肽微球在pH=2酸性和蛋白酶溶液中具有较好的稳定性,24小时后微球的数目维持初始数目的90%左右。
实施例2:
本实施例提供了一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的制备方法,包括如下步骤:(1)混合溶液的制备及预实验步骤
将利拉鲁肽冻干粉末溶解于超纯水中,在500rpm和55℃下磁力搅拌,得到浓度为2mg/mL的无色透明溶液。
(2)L-Arg的加入步骤
以1:1的体积比将预热温度为55℃的L-Arg(6mg/mL)添加到步骤(1)利拉鲁肽溶液中,则终浓度为1mg/mL利拉鲁肽和3mg/mL L-arg,同时调节该pH为9.0。
(3)二价锌离子的加入步骤
取1mL步骤(2)中溶液于反应装置中,在55℃500rpm的搅拌条件下向其中按照速度为1滴/s的方式滴加0.5mL 0.36mg/mL的硝酸锌溶液,加热搅拌10分钟。
(4)TEOS涂层的引入首先通过体积比为5:95的比例将TEOS溶解于乙醇中配置TEOS工作液。随后向上述步骤(4)的溶液中一次性加入终TEOS体积浓度为6μL/mL的工作液体。在500rpm和55℃下继续搅拌10min。
(5)利拉鲁肽复合微球的形成步骤
将步骤(4)中的溶液在搅拌停止后取下按照速度为5℃/30min的温度梯度静置冷却直至25℃,冷却后保持搅拌两小时,并隔夜静置,可观察到溶液由澄清变成乳白色,即所得利拉鲁肽微球。7000rpm下离心收集所制备的纳米微球并水洗多次,于4℃低温下冷冻保存。最终动态光散射(DLS)研究所得纳米粒子的尺寸和形态。
其中,TEOS体积浓度为6μL/mL的工作液体;所述利拉鲁肽微球粒径约为2661nm,如图4所示,尺寸较大。
实施例3:
本实施例提供了一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的制备方法,包括如下步骤:(1)混合溶液的制备及预实验步骤
将利拉鲁肽冻干粉末溶解于超纯水中,在500rpm和55℃下磁力搅拌,得到浓度为2mg/mL的无色透明溶液。
(2)L-Arg的加入步骤
以1:1的体积比将预热温度为55℃的L-Arg(6mg/mL)添加到步骤(1)利拉鲁肽溶液中,则终浓度为1mg/mL利拉鲁肽和3mg/mL L-arg,同时调节该pH为9.0。
(3)二价锌离子的加入步骤
取1mL步骤(2)中溶液于反应装置中,在55℃500rpm的搅拌条件下向其中按照速度为1滴/s的方式滴加0.5mL 0.36mg/mL的硝酸锌溶液,加热搅拌10分钟。
(4)TEOS涂层的引入首先通过体积比为5:95的比例将TEOS溶解于乙醇中配置TEOS工作液。随后向上述步骤(4)的溶液中一次性加入终TEOS体积浓度为8μL/mL的工作液体。在500rpm和55℃下继续搅拌10min。
(5)利拉鲁肽复合微球的形成步骤
将步骤(4)中的溶液在搅拌停止后取下按照速度为5℃/30min的温度梯度静置冷却直至25℃,冷却后保持搅拌两小时,并隔夜静置,可观察到溶液由澄清变成乳白色,即所得利拉鲁肽微球。7000rpm下离心收集所制备的纳米微球并水洗多次,于4℃低温下冷冻保存。最终动态光散射(DLS)研究所得纳米粒子的尺寸和形态。
其中,TEOS体积浓度为8μL/mL的工作液体;所述利拉鲁肽微球粒径约为5033nm,如图5所示,尺寸较大。
对比例1:
本实施例提供了一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的制备方法,包括如下步骤:(1)混合溶液的制备及预实验步骤
将利拉鲁肽冻干粉末溶解于超纯水中,在500rpm和24℃下磁力搅拌,得到浓度为2mg/mL的无色透明溶液。
(2)L-Arg的加入步骤
以1:1的体积比将预热温度为24℃的L-Arg(6mg/mL)添加到步骤(1)利拉鲁肽溶液中,则终浓度为1mg/mL利拉鲁肽和3mg/mL L-arg,同时调节该pH为9.0。
(3)二价锌离子的加入步骤
取1mL步骤(2)中溶液于反应装置中,在24℃500rpm的搅拌条件下向其中按照速度为1滴/s的方式滴加0.5mL 0.36mg/mL的硝酸锌溶液,加热搅拌10分钟。
(4)TEOS涂层的引入首先通过体积比为5:95的比例将TEOS溶解于乙醇中配置TEOS工作液。随后向上述步骤(4)的溶液中一次性加入终TEOS体积浓度为4μL/mL的工作液体。在500rpm和25℃下继续搅拌10min。
(5)利拉鲁肽复合微球的形成步骤
将步骤(4)中的溶液在搅拌停止后取下,并隔夜静置,可观察到溶液由澄清变成乳白色,即所得利拉鲁肽微球。7000rpm下离心收集所制备的纳米微球并水洗多次,于4℃低温下冷冻保存。
由于在步骤(1-5)中,反应温度未到达利拉鲁肽玻璃化转变温度之上,故未能实现较好的自组装,溶液产生明显的白色沉淀,未得到均一的胶体溶液。
对比例2:
本实施例提供了一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球的制备方法,包括如下步骤:(1)混合溶液的制备及预实验步骤
将利拉鲁肽冻干粉末溶解于超纯水中,在500rpm和55℃下磁力搅拌,得到浓度为2mg/mL的无色透明溶液。
(2)L-Arg的加入步骤
以1:1的体积比将预热温度为55℃的L-Arg(6mg/mL)添加到步骤(1)利拉鲁肽溶液中,则终浓度为1mg/mL利拉鲁肽和3mg/mL L-arg,同时调节该pH为9.0。
(3)二价锌离子的加入步骤
取1mL步骤(2)中溶液于反应装置中,在55℃500rpm的搅拌条件下向其中按照速度为1滴/s的方式滴加0.5mL 0.36mg/mL的硝酸锌溶液,加热搅拌10分钟。
(4)利拉鲁肽复合微球的形成步骤
将步骤(4)中的溶液在搅拌停止后取下按照速度为5℃/30min的温度梯度静置冷却直至25℃,冷却后保持搅拌两小时,并隔夜静置,即所得利拉鲁肽微球。7000rpm下离心收集所制备的纳米微球并水洗多次,于4℃低温下冷冻保存。
由于在步骤(3)中,未加入正硅酸乙酯,虽然同样能够形成利拉鲁肽微球,然而其在酸性条件下稳定性较差,在将利拉鲁肽微球溶液调至pH为2时,溶液瞬间澄清,乳白色或浅蓝色的胶体消失,故稳定性较差。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (4)
1.一种正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将利拉鲁肽与精氨酸粉末溶解配制成利拉鲁肽-精氨酸混合溶液,将溶液调节pH>8.5,并搅拌加热至利拉鲁肽玻璃化转化温度以上;所述的利拉鲁肽的玻璃化转化温度为51℃;
S2、向S1步骤的溶液中滴加过渡金属盐溶液,加热搅拌8~15分钟;所述的过渡金属盐为氯化锌、硫酸锌、醋酸锌和硝酸锌中的一种或几种;所述滴加的速度为0.5~2滴/s;
S3、向S2步骤中的溶液中加入正硅酸乙酯溶液,搅拌均匀;
S4、将S3步骤搅拌均匀的溶液按照4~6℃/30min的温度梯度静置冷却直至20~30℃,保持搅拌1~3小时,隔夜静置,溶液由澄清变为乳白色溶液;
S5、将S4步骤的乳白色溶液进行离心收集微球,得到所述的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂;
其中,在S1-S4步骤中,所述的搅拌的转速为450~550rpm;
上述步骤中,所述正硅酸乙酯、利拉鲁肽与精氨酸的质量比为2:4~6:14~16;
所述的利拉鲁肽与过渡金属盐的摩尔比为1:(1.6~2.2)。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在S5步骤中,离心转速为7000~8000rpm。
3.一种权利要求1~2任一项所述方法制备得到的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂。
4.权利要求3所述的正硅酸乙酯-利拉鲁肽复合微球制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02302475A (ja) * | 1989-05-18 | 1990-12-14 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 印刷回路用ペースト |
CN102429876A (zh) * | 2011-12-14 | 2012-05-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法 |
CN103142488A (zh) * | 2011-12-16 | 2013-06-12 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种glp-i类似物缓释微球制剂及其制备方法 |
CN104069485A (zh) * | 2013-03-27 | 2014-10-01 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利拉鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法 |
CN104825405A (zh) * | 2015-05-12 | 2015-08-12 | 东华大学 | 一种利拉鲁肽复乳微球及其制备方法 |
CN105687145A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-06-22 | 江苏昌吉永生物科技股份有限公司 | 生物活性玻璃复合聚乳酸的蛋白、多肽缓释微球及制备方法 |
CN110090293A (zh) * | 2019-05-10 | 2019-08-06 | 南京工业大学 | 一种抑制plga微球中多肽类药物酰化副反应的方法 |
CN110368376A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-25 | 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 | 一种利拉鲁肽缓释微球组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7381716B2 (en) * | 2005-11-21 | 2008-06-03 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for protein drug delivery |
EP3236947B1 (en) * | 2014-12-22 | 2023-06-28 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Products for the delivery of therapeutic/diagnostic compounds to the heart |
-
2020
- 2020-06-28 CN CN202010597920.1A patent/CN111870582B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02302475A (ja) * | 1989-05-18 | 1990-12-14 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 印刷回路用ペースト |
CN102429876A (zh) * | 2011-12-14 | 2012-05-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法 |
CN103142488A (zh) * | 2011-12-16 | 2013-06-12 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种glp-i类似物缓释微球制剂及其制备方法 |
CN104069485A (zh) * | 2013-03-27 | 2014-10-01 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利拉鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法 |
CN104825405A (zh) * | 2015-05-12 | 2015-08-12 | 东华大学 | 一种利拉鲁肽复乳微球及其制备方法 |
CN105687145A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-06-22 | 江苏昌吉永生物科技股份有限公司 | 生物活性玻璃复合聚乳酸的蛋白、多肽缓释微球及制备方法 |
CN110090293A (zh) * | 2019-05-10 | 2019-08-06 | 南京工业大学 | 一种抑制plga微球中多肽类药物酰化副反应的方法 |
CN110368376A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-25 | 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 | 一种利拉鲁肽缓释微球组合物及其制备方法 |
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