DE60115005T2 - Formulierungen mit verzögerter freisetzung enthaltend wachstumshormon - Google Patents

Formulierungen mit verzögerter freisetzung enthaltend wachstumshormon Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine Zubereitung von Wachstumshormon mit verzögerter Freisetzung, besonders von menschlichem Wachstumshormon.
  • Beschreibung verwandter Veröffentlichungen
  • Zuführsysteme mit verzögerter Freisetzung sind von Interesse, da sie die Compliance des Patienten, die Verträglichkeit, die Produkterscheinung verbessern und das Markpotential für ein Produkt erweitern können. Das SABER-System ist ein neues, injizierbares, flüssiges, nicht-polymeres Arzneimittelzuführsystem (Smith und Tipton (1996) Pharmaceutical Research 13 (3): 300). Das SABER-System, das für „Sucrose Acetate iso Butyrate Extended Release" (Saccharoseacetatisobutyrat-verzögerte Freisetzung) steht, ist aus Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB) und einem plastifizierenden Lösungsmittel zusammengesetzt. SABER wird als eine Flüssigkeit mit niedriger Viskosität injiziert, deren Viskosität nach der Injektion schnell zunimmt. Die resultierende Matrix mit hoher Viskosität ist adhäsiv, bioabbaubar und biokompatibel.
  • Klinisch wird rhGH Patienten mit Wachstumshormonmangel (GHD) täglich verabreicht. Um die Dosierhäufigkeit zu reduzieren und um die Compliance des Patienten zu steigern, befinden sich etliche Formulierungen mit verzögerter Freisetzung in der Entwicklung. Kürzlich ließ die FDA die erste rhGH-Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu. Diese Formulierung erlaubt es Patienten, ihr Dosierungsintervall von täglich auf einmal oder zweimal pro Monat zu reduzieren, in Abhängigkeit von den rhGH-Erfordernissen. Die zugelassene Depotformulierung setzt jedoch 10–20% des verkapselten Proteins in den ers ten beiden Tagen frei, was zu hohen rhGH-Serumspiegeln führt (Johnson et al., (1996) Nature Medicine (2): 795–799).
  • EP 0 216 485 A offenbart eine Formulierung an wachstumsförderndem Hormon mit verzögerter Freisetzung, die ein Ölvehikel und einen Übergangsmetallkomplex aus wachstumsförderndem Hormon und einem Übergangsmetall (Zn) umfasst.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue nicht-polymere Formulierungen mit verzögerter Freisetzung an Wachstumshormon bereit. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung, umfassend:
    • – ein Trägermaterial, umfassend ein nicht-polymeres, nicht-wasserlösliches flüssiges Material mit einer Viskosität von mindestens 5.000 mPas (cP) bei 37°C, das rein unter physiologischen Umgebungsbedingungen nicht kristallisiert;
    • – Wachstumshormon; und
    • – ein multivalentes Metallkation.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1: In 1 wird die Struktur von Saccharoseacetatisobutyrat gezeigt.
  • 2: Die Wirkungen des Lösungsmittelverhältnisses (2A) und des Beladens (2B und 2C) auf die Freisetzung von hGH aus Saccharoseacetatisobutyrat-Formulierungen, enthaltend Ethanol.
  • 3: Die Wirkung von Lösungsmittel auf die Freisetzung von rhGH aus Saccharoseacetatisobutyrat-Formulierungen.
  • 4: Die Wirkung, die die Proteinformulierung auf die rhGH-Wiederkehr aus Saccharoseacetatisobutyrat-Formulierungen hat.
  • 5: Proteinintegrität nach Wiederkehr aus Saccharoseacetatisobutyrat-Formulierungen, bestimmt durch native Größenausschlusschromatographie und Umkehrphasen-HPLC.
  • 6: Wirkung der Lösungsmittelqualität auf die Stabilität von rhGH, das aus Saccharoseacetatisobutyrat-Formulierungen, enthaltend Reaktionsmittel und Benzylbenzoat vom USP-Grad, freigesetzt worden ist.
  • 7: Die Wirkung, die ein Komplexbildner (EDTA) auf die Wiederkehr von mit Zinkkomplexiertem rhGH aus Saccharoseacetatisobutyrat-Formulierungen hat.
  • 8: Die Wirkung, die eine an Puffer ausgesetzte Oberfläche und ein Saccharoseacetatisobutyrat-Puffer-Verhältnis auf die rhGH-Wiederkehr aus Saccharoseacetatisobutyrat-Formulierungen hat.
  • 9: rhGH-Serumspiegel nach subkutaner Verabreichung von rhGH-Saccharoseacetat-Formulierungen (6 SD-Ratten/Gruppe, 15 mg/kg).
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungen
  • Verfahren zur Durchführung der Erfindung
  • Der Zweck dieser Studie war, die Freisetzung von rekombinantem menschlichem Wachstumshormon (rhGH) aus einem nicht-polymeren Saccharoseacetatisobutyrat-System mit verzögerter Freisetzung zu beurteilen.
  • Das System umfasste Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB) und ein Lösungsmittel. Zwei sprühgefriergetrocknete rhGH-Formulierungen wurden beurteilt, rhGH in Natriumbicarbonat und rhGH, das mit Zink komplexiert war. Die rhGH-Pulver wurden mit verschiedenen Systemen bei zwei unterschiedlichen Proteinbeladungen (5 und 15% w/v) homogenisiert. Die Freisetzungsrate und Proteinstabilität wurden durch Umkehrphasen-HPLC, Größe nausschlusschromatographie und BCA für 28 Tage überwacht. Die Wirkung von Zink und der Oberfläche auf die Freisetzungsrate und Proteinstabilität wurde ebenfalls untersucht.
  • Die In-vitro-Ergebnisse für das mit Zink komplexierte rhGH zeigte einen sehr niedrigen Burst (schlagartige Freisetzung) von 0,1% (SAIB:Ethanol) bis 2,2% (SAIB:Miglyol), gefolgt von einer Proteinfreisetzung über 28 Tage. Die Freisetzungsraten und das Gesamtprotein, das von den unterschiedlichen Zubereitungen freigesetzt wird, variierten stark. Die hohe Proteinbeladung (15%) und die niedrige Proteinbeladung (5%) setzten annähernd dieselbe Proteinmenge frei, was anzeigt, dass sich die Oberfläche der Saccharoseacetatisobutyrat:Lösungsmittel/Protein-Mischung als ein wichtiger Faktor bei dem anfänglichen Burst und der Freisetzungsrate erwies. In-vitro-Experimente, die die Oberfläche von Saccharoseacetatisobutyrat:Lösungsmittel/Protein, die sich in Kontakt mit dem Freisetzungsmedium befand, erhöhte, resultierte in gesteigerten Bursts von 1 bis 4% mit einem höheren Gesamtprozentsatz an freigesetztem Protein. Die Bicarbonat-rhGH-Suspension hatte einen höheren anfänglichen Burst (7 bis 14%) und setzte mehr Protein in 28 Tagen frei, im Vergleich mit der mit Zink komplexierten rhGH-Suspension.
  • Ändern der Lösungsmittelpolarität, das Verhältnis von Lösungsmittel zu SAIB und das Hinzufügen von Zink kann die Freisetzungsrate des rhGH aus Saccharoseacetatisobutyrat:Lösungsmittel-Systemen modifizieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Saccharoseacetatisobutyrat:Lösungsmittel-Zuführsystem in der Lage ist, eine verzögerte Freisetzung von intaktem rhGH in vitro bereitzustellen.
  • Saccharoseacetatisobutyratsysteme mit verzögerter Freisetzung sind zum Beispiel beschrieben in dem US-Patent Nr. 5,747,058.
  • Das Wachstumshormon (GH) ist bevorzugt menschliches Wachstumshormon (hGH), bevorzugt biologisch aktives nicht-aggregiertes hGH. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das GH mit wenigstens einer Art eines multivalenten Metallkations, vorzugsweise mit einer Valenz von +2 oder mehr, komplexiert, bevorzugt aus einem Metallkationbestandteil der Formulierung.
  • Geeignete multivalente Metallkationen schließen biokompatible und nicht-toxische Metallkationen ein. Ein bevorzugter Metallkationbestandteil für GH ist Zn +2. Typischerweise beträgt das molare Verhältnis des Metallkationbestandteils zu GH zwischen 1:1 und 100:1, bevorzugt zwischen 1:1 und 20:1 und bevorzugt zwischen 1:1 und 10:1.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL I
  • METHODEN
  • Zubereitung von Zink-komplexiertem rhGH: Eine 20 mg/ml rhGH-Lösung in 25 mM Natriumbicarbonat wurde mit Zink in einen rhGH:Zink-Verhältnis von 10:1 komplexiert. Die rhGH/Zink-Suspension wurde sprühgefriergetrocknet, um ein feines Pulver zu schaffen, das zu annähernd 70% des Gewichts rhGH ist.
  • Zubereitung von Bicarbonat-rhGH: Eine Lösung aus annähernd 5 mg/ml rhGH in 10 mM Ammoniumbicarbonat wurde lyophilisiert, um ein hilfsmittelfreies Pulver herzustellen.
  • Zubereitung der SAIB/rhGH-Suspension: Die rhGH-SABER-Suspensionen wurden zubereitet durch Mischen von rhGH-Pulvern mit SABER-Formulierungen unter Verwendung eines Scherhomogenisators. Freisetzungsratenbestimmung: 0,2 ml jeder rhGH/SAIB-Suspertsion wurden doppelt zu Eppendorfröhrchen hinzugefügt, dann wurden 0,5 ml Freisetzungsmedium (50 mM HEPES, 10 mM KCl, 0,1% NaN3, pH 7,2) oberhalb der Suspension hinzugefügt. Die Eppendorfröhrchen wurden bei 37°C inkubiert und zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben entnommen. An jedem Zeitpunkt wurden 0,5 ml Freisetzungsmedium entnommen und 0,5 ml frisches Freisetzungsmedium wurden hinzugefügt. Gesammelte Proben wurden bei –70°C vor der Analyse gelagert. Die Freisetzungsproben wurden hinsichtlich der Proteinkonzentration und Proteinqualität analysiert.
  • BCA-Test: Der BCA-Test in einem Mikrotiterplattenformat wurde verwendet, um die Proteinkonzentration der Freisetzungsproben zu bestimmen. rhGH-Proteinstandards wurden im Freisetzungsmedium mit 0, 0,005, 0,01, 0,02, 0,05, 0,2, 0,5 g/ml zubereitet. 0,02 ml von jeweils Leerprobe, Standards und Freisetzungsproben wurden mit 0,2 ml des BCA- Arbeitsreagenz in einer Mikrotiterplatte vermischt. Die Mikrotiterplatte wurde bei 37°C für 1 Std. inkubiert und die Extinktion wurde bei 562 nm unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesegerätes bestimmt. Die Proteinkonzentrationen der Freisetzungsproben wurden aus der Standardkurve unter Verwendung einer nicht-linearen Vier-Parameter-Kurvenanpassung bestimmt. Die Menge oxidierter Varianten in den rhGH-Freisetzungsproben wurde durch RP-HPLC bestimmt. Dieser Test wurde unter Verwendung einer PLRPS-Säule mit 4,6 × 15 cm, 8 mm, 300 Å, die bei Raumtemperatur gehalten wurde, laufen gelassen. Die mobile Phase A enthielt 50 mM NaH2PO4, pH 7,0 und die mobile Phase B enthielt 20% Propanol in Acetonitril. Die Auftrennung war isokratisch bei 49% (B) und der Eluent wurde für die Extinktion bei 214 nm überwacht.
  • Größenausschlusschromatographie wurde verwendet, um die in den Freisetzungsproben vorhandene Monomermenge zu bestimmen. Dieser Test wurde unter Verwendung einer TSK-2000SWXL-Säule mit 7,8 × 300 mm, die bei Raumtemperatur gehalten wurde, laufen gelassen. Die verwendete mobile Phase war 50 mM NaH2PO4, 150 mM NaCl, pH 7,2, mit einer Durchflussrate von 1,0 ml/min und einer Laufzeit von 20 min. 10 g Protein wurden injiziert und der Eluent wurde für die Extinktion bei 214 nm überwacht.
  • In-vivo-Pharmakokinetiken von rhGH wurden nach SC-Injektion von rhGH-SABER-Formulierungen (SAIB:Benzylalkohol; 85:15 w/w, und SAIB:Benzylbenzoat; 70:30 w/w) in Sprague-Dawley-Ratten (SD-Ratten) bestimmt. Serum-rhGH-Spiegel wurden durch ELISA (Genentech) mit einer Testnachweisgrenze von 0,1 ng/ml bestimmt.
  • ERGEBNISSE UND DISKUSSION
  • Lösungsmittelverhältnis
  • Die Wirkung des SAIB/Lösungsmittel-Verhältnisses auf das freigesetzte Protein wurde durch die graphische Darstellung der kumulativen Freisetzung von rhGH in SAIB:Ethanol-Verhältnissen, 85:15, 75:25 und 50:50 (w/w), untersucht. Diese graphische Darstellung ist 2A gezeigt. Die 85:15-, 75:25- und 50:50-(w/w)-Verhältnisse resultierten in einer 10%-, 13%- und 26%-Freisetzung des Proteins nach 28 Tagen. Das SAIB/Lösungsmittel- Verhältnis ist ein Faktor in der Freisetzungsrate, es beeinflusst jedoch nicht den anfänglichen Burst für die SAIB:Ethanol-Formulierungen.
  • SABER-Lösungsmitteltyp
  • Die Wirkung von Lösungsmittel auf die Freisetzungsrate aus SABER ist in 3 gezeigt. Sämtliche SAIB/Lösungsmittel-Zubereitungen zeigen einen niedrigen anfänglichen Burst von rhGH an dem ersten Tag und eine Proteinfreisetzung von bis zu 28 Tagen. Die rhGH/SAIB:Miglyol-Suspension war die einzige Probe mit einer schlechten Freisetzungskurve. Die Gesamtmenge an freigesetztem Protein über die 28 Tage für sämtliche Proben war nicht höher als 13% der gesamten Proteinbeladung. Dieses Ergebnis wurde wegen des Fehlens von enzymatischem Abbau in diesen In-vitro-Experimenten erwartet.
  • Beladung
  • Die Freisetzungsergebnisse für sämtliche SAIB/Lösungsmittel-Zubereitungen und beide Proteinbeladungen sind in den 2B–C detailliert. Idealerweise sollte ein Ein-Monatssystem mit verzögerter Freisetzung einen anfänglichen Burst von annähernd < 10% und eine durchschnittliche tägliche Freisetzung von 3% haben. Die Ergebnisse für das SABER mit rhGH zeigen einen Burst von 0,1 bis 2,2%, mit einer durchschnittlichen täglichen Freisetzung bei 28 Tagen von 0,1 bis 0,9%. Diese Werte sind äußerst niedrig, jedoch wegen des Fehlens von In-vitro-Abbau von SABER erwartet.
  • Formulierung
  • Die Wirkung von Zink auf die rhGH-Freisetzung aus SABER wurde durch Vergleichen der Freisetzungsraten von Zink-komplexiertem rhGH und lyophilisiertem rhGH in Bicarbonat aus SABER beurteilt. 5% w/v-Suspensionen wurden unter Verwendung von SAIB/Lösungsmittelzubereitungen, Benzylbenzoat und Ethanol zubereitet. Die Freisetzungskurven sind in 4 gezeigt. Das Bicarbonat-rhGH erzeugt einen höheren anfänglichen Burst als das Zink-komplexierte rhGH bei beiden SABER-Zubereitungen. Der anfängliche Burst für das Bicarbonat-rhGH aus SAIB:Ethanol ist 6,53%, im Vergleich mit 0,53% für das Zink-komplexierte rhGH. Die anfängliche Bruchfreisetzung aus SAIB:Benzylbenzoat ist 14,64% für das Bicarbonat-rhGH, im Vergleich mit 1,06% für das mit Zink komplexierte rhGH. Die tägliche Freisetzung und das insgesamt freigesetzte Gesamtprotein sind ebenfalls viel höher für das Bicarbonat-rhGH. Diese Ergebnisse zeigen, dass Hilfsmittel wie Zink die Proteinfreisetzung aus SABER beeinflussen können. Diese Wirkung kann an Unterschieden in der Partikelmorphologie oder wahrscheinlicher an Unterschieden in der Proteinlöslichkeit liegen. Zink-komplexiertes rhGH hat eine niedrigere Löslichkeit als die Bicarbonatformulierung. Die Integrität des freigesetzten Proteins wurde durch RP-HPLC und SEC bestimmt. Die Ergebnisse zeigen eine Abnahme im nativen Protein über die Zeit (5). Diese Abnahme war am ausgeprägtesten in Protein, das aus SABER-Formulierungen, welche Benzylbenzoat und Ethanol enthielten, freigesetzt wurde. Aus den zu 5% beladenen Formulierungen freigesetztes Protein war weniger nativ als aus den zu 15% beladenen Formulierungen freigesetztes Protein. Dies könnte an einer Abnahme in dem Protein:Lösungsmittel-Verhältnis in den zu 5% beladenen Formulierungen liegen, was zu einem höheren Aussetzen an Lösungsmittel in dem Freisetzungsmedium führt. Während des Verlaufs dieser Experimente wurden etliche Benzylbenzoatgütegrade verwendet (analysenrein und USP-Güte). Proben aus Experimenten unter Verwendung dieser Lösungsmittelgütegrade wurden hinsichtlich der Oxidation (RP-HPLC) und Aggregation (SEC) untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass aus den SABER-Formulierungen, die Benzylbenzoat in USP-Güte enthielten, freigesetztes Protein weniger stark abgebaut war als Protein; das aus analysenreinem Benzylbenzoat freigesetzt worden ist (6). Nach 21 Tagen betrug die Menge an verbleibendem rhGH-Monomer über 90% für die Benzylbenzoatformulierung mit USP-Güte im Vergleich mit 75% für die analysenreine Formulierung. Die Umkehrphasenergebnisse zeigen ebenfalls eine Verbesserung in der Proteinqualität mit dem Benzylbenzoat in USP-Güte. Nach 21 Tagen verblieben 80% des Hauptpeaks im Vergleich mit 60%, die mit dem analysenreinen Lösungsmittel gesehen werden können. Die Reinheit des in SABER-Formulierungen verwendeten Lösungsmittels hat eine direkte Wirkung auf die Proteinqualität und sollte deshalb überwacht werden.
  • Um die Wirkung zu bestimmen, die Zink auf die Proteinfreisetzungsrate hatte, wurden mit Zink komplexiertes GH und Bicarbonat-rhGH mit zwei SABER-Formulierungen vermischt, die Ethanol und Benzylbenzoat als Lösungsmittel enthielten. In-vitro-Freisetzungsexperimente wurden durchgeführt unter Verwendung eines EDTA enthaltenden Freisetzungsmediums (50 mM HEPES, 10 mM KCl, 50 mM EDTA, 0,1% NaN3, pH 7,2). Diese Ergebnisse sind in 7 zusammengefasst. Die Anwesenheit von EDTA in dem Freisetzungsmedium steigerte sowohl den anfänglichen Burst als auch die Gesamtfreisetzung für beide rhGH-SABER-Formulierungen.
  • Oberfläche
  • Die ausgesetzte, für Lösungsmittel zugängliche Oberfläche und das SABER:Puffer-Verhältnis schien die Freisetzung von rhGH aus SABER-Formulierungen zu beeinflussen (8). Wenn eine größere Oberfläche und ein niedrigeres SABER:Puffer-Verhältnis (> Puffervolumen) verwendet wurde, wurde mehr rhGH freigesetzt. Dieses Ergebnis zeigt, dass sowohl die ausgesetzte Oberfläche als auch das SABER-Puffer-Verhältnis während In-vitro-Experimenten kontrolliert werden sollte.
  • Pharmakokinetika
  • In-vivo-Pharmakokinetika zeigen, dass SABER-Formulierungen in der Lage sind, rhGH für verlängerte Zeiträume mit einem ziemlich niedrigen anfänglichen Burst zuzuführen (9). SABER-Lösungsmitteleigenschaften spielen jedoch eine große Rolle bei dem Freisetzungsmechanismus. Die Benzylbenzoat enthaltende SABER-Formulierung setzte > 80% des zugänglichen beladenen Materials in den ersten 48 Stunden frei, während die Benzylalkoholformulierung Ziel-rhGH-Spiegel (10 ng/mL) für die Dauer dieser Studien lieferte. Wenn sie mit Kontrollmikrokugeln verglichen wurde, hatte die Benzylalkoholformulierung einen signifikant niedrigeren anfänglichen Burst, bewahrte aber ähnliche Serumspiegel für 7 Tage.
  • SCHLUSSFOLGERUNGEN
  • In-vitro-Freisetzungskinetiken sind abhängig von dem SAIB/Lösungsmitteltyp, dem SAIB/Lösungsmittel-Verhältnis, den Hilfsmitteln, dem Freisetzungsmedium und der Oberfläche.
  • Die Qualität des freigesetzten Proteins ist abhängig von dem Lösungsmitteltyp und der Reinheit des Lösungsmittels, das bei der SABER-Zubereitung verwendet wird. Die rhGH-SABER-Formulierungen können ein System mit niedrigem Burst und verzögerter Freisetzung für die Zufuhr von rhGH bereitstellen. In-vivo-Kinetiken könnten jedoch von der Proteinformulierung und der SABER-Lösungsmittelauswahl abhängen.

Claims (31)

  1. Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung, umfassend: ein Trägermaterial, umfassend ein nicht polymeres, nicht wasserlösliches flüssiges Material mit einer Viskosität von mindestens 5.000 mPas (cP) bei 37°C, das rein unter physiologischen Umgebungsbedingungen nicht kristallisiert, Wachstumshormon; und ein multivalentes Metallkation.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das flüssige Material ein Stearatester, ein Stearatamid, ein langkettiges Fettsäureamid, ein langkettiger Fettalkohol, ein langkettiger Ester oder ein Disaccharidester ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das flüssige Material acetyliertes Saccharosedistearat ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das flüssige Material Disaccharidacetatbutyrat ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das flüssige Material Saccharoseacetatisobutyrat ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Wachstumshormon menschliches Wachstumshormon ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das mehrwertige Metallkation eine Valenz von zwei aufweist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das mehrwertige Metallkation Zn2+ ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, zusätzlich umfassend ein Lösungsmittel.
  10. Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung, umfassend: Saccharoseacetatisobutyrat, ein Lösungsmittel, Zink und Wachstumshormon.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die Zusammensetzung eine Viskosität kleiner als 1.000 mPas (cP) bei Raumtemperatur aufweist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die Zusammensetzung eine Viskosität kleiner als 200 mPas (cP) bei Raumtemperatur aufweist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Lösungsmittel Ethanol, Benzylbenzoat, Miglyol, Propylencarbonat, Benzylalkohol, Ethyllactat, Glycofurol, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Propylenglycol, Aceton, Methylacetat, Ethylacetat, Methylethylketon, Triacetin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure oder 1-Dodecylazacycloheptan-2-on ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Lösungsmittel Ethanol, Benzylbenzoat, Miglyol, Propylencarbonat oder Benzylalkohol ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Verhältnis von Saccharoseacetatisobutyrat zu Lösungsmittel von 50:50 (Gewicht/Gewicht) bis 85:15 (Gewicht/Gewicht) beträgt.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Molverhältnis von Zink zu Wachstumshormon von 100:1 bis 1:1 beträgt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 10, umfassend: ein Verhältnis von Saccharoseacetatisobutyrat zu Lösungsmittel von 50:50 (Gewicht/Gewicht) bis 85:15 (Gewicht/Gewicht), worin das Saccharoseacetatisobutyrat und das Lösungsmittel zusammen eine Flüssigkeit bilden, und ein Molverhältnis von Zink zu Wachstumshormon von 100:1 bis 1:1, worin das Zink und das Wachstumshormon zusammen einen Komplex bilden.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 17, worin das Verhältnis von Saccharoseacetatisobutyrat zu Lösungsmittel von 50:50 (Gewicht/Gewicht) bis 75:25 (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise von 50:50 (Gewicht/Gewicht) bis 70:30 (Gewicht/Gewicht) beträgt.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 17, worin das Molverhältnis von Zink zu Wachstumshormon von 20:1 bis 1:1, vorzugsweise von 10:1 bis 1:1 beträgt.
  20. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung von Wachstumshormon mittels Injektion an einen Patienten, der das Wachstumshormon braucht.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, worin weniger als 10% des Wachstumshormons innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung freigesetzt werden und worin vorzugsweise weniger als 0,2% des Wachstumshormons innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung freigesetzt werden.
  22. Verwendung nach Anspruch 20, worin der Prozentsatz des innerhalb einer Zeitspanne von 24 Stunden freigesetzten Wachstumshormons von 0,05% bis 3% beträgt und worin vorzugsweise der Prozentsatz des innerhalb einer Zeitspanne von 24 Stunden freigesetzten Wachstumshormons von 1% bis 3% beträgt.
  23. Verfahren zur Herstellung einer verzögert freisetzenden Zusammensetzung, umfassend: das Mischen eines Komplexes und eines flüssigen Trägers zur Bildung der verzögert freisetzenden Zusammensetzung; worin der flüssige Träger Saccharoseacetatisobutyratumfasst und worin der Komplex Wachstumshormon und Zn2+ enthält.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, worin die verzögert freisetzende Zusammensetzung eine Viskosität kleiner als 1.000 mPas (cP) bei Raumtemperatur, vorzugsweise eine Viskosität von kleiner als 200 cP bei Raumtemperatur aufweist.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, worin das Molverhältnis von Zink zu Wachstumshormon von 100:1 bis 1:1, vorzugsweise von 10:1 bis 1:1 beträgt.
  26. Verfahren nach Anspruch 23, worin der flüssige Träger zusätzlich ein Lösungsmittel umfasst.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, worin das Lösungsmittel Ethanol, Benzylbenzoat, Miglyol, Propylencarbonat oder Benzylalkohol ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 26, worin das Verhältnis von Saccharoseacetatisobutyrat zu Lösungsmittel von 50:50 (Gewicht/Gewicht) bis 85:15 (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise von 50:50 (Gewicht/Gewicht) bis 70:30 (Gewicht/Gewicht) beträgt.
  29. Verfahren nach Anspruch 26, worin die verzögert freisetzende Zusammensetzung umfasst: ein Verhältnis von Saccharoseacetatisobutyrat zu Lösungsmittel von 50:50 (Gewicht/Gewicht) bis 85:15 (Gewicht/Gewicht), worin das Saccharoseacetatisobutyrat und das Lösungsmittel zusammen den flüssigen Träger bilden, ein Molverhältnis von Zink zu Wachstumshormon von 100:1 bis 1:1, worin das Zink und Wachstumshormon zusammen den Komplex bilden, und ein Verhältnis von flüssigem Träger zu Komplex von 95:5 (Gewicht/Volumen) bis 85:15 (Gewicht/Volumen).
  30. Verfahren nach Anspruch 29, worin das Verhältnis von Saccharoseacetatisobutyrat zu Lösungsmittel von 50:50 (Gewicht/Gewicht) zu 70:30 (Gewicht/Gewicht) beträgt.
  31. Verfahren nach Anspruch 29, worin das Molverhältnis von Zink zu Wachstumshormon von 10:1 bis 1:1 beträgt.
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