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Verfahren zur Herstellung einer beständigen bzw. leicht resuspendierbaren
wäßrigen Suspension von wasserunlöslichen Arzneistoffen Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren wäßrigen Suspension
von wasserunlöslichen Arzneistoffen, wie Antibiotika, Steroiden oder Sulfonamiden,
die beständig bzw.leicht resuspendiert werden kann und somit weder eine Verstopfung'
der Injektionsnadel noch ein Festsetzen des Spritzenkolbens im Spritzenzylinder
verursacht.
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Derartige Suspensionen, die sich gleichmäßig dosieren und ohne Rückstände
aus dem Behälter entfernen lassen, werden erfindungsgemäß erhalten, wenn man als
Suspensionsmedium für die wasserunlöslichenArzneimittel einenwäßrigenTrägerverwendet,
der eine hydrophile Polyvinylverbindung, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol
oder deren Gemische, und ein Alkalisalz einer niedrigviskosen Carboxymethylcellulose
enthält.
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Für die Suspendierung vonProcain-Penicillin hat man zwar bereits Carboxymethylcellulose
in Verbindung mit Polyvinylpyrrolidon verwendet. Ferner war Natriumcarboxymethylcellulose
als Suspendiermittel für Procain-Penicillin G bekannt. Nachdem sich letztere, insbesondere
wenn es sich um niedrigviskose Natriumcarboxymethylcellulose handelt, jedoch nur
unzureichend für die Herstellung von Procain-Penicillin-Suspensionen eignet, mußte
es abwegig erscheinen, in der Kombination Polyvinylpyrrolidon-Carboxymethylcellulose
die Carboxymethylcellulose durch niedrigviskose Natriumcarboxymethylcellulose zu
ersetzen. Eine mit Natriumcarboxymethylcellulose hergestellte Procain-Penicillin-Suspension
läßt sich nämlich nur schlecht aus dem Behälter, insbesondere einer subkutanen Injektionsspritze,
entfernen, da die zur Erreichung einer zufriedenstellenden Suspension verwendete
Menge an Natriumcarboxymethylcellulose die Viskosität so stark ansteigen läßt, daß
eine Entfernung der Suspension nur mit Schwierigkeiten möglich ist. Außerdem kann
die Wirksamkeit von Natriumcarboxymethylcellulose als Suspendierhilfsmittel für
andere unlösliche Arzneimittel nicht vorausgesagt werden, da sie z. B. für die Herstellung
von Cortisonacetatsuspensionen völlig ungeeignet ist. Obwohl sich eine mit Natriumcarboxymethylcellulose
hergestellte Cortisonacetatsuspension gut aus einer Flasche entfernen läßt (im Gegensatz
zu einer Procain-Penicillin-Suspension), wird sie klumpig und läßt sich nicht mehr
gleichmäßig resuspensieren. Bei der Suspendierung von Hydrocortison erhält man eine
uneinheitliche Suspension, die sich überdies nur schlecht aus dem Behälter entfernen
läßt. Mit Hydrocortisonacetat wird ein ähnliches Ergebnis erhalten. Verwendet man
dagegen Polyvinylpyrrolidon allein als Suspendiermittel für Procain-Penicillin,
so erhält man eine klumpige Suspension, die sich absetzt. Aus den Gefäßen läßt sie
sich jedoch gut entfernen. Allerdings ergibt Polyvinylpyrrolidon bei der Suspendierung
von Cortisonacetat verschiedentlich stark klumpige Suspensionen, die sich nur schlecht
aus den Flaschen entleeren und nicht mehr gleichmäßig resuspendieren lassen. Bei
der Suspendierung von Hydrocortison verursacht das Polyvinylpyrrolidon ein Zusammenklumpen;
die Entfernbarkeit aus Gefäßen ist mittelmäßig.
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Mit Hydrocortisonacetat bildet Polyvinylpyrrolidon allein eine harte
Masse, die sich nicht suspendieren läßt. In Anbetracht dieser ungleichmäßigen, nachfolgend
aufgeführten Ergebnisse, die man bei Verwendung der einzelnen Suspendiermittel mit
verschiedenen Substanzen erhält, ist überraschend, daß
ihre Kombination
sowohl bei der Suspendierung der erwähnten Stoffe als auch bei der Suspendierung
anderer, weitgehend verschiedener Arzneimittel zu gleichmäßig guten Ergebnissen
führt, die den mit Polyvinylpyrrolidon und Carboxymethylcellulose erhaltenen eindeutig
überlegen sind. Wirkung von Polyvinylpyrrolidon und Na-Carboxy-methylcellulose allein
und in Kombination auf wäßrige Procain-Penicillin-Suspensionen
| Viskosität |
| Nr. Flüssige Phase Disperse Phase Bemerkungen |
| cP |
| 1 0,8 % PVP 0,5 Millionen Einheiten 24,8 läßt sich nicht resuspendieren,
klumpt |
| Procain-Penicillin beim Stehen |
| 2 ' 1,6 °/o PVP 0,5 Millionen Einheiten 24,0 läßt sich nicht
resuspendieren, klumpt |
| Procain-Penicillin beim Stehen |
| 3 10/, PVP 0,3 Millionen Einheiten 8,8 setzt sehr rasch
ab, klumpt beim Stehen |
| Procain-Penicillin |
| 4 0,3 °/o niedrigviskose 0,3 Millionen Einheiten 22,5 läßt
sich gut resuspendieren, klumpt beim |
| Na - C M C Procain-Penicillin Stehen |
| 5 0,5 °/o niedrigviskose 0,3 Millionen Einheiten 31 läßt sich
gut resuspendieren, setzt beim |
| Na - C M C Procain-Penicillin Stehen ab |
| 6 0,5 °/o hochviskose 38,8 |
| Na -CMC |
| 7 0,5 °/o hochviskose 0,3 Millionen Einheiten 148 klumpt |
| Na - CM C Procain-Penicillin |
| 8 0,5 °/o hochviskose 23,4 |
| 1 °/0 PVP |
| 9 0,5 °/o hochviskose 0,3 Millionen Einheiten 107 läßt sich
gut resuspendieren, fließt gut aus |
| Na - CMC Procain-Penicillin |
| 1 °/o P V P |
| 10 1 % mittelviskose 29,3 |
| Na-CMC |
| 11 10/, mittelviskose 0,3 Millionen Einheiten 108 läßt
sich schlecht resuspendieren, fließt |
| Na - CMC Procain-Penicillin gut aus . |
| 12 1 °/o mittelviskose 25,6 |
| Na -CMC |
| 110/0 P V P |
| 13 1 °/o mittelviskose 0,3 Millionen Einheiten 88 läßt sich
gut resuspendieren, fließt gut aus |
| Na - C M C Procain-Penicillin |
| 1 °/o P VP |
| 14 0,2 °/o niedrigviskose 0,5 Millionen Einheiten beständig
nach 8 Monaten bei Raum- |
| Na - CM C Procain-Penicillin G temperatur und im Kühlschrank,
setzt |
| 10/0 P V P je Kubikzentimeter nicht ab und klumpt nicht |
| 15 0,501, niedrigviskose 0,8 Millionen Einheiten läßt
sich gut resuspendieren und fließt |
| Na - C M C Procain-Penicillin G, gut aus |
| 0,5°/o PVP 0,2 Millionen Einheiten |
| Penicillin G |
| 16 0,5 °/o niedrigviskose 0,3 Millionen Einheiten 27,6 läßt
sich gut resuspendieren und fließt |
| Na - C M C Procain-Penicillin G gut aus |
| 1 °/o P V P |
Beim Hydrocortison als disperse Phase ergeben sich folgende Werte:
| Flüssige Phase Disperse Phase Bemerkungen |
| 0,50/0 niedrigviskose |
| ° Na - C M C 10/() Hydro- |
| 0, 5 /° P V P leicht resus- |
| 0,9 °/° Na Cl aortaon- pendierbar |
| 0,26 °/° p-Oxybenzoe- acetat |
| p-Oxybenzoe- |
| säuremethylester |
| 0,5 °/° niedrigviskose gute Be- |
| ° Na - C M C 5 °/° örd son schaffenheit |
| 0,5 /° PVP |
| 0,57°/° Natriumzitrat acetat bei allen |
| 0,26 °/° p-Oxybenzoe- Tempe- |
| säuremethylester raturen |
| 0,75 °/° niedrigviskose |
| Na - C M C gute B«- |
| 0,75 °/° P V P 5 °/° Hydro- schaffenheit |
| 0,57 °/° Natriumzitrat cortaon- bei allen |
| 0,26 °/° p-Oxybenzoe- acetat @empe- |
| säuremethylester raturen |
| 0,75 °/° niedrigviskose |
| Na-CMC |
| 0,75 °/° P V P 5 °/° Hydro- leicht resus- |
| 0,9°/° NaCI cortison pendierbar |
| 0,20/,) p-Oxybenzoe- acetat |
| p-Oxybenzoe- |
| säuremethylester |
| 0,5010 niedrigviskose |
| Na-CMC |
| 0,5 °/° P V P 5 °/° Hydro- leichter |
| 0,57 °/° Natriumzitrat cortison Ansatz am |
| 0,26 °/° p-oxybenzoe- Stopfen |
| säuremethylester |
| 0,75 °/° niedrigviskose |
| Na-CMC |
| 0,75 °/° P V P 5 °/° Hydro- läuft gut ab |
| 0,57 °/° Natriumzitrat cortison |
| 0,26 °/° p-Oxybenzoe- |
| säuremethylester |
Ferner erhielt man beständige und leicht resuspendierbare wäßrige Suspensionen von
Cortisonacetat, wenn man ein wäßriges Medium mit einer Viskosität von etwa 15 bis
80, insbesondere 20 bis 40 cP bei 25°C verwendete, das niedrigviskose Carboxymethylcellulose
und eine hydrophile Verbindung, wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol, enthielt.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden hydrophilen Polyvinylverbindungen
sind ungiftig, inert und lassen sich ohne Änderung ihrer Zusammensetzung sterilisieren.
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Vorzugsweise verwendet man für die Herstellung des erfindungsgemäßen
Trägers das unter dem Warenzeichen »PLASDONEe vertriebene Polyvinylpyrrolidin mit
einem Viskositätskoeffizienten von 26 bis 36 und einem Molekulargewicht von etwa
40 000. Vorteilhaft sind ganz allgemein. Polyvinylpyrrolidone mit einem Molekulargewicht
zwischen 20 und 80 000, obwohl auch mit Molekulargewichten außerhalb dieses Bereichs
zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden.
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Als Polyvinylalkohol kann der unter dem Warenzeichen »ELVANOL 51-05e
bekannte mit einer Viskosität von 4 bis 6 cP (4°/°ige wäßrige Lösung bei 20°C) und
einem pH-Wert von 6 bis 8 verwendet werden. Er wird durch 86- bis 89°/°ige Hydrolyse
von Polyvinylacetat hergestellt.
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Die mit dem erfindungsgemäßen Träger hergestellte fertige Suspension
sollte bei Raumtemperatur eine Viskosität zwischen etwa 15 und etwa 80 cP besitzen.
Optimale Ergebnisse werden bei einer Viskosität zwischen etwa 20 und 40 cP erhalten.
Je nach den verschiedenen, die Viskosität der Suspension ebenfalls beeinflussenden
Faktoren, wie die Menge und Teilchengröße des gegebenenfalls mit einem Überzug versehenen
zu suspendierenden unlöslichen Arzneimittels und dem Zusatz weiterer oberflächenaktiver
Substanzen und Entflockungsmittel, werden geeignete Viskositäten bei Verwendung
von etwa 0,1 bis 3°/° Polyvinylpyrrolidon (°/° = Gewicht/Volumen, falls nicht anders
angegeben) und von etwa 0,1 bis 10/0
Alkalicarboxymethylcellulose niedriger
Viskosität erhalten. Dabei bezeichnet der Ausdruck »Alkalicarboxymethylcellulose
niedriger Viskosität« solche Alkalicarboxymethylcellulosen, die in einer 2°/°igen
wäßrigen Lösung unter Verwendung eines Brookfield-Viskometers, Modell LVF, bei 25°C
eine Viskosität von unter etwa 100 cP, vorzugsweise zwischen etwa 25 und 50 cP,
besitzen. Bei Verwendung von etwa 300 000 bis 600 000 Einheiten Procain-Penicillin
je Kubikzentimeter Suspension, vorzugsweise von etwa 500 000 Einheiten je Kubikzentimeter
mit etwa 0,5 °/° Polyvinylpyrrolidon und etwa 0,5 °/° Natriumcarboxymethylcellulose
niedriger Viskosität, erhält man Suspensionen, die sich bei aseptischer Herstellung
sehr gut für die parenterale Verabreichung eignen und mit einer subkutanen Injektionsnadel
injiziert werden können, ohne daß die bisher beobachteten Nachteile auftreten. Selbstverständlich
können die erfindungsgemäßen Träger auch für die Herstellung oral und subkutan zu
verabreichender Arzneimittelsuspensionen sowie zur Herstellung örtlich anzuwendender
Lotionen, Sprays usw., die die wirksamen Bestandteile suspendiert enthalten, verwendet
werden.
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Je nach der Beschaffenheit des zu suspendierenden unlöslichen Arzneimittels
kann die Verwendung einer Puffersubstanz zur Einstellung des pH-Wertes der Suspension
auf einen bevorzugten Bereich erwünscht sein, z. B. ist bei der Suspendierung von
Procain-Penicillin, Cortisonacetat, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und ähnlichen
Substanzen die Verwendung von Natriumcitrat erwünscht. Bei Procain-Penicillin verwendet
man vorzugsweise genügend Puffersubstanz, um die Suspension knapp unter einem pH-Wert
von etwa 7 zu halten, d. h. zwischen etwa 5 und 7. Der pH-Wert kann sich während
der Lagerung je nach der herrschenden Temperatur ändern. Liegt z. B. der pH-Wert
anfangs bei etwa 6,3 bis 6,5, so sinkt er bei längerer Lagerung bei Raumtemperatur
voraussichtlich auf etwa 5,5 bis 5,8.
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Falls die mit dem erfindungsgemäßen Träger herzustellende Suspension
parenteral verabreicht werden soll, kann man dem Träger in üblicher Weise ein Konservierungsmittel
zufügen.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
Beispiel
1 Es wird ein Träger hergestellt, der je Kubikzentimeter die folgenden Substanzen
enthält: Natriumcitrat, granuliert, USP ....... 5,7 mg Natriumearboxymethylcellulose,
Viskosität 25 bis 50 cP bei 25°C und 2%iger Konzentration ................... 5,0
mg »Plasdone« (Polyvinylpyrrolidon) ..... 5,0 mg Steriles »Methylparaben«,
USP ....... 2,63 mg Wasser zum Auffüllen auf . . . . . . . . . . . 1 ccm
Das Natriumcitrat, die Natriumcarboxymethylcellulose und das »Plasdone« werden in
Wasser gemischt und durch 30minutiges Erhitzen auf 120°C sterilisiert. Nach dem
Abkühlen des Trägers wurde das sterile »Methylparaben« (p-Oxybenzoesäuremethylester)
zugesetzt. Das »Methylparaben«wurde mit Äthylenöxyd oder Formaldehyd sterilisiert.
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Mit diesem Träger und den folgenden therapeutisch wirksamen Bestandteilen
kann eine beständige Suspension hergestellt werden, die je Kubikzentimeter 157 000
Einheiten steriles Procain-Penicillin G, gemahlen (4% Lecithinüberzug), und 157
500 Einheiten steriles Procain-Penicillin G, feinstpulverisiert (1,25% Lecithin),
enthält.
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Das sterile Procain-Penicillin G, gemahlen (40/, Lecithinüberzug),
und das sterile Procain-Penicillin G, feiest pulverisiert (1,25% Lecithinüberzug),
wurden durch Behandlung mit Äthylenoxyd sterilisiert. Dies erfolgte vor dem Überziehen
mit Lecithin. Nach dem Sterilisieren mit Äthylenoxyd wurde das Penicillin aseptisch
gehandhabt. Man setzte das sterile gemahlene und feinstpulverisierte Penicillin
unter aseptischen Bedingungen zu, führte die sterile Suspension durch eine Kolloidmühle
und füllte sie aseptisch in sterile Behälter.
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Durch feinstes Pulverisieren (»Mikrovisieren«) werden Teilchen von
etwa 2 bis 10 Mikron und durch »Mahlen« Teilchen von 40 bis 60 Mikron erhalten.
Beispiel 2 Es wird ein Träger hergestellt, der je Kubikzentimeter die folgenden
Substanzen enthält: Natriumcitrat, gekörnt, USP . . . . . . . . . 5,7 mg Natriumcarboxymethylcellulose,
Viskosität 25 bis 50 cP bei 25'C und 2%iger Konzentration . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . 7,5 mg »Plasdone« (Polyvinylpyrrolidon) ..... 7,5 mg
Steriles
»Methylparaben«, USP ....... 1,5 mg Steriles »Propylparaben«, USP
....... 0,2 mg Wasser zum Auffüllen auf . . . . . . . . . . . 1,0 ccm Mit
diesem Träger und den folgenden therapeutisch wirksamen Bestandteilen kann eine
beständige Suspension hergestellt werden, die je Kubikzentimeter 157 500 Einheiten
steriles Procain-Penicillin G, gemahlen (4% Lecithinüberzug), und 157 000 Einheiten
steriles Procain-Penicillin G, feiest pulverisiert (1,25 % Lecithin), enthält.
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Beispiel 3 Es wird ein Träger hergestellt, der je Kubikzentimeter
die folgenden Substanzen enthält: Natriumcitrat, gekörnt, USP . . . . . . . . .
5,7 mg Natriumcarboxymethylcellulose, niedrige Viskosität . . . . . . . . . . .
. . . . . 2,0 mg »Plasdone« (Polyvinylpyrrolidon) ..... 10,0 mg Steriles
»Methylparaben«, USP ....... 1,5 mg Steriles »Propylparaben«, USP
....... 0,2 mg Wasser zum Auffüllen auf . . . . . . . . . . . 1,0 cem Mit
diesem Träger und den folgenden therapeutisch wirksamen Bestandteilen kann eine
beständige Suspension hergestellt werden, die je Kubikzentimeter 382 500 Einheiten
steriles Procain-Penicillin G, gemahlen (1,25 % Lecithin), und 127 500 Einheiten
steriles Procain-Penicillin G, feinstpulverisiert (1,250/0 Leeithin), enthält.
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In dem Träger nach Beispiel 3 kann an Stelle des Polyvinylpyrrolidons
auch die entsprechende Menge Polyvinylalkohol und bei der Herstellung der fertigen
Suspension an Stelle des Procain-Penicillins auch je Kubikzentimeter 25 mg Cortisonacetat
(ausgefällt oder feinstpulverisiert) oder 15 mg Hydrocortison (gemahlen oder ausgefällt)
bzw. 15 mg Hydrocortisonacetat verwendet werden. Die auf diese Weise erhältlichen
Suspensionen besitzen auch bei Fehlen eines Lecithinüberzuges auf den therapeutisch
wirksamen Bestandteilen ausgezeichnete physikalische Stabilität und lassen sich
gut injizieren.