JP2002003398A - 徐放製剤、その製造法及びワクチン - Google Patents
徐放製剤、その製造法及びワクチンInfo
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- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Abstract
(57)【要約】
【課題】 製剤作製方法がきわめて簡単であり、ほとん
どすべての蛋白医薬品に応用できるとともに、蛋白結合
性のある多くの低分子医薬品についても利用可能で優れ
た徐放効果が得られる蛋白質と多糖体不溶性結合体から
なる徐放製剤、ワクチン、及び徐放製剤の製造法を提供
すること。 【解決手段】 薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体
溶液を混和することにより製造される不溶性結合体から
なる徐放製剤であること，ワクチンの作用をもつ高分子
物質を薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、次
に酸性ムコ多糖体を混和し、溶液を酸性とすることによ
り生成される不溶性結合体からなるワクチンであるこ
と，コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒトγグロブ
リン溶液、又は低分子医薬品を含むグロブリン溶液を混
和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠
沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不
溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、凍結乾
燥することにより製造される徐放製剤の製造法であるこ
と。
どすべての蛋白医薬品に応用できるとともに、蛋白結合
性のある多くの低分子医薬品についても利用可能で優れ
た徐放効果が得られる蛋白質と多糖体不溶性結合体から
なる徐放製剤、ワクチン、及び徐放製剤の製造法を提供
すること。 【解決手段】 薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体
溶液を混和することにより製造される不溶性結合体から
なる徐放製剤であること，ワクチンの作用をもつ高分子
物質を薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、次
に酸性ムコ多糖体を混和し、溶液を酸性とすることによ
り生成される不溶性結合体からなるワクチンであるこ
と，コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒトγグロブ
リン溶液、又は低分子医薬品を含むグロブリン溶液を混
和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠
沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不
溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、凍結乾
燥することにより製造される徐放製剤の製造法であるこ
と。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬効をもつ蛋白
質、多糖体及び蛋白結合性のある低分子薬剤のための、
蛋白質と酸性ムコ多糖体の不溶性結合体からなる徐放製
剤、ワクチン及び当該徐放製剤の製造法に関する。
質、多糖体及び蛋白結合性のある低分子薬剤のための、
蛋白質と酸性ムコ多糖体の不溶性結合体からなる徐放製
剤、ワクチン及び当該徐放製剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】蛋白質（以下、本発明においては、ペプ
チドを含む）の薬剤は通常注射によらなければならな
い。また多くの蛋白薬剤の血中半減期は短いので、頻繁
に注射しなければならない。また多糖体や低分子の薬剤
の中でも注射療法の方が好ましいものがあり、この場
合、徐放製剤が必要であり、またワクチンも徐放される
ことが好ましい。
チドを含む）の薬剤は通常注射によらなければならな
い。また多くの蛋白薬剤の血中半減期は短いので、頻繁
に注射しなければならない。また多糖体や低分子の薬剤
の中でも注射療法の方が好ましいものがあり、この場
合、徐放製剤が必要であり、またワクチンも徐放される
ことが好ましい。
【０００３】以上の理由により、多くの蛋白薬剤などに
応用できる優れた注射用の徐放製剤及びワクチンの開発
が望まれている。これまでにも高分子基材も含め薬剤の
徐放製剤は種々検討されているが、蛋白質と多糖体不溶
性結合体を用いたものはない。注射用徐放製剤としては
ＰＬＧＡ製剤、コラーゲンミニペレット、ポリエチレン
グリコール製剤などがあるが、技術的に通常複雑であ
る。蛋白や金属との結合物で徐放を得ているものがある
が、２４時間以上持続するものはまれである。また、本
発明に近いものとしては、現在開発中であるが、網目状
のヒアルロン酸に蛋白質を封入したもの、プロタミン亜
鉛インスリンのような結合物などがあるが、製造方法が
複雑であることが多く、また一般的に特殊な薬剤にしか
応用できていない。ワクチンについても同様な試みがな
されているが優れたものがない。
応用できる優れた注射用の徐放製剤及びワクチンの開発
が望まれている。これまでにも高分子基材も含め薬剤の
徐放製剤は種々検討されているが、蛋白質と多糖体不溶
性結合体を用いたものはない。注射用徐放製剤としては
ＰＬＧＡ製剤、コラーゲンミニペレット、ポリエチレン
グリコール製剤などがあるが、技術的に通常複雑であ
る。蛋白や金属との結合物で徐放を得ているものがある
が、２４時間以上持続するものはまれである。また、本
発明に近いものとしては、現在開発中であるが、網目状
のヒアルロン酸に蛋白質を封入したもの、プロタミン亜
鉛インスリンのような結合物などがあるが、製造方法が
複雑であることが多く、また一般的に特殊な薬剤にしか
応用できていない。ワクチンについても同様な試みがな
されているが優れたものがない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、製剤
作製方法がきわめて簡単であり、ほとんどすべての蛋白
薬剤に応用できるとともに、蛋白結合性のある多くの低
分子薬剤についても利用可能で優れた徐放効果が得られ
る蛋白質と多糖体不溶性結合体からなる徐放製剤、ワク
チン及び当該徐放製剤の製造法を提供することを目的と
する。
作製方法がきわめて簡単であり、ほとんどすべての蛋白
薬剤に応用できるとともに、蛋白結合性のある多くの低
分子薬剤についても利用可能で優れた徐放効果が得られ
る蛋白質と多糖体不溶性結合体からなる徐放製剤、ワク
チン及び当該徐放製剤の製造法を提供することを目的と
する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、特に本発
明者の一人である水島裕が酸性ムコ多糖体（グリコサミ
ノグリカン）と蛋白質が酸性溶液中では不溶性結合体を
作ること及び塩基性蛋白は中性溶液でも不溶性結合体を
作ることを膠原病の病変形成機序の研究として見い出
し、１９６２年にすでに報告している（最新医学、17
(2), 483-487, 1962）。しかしこの不溶性結合体を徐放
製剤に利用するという研究及び発想は全くなかった。そ
こで、本発明者らは最近この研究をすすめた結果、酸性
溶液中で不溶化した蛋白質と酸性ムコ多糖体は中性溶液
中では少しずつ溶解することを見い出し、この現象をＤ
ＤＳ（Drug Delivery System）に応用することができる
ことを発見した。これらの知見に基づいて本発明を完成
した。
明者の一人である水島裕が酸性ムコ多糖体（グリコサミ
ノグリカン）と蛋白質が酸性溶液中では不溶性結合体を
作ること及び塩基性蛋白は中性溶液でも不溶性結合体を
作ることを膠原病の病変形成機序の研究として見い出
し、１９６２年にすでに報告している（最新医学、17
(2), 483-487, 1962）。しかしこの不溶性結合体を徐放
製剤に利用するという研究及び発想は全くなかった。そ
こで、本発明者らは最近この研究をすすめた結果、酸性
溶液中で不溶化した蛋白質と酸性ムコ多糖体は中性溶液
中では少しずつ溶解することを見い出し、この現象をＤ
ＤＳ（Drug Delivery System）に応用することができる
ことを発見した。これらの知見に基づいて本発明を完成
した。
【０００６】さらに、本発明におけるコンドロイチン硫
酸ナトリウム溶液と、ヒトγグロブリン溶液又は低分子
薬剤を含むグロブリン溶液を混和し、酸性にすることに
より不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐ
Ｈ６〜ｐＨ８の緩衝液又は弱酸性緩衝液に当該不溶性結
合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、再度遠沈する
ことにより製造される徐放製剤は局所投与のみが可能で
あるが、本発明の他の徐放製剤は通常全身投与を目的と
して、皮下あるいは筋肉内に注射するが局所投与も可能
であり、かつワクチンは全身に抗体があがらないと効果
がないので本発明のワクチンも基本的に全身投与を目的
とするが、鼻、肺及び消化器官については局所投与が可
能であることを発見した。
酸ナトリウム溶液と、ヒトγグロブリン溶液又は低分子
薬剤を含むグロブリン溶液を混和し、酸性にすることに
より不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐ
Ｈ６〜ｐＨ８の緩衝液又は弱酸性緩衝液に当該不溶性結
合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、再度遠沈する
ことにより製造される徐放製剤は局所投与のみが可能で
あるが、本発明の他の徐放製剤は通常全身投与を目的と
して、皮下あるいは筋肉内に注射するが局所投与も可能
であり、かつワクチンは全身に抗体があがらないと効果
がないので本発明のワクチンも基本的に全身投与を目的
とするが、鼻、肺及び消化器官については局所投与が可
能であることを発見した。
【０００７】そこで、１．本発明の徐放製剤は、（１）
薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体溶液を混和する
ことにより生成される不溶性結合体からなる徐放製剤、
（２）薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体溶液を混
和し、室温または１℃〜５℃で溶液を酸性にすることに
より生成される不溶性結合体からなる徐放製剤、（３）
薬効をもつ蛋白質の少量を、薬効をもたないヒト血清蛋
白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、
溶液を酸性とすることにより生成される不溶性結合体か
らなる徐放製剤、（４） 薬効をもつ蛋白質の少量を、
薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶解する時、結合
性が弱い場合は、イオン強度及び／又は温度を下げた
り、及び／又は結合強化剤を加え、次に酸性ムコ多糖体
溶液を混和し、溶液を酸性とすることに生成される不溶
性結合体からなる徐放製剤、（５）薬効をもつ少量の蛋
白あるいは蛋白結合性のある低分子薬剤を血漿蛋白質と
結合するために両溶液を混合する時、結合性が弱い場合
は、イオン強度及び／又は温度を下げたり、及び／又は
結合強化剤を加え、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、
溶液を酸性とすることにより生成される不溶性結合体か
らなる徐放製剤、（６）薬効をもつ蛋白質又は蛋白結合
性のある低分子薬剤をヒト血清蛋白質溶液に溶解し結合
をはかる場合、結合性の弱い時は、共有結合させること
により生成される不溶性結合体からなる徐放製剤、
（７）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒトγグロ
ブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロブリン溶液を混
和し、酸性にすることにより生成される不溶性結合体を
懸濁し、その懸濁液からなる徐放製剤、（８）コンドロ
イチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２％
であり、ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．１％〜
２％である徐放製剤、（９）コンドロイチン硫酸ナトリ
ウムに代えてヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在す
るすべての酸性ムコ多糖体を使用する徐放製剤、（１
０）ヒトγグロブリンに代えてヒト血清アルブミン、ヒ
トフィブリノーゲン、ヒトヒストン、ヒトプロタミン、
ゼラチン、コラーゲンを使用する徐放製剤であり、２．
本発明のワクチンは、（１）ワクチンの作用をもつ高分
子物質を薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、
次に酸性ムコ多糖体を混和し、溶液を酸性とすることに
より生成される不溶性結合体からなるワクチン、（２）
ワクチンの作用をもつ高分子物質を酸性ムコ多糖体溶液
に混和し、溶液を酸性とすることにより生成される不溶
性結合体からなるワクチンであり、３．本発明の徐放製
剤の製造法は、（１）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶
液とヒトγグロブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロ
ブリン溶液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合
体を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の
緩衝液に当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸
濁させ、凍結乾燥することにより製造される徐放製剤の
製造法、（２）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒ
トγグロブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロブリン
溶液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生
成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液
に当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁さ
せ、再度遠沈することにより製造される徐放製剤の製造
法、（３）前記（１）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝
液に小さな粒子となるよう再懸濁させることにより製造
される徐放製剤の製造法、（４）前記（２）記載の不溶
性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸濁
させることにより製造される徐放製剤の製造法、（５）
コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１
％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が
０．１％〜２％である徐放製剤の製造法、（６）コンド
ロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウ
ム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を使用す
る徐放製剤の製造法、（７）ヒトγグロブリンに代えて
ヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒトヒス
トン、ヒトプロタミン、ゼラチン、コラーゲンを使用す
る徐放製剤の製造法であり、さらに、４．本発明の徐放
製剤は、（１）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒ
トγグロブリン溶液又は低分子薬剤を含むグロブリン溶
液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成
し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に
当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、
凍結乾燥することにより製造される徐放製剤、（２）コ
ンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒトγグロブリン溶
液、又は低分子薬剤を含むグロブリン溶液を混和し、酸
性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、上
清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合
体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、再度遠沈するこ
とにより製造される徐放製剤、（３）前記（１）記載の
不溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再
懸濁させることにより製造される徐放製剤、（４）前記
（２）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子
となるよう再懸濁させることにより製造される徐放製
剤、（５）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃
度が０．１％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶液の最
終濃度が０．１％〜２％である徐放製剤、（６）コンド
ロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウ
ム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を使用す
る徐放製剤、（７）ヒトγグロブリンに代えてヒト血清
アルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒトヒストン、ヒ
トプロタミン、ゼラチン、コラーゲンを使用する徐放製
剤である。
薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体溶液を混和する
ことにより生成される不溶性結合体からなる徐放製剤、
（２）薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体溶液を混
和し、室温または１℃〜５℃で溶液を酸性にすることに
より生成される不溶性結合体からなる徐放製剤、（３）
薬効をもつ蛋白質の少量を、薬効をもたないヒト血清蛋
白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、
溶液を酸性とすることにより生成される不溶性結合体か
らなる徐放製剤、（４） 薬効をもつ蛋白質の少量を、
薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶解する時、結合
性が弱い場合は、イオン強度及び／又は温度を下げた
り、及び／又は結合強化剤を加え、次に酸性ムコ多糖体
溶液を混和し、溶液を酸性とすることに生成される不溶
性結合体からなる徐放製剤、（５）薬効をもつ少量の蛋
白あるいは蛋白結合性のある低分子薬剤を血漿蛋白質と
結合するために両溶液を混合する時、結合性が弱い場合
は、イオン強度及び／又は温度を下げたり、及び／又は
結合強化剤を加え、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、
溶液を酸性とすることにより生成される不溶性結合体か
らなる徐放製剤、（６）薬効をもつ蛋白質又は蛋白結合
性のある低分子薬剤をヒト血清蛋白質溶液に溶解し結合
をはかる場合、結合性の弱い時は、共有結合させること
により生成される不溶性結合体からなる徐放製剤、
（７）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒトγグロ
ブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロブリン溶液を混
和し、酸性にすることにより生成される不溶性結合体を
懸濁し、その懸濁液からなる徐放製剤、（８）コンドロ
イチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２％
であり、ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．１％〜
２％である徐放製剤、（９）コンドロイチン硫酸ナトリ
ウムに代えてヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在す
るすべての酸性ムコ多糖体を使用する徐放製剤、（１
０）ヒトγグロブリンに代えてヒト血清アルブミン、ヒ
トフィブリノーゲン、ヒトヒストン、ヒトプロタミン、
ゼラチン、コラーゲンを使用する徐放製剤であり、２．
本発明のワクチンは、（１）ワクチンの作用をもつ高分
子物質を薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、
次に酸性ムコ多糖体を混和し、溶液を酸性とすることに
より生成される不溶性結合体からなるワクチン、（２）
ワクチンの作用をもつ高分子物質を酸性ムコ多糖体溶液
に混和し、溶液を酸性とすることにより生成される不溶
性結合体からなるワクチンであり、３．本発明の徐放製
剤の製造法は、（１）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶
液とヒトγグロブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロ
ブリン溶液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合
体を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の
緩衝液に当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸
濁させ、凍結乾燥することにより製造される徐放製剤の
製造法、（２）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒ
トγグロブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロブリン
溶液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生
成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液
に当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁さ
せ、再度遠沈することにより製造される徐放製剤の製造
法、（３）前記（１）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝
液に小さな粒子となるよう再懸濁させることにより製造
される徐放製剤の製造法、（４）前記（２）記載の不溶
性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸濁
させることにより製造される徐放製剤の製造法、（５）
コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１
％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が
０．１％〜２％である徐放製剤の製造法、（６）コンド
ロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウ
ム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を使用す
る徐放製剤の製造法、（７）ヒトγグロブリンに代えて
ヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒトヒス
トン、ヒトプロタミン、ゼラチン、コラーゲンを使用す
る徐放製剤の製造法であり、さらに、４．本発明の徐放
製剤は、（１）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒ
トγグロブリン溶液又は低分子薬剤を含むグロブリン溶
液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成
し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に
当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、
凍結乾燥することにより製造される徐放製剤、（２）コ
ンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒトγグロブリン溶
液、又は低分子薬剤を含むグロブリン溶液を混和し、酸
性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、上
清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合
体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、再度遠沈するこ
とにより製造される徐放製剤、（３）前記（１）記載の
不溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再
懸濁させることにより製造される徐放製剤、（４）前記
（２）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子
となるよう再懸濁させることにより製造される徐放製
剤、（５）コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃
度が０．１％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶液の最
終濃度が０．１％〜２％である徐放製剤、（６）コンド
ロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウ
ム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を使用す
る徐放製剤、（７）ヒトγグロブリンに代えてヒト血清
アルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒトヒストン、ヒ
トプロタミン、ゼラチン、コラーゲンを使用する徐放製
剤である。
【０００８】本発明において、溶液を酸性とすることに
より、蛋白質と酸性ムコ多糖体のイオン結合等が起りや
すくなり、沈殿物が生じやすくなる。又薬効をもつ蛋白
質溶液と酸性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を酸性にす
る場合、室温または５℃以下、好適には１℃〜５℃で溶
液を酸性にすることが良い。
より、蛋白質と酸性ムコ多糖体のイオン結合等が起りや
すくなり、沈殿物が生じやすくなる。又薬効をもつ蛋白
質溶液と酸性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を酸性にす
る場合、室温または５℃以下、好適には１℃〜５℃で溶
液を酸性にすることが良い。
【０００９】室温においては、反応性が高まり、強固な
結合体が出来るものであり、１℃〜５℃においては、溶
解度が下がるので不溶性結合体が出来やすく蛋白質が変
性しにくいものである。
結合体が出来るものであり、１℃〜５℃においては、溶
解度が下がるので不溶性結合体が出来やすく蛋白質が変
性しにくいものである。
【００１０】少量の蛋白質のみでは十分多糖体と沈殿物
を作るほど結合しないことがある。しかし安全性の確認
されている薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液を加える
ことにより十分な沈殿物を作ることが出来る。この場合
イオン強度及び／又は温度を下げることが有利である場
合があり、同時に／又はＺｎやＣａなどの結合強化剤を
用いるのが良い場合がある。
を作るほど結合しないことがある。しかし安全性の確認
されている薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液を加える
ことにより十分な沈殿物を作ることが出来る。この場合
イオン強度及び／又は温度を下げることが有利である場
合があり、同時に／又はＺｎやＣａなどの結合強化剤を
用いるのが良い場合がある。
【００１１】低分子薬剤を本発明における不溶性結合体
に入れるためには結合性の強い蛋白質と低分子薬剤を結
合させたあと酸性ムコ多糖体を混ぜると良いので、本発
明においては、蛋白質結合性のある低分子薬剤を使用す
るが、結合性が弱い場合は、イオン強度及び／又は温度
を下げたり、同時に／又はＺｎやＣａなどの結合強化剤
を加えると有利である。結合強化剤は、Ｚｎ、Ｃａ、Ｃ
ｏ、Ｃｕ、Ｆｅなどの金属、パモ酸、プルロニックなど
の界面活性剤，ポリエチレングルコールなどが好適であ
る。
に入れるためには結合性の強い蛋白質と低分子薬剤を結
合させたあと酸性ムコ多糖体を混ぜると良いので、本発
明においては、蛋白質結合性のある低分子薬剤を使用す
るが、結合性が弱い場合は、イオン強度及び／又は温度
を下げたり、同時に／又はＺｎやＣａなどの結合強化剤
を加えると有利である。結合強化剤は、Ｚｎ、Ｃａ、Ｃ
ｏ、Ｃｕ、Ｆｅなどの金属、パモ酸、プルロニックなど
の界面活性剤，ポリエチレングルコールなどが好適であ
る。
【００１２】イオン強度を下げると一般的に蛋白質が結
合しやすく、温度をさげると、前述した１℃〜５℃と同
様に、溶解度が下がるので結合体が出来やすく蛋白質が
変性しにくいものである。
合しやすく、温度をさげると、前述した１℃〜５℃と同
様に、溶解度が下がるので結合体が出来やすく蛋白質が
変性しにくいものである。
【００１３】薬効をもつ蛋白質又は蛋白結合性のある低
分子薬剤をヒト血清蛋白質溶液に溶解し結合をはかる場
合、両者の結合性の弱い時は、結合強化剤の使用に代え
てエステル結合などにより両者を結合させて製造するの
が良い。結合強化剤の場合はイオン結合であるが、エス
テル結合などの共有結合のほうが結合力が強いものであ
る。
分子薬剤をヒト血清蛋白質溶液に溶解し結合をはかる場
合、両者の結合性の弱い時は、結合強化剤の使用に代え
てエステル結合などにより両者を結合させて製造するの
が良い。結合強化剤の場合はイオン結合であるが、エス
テル結合などの共有結合のほうが結合力が強いものであ
る。
【００１４】緩衝液はｐＨを一定にするための液のこと
である。
である。
【００１５】ヒト血清アルブミン、ヒトγグロブリンは
ヒト血清蛋白質の代表的なものである。コンドロイチン
硫酸とヒアルロン酸はヒト生体中の酸性ムコ多糖体の代
表的なものである。
ヒト血清蛋白質の代表的なものである。コンドロイチン
硫酸とヒアルロン酸はヒト生体中の酸性ムコ多糖体の代
表的なものである。
【００１６】本発明における薬効をもつ蛋白質はすべて
のペプチド、蛋白結合性のある薬効をもつ低分子薬剤を
結合した蛋白質、ワクチンを含むものであり、酸性ムコ
多糖体はヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等をはじめ
とする酸性基をもつムコ多糖体（アミノ糖）のことであ
る。
のペプチド、蛋白結合性のある薬効をもつ低分子薬剤を
結合した蛋白質、ワクチンを含むものであり、酸性ムコ
多糖体はヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等をはじめ
とする酸性基をもつムコ多糖体（アミノ糖）のことであ
る。
【００１７】また本発明において、ワクチンはワクチン
の作用をもつ高分子物質を薬効をもたないヒト血清蛋白
質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体を混和し、溶液を
酸性とすることにより生成される不溶性結合体からなる
ものであるが、ワクチンの量が多いときはヒト血清蛋白
質を用いず、ワクチンと酸性ムコ多糖体の不溶性結合体
を作ること、即ちワクチンの作用をもつ高分子物質を酸
性ムコ多糖体溶液に混和し、溶液を酸性とすることによ
り生成される不溶性結合体が望ましい。
の作用をもつ高分子物質を薬効をもたないヒト血清蛋白
質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体を混和し、溶液を
酸性とすることにより生成される不溶性結合体からなる
ものであるが、ワクチンの量が多いときはヒト血清蛋白
質を用いず、ワクチンと酸性ムコ多糖体の不溶性結合体
を作ること、即ちワクチンの作用をもつ高分子物質を酸
性ムコ多糖体溶液に混和し、溶液を酸性とすることによ
り生成される不溶性結合体が望ましい。
【００１８】コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とヒト
γグロブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロブリン溶
液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成
し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に
当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、
再度遠沈するとペレット状になる。そしてこのペレット
状のものを局所投与するものであるがこのペレット状の
ものは局所投与のみ可能である。
γグロブリン溶液、又は低分子薬剤を含むグロブリン溶
液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成
し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に
当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、
再度遠沈するとペレット状になる。そしてこのペレット
状のものを局所投与するものであるがこのペレット状の
ものは局所投与のみ可能である。
【００１９】本発明の他の徐放製剤は通常全身投与を目
的として皮下あるいは筋肉内に注射するが局所投与も可
能である。
的として皮下あるいは筋肉内に注射するが局所投与も可
能である。
【００２０】又本発明のワクチンは、ワクチンの性質、
即ち、全身に抗体があがらないと効果がないので本発明
のワクチンも基本的に全身投与を目的とするが、鼻、肺
及び消化器官については局所投与が可能である。
即ち、全身に抗体があがらないと効果がないので本発明
のワクチンも基本的に全身投与を目的とするが、鼻、肺
及び消化器官については局所投与が可能である。
【００２１】本発明を局所投与することにより、局所に
おける薬剤の持続的高濃度を得ることが出来るものであ
る。
おける薬剤の持続的高濃度を得ることが出来るものであ
る。
【００２２】又緩衝液はｐＨ６〜ｐＨ８、即ちｐＨ７前
後が適当であるが、特にｐＨ７．２が好適である。
後が適当であるが、特にｐＨ７．２が好適である。
【００２３】コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と、ヒ
トγグロブリン溶液又は低分子薬剤を含むグロブリン溶
液を混和し、酸性にすることにより生成される不溶性結
合体において、コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて
ヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在するすべての酸
性ムコ多糖体を使用しても良く、又ヒトγグロブリンに
代えてヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒ
トヒストン、ヒトプロタミン、ゼラチン、コラーゲンを
使用しても良い。
トγグロブリン溶液又は低分子薬剤を含むグロブリン溶
液を混和し、酸性にすることにより生成される不溶性結
合体において、コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて
ヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在するすべての酸
性ムコ多糖体を使用しても良く、又ヒトγグロブリンに
代えてヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒ
トヒストン、ヒトプロタミン、ゼラチン、コラーゲンを
使用しても良い。
【００２４】さらにコンドロイチン硫酸ナトリウムやヒ
アルロン酸ナトリウム等の溶液の濃度は０．１％〜飽和
迄、特に最終濃度が０．１％〜２％が適当であり、かつ
ヒトγグロブリンやヒト血清アルブミン等の溶液の濃度
は０．１％〜飽和迄、特に最終濃度が０．１％〜２％が
適当である。
アルロン酸ナトリウム等の溶液の濃度は０．１％〜飽和
迄、特に最終濃度が０．１％〜２％が適当であり、かつ
ヒトγグロブリンやヒト血清アルブミン等の溶液の濃度
は０．１％〜飽和迄、特に最終濃度が０．１％〜２％が
適当である。
【００２５】蛋白質薬剤としては、各種抗体、ＥＰＯ、
Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、インタ
ーフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロン
γ、ウロキナーゼ、ＴＰＡ、ストレプトキナーゼ、血液
凝固因子VIII、ＩＬ−２、ＩＬ−１１、エンブレル、Ｆ
ＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、レプチン、
ＮＴ−３、ＳＯＤ、カルシトニン、インスリン、ヒト成
長ホルモン、他の脳下垂体ペプチドホルモン、バンコマ
イシン、テイコプラニン、ＳＯＤ、ＰＴＨなどがある。
Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、インタ
ーフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロン
γ、ウロキナーゼ、ＴＰＡ、ストレプトキナーゼ、血液
凝固因子VIII、ＩＬ−２、ＩＬ−１１、エンブレル、Ｆ
ＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、レプチン、
ＮＴ−３、ＳＯＤ、カルシトニン、インスリン、ヒト成
長ホルモン、他の脳下垂体ペプチドホルモン、バンコマ
イシン、テイコプラニン、ＳＯＤ、ＰＴＨなどがある。
【００２６】以下、本発明の製剤作製方法について記述
する。製剤製造法に関する項目としては、蛋白質、酸性
ムコ多糖体、溶液ｐＨの変化の操作、遠沈及び凍結乾
燥、凍結乾燥品のヒトへの投与があげられる。
する。製剤製造法に関する項目としては、蛋白質、酸性
ムコ多糖体、溶液ｐＨの変化の操作、遠沈及び凍結乾
燥、凍結乾燥品のヒトへの投与があげられる。
【００２７】蛋白質であるが、薬効をもつ蛋白質で投与
量が多い場合はそのまま使用する。投与量の少ないもの
は、ヒトγグロブリンやヒト血清アルブミン溶液に溶
解、つまり基剤としての蛋白で希釈する形で用いる。蛋
白結合性のある低分子薬剤（蛋白質・酸性ムコ多糖体以
外の高分子も含む）は、ヒト血清アルブミン溶液などに
溶解し使用する。酸性ムコ多糖体であるが、薬効をもつ
例外的なものを除き、本徐放製剤においては基剤として
用いる。コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸などすでに
臨床に使われている酸性ムコ多糖体が望ましい。以上の
ように蛋白質も酸性ムコ多糖体もすでにヒトに薬剤とし
て用いられているもの、また生体内物質であるものが好
ましいが、この他の蛋白質や酸性ムコ多糖体を利用して
もよい。使用する酸性ムコ多糖体や蛋白質の種類によっ
ては生成する不溶性結合体の性状も中性領域での溶解性
の速度も異なる。たとえばヒアルロン酸を使用する場合
は、ヒトγグロブリンを使用する方が、アルブミンに比
べ、中性溶液での不溶性結合体の溶解速度はかなり遅く
なる。それゆえ、個々の薬剤に適した蛋白質や酸性ムコ
多糖体を使用する方が好ましい。なお、はじめに酸性ム
コ多糖体及び蛋白質を溶解する場合、蒸留水、等張食塩
水、各種バッファーのいずれを用いてもよい。
量が多い場合はそのまま使用する。投与量の少ないもの
は、ヒトγグロブリンやヒト血清アルブミン溶液に溶
解、つまり基剤としての蛋白で希釈する形で用いる。蛋
白結合性のある低分子薬剤（蛋白質・酸性ムコ多糖体以
外の高分子も含む）は、ヒト血清アルブミン溶液などに
溶解し使用する。酸性ムコ多糖体であるが、薬効をもつ
例外的なものを除き、本徐放製剤においては基剤として
用いる。コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸などすでに
臨床に使われている酸性ムコ多糖体が望ましい。以上の
ように蛋白質も酸性ムコ多糖体もすでにヒトに薬剤とし
て用いられているもの、また生体内物質であるものが好
ましいが、この他の蛋白質や酸性ムコ多糖体を利用して
もよい。使用する酸性ムコ多糖体や蛋白質の種類によっ
ては生成する不溶性結合体の性状も中性領域での溶解性
の速度も異なる。たとえばヒアルロン酸を使用する場合
は、ヒトγグロブリンを使用する方が、アルブミンに比
べ、中性溶液での不溶性結合体の溶解速度はかなり遅く
なる。それゆえ、個々の薬剤に適した蛋白質や酸性ムコ
多糖体を使用する方が好ましい。なお、はじめに酸性ム
コ多糖体及び蛋白質を溶解する場合、蒸留水、等張食塩
水、各種バッファーのいずれを用いてもよい。
【００２８】溶液のｐＨを変える操作は次の通りであ
る。即ち、蛋白質及び酸性ムコ多糖体の混合液を撹拌し
ながら塩酸（０．１〜１規定位が好ましい）を滴下し、
ｐＨ３程度にする。次第に不溶性の結合体ができる。結
合体である沈殿物が十分できたところで遠沈し、沈殿物
をグルコース、マンニトールなど適切な安定剤の入った
ｐＨ７．２の等張緩衝液に再懸濁し、よく混和する。こ
のものを凍結乾燥し、徐放製剤とする。ｐＨを３程度に
下げるためには、塩酸や硫酸などの酸を用いてもバッフ
ァーなどを用いてもよいが、酸を用いる方がよさそうで
ある。なお、塩酸の濃度は０．１〜１規定で十分であ
る。バッファーを用いないときは、さらに低い濃度の塩
酸を用いる。本製剤をヒトに投与するときは、蒸留水を
加え等張とし、皮下あるいは筋肉内などに投与する。
る。即ち、蛋白質及び酸性ムコ多糖体の混合液を撹拌し
ながら塩酸（０．１〜１規定位が好ましい）を滴下し、
ｐＨ３程度にする。次第に不溶性の結合体ができる。結
合体である沈殿物が十分できたところで遠沈し、沈殿物
をグルコース、マンニトールなど適切な安定剤の入った
ｐＨ７．２の等張緩衝液に再懸濁し、よく混和する。こ
のものを凍結乾燥し、徐放製剤とする。ｐＨを３程度に
下げるためには、塩酸や硫酸などの酸を用いてもバッフ
ァーなどを用いてもよいが、酸を用いる方がよさそうで
ある。なお、塩酸の濃度は０．１〜１規定で十分であ
る。バッファーを用いないときは、さらに低い濃度の塩
酸を用いる。本製剤をヒトに投与するときは、蒸留水を
加え等張とし、皮下あるいは筋肉内などに投与する。
【００２９】本発明における酸性ムコ多糖体と蛋白質の
不溶性結合体の作製に関しては、ほとんど特殊な設備な
しできわめて簡便に徐放製剤を作ることができる。ま
た、薬物の封入率もきわめて高く経済的でもある。さら
に基剤として使用している酸性ムコ多糖体と蛋白質は、
いずれもヒトへの大量使用経験があるものが使えるので
安全性にほぼ問題がなく、比較的廉価でもある。本技術
の大きな他の特徴は、ほぼすべての蛋白質薬剤に応用で
きうるとともに、操作中のもっとも過酷な条件であるｐ
Ｈの３への変化では、多くの蛋白質の活性はほとんど影
響を受けないことである。このように本製剤はこれまで
の注射用徐放製剤と比べ、徐放効果以外にもはるかに多
くの利点をもっている。
不溶性結合体の作製に関しては、ほとんど特殊な設備な
しできわめて簡便に徐放製剤を作ることができる。ま
た、薬物の封入率もきわめて高く経済的でもある。さら
に基剤として使用している酸性ムコ多糖体と蛋白質は、
いずれもヒトへの大量使用経験があるものが使えるので
安全性にほぼ問題がなく、比較的廉価でもある。本技術
の大きな他の特徴は、ほぼすべての蛋白質薬剤に応用で
きうるとともに、操作中のもっとも過酷な条件であるｐ
Ｈの３への変化では、多くの蛋白質の活性はほとんど影
響を受けないことである。このように本製剤はこれまで
の注射用徐放製剤と比べ、徐放効果以外にもはるかに多
くの利点をもっている。
【００３０】本製剤の徐放効果はin vitroとin vivoで
検討される。in vitroの検討では、蛋白（ヒトγグロブ
リン、ヒト血清アルブミン、またこれに活性蛋白を含む
もののいずれか）と酸性ムコ多糖体（コンドロイチン硫
酸ナトリウムかヒアルロン酸ナトリウム）を４：１、
３：１、２：１、１：１、１：２の比率で混和し（酸性
ムコ多糖体の濃度は１％に固定）、ｐＨ３で不溶性結合
体を作り、遠沈し、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液（または
これに１／１０希釈の各種血清を付加する）に再懸濁す
る。再び遠沈し、上清の蛋白濃度を測定した後、撹拌
し、３７℃で放置する。この操作を１週間続け、不溶性
結合体より１日間に溶出した蛋白濃度を１週間にわたり
測定する（コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒトγグロ
ブリンの例を図１に示した）。混合比は１：２か１：３
がよく１週間にわたり徐放することが認められる。活性
蛋白を少量封入した場合は、ＥＬＩＳＡなどでその濃度
を測定する。
検討される。in vitroの検討では、蛋白（ヒトγグロブ
リン、ヒト血清アルブミン、またこれに活性蛋白を含む
もののいずれか）と酸性ムコ多糖体（コンドロイチン硫
酸ナトリウムかヒアルロン酸ナトリウム）を４：１、
３：１、２：１、１：１、１：２の比率で混和し（酸性
ムコ多糖体の濃度は１％に固定）、ｐＨ３で不溶性結合
体を作り、遠沈し、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液（または
これに１／１０希釈の各種血清を付加する）に再懸濁す
る。再び遠沈し、上清の蛋白濃度を測定した後、撹拌
し、３７℃で放置する。この操作を１週間続け、不溶性
結合体より１日間に溶出した蛋白濃度を１週間にわたり
測定する（コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒトγグロ
ブリンの例を図１に示した）。混合比は１：２か１：３
がよく１週間にわたり徐放することが認められる。活性
蛋白を少量封入した場合は、ＥＬＩＳＡなどでその濃度
を測定する。
【００３１】in vivoの試験であるが、マウスを用い本
徐放製剤の皮下投与で検討できる。上記の方法で作製し
た蛋白質と酸性ムコ多糖体の結合体、又は少量の蛋白あ
るいは低分子薬剤を含んだ不溶性結合体の懸濁液をマウ
スの皮下に注射し、注射後定期的に採血し、薬物の血中
濃度を測定する。実施例７（図８参照）に示したように
数日間にわたって徐放効果が認められる。
徐放製剤の皮下投与で検討できる。上記の方法で作製し
た蛋白質と酸性ムコ多糖体の結合体、又は少量の蛋白あ
るいは低分子薬剤を含んだ不溶性結合体の懸濁液をマウ
スの皮下に注射し、注射後定期的に採血し、薬物の血中
濃度を測定する。実施例７（図８参照）に示したように
数日間にわたって徐放効果が認められる。
【００３２】本発明を局所投与剤として用いる場合、こ
れまでに述べた方法により得られた薬効成分を含む不溶
性結合体の懸濁液の他に、遠沈により得られた同様に薬
効成分を含むペレット状のものを用いる。前者の懸濁液
の場合は注射で局所病変部に注入し、後者の場合は局所
病変部に挿入することにより行われる。また手術時に局
所投与する場合は前者の懸濁液と共に後者のペレット状
のものが有用である。
れまでに述べた方法により得られた薬効成分を含む不溶
性結合体の懸濁液の他に、遠沈により得られた同様に薬
効成分を含むペレット状のものを用いる。前者の懸濁液
の場合は注射で局所病変部に注入し、後者の場合は局所
病変部に挿入することにより行われる。また手術時に局
所投与する場合は前者の懸濁液と共に後者のペレット状
のものが有用である。
【００３３】
【実施例】以下に本発明の実施例について記述する。
【００３４】（実施例１）１００mg/mlコンドロイチン
硫酸Ａナトリウム（ＳＩＧＭＡ社、分子量４〜５０×１
０6）３０μlと３０mg/mlヒトγグロブリン（ＳＩＧＭ
Ａ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液３７０
μlを試験管中で混合し、コンドロイチン硫酸Ａナトリ
ウムとヒトγグロブリンの重量比を１：２、合計量を６
００μlとした。この混合液に０．２規定の塩酸を静か
に５０μl加えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを
用いてよく撹拌の上、３０００rpm×５分遠心を行っ
た。上清をすべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用と
した。沈査にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボル
テックスミキサーを用いてよく撹拌し、３０００rpm×
５分遠心を行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンド
ルフチューブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボ
ルテックスミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュ
ベートし、２４時間ごとに３０００rpm×５分の遠心後
上清より２５μlを採取することを７日間行った。蛋白
濃度はLowry Methodの原理に基づくBioRad社の測定キッ
トを使用し、ヒトγグロブリン（ＳＩＧＭＡ社）を標準
品として検量線を求め算出した。ヒトγグロブリンは２
日目まで１日約３０％、その後７日目まで１日５％の割
合で徐放した（図２）。
硫酸Ａナトリウム（ＳＩＧＭＡ社、分子量４〜５０×１
０6）３０μlと３０mg/mlヒトγグロブリン（ＳＩＧＭ
Ａ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液３７０
μlを試験管中で混合し、コンドロイチン硫酸Ａナトリ
ウムとヒトγグロブリンの重量比を１：２、合計量を６
００μlとした。この混合液に０．２規定の塩酸を静か
に５０μl加えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを
用いてよく撹拌の上、３０００rpm×５分遠心を行っ
た。上清をすべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用と
した。沈査にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボル
テックスミキサーを用いてよく撹拌し、３０００rpm×
５分遠心を行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンド
ルフチューブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボ
ルテックスミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュ
ベートし、２４時間ごとに３０００rpm×５分の遠心後
上清より２５μlを採取することを７日間行った。蛋白
濃度はLowry Methodの原理に基づくBioRad社の測定キッ
トを使用し、ヒトγグロブリン（ＳＩＧＭＡ社）を標準
品として検量線を求め算出した。ヒトγグロブリンは２
日目まで１日約３０％、その後７日目まで１日５％の割
合で徐放した（図２）。
【００３５】（実施例２）２０mg/mlヒアルロン酸ナト
リウム（生化学工業（株）より譲与、分子量２３×１０
4）１５０μlと３０mg/mlヒトγグロブリン（ＳＩＧＭ
Ａ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液２５０
μlを試験管中で混合し、ヒアルロン酸ナトリウムとヒ
トγグロブリンの重量比を１：２、合計量を６００μl
とした。この混合液に０．２規定の塩酸を静かに５０μ
l加えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよ
く撹拌の上、１０，０００rpm×５分遠心を行った。上
清をすべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用とした。
沈査にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボルテック
スミキサーを用いてよく撹拌し、１０，０００rpm×５
分遠心を行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンドル
フチューブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボル
テックスミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュベ
ートし、２４時間ごとに１０，０００rpm×５分の遠心
後上清より２５μlを採取することを１２日間行った。
蛋白濃度はLowry Methodの原理に基づくBioRad社の測定
キットを使用し、ヒトγグロブリン（ＳＩＧＭＡ社）を
標準品として検量線を求め算出した。ヒトγグロブリン
は１日４％程度の割合で徐放を続けた（図３）。
リウム（生化学工業（株）より譲与、分子量２３×１０
4）１５０μlと３０mg/mlヒトγグロブリン（ＳＩＧＭ
Ａ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液２５０
μlを試験管中で混合し、ヒアルロン酸ナトリウムとヒ
トγグロブリンの重量比を１：２、合計量を６００μl
とした。この混合液に０．２規定の塩酸を静かに５０μ
l加えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよ
く撹拌の上、１０，０００rpm×５分遠心を行った。上
清をすべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用とした。
沈査にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボルテック
スミキサーを用いてよく撹拌し、１０，０００rpm×５
分遠心を行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンドル
フチューブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボル
テックスミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュベ
ートし、２４時間ごとに１０，０００rpm×５分の遠心
後上清より２５μlを採取することを１２日間行った。
蛋白濃度はLowry Methodの原理に基づくBioRad社の測定
キットを使用し、ヒトγグロブリン（ＳＩＧＭＡ社）を
標準品として検量線を求め算出した。ヒトγグロブリン
は１日４％程度の割合で徐放を続けた（図３）。
【００３６】（実施例３）１００mg/mlコンドロイチン
硫酸ナトリウム（ＳＩＧＭＡ社、分子量４〜５０×１０
6）３０μlと３０mg/mlヒト血清アルブミン（ＳＩＧＭ
Ａ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液３７０
μlを試験管中で混合し、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ムとアルブミンの重量比を１：２、合計量を６００μl
とした。この混合液に０．２規定の塩酸を静かに５０μ
l加えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよ
く撹拌の上、３０００rpm×５分遠心を行った。上清を
すべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用とした。沈査
にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボルテックスミ
キサーを用いてよく撹拌し、３０００rpm×５分遠心を
行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンドルフチュー
ブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボルテックス
ミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュベートし、
２４時間ごとに３０００rpm×５分の遠心後上清より２
５μlを採取することを７日間繰り返した。蛋白濃度はL
owry Methodの原理に基づくBioRad社の測定キットを使
用し、ヒト血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社）を標準品と
して検量線を求め算出した。アルブミンは１日５％程度
の割合で徐放した（図４）。
硫酸ナトリウム（ＳＩＧＭＡ社、分子量４〜５０×１０
6）３０μlと３０mg/mlヒト血清アルブミン（ＳＩＧＭ
Ａ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液３７０
μlを試験管中で混合し、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ムとアルブミンの重量比を１：２、合計量を６００μl
とした。この混合液に０．２規定の塩酸を静かに５０μ
l加えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよ
く撹拌の上、３０００rpm×５分遠心を行った。上清を
すべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用とした。沈査
にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボルテックスミ
キサーを用いてよく撹拌し、３０００rpm×５分遠心を
行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンドルフチュー
ブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボルテックス
ミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュベートし、
２４時間ごとに３０００rpm×５分の遠心後上清より２
５μlを採取することを７日間繰り返した。蛋白濃度はL
owry Methodの原理に基づくBioRad社の測定キットを使
用し、ヒト血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社）を標準品と
して検量線を求め算出した。アルブミンは１日５％程度
の割合で徐放した（図４）。
【００３７】（実施例４）２０mg/mlヒアルロン酸ナト
リウム（生化学工業（株）より譲与、分子量２３×１０
4）１５０μlと３０mg/mlヒト血清アルブミン（ＳＩＧ
ＭＡ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液２５
０μlを試験管中で混合し、ヒアルロン酸ナトリウムと
アルブミンの重量比を１：２、合計量を６００μlとし
た。この混合液に０．２規定の塩酸を静かに５０μl加
えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよく撹
拌の上、１０，０００rpm×５分遠心を行った。上清を
すべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用とした。沈査
にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボルテックスミ
キサーを用いてよく撹拌し、１０，０００rpm×５分遠
心を行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンドルフチ
ューブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボルテッ
クスミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュベート
し、２４時間ごとに１０，０００rpm×５分の遠心後上
清より２５μlを採取することを数日繰り返した。蛋白
濃度はLowry Methodの原理に基づくBioRad社の測定キッ
トを使用し、ヒト血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社）を標
準品として検量線を求め算出した（図５）。
リウム（生化学工業（株）より譲与、分子量２３×１０
4）１５０μlと３０mg/mlヒト血清アルブミン（ＳＩＧ
ＭＡ社）２００μl及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液２５
０μlを試験管中で混合し、ヒアルロン酸ナトリウムと
アルブミンの重量比を１：２、合計量を６００μlとし
た。この混合液に０．２規定の塩酸を静かに５０μl加
えてｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよく撹
拌の上、１０，０００rpm×５分遠心を行った。上清を
すべて回収し、その一部を蛋白濃度測定用とした。沈査
にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を１ml加えボルテックスミ
キサーを用いてよく撹拌し、１０，０００rpm×５分遠
心を行い、上清１mlのうち２５μlをエッペンドルフチ
ューブに採取し蛋白濃度測定用とした。さらにボルテッ
クスミキサーで十分に撹拌し３７℃にてインキュベート
し、２４時間ごとに１０，０００rpm×５分の遠心後上
清より２５μlを採取することを数日繰り返した。蛋白
濃度はLowry Methodの原理に基づくBioRad社の測定キッ
トを使用し、ヒト血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社）を標
準品として検量線を求め算出した（図５）。
【００３８】（実施例５）レシチン化したＳＯＤ（ＰＣ
−ＳＯＤ）、ＰＣ−ＳＯＤ＋コンドロイチン硫酸ナトリ
ウム＋ヒトγグロブリンを酸性溶液中で不溶性結合体を
作り、ＳＯＤとして等量マウス皮下に注射し、血中ＳＯ
Ｄの量をアイソトープ法を用いて測定した。ＳＯＤはい
ずれもトリチウムラベルしてある。本発明の徐放製剤を
用いると初期血中高濃度が抑えられ血中濃度が長時間維
持されることが分かる（図６）。
−ＳＯＤ）、ＰＣ−ＳＯＤ＋コンドロイチン硫酸ナトリ
ウム＋ヒトγグロブリンを酸性溶液中で不溶性結合体を
作り、ＳＯＤとして等量マウス皮下に注射し、血中ＳＯ
Ｄの量をアイソトープ法を用いて測定した。ＳＯＤはい
ずれもトリチウムラベルしてある。本発明の徐放製剤を
用いると初期血中高濃度が抑えられ血中濃度が長時間維
持されることが分かる（図６）。
【００３９】（実施例６）５mg/mlインドメタシン（和
光純薬工業（株））エタノール溶液６０μlと１００μC
i/ml［14Ｃ］インドメタシン（第一化学薬品（株））エ
タノール溶液５μlを試験管中で混合し、３０mg/mlヒト
血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社）１００μl及び３０mg/
mlヒトγグロブリン（ＳＩＧＭＡ社）２００μlを加え
て混合し、さらに１００mg/mlコンドロイチン硫酸ナト
リウム３０μlとｐＨ７．２のリン酸緩衝液８０５μlを
加えて混合し、コンドロイチン硫酸ナトリウムと総蛋白
の重量比を約１：３、合計量を１２００μlとした。こ
の混合液に０．２規定の塩酸を静かに１００μl加えて
ｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよく撹拌の
上、３０００rpm×５分遠心を行い、上清をすべて回収
した。沈査にｐＨ約７のリン酸緩衝液を１ml加えボルテ
ックスミキサーを用いてよく撹拌し、３０００rpm×５
分遠心を行い、上清を別のチューブに回収した。さらに
リン酸緩衝液を１ml加えてボルテックスミキサーで十分
に撹拌し３７℃にてインキュベートし、２４時間ごとに
３０００rpm×５分の遠心後上清を全量回収することを
７日間繰り返した。回収した上清１mlのうち１００μl
をシンチレーションバイアルに採取し、シンチレーショ
ンカクテル（Packard社）５mlを加え、シンチレーショ
ンカウンターにて上清に放出したインドメタシンの濃度
を14Ｃの放射活性として測定し、１サンプル分の
［14Ｃ］インドメタシン全量の放射活性に対する放出割
合として算出した（図７）。
光純薬工業（株））エタノール溶液６０μlと１００μC
i/ml［14Ｃ］インドメタシン（第一化学薬品（株））エ
タノール溶液５μlを試験管中で混合し、３０mg/mlヒト
血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ社）１００μl及び３０mg/
mlヒトγグロブリン（ＳＩＧＭＡ社）２００μlを加え
て混合し、さらに１００mg/mlコンドロイチン硫酸ナト
リウム３０μlとｐＨ７．２のリン酸緩衝液８０５μlを
加えて混合し、コンドロイチン硫酸ナトリウムと総蛋白
の重量比を約１：３、合計量を１２００μlとした。こ
の混合液に０．２規定の塩酸を静かに１００μl加えて
ｐＨ３とし、ボルテックスミキサーを用いてよく撹拌の
上、３０００rpm×５分遠心を行い、上清をすべて回収
した。沈査にｐＨ約７のリン酸緩衝液を１ml加えボルテ
ックスミキサーを用いてよく撹拌し、３０００rpm×５
分遠心を行い、上清を別のチューブに回収した。さらに
リン酸緩衝液を１ml加えてボルテックスミキサーで十分
に撹拌し３７℃にてインキュベートし、２４時間ごとに
３０００rpm×５分の遠心後上清を全量回収することを
７日間繰り返した。回収した上清１mlのうち１００μl
をシンチレーションバイアルに採取し、シンチレーショ
ンカクテル（Packard社）５mlを加え、シンチレーショ
ンカウンターにて上清に放出したインドメタシンの濃度
を14Ｃの放射活性として測定し、１サンプル分の
［14Ｃ］インドメタシン全量の放射活性に対する放出割
合として算出した（図７）。
【００４０】（実施例７）２０ｍｇ／ｍｌヒトγグロブ
リン（SIGMA社）１５０μlと１０μＣｉ［１２５Ｉ］ヒ
トＩｇＧ（γグロブリンの主成分、ＩＣＮ Biochemica
ls社）を混合し、さらに１０ｍｇ／ｍｌコンドロイチン
硫酸ナトリウム１００μlとｐＨ７．２のリン緩衝液１
００μlを加えて混合し、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ムと総タンパクの重量比を約１：３とする。この混合液
に０．２規定の塩酸を静かに１００μlを加えてｐＨ３
とし、ボルテックスミキサーを用いてよく攪拌する。こ
れを１５００ｒｐｍ×１０分、４℃で遠沈し、上清をす
べて回収し、その一部をグロブリン濃度測定用とする。
沈査にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を４５０μlを加え、
攪拌し、これを３週齢のマウス（Ｃ３Ｈ）の皮下に投与
し、投与後４時間、１日〜５日目に眼底より５０μlず
つ採決を行い、マウス血液中のヒトγグロブリンの濃度
を１２５Ｉの放射活性として測定する（図８のＣｈｏ−
Ｓ）。なお、コントロール（図８のＣｏｎｔｒｏｌ）と
しては、計算上上記と同量になるように１２５Ｉラベル
ヒトＩｇＧとヒトγグロブリンのみを投与した。
リン（SIGMA社）１５０μlと１０μＣｉ［１２５Ｉ］ヒ
トＩｇＧ（γグロブリンの主成分、ＩＣＮ Biochemica
ls社）を混合し、さらに１０ｍｇ／ｍｌコンドロイチン
硫酸ナトリウム１００μlとｐＨ７．２のリン緩衝液１
００μlを加えて混合し、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ムと総タンパクの重量比を約１：３とする。この混合液
に０．２規定の塩酸を静かに１００μlを加えてｐＨ３
とし、ボルテックスミキサーを用いてよく攪拌する。こ
れを１５００ｒｐｍ×１０分、４℃で遠沈し、上清をす
べて回収し、その一部をグロブリン濃度測定用とする。
沈査にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を４５０μlを加え、
攪拌し、これを３週齢のマウス（Ｃ３Ｈ）の皮下に投与
し、投与後４時間、１日〜５日目に眼底より５０μlず
つ採決を行い、マウス血液中のヒトγグロブリンの濃度
を１２５Ｉの放射活性として測定する（図８のＣｈｏ−
Ｓ）。なお、コントロール（図８のＣｏｎｔｒｏｌ）と
しては、計算上上記と同量になるように１２５Ｉラベル
ヒトＩｇＧとヒトγグロブリンのみを投与した。
【図１】コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒトγグロブ
リンの混和比率を変化させたときのヒトγグロブリンの
徐放について示す図である。
リンの混和比率を変化させたときのヒトγグロブリンの
徐放について示す図である。
【図２】コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒトγグロブ
リンを１：２の比率で不溶性結合体を作った場合の放出
を示す図である。
リンを１：２の比率で不溶性結合体を作った場合の放出
を示す図である。
【図３】ヒアルロン酸ナトリウム（ＭＷ２３万）とヒト
γグロブリンを１：２の比率で不溶性結合体を作った場
合の放出を示す図である。
γグロブリンを１：２の比率で不溶性結合体を作った場
合の放出を示す図である。
【図４】コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒト血清アル
ブミンを１：２の比率で不溶性結合体を作った場合の放
出を示す図である。
ブミンを１：２の比率で不溶性結合体を作った場合の放
出を示す図である。
【図５】ヒアルロン酸ナトリウムとヒト血清アルブミン
を１：２の比率で混和したときのアルブミンの放出を示
す図である。
を１：２の比率で混和したときのアルブミンの放出を示
す図である。
【図６】ＰＣ−ＳＯＤを投与したときのマウス体内での
放出を示す図である。
放出を示す図である。
【図７】インドメタシンの徐放を示す図である。
【図８】コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒトγグロブ
リン不溶性結合体（Ｃｈｏ−Ｓ）とγグロブリンのみ
（Ｃｏｎｔｒｏｌ）をマウスに注射した時の血中γグロ
ブリン濃度を示す図である。
リン不溶性結合体（Ｃｈｏ−Ｓ）とγグロブリンのみ
（Ｃｏｎｔｒｏｌ）をマウスに注射した時の血中γグロ
ブリン濃度を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/42 47/36 47/46 47/42 47/48 47/46 37/02 47/48 37/04 (72)発明者 高木 幸江 神奈川県川崎市多摩区長沢４−３−２ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA94 CC29 CC41 EE37 EE41 EE56 EE59 FF31 GG08 4C084 AA01 AA03 BA41 BA42 CA18 CA62 DA37 DA38 DA39 DC10 MA05 MA23 NA12 ZC802
Claims (24)
- 【請求項１】 薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体
溶液を混和することにより生成される不溶性結合体から
なる徐放製剤。 - 【請求項２】 薬効をもつ蛋白質溶液と酸性ムコ多糖体
溶液を混和し、室温または１℃〜５℃で溶液を酸性にす
ることにより生成される不溶性結合体からなる徐放製
剤。 - 【請求項３】 薬効をもつ蛋白質の少量を、薬効をもた
ないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体
溶液を混和し、溶液を酸性とすることにより生成される
不溶性結合体からなる徐放製剤。 - 【請求項４】 薬効をもつ蛋白質の少量を、薬効をもた
ないヒト血清蛋白質溶液に溶解する時、結合性が弱い場
合は、イオン強度及び／又は温度を下げたり、及び／又
は結合強化剤を加え、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和
し、溶液を酸性とすることに生成される不溶性結合体か
らなる徐放製剤。 - 【請求項５】 薬効をもつ少量の蛋白あるいは蛋白結合
性のある低分子薬剤を血漿蛋白質と結合するために両溶
液を混合する時、結合性が弱い場合は、イオン強度及び
／又は温度を下げたり、及び／又は結合強化剤を加え、
次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を酸性とするこ
とにより生成される不溶性結合体からなる徐放製剤。 - 【請求項６】 薬効をもつ蛋白質又は蛋白結合性のある
低分子薬剤をヒト血清蛋白質溶液に溶解し結合をはかる
場合、結合性の弱い時は、共有結合させることにより生
成される不溶性結合体からなる徐放製剤。 - 【請求項７】 コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と、
ヒトγグロブリン溶液又は低分子薬剤を含むグロブリン
溶液を混和し、酸性にすることにより生成される不溶性
結合体を懸濁し、その懸濁液からなる徐放製剤。 - 【請求項８】 コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の最
終濃度が０．１％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶液
の最終濃度が０．１％〜２％であることを特徴とする請
求項７記載の徐放製剤。 - 【請求項９】 コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて
ヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在するすべての酸
性ムコ多糖体を使用することを特徴とする請求項７記載
の徐放製剤。 - 【請求項１０】 ヒトγグロブリンに代えてヒト血清ア
ルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒトヒストン、ヒト
プロタミン、ゼラチン、コラーゲンを使用することを特
徴とする請求項７記載の徐放製剤。 - 【請求項１１】 ワクチンの作用をもつ高分子物質を薬
効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、次に酸性ム
コ多糖体を混和し、溶液を酸性とすることにより生成さ
れる不溶性結合体からなるワクチン。 - 【請求項１２】 ワクチンの作用をもつ高分子物質を酸
性ムコ多糖体溶液に混和し、溶液を酸性とすることによ
り生成される不溶性結合体からなるワクチン。 - 【請求項１３】 コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液
と、ヒトγグロブリン溶液又は低分子薬剤を含むグロブ
リン溶液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体
を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩
衝液に当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁
させ、凍結乾燥することにより製造される徐放製剤の製
造法。 - 【請求項１４】 コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液
と、ヒトγグロブリン溶液又は低分子薬剤を含むグロブ
リン溶液を混和し、酸性にすることにより不溶性結合体
を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩
衝液に当該不溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁
させ、再度遠沈することにより製造される徐放製剤の製
造法。 - 【請求項１５】 請求項１３又は１４記載の不溶性結合
体を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸濁させる
ことにより製造される徐放製剤の製造法。 - 【請求項１６】 コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の
最終濃度が０．１％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶
液の最終濃度が０．１％〜２％であることを特徴とする
請求項１３又は１４記載の徐放製剤の製造法。 - 【請求項１７】 コンドロイチン硫酸ナトリウムに代え
てヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在するすべての
酸性ムコ多糖体を使用することを特徴とする請求項１３
又は１４記載の徐放製剤の製造法。 - 【請求項１８】 ヒトγグロブリンに代えてヒト血清ア
ルブミン、ヒトフィブリノーゲン、ヒトヒストン、ヒト
プロタミン、ゼラチン、コラーゲンを使用することを特
徴とする請求項１３又は１４記載の徐放製剤の製造法。 - 【請求項１９】 請求項１３記載の製造法により製造さ
れる徐放製剤。 - 【請求項２０】 請求項１４記載の製造法により製造さ
れる徐放製剤。 - 【請求項２１】 請求項１５記載の製造法により製造さ
れる徐放製剤。 - 【請求項２２】 請求項１６記載の製造法により製造さ
れる徐放製剤。 - 【請求項２３】 請求項１７記載の製造法により製造さ
れる徐放製剤。 - 【請求項２４】 請求項１８記載の製造法により製造さ
れる徐放製剤。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP2000203850A JP2002003398A (ja) | 2000-04-17 | 2000-07-05 | 徐放製剤、その製造法及びワクチン |
| US09/834,103 US20020019336A1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-12 | Sustained release drug compositions |
| PCT/JP2001/003287 WO2001078682A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Sustained release drug compositions |
| EP01921859A EP1276506A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Sustained release drug compositions |
| AU2001248772A AU2001248772A1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Sustained release drug compositions |
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|---|---|---|---|
| JP2000-115091 | 2000-04-17 | ||
| JP2000115091 | 2000-04-17 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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