EA007682B1 - Стабилизированные водные суспензии для парентерального использования - Google Patents

Стабилизированные водные суспензии для парентерального использования Download PDF

Info

Publication number
EA007682B1
EA007682B1 EA200201208A EA200201208A EA007682B1 EA 007682 B1 EA007682 B1 EA 007682B1 EA 200201208 A EA200201208 A EA 200201208A EA 200201208 A EA200201208 A EA 200201208A EA 007682 B1 EA007682 B1 EA 007682B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
concentration
methionine
biologically active
Prior art date
Application number
EA200201208A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201208A1 (ru
Inventor
Джузеппе Коломбо
Алессандро Мартини
Ллойд Е. Фокс
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А., Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200201208A1 publication Critical patent/EA200201208A1/ru
Publication of EA007682B1 publication Critical patent/EA007682B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющая, по существу, стабилизированный рН, включающая биологически активное стероидное соединение, L-метионин в эффективной концентрации для регулирования рН и буферный агент, где концентрация L-метионина обеспечивает создание супераддитивного эффекта регулирования рН. Биологически активным стероидным соединением является, например, экземестан, ацетат медроксипрогестерона и ципионат эстрадиола или комбинация ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола.

Description

Настоящее изобретение относится к области галеновых препаратов. В частности, оно относится к фармацевтической водной суспензии биологически активного соединения, например стероидного соединения, имеющей стабилизированный рН, особенно подходящей для парентерального введения. Авторами настоящего изобретения обнаружено, что рН фармацевтической водной суспензии биологически активного соединения можно регулировать добавлением к ней регулирующей рН эффективной концентрации Ь-метионина.
Кроме того, когда используют регулирующую рН эффективную концентрацию Ь-метионина, он усиливает буферную емкость общепринятых буферных агентов при низких концентрациях сверхаддитивным (синергическим) действием. В этом случае использование общепринятых буферных агентов можно исключить или ограничить, улучшая, таким образом, повторную суспендируемость и регулируемую флокуляцию фармацевтического препарата.
Предпосылки создания изобретения
Фармацевтическая суспензия является грубой дисперсией, в которой нерастворимые твердые частицы диспергированы в жидкой среде.
В фармации и медицине суспензии обеспечивают нерастворимые и часто неприятные вещества в форме, которая является приятной на вкус, представляет подходящую форму для нанесения дерматологических материалов на кожу и иногда на слизистую оболочку и для парентерального введения нерастворимых лекарственных средств. Поэтому фармацевтические суспензии можно классифицировать на три группы: перорально вводимые смеси, наружно применяемые лосьоны и инъецируемые препараты.
Приемлемая суспензия обладает некоторыми требуемыми свойствами, в том числе следующими: ί) суспендированный материал не должен быстро оседать;
и) частицы, которые оседают на дно контейнера, не должны образовывать твердый осадок, но должны снова легко диспергироваться в однородную смесь, когда контейнер встряхивают;
ϊϊΐ) суспензия не должна быть слишком вязкой, должна свободно выливаться из отверстия бутылки или протекать через иглу шприца.
Важно, чтобы характеристики диспергированной фазы тщательно выбирали так, чтобы получить суспензию, имеющую оптимальные физические, химические и фармакологические свойства. Особенно важными являются распределение частиц по размерам, удельная площадь поверхности, ингибирование роста кристаллов и изменения в полиморфной форме, и изготовитель суспензии должен гарантировать, что эти и другие свойства значительно не изменяются во время хранения, чтобы не оказывать неблагоприятное воздействие на эффективность суспензии со временем.
В области инъецируемых препаратов водные суспензии для парентерального введения уже описаны в научной и патентной литературе и известны в течение длительного периода времени. Парентеральные суспензии часто получают с так называемым приемом «регулируемой флокуляции», т.е. посредством применения известных химических принципов приготовления лекарственных средств при получении наполнителей, которые позволяют лекарственному средству образовывать хлопья и оседать, но которые легко повторно суспендируются слабым перемешиванием и остаются однородно диспергированными или суспендированными в течение времени, требуемого для терапевтического введения. В частности, хорошо известно, что одной из основных трудностей при изготовлении парентеральных водных суспензий стероидов является преодоление их гидрофобности, которая значительно снижает смачиваемость, суспендируемость и повторную суспендируемость активного компонента в водной среде. Для получения подходящей готовой препаративной формы активного соединения необходимы как смачивающие, так и суспендирующие агенты, также как и совместное использование консервантов. Это описано, например, №1511 с соавторами в патенте США 3457348, где неионогенные поверхностно-активные вещества (такие как полисорбаты) и суспендирующие агенты (подобные полиэтиленгликолям) являются основными эксципиентами для достижения подходящей стабильности готовой препаративной формы.
Иногда даже в присутствии подходящих суспендирующих и смачивающих агентов суспензия не является стабильной в течение продолжительного периода времени, поэтому ее необходимо получать непосредственно перед введением (в то время как ее хранят в виде лиофилизованной готовой препаративной формы). Это описано, например, в патенте США 5002940 Се11ет с соавторами, и такой факт значительно влияет на стоимость процесса изготовления, поскольку обязательным является процесс дополнительной сушки вымораживанием.
Даже, если повышенную физическую стабильность суспензий стероидных лекарственных средств в воде можно достичь, как указано выше, посредством использования полиэтиленгликолей и неионных поверхностно-активных веществ, можно столкнуться во время разработки с некоторыми проблемами химической стабильности, такими как рассматриваемое снижение рН.
Фактически, например, как полиэтиленгликоли, так и полисорбаты, когда они находятся в растворе, могут претерпевать разложение, что ведет к образованию кислотных соединений, таких как муравьиная кислота и уксусная кислота.
Пример такого эффекта снижения рН дается в табл. 1.
Таблица 1. рН типичного наполнителя для парентеральных препаративных форм в виде водных суспензий
- 1 007682
Состав наполнителя (партия 13169/12-1 А): 0,2% метилпарабена, 0,02% пропилпарабена, 0,9% хлорида натрия, 3% ПЭГ 4000, 0,3% полисорбата 80, гидроксид натрия, необходимый для достижения рН 6,5, вода \¥Г1, сколько нужно для получения 100 мл.
Условия хранения РН
Начальное время 6,46
10 дней при 65 °С 3,43
15 дней при 65’С 3,16
1 месяц при 65 ° С 3,32
3 месяца при 40°С 3,24
6 месяцев при 40°С 3, 15
6 месяцев при 25°С 4, 93
Такое снижение рН имеет место как при ускоренных условиях испытания, так и при комнатной температуре. Принимая во внимание, что только после 6 месяцев сохранения при комнатной температуре экспериментально достигается рассматриваемое понижение рН приблизительно на 1,5 единиц, очень низкие величины рН (близкие к 3 или ниже 3) ожидаются после долговременного хранения (1-2 г). Этот факт, безусловно, обуславливает пониженный срок годности парентеральной суспензии вследствие нарастающего закисления препаративной формы, связанного с невозможностью вводить препаративную форму, например, внутримышечной или подкожной инъекцией, без появления значительной боли у пациентов (рекомендуется, чтобы величина рН сохранялась выше 3 для безболезненного введения препаративной формы).
Такое изменение рН во время хранения можно минимизировать, приемлемо забуферивая готовую препаративную форму. Наиболее очевидным подходом для поддержания рН в определенных и заданных пределах является использование буферных агентов, таких как соли неорганических кислот в подходящих концентрациях, чтобы не только воздействовать на рН, но также сохранять их буферную емкость. Пример буферного агента, обычно используемого в парентеральных готовых препаративных формах, и его обычные концентрации можно найти в РйагтасеЩ1са1 Иозаде Рогт: Рагеп1ега1 МесНсайопз, Уо1шпе 1, 2ηά Εάίΐίοη, С1гар1ег 5, р. 194, Эе Ьиса апс! Воу1ап, Рогти1а1юп о£ 8та11 Уо1ите Рагеп1ега1з, ТаЫе 5: Соттоп1у изес! асШйгуез ίη Рагеп1ега1 Рго4ис1з.
Использование солей неорганических кислот в качестве буферных агентов имеет для изготовителя как преимущества, так и недостатки. Фактически, если тщательное регулирование рН готовой препаративной формы можно достичь, то наоборот, когда имеют дело с препаративной формой в виде суспензии, ионные соединения имеют тенденцию дестабилизировать препаративные формы с вредными воздействиями на повторную диспергируемость и на регулируемую флокуляцию препаративной формы. Это означает, что использование буферных систем на основе солей неорганических кислот в препаративных формах должно быть минимизировано. Фактически, когда речь идет о парентеральной суспензии, в соответствии с ИазЬ (Рагеп1ега1 Зизрепзюпз, ВиПейп о£ Рагеп1ега1 Эгид Аззос1айоп, МагсЬ-Аргй 1972, Уо1. 26, № 2) «...неразборчивое использование солей и буферов обычно избегают, при условии, что химическая стабильность не является проблемой, поскольку изменения в концентрации электролита часто оказывают глубокое воздействие на абсорбированный на поверхности заряд частиц суспензии».
Пример рассматриваемого снижения рН, имеющего место в парентеральной водной суспензии ацетата медроксипрогестерона, показан в табл. 2. Это ускоренное изучение стабильности показало, что рН незабуференной готовой препаративной формы значительно снижается от начальной величины рН приблизительно 6,5 до величин рН 3 или ниже 3. Это демонстрирует также, что, когда обычную концентрацию (приблизительно 1%) фосфатного буфера добавляют для регулирования рН, экспериментально показано вредное влияние его на повторную суспендируемость и способность суспензии к введению с помощью шприца. Фактически увеличенное время встряхивания в руке необходимо для повторного суспендирования забуференной суспензии после хранения 1 месяц при 55°С по сравнению с незабуференной суспензией. Кроме того, после хранения 2 месяца при 55°С забуференную суспензию невозможно снова полностью суспендировать встряхиванием в руке и, как следствие этого, нельзя ввести. С другой стороны, когда используют более низкую и необычную концентрацию (приблизительно 0,1%) фосфатного буфера, рассматриваемое влияние на повторную суспендируемость суспензии экспериментально не обнаруживают, но, в то же время, не получают существенного регулирования рН.
Таблица 2. Изучение рН, повторной суспендируемости и способности к введению с помощью шприца «забуференных» парентеральных препаративных форм в виде водных суспензий ацетата медроксипрогестерона, по сравнению с исходными «как есть»
Состав суспензии (партия 13451/01-1): 20% ацетата медроксипрогестерона, 0,2% хлорида миристил-гаммма-пиколиния, 1,1% сульфата натрия, 2,03% ПЭГ 3350, гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 6,5, вода ΑΤΙ, сколько нужно для получения 100 мл.
-2007682
Партия 13451/01-1
А : «как есть» в : + фосфатный буфер - 0,1% С Фосфатный буфер ~ 1%
рН Шприц рН Повторная суспендируемость Шприц рН Повторная суспендируемость Шприц
Начальное время 6.35 К(Т = 7 с) МТ 6.71 К (Т-8 с) МТ 6.30 В (Т-10 с) МТ
1 месяц при 55’С 3.12 К(Т=18 с) мт 3.67 К (Т=29 с) МТ 5.94 В (Т=40 с) МТ
2 месяца при 55’С 2.92 к(т=зз с) мт 3.28 П (Т-24 с) МТ 5.93 ΝΒ ΝΡ
3 месяца при 55’С 2.83 К(Т=31 с) мт 3.15 В. (Т-32 с) МТ 5.81 ΝΡ
Фосфатные буферы (М = молярный)
Концентрация ~ 0,1%
69,4 мг/100 мл
694 мг/100 мл (0,005 М) (0,05 М)
Моногидрофосфат натрия 1 Н20 (ММ 137,99)
Концентрация
Дигидрофосфат натрия
Н20 (ММ 358,14)
58,8 мг/100 мл (0,0016 М) (0,016 М)
Повторная суспендируемость
К - повторная суспендируемость встряхиванием в руке.
В скобках: Т - время встряхивания в руке, необходимое для получения гомогенной суспензии (с секунды).
ΝΚ - нет повторной суспендируемое™
Способность к введению с помощью шприца
МТ - удовлетворительное испытание
ΝΡ - не проводили, поскольку продукт нельзя было снова суспендировать и, следовательно, нельзя было гомогенно отобрать и ввести шприцем.
Описание изобретения
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что подходящие концентрации Ь-метионина способны как регулировать рН фармацевтической водной суспензии биологически активного соединения, особенно стероидного соединения, посредством минимизации снижения ее рН, так и повышать регулирующую рН емкость более низких и необычных концентраций общепринятых буферных агентов со сверхаддитивным (синергическим) действием.
Фактически, сущность настоящего изобретения основана на открытии, что поглотитель кислоты, такой как Ь-метионин, не только проявляет антиоксидантные свойства рег §е, подобные известным антиоксидантным тиол-производным, но неожиданно сам проявляет активность по регулированию рН.
Первой целью настоящего изобретения, таким образом, является возможность использования Ьметионина в качестве регулирующего рН агента в фармацевтической препаративной форме в виде водной суспензии, имеющей, по существу, стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного соединения. При этом Ь-метионин обеспечивает с буферным агентом супераддитивный эффект регулирования рН.
Следующей целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющей, по существу, стабилизированный рН и включающей биологически активное стероидное соединение, эффективно регулирующую рН концентрацию Ь-метионина и буферный агент.
Целью изобретения является также использование Ь-метионина в эффективной для регулирования рН концентрации при получении фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии, имеющей, по существу, стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного стероидного соединения.
Авторами изобретения обнаружено также, что Ь-метионин, помимо проявления активности по регулированию рН рег §е, усиливает также емкость для регулирования рН общепринятым буфером с (сверхаддитивным) синергическим эффектом.
Сверхаддитивный (синергический) эффект является эффектом регулирования рН, который является более высоким, чем эффект, который, как ожидается, можно получить суммированием экспериментально подтвержденных регулирующих рН эффектов отдельных агентов.
Это означает, что в препаративные формы можно включить низкие, необычные концентрации общепринятых буферных агентов без риска потери буферной емкости и, в то же время, без ухудшения физико-технологического качества парентеральных суспензий.
Следующее преимущество предоставляется тем фактом, что, когда не требуется никаких значимых концентраций буферов, препаративная форма имеет низкую или не имеет буферную емкость рег ее и, следовательно, после введения в организм рН препаративной формы будет легко регулироваться до физиологической величины буферной емкостью жидкостей тела.
Как указано выше, снижение количества общепринятых буферных агентов, таких как соли неорганических кислот, повышает физическую стабильность препаративной формы, поскольку ионные соединения имеют тенденцию дестабилизировать препаративные формы с вредными действиями на повторную суспендируемость и регулируемую флокуляцию препаративной формы.
Частной целью изобретения, следовательно, является предоставление фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющей, по существу, стабилизированный рН и включающей биологически активное стероидное соединение, буферный агент и Бметионин в концентрации, эффективной для достижения сверхаддитивного эффекта регулировки рН.
Настоящее изобретение относится также к комбинированному использованию Б-метионина и общепринятого буферного агента в концентрации, эффективной для получения регулирующего рН сверхаддитивного эффекта, при получении фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии, имеющей по существу стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного стероидного соединения.
Имеется в виду, что термин «буферный агент» здесь включает (если не оговорено особо) как отдельный буферный агент, так и смесь двух или более их.
Термин «по существу стабилизированный рН» означает, что рН препаративной формы остается в приемлемых пределах для парентерального введения на протяжении времени, в соответствии с хорошо известной практикой в данной области. Он также означает, что рН препаративной формы, содержащей Б-метионин или комбинацию Ь-метионина и буферного агента в концентрациях, эффективных для обеспечения регулирующего рН сверхаддитивного эффекта, сохраняется на протяжении времени близким к начальной величине, чем рН препаративной формы «как она есть» (т.е. препаративной формы без Бметионина или комбинации Ь-метионина и буферного агента).
Диапазон рН для суспензионной препаративной формы изобретения составляет приблизительно от рН 3,0 до приблизительно рН 8,0, предпочтительно от рН 3,0 до рН 7,5 и наиболее предпочтительно от рН 4,0 до рН 7,0.
Эффективную, регулирующую рН концентрацию Ь-метионина при использовании в качестве единственного или комбинированного регулирующего рН агента можно варьировать приблизительно от 0,005 до приблизительно 5 мас./об.%, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 1,0 мас./об.%.
Благодаря регулирующим рН свойствам Ь-метионина и регулирующему рН сверхаддитивному эффекту, который получают при применении Ь-метионина в комбинации с общепринятым буферным агентом, концентрацию последнего можно снизить приблизительно от 50 до приблизительно 95%. То есть концентрация буферного агента может, таким образом, составлять приблизительно от 5 до приблизительно 50% обычной его буферной концентрации, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 25%.
Обычные концентрации общепринятых буферных агентов, применяемых в парентеральных препаративных формах, можно найти в Рйаттасеи11са1 Эозаде Ротт: Ратеи1ега1 Меб1сабопз, Уо1ите 1, 2'1 Еб1ΐίοη, Сйар1ет 5, р.194, Эе Биса апб Воу1ап, Ротти1а1юп оГ Зта11 Уо1ите Рагеп1ега1з, ТаЫе 5: Сошшоп1у изеб аббфуез ίη Ратеп1ета1 РтобисК
В соответствии с указанной литературой, обычная буферная концентрация для солей фосфорной кислоты составляет приблизительно от 0,8% до приблизительно 2,0 мас./об.% или мас./мас. Наоборот, благодаря вновь обнаруженному сверхаддитивному эффекту концентрация солей фосфорной кислоты в соответствии с препаративной формой изобретения является более низкой, чем 0,4 мас./мас. или мас./об.%, предпочтительно ниже, чем 0,2 мас./мас. или мас./об%.
Таким образом, повторная суспендируемость и регулируемая флокуляция фармацевтической водной суспензии повышаются.
Фармацевтическая водная суспензия по изобретению может, кроме этого, включать также один или несколько поверхностно-активных веществ, суспендирующих агентов и/или загущающих агентов.
Подходящими поверхностно-активными веществами являются, например, фосфолипиды (например, лецитин), катионные поверхностно-активные вещества (например, хлорид миристил-гаммапиколиния), анионные поверхностно-активные вещества и неионные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80).
Подходящими суспендирующими и/или регулирующими плотность агентами являются, например, поливинилпирролидоновые соединения и полиэтиленгликоли. Предпочтительными примерами полиэтиленгликолей являются полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу приблизительно от 300 до приблизительно 6000, например, полиэтиленгликоль 3350 и полиэтиленгликоль 4000. Предпочтительными поливинилпирролидоновыми (РУР) соединениями по изобретению являются соединения, имеющие молекулярную массу приблизительно от 7000 до приблизительно 54000, например РУР К12, К17, К25 и К30, в частности, К12 и К17, причем, наиболее предпочтительным является РУР К17. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения фармацевтическая препаративная форма в виде
- 4 007682 водной суспензии изобретения, кроме того, содержит подходящее количество РУР-соединения, в частности, К12 или К17, особенно К17.
Подходящими загустителями или агентами для регулирования вязкости являются, например, хорошо известные производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза), желатин и аравийская камедь, особенно метилцеллюлоза.
Кроме того, препаративные формы настоящего изобретения могут включать также агенты, хелатирующие металлы, антиоксиданты или тиолсодержащие соединения и консерванты.
Подходящими агентами, хелатирующими металл, являются, например, соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (например, эдетатдинатрий).
Подходящими антиоксидантами являются, например, производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбиновая кислота, эриторбовая кислота, аскорбат натрия), тиоловые производные (например, тиоглицерин, цистеин, ацетилцистеин, цистин, дитиоэритреитол, дитиотреитол, глутатион), токоферолы, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, соли серосодержащих кислот (например, сульфат натрия, бисульфит натрия, комплекс ацетонбисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, тиосульфат натрия) и нордигидрогваяретовая кислота.
Подходящими консервантами являются, например, фенол, хлорбутанол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония и хлорид цетилбензалкония.
Кроме того, препаративные формы настоящего изобретения могут включать также регулирующие тоничность агенты. Подходящими регулирующими тоничность агентами являются, например, хлорид натрия, сульфат натрия, декстроза, маннит и глицерин.
Препаративные формы настоящего изобретения могут также иметь азотную подушку, находящуюся в головном пространстве ампулы (флакона). Кроме того, приготовление препаративных форм настоящего изобретения может включать продувание буфера препаративной формы гелием, аргоном или азотом.
Когда препаративная форма кроме Ь-метионина содержит также буферные агенты, подходящие буферы включают, например, буферные агенты, полученные из уксусной, аконитовой, лимонной, глутаровой, молочной, яблочной, янтарной, фосфорной и карбоновых кислот, как известно в настоящей области. Обычно используют соль щелочного или щелочно-земельного металла одной из вышеуказанных кислот. Предпочтительными являются фосфатные и цитратные буферы, такие как фосфорная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или лимонная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. Фосфат натрия или цитрат натрия являются предпочтительными буферными агентами, причем наиболее предпочтительным является фосфат натрия.
Фармацевтическая водная суспензия по изобретению предназначается, например, для внутримышечного, подкожного и внутрикожного введения, предпочтительно для внутримышечного и подкожного введения.
Биологически активным соединением по изобретению является любое соединение, которое после введения млекопитающему, включая людей, обеспечивает терапевтическое действие. Оно предпочтительно является стероидным биологически активным соединением.
Стероидным биологически активным соединением по изобретению является само стероидное соединение или, если уместно, его фармацевтически приемлемая соль, известная в данной области, например, ацетат медроксипрогестерона, экземестан, ципионат эстрадиола, ацетат метилпреднизолона, ципионат оксаболона, ацетат клостебола, ципионат тестостерона; предпочтительно ацетат медроксипрогестерона, ципионат эстрадиола и экземестан или комбинация двух или более их в соответствии с данной областью.
Концентрации ацетата медроксипрогестерона в препаративной форме может составлять приблизительно от 1 до приблизительно 40 мас./об.%, предпочтительно приблизительно 3 мас./об.% до приблизительно 30 мас./об.%. Концентрация ципионата эстрадиола в препаративной форме может составлять приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мас./об.%, предпочтительно приблизительно 0,25 до приблизительно 2,5 мас./об.%.
Когда активным ингредиентом фармацевтического препарата изобретения является комбинация ципионата эстрадиола и ацетата медроксипрогестерона, количества таких соединений, присутствующих в фармацевтическом препарате, по существу такое, как указано здесь выше.
Концентрации экземестана в препаративной форме может составлять приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас./об.%, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас./об.%.
Стероидное биологически активное соединение предпочтительно имеет измельченную или микронизированную форму в соответствии с обычной практикой.
Регулирующая рН активность Ь-метионина, взятого либо отдельно, либо в комбинации с общепринятым буфером, показана, например, следующими примерами.
- 5 007682
Пример 1. Стабилизация рН парентеральной водной суспензии экземестана (СА8: 6метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион; другое название: андроста-1,4-диен-3,17-дион-6-метилен) при помощи Ь-метионина
Экземестан является необратимым ингибитором ароматазы, структурно родственным природному стероиду андростендиону, он является молекулой, склонной к окислению. При проведении экспериментального исследования добавлением различных антиоксидантов к 10% парентеральной водной суспензии экземестана авторами изобретения неожиданно обнаружено, что Ь-метионин может стабилизировать рН суспензии. Фактически экспериментальные данные, представленные в таблице 3, явно демонстрируют, что в препаративной форме в виде суспензии, содержащей Ь-метионин, снижение рН минимизировано по сравнению с композицией «как она есть», и что добавление Ь-метионина стабилизирует рН суспензии при величинах выше рН 4,5, даже после 2 месяцев хранения при 55С.
Крайне неожиданным является тот факт, что среди добавленных антиоксидантов только метионин является эффективным в значительном регулировании/стабилизации рН суспензии (после 2 месяцев хранения при 55°С снижение рН препаративных форм, содержащих аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия, фактически сравнимо или хуже снижения рН, полученного в эксперименте с препаративной формой «как она есть»).
Следовательно, простое антиокислительное действие не может объяснить полученный результат, и присутствие специфического стабилизатора, такого как Ь-метионин, необходимо для того, чтобы предотвратить существенное снижение рН и стабилизировать парентеральную водную суспензию.
Настоящее изобретение, однако, не предназначается для ограничения любой конкретной теорией точного механизма этой значительной стабилизации рН, но связано с фактом, что получают значительную стабилизацию рН необычным путем, посредством которого получают эту значительную стабилизацию рН, и его возможные преимущества.
Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что рН этих стабилизированных парентеральных водных суспензий значительно не снижается во время хранения, но, наоборот, сохраняет значение, близкое к начальной величине (т.е. близко к нейтральности), и, следовательно, эти стабилизированные суспензии можно безопасно вводить, не причиняя значительную боль пациентам.
Таблица 3. Изучение рН 10% парентеральной препаративной формы экземестана в виде водной суспензии, содержащей различные антиоксиданты
Состав суспензии: (партия 13833/11): 10% экземестана, 0,18% метилпарабена, 0,02% пропилпарабена, 0,9% хлорида натрия, 3,0% ПЭГ 4000,0,2% полисорбата 80, гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 6,0-6,5, вода λΥΈΙ, сколько нужно для получения 100 мл.
А: «как есть» В: + аскорбиновая кислота ϋ: + метабисульфит натрия Е: + Ь- метионин
Начальное время 6.02 6.40 6.47 6.00
1 месяц при 55°С 4.28 4.20 2.30 4.86
2 месяца при 55°С 4.03 4 . 18 2.50 4 .74
Пример 2. Стабилизация рН и технологические показатели (повторная суспендируемость, способность вводиться шприцем) парентеральной водной суспензии ацетата медроксипрогестерона при помощи Ь-метионина, используемого отдельно или в комбинации с низкими и необычными концентрациями фосфатного буфера
Как предварительно показано в табл. 2, использование общепринятого буферного агента, такого как фосфатный буфер, в обычных эффективных концентрациях (приблизительно 1%), чтобы стабилизировать рН водной суспензии ацетата медроксипрогестерона, оказывает вредное влияние на технологические свойства суспензии, т.е. повторную суспендируемость и способность вводиться шприцем. В этом примере, показанном в табл. 4 (табл. 4а и 4Ъ), видно, что рН такого же типа суспензии можно регулировать/стабилизировать с использованием только Ь-метионина или комбинации Ь-метионина с более низкой и необычной концентрацией фосфатного буфера (приблизительно 0,1%). Фактически, когда используют только Ь-метионин, как в случае партии 13451/47-1, получают значительно стабилизированный рН.
Кроме того, когда Ь-метионин используют в комбинации с низкой необычной концентрацией фосфатного буфера (приблизительно 0,1%), получают синергический эффект.
Фактически, как явно показано в случае партии 13451/47-С, когда используют необычно низкие концентрации фосфатного буфера (приблизительно 0,1%), не получают значительную стабилизацию рН по сравнению с препаративной формой «как она есть».
-6007682
Наоборот, когда такую же низкую необычную концентрацию фосфатного буфера (приблизительно 0,1%) используют в комбинации с Ь-метионином, как в случае партии 13451/84-Э, получают неожиданный сверхаддитивный эффект в регулировании/стабилизации рН препаративной формы.
Кроме того, когда Ь-метионин используют отдельно или в комбинации с низким, необычным количеством фосфатного буфера, не получают отрицательного действия на технологические свойства суспензии, что, таким образом, позволяет получить рН-стабилизированную суспензию ацетата медроксипрогестерона с хорошей повторной суспендируемостью и синергическими свойствами, которые сохраняются во время хранения.
Наоборот, когда используют обычную эффективную концентрацию фосфатного буфера (приблизительно 1%) для стабилизации рН, как в случае партии 13451/47-0, получают неблагоприятное влияние на физическую стабильность препаративной формы.
Преимуществом данного изобретения является то, что рН парентеральных водных суспензий можно существенно стабилизировать без использования эффективных, обычных концентраций общепринятых буферных агентов, т.е. в типичном случае, солей неорганических и органических кислот, что, таким образом, помогает избежать некоторых существенных недостатков, таких как глубокие действия, вызванные ионными соединениями, и, особенно, поливалентными ионами, на природу и стабильность флокулированных суспензий с неблагоприятным влиянием на повторную суспендируемость и синергическую способность.
Таблица 4. Изучение рН, повторной суспендируемости и синергической способности 20% парентеральной препаративной формы ацетата медроксипрогестерона (МРА) в виде водной суспензии с различными количествами Ь-метионина и фосфатных буферов
Состав композиции: 20% ацетата медроксипрогестерона, 0,1% (партия 13451/84) или 0,2% (партия 13451/74) миристил-гамма-пиколиния, 1,1% сульфата натрия, 2,03% ПЭГ 3350, гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 6,5, вода АУЛ, сколько нужно для получения 100 мл.
Таблица 4а 13451/47-А «как есть» 13451/47-С Фосфат ~ 0,1% (0,0066 М) 13451/47-0 Фосфат - 1% (0,066 М) 13451/47-1 Ьметионин 0,5%
рН
Начальное время 6.07 6.35 6.33 6.11
65С: 10 дней 2.85 3.03 * 5.29
6 5 ’ С: 15 дней 2.82 2.97 * 5.13
65’С: 1 месяц 2.88 3.06 5. 13* 4.76
* Повторно не суспендируется встряхиванием в руке, рН, измеренный после смешивания суспензии шпателем.
Таблица 4Ь 13451/84-А «как есть» 13451/84-В Ь-метионин 0, 1% 13451/84-С Ь-метионин 0,25% 13451/84-6 Ь-метионин 0,1% + фосфат ~ 0,1% (0,0066М)
рн
Начальное время 6.10 6.04 5.94 6.31
65'С: 10 дней 3.00 4.49 5.28 5.92
65’С: 15 дней 2.89 4.30 4.88 6.25
65С: 1 месяц 3.01 3.83 4.55 6.20
Повторная суспендируемость
65’С: 1 месяц Повторная суспендируемость (15 с) Повторная суспендируемость (13 с) Повторная суспендируемость (15 с) Повторная суспендируемость (14 с)
Способность к введению шприцем
65*С: 1 месяц удовлетворительное испытание удовлетворительное испытание удовлетворитель- ное испытание удовлетворительное испытание
Фосфатные буферы (М = молярный)
Моногидрофосфат натрия 1 НгО (ММ 137,99)
Приблизительно 1%
694 мг/100 мл
Приблизительно 0,1%
69,4 мг/100 мл (0,005 М)
Дигидрофосфат натрия 12 Н2О (ММ 358,14) (0,0016 М) (0,016 М)
Способность к введению шприцем. В скобках время встряхивания в руке для получения гомогенной суспензии (с - секунды)
Пример 3. Стабилизация рН парентеральной водной суспензии ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола при помощи Ь-метионина в отдельности или в комбинации с необычными низкими концентрациями фосфатного буфера.
Ципионат эстрадиола и ацетат медроксипрогестерона являются эстропрогестиновой комбинацией, которую используют при контрацепции. Как ципионат эстрадиола, так и ацетат медроксипрогестерона являются совершенно стабильными молекулами, и не было указаний на рассматриваемое разложение, когда два активных ингредиента изготовляли в виде парентеральной водной суспензии. Фактически не требуются определенные стабилизаторы для химической стабилизации молекул двух активных ингредиентов, единственным вопросом, который нужно было разрешить, является их гидрофобность и, следовательно, необходимость использовать подходящие смачивающие/суспендирующие агенты, чтобы получить повторно диспергируемую и вводимую шприцем суспензию. В экспериментальном исследовании, указанном в табл. 5, парентеральную водную суспензию 1% ципионата эстрадиола и 5% ацетата медроксипрогестерона, содержащую смачивающие/суспендирующие агенты, изготовляли с различными количествами Ь-метионина и с комбинацией Ь-метионина и низкой и необычной концентрацией (приблизительно 0,1%) фосфатного буфера. Из полученных данных видно, что не только Ь-метионин «рег §е» способен предотвратить рассматриваемое снижение значения рН, имеющее место в препаративной форме «как она есть», и сохранять рН препаративной формы значительно выше 4,5, даже после 1 месяца хранения при 65°С, но, что очень удивительно, при использовании в комбинации с более низким и необычным количеством фосфатного буфера (приблизительно 0,1% или 0,0066 М) рН стабилизируется до величин, близких к величине на начальное время. Кроме того, эффект стабилизации подобен эффекту, полученному забуфериванием препаративной формы обычной эффективной концентрацией (приблизительно 1% или 0,066 М) фосфатного буфера.
Преимущество данного изобретения состоит в том, что рН некоторых парентеральных водных суспензий можно стабилизировать без забуферивания препаративной формы общепринятыми буферными агентами (например, солями неорганических/органических кислот) или без обычных эффективных концентраций общепринятых буферных агентов.
Как сказано выше, парентеральные водные суспензии со стабилизированным рН, полученные при помощи данного изобретения, не содержат общепринятые буферные агенты или обычные эффективные концентрации буферных агентов. Как следствие, следующим преимуществом данного изобретения является то, что полученная таким образом парентеральная водная суспензия не обладает буферной емкостью или значительной буферной емкостью рег 5С и, следовательно, при введении инъекцией рН продукта может легко регулироваться до физиологической величины буферной емкостью жидкостей ткани.
Таблица 5. Изучение рН парентеральной водной суспензии 1% ципионата эстрадиола (ЕСР) и 5% ацетата медроксипрогестерона (МРА), изготовленной с различными количествами Ь-метионина и фосфатных буферов
Состав композиции: 5% МРА, 1% ЕСР, 0,18% метилпарабена, 0,02% пропилпарабена, 0,856% хлорида натрия, 2,856% ПЭГ 3350, 0,19% полисорбата 80, гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 6,0-6,5, вода АУН, сколько нужно для получения 100 мл.
Партия 13510/01-А «как есть» 13510/01-В Ь-метионин 0, 5% 13510/01-С Ь-метионин 0, 25% 13510/01-Ц Ь-метионин 0, 1% 13510/01-Е Фосфат —1% (0,066 М) 13510/01-Г Ь-метионин 0,1%+фосфат -0,1% (0,0066 М)
рН
Начальное время 6.31 6.37 6.40 6.45 6.32 6.41
65“С: 10 дней 4.49 5.71 5.62 5.54 6.26 6.21
65°С: 15 дней 4.29 5. 69 5.46 5.40 6.33 6.25
65С: 1 месяц 3.91 4.73 4.67 4.62 6.29 5.98
Фосфатные буферы (М = молярный) Приблизительно 0,1% Приблизительно 1%
Моногидрофосфат натрия 1 Н2О (ММ 137,99) Дигидрофосфат натрия 12 НгО (ММ 358,14) 69,4 мг/100 мл (0,005 М) 58,8 мг/100 мл ¢0,0016 М) 694 мг/100 мл (0,05 М) 588 мг/100 мл (0,016 М)
Следующие примеры фармацевтических композиций по изобретению не предназначены для ограничения объема самого изобретения.
-8007682
Пример А. Стабилизированная парентеральная водная суспензия ацетата медроксипрогестерона Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
Ацетат медроксипрогестерона (микронизированный) 20%
Хлорид миристил-гамма-пиколиния 0,085%
Сульфат натрия 1, 1%
Полиэтиленгликоль 3350 2, 03%
Поливинилпирролидон К17 0,25%
Гидрат дигидрофосфата натрия 0,0694%
Додекагидрат моногидрофосфата натрия 0,0588%
Ь-Метионин 0,150%
Гидроксид натрия или хлористоводородная кислота сколько нужно для достижения рН 6,0-7,0
Вода для инъекции, до баланса 100 мл
Эксципиенты растворяют в воде для инъекции. Полученный наполнитель стерилизируют водяным паром или фильтрацией через стерилизующий фильтр. К наполнителю добавляют стерильный микронизированный ацетат медроксипрогестерона, полученную суспензию пропускают через подходящий гомогенизатор в асептических условиях и регулируют рН. Гомогенную суспензию затем в асептических условиях распределяют по контейнерам для одноразового применения.
Полученный продукт имеет необходимые свойства, хорошо сохраняется и имеет по существу стабилизированный рН.
Пример В. Стабилизированная парентеральная водная суспензия ацетата медроксипрогестерона
Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
Ацетат медроксипрогестерона 14%
Метилпарабен 0,18%
Пропилпарабен 0, 02%
Хлорид натрия 0,8%
Полиэтиленгликоль 3350 2,875%
Полисорбат 80 0,3%
Поливинилпирролидон К17 0,5%
Ь-Метионин 0,15%
Гидрат дигидрофосфата натрия 0,0694%
Додекагидрат моногидрофосфата натрия 0,0588%
Гидроксид натрия или хлористоводородная кислота сколько нужно для достижения рН 6,0-7,0
Вода для инъекции до баланса 10 0 мл
Способ изготовления включает получение стерильного наполнителя, асептическое смешивание стерильного микронизированного ацетата медроксипрогестерона с наполнителем и асептическое распределение по контейнерам для одной дозы.
Продукт имеет по существу стабилизированный рН, хорошую повторную суспендируемость, и его можно вводить шприцем с иглой, подходящим для подкожного или внутримышечного применения.
Пример С. Стабилизированная парентеральная водная суспензия комбинация ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола
Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
-9007682
Ацетат медроксипрогестерона (микронизированный ) 5%
Ципионат эстрадиола (микронизированный ) 1%
Метилпарабен 0,180%
Пропилпарабен 0,020%
Хлорид натрия 0,856%
Полиэтиленгликоль 3350 2,875%
Полисорбат 80 0,190%
Поливинилпирролидон К17 0,250%
Ь-Метионин 0,150%
Гидрат дигидрофосфата натрия 0,0694%
Додекагидрат моногидрофосфата натрия 0,0588%
Гидроксид натрия или хлористоводородная кислота сколько нужно для дос- тижения рН 6,0-7,0
Вода для инъекции до баланса 10 0 мл
Парабены растворяют в воде для инъекции, предварительно нагретой приблизительно до 70-90°С. Раствор парабенов охлаждают до комнатной температуры, добавляют и растворяют оставшиеся эксципиенты и рН регулируют до требуемого диапазона. Микронизированный ацетат медроксипрогестерона и ципионат эстрадиола суспендируют в наполнителе и полученную дисперсию гомогенизируют до получения тонкой, пригодной для введения шприцем суспензии.
Для получения стерильной суспензии, подходящей для парентерального введения, используют стерильные активные лекарственные средства и наполнитель и полученную суспензию в асептических условиях распределяют по контейнерам для одной дозы.
Полученный продукт можно легко снова суспендировать, такой продукт может легко протекать через иглу шприца, имеет по существу стабилизированный рН и является подходящим для внутрикожного, подкожного и внутримышечного введения.
Пример ϋ. Стабилизированная парентеральная водная суспензия экземестана
Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
Экземестан (микронизированный) 10%
Метилпарабен 0, 18%
Пропилпарабен 0, 02%
Хлорид натрия 0,83%
Полиэтиленгликоль 4000 3,0%
Полисорбат 80 0,2%
Метилцеллюлоза 0, 15%
Лецитин 0,5%
Ь-Метионин 0, 1%
Эдетатдинатрий 0,05%
Гидрат дигидрофосфата натрия 0,0694%
Додекагидрат моногидрофосфата натрия 0,0588
Гидроксид натрия или хлористоводородная кислота сколько нужно для достижения рН 6,07, 0
Вода для инъекции до баланса 100 мл
Лецитин и метилцеллюлозу диспергируют приблизительно в 20% воды для инъекции и полученную дисперсию обрабатывают в автоклаве. Другие эксципиенты растворяют в оставшихся 80% воды для инъекции и полученный раствор стерилирузуют фильтрацией через стерилизующий фильтр. Два препарата смешивают в асептических условиях, регулируют РН и добавляют стерильный экземестан.
Полученную суспензию пропускают через подходящую установку-гомогензатор до получения тонкой, пригодной для введения шприцем суспензии и затем распределяют в асептических условиях.
- 10007682
Продукт имеет необходимые свойства для парентерального использования, хорошо сохраняется и имеет, по существу, стабилизированный рН.

Claims (32)

1. Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющая, по существу, стабилизированный рН, включающая биологически активное стероидное соединение и Ь-метионин в эффективной концентрации для регулирования рН и буферный агент, где эффективная концентрация Ь-метионина для регулирования рН составляет от 0,005 до 5 мас./об.%, так, чтобы буферный агент и Ь-метионин присутствовали в концентрации, эффективной для создания супераддитивного эффекта регулирования рН.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где буферным агентом является соль фосфорной кислоты с концентрацией ниже, чем 0,4 мас./об.%.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где концентрация солей фосфорной кислоты ниже, чем 0,2 мас./об.%.
4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где диапазон рН композиции составляет от 3,0 до 8,0.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где биологически активное стероидное соединение выбрано из экземестана, ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола или из комбинации ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола.
6. Применение Ь-метионина и буферного агента в концентрациях, эффективных для создания супераддитивного эффекта регулирования рН, для получения фармацевтической композиции в виде водной суспензии, имеющей, по существу, стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного стероидного соединения.
7. Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющая, по существу, стабилизированный рН, в диапазоне значений рН от 3,0 до 8,0, включающая биологически активное стероидное соединение, Ь-метионин в концентрации от 0,005 до 5 мас./об.%, общепринятый буферный агент в концентрации от 5 до 25% от его обычной буферной концентрации.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, необязательно включающая одно или несколько вспомогательных веществ из числа следующих: поверхностно-активное вещество; суспендирующий агент; загущающий агент; агент, хелатирующий металлы; антиоксидант; тиолсодержащее соединение; консервант; агент, регулирующий тоничность.
9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где Ь-метионин присутствует в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0 мас./об.%.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, включающая суспендирующий агент, выбранный из числа поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и их комбинации.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 300 до 6000.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая поливинилпирролидон с молекулярной массой от 7000 до 54000.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где поливинилпирролидон представляет собой РУР К 12 или К 17.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где поливинилпирролидон представляет собой РУР К 17.
15. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, включающая общепринятый буферный агент, выбранный из фосфатного и цитратного буфера.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где буферным агентом является соль фосфорной кислоты при концентрации ниже чем 0,4 мас./об.%.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где соль фосфорной кислоты присутствует в концентрации ниже чем 0,2 мас./об.%.
18. Фармацевтическая композиция по п.15, где буферным агентом является фосфат натрия.
19. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где значение рН составляет от 3,0 до 7,5.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где значение рН составляет от 4,0 до 7,0.
21. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где стероидное соединение представлено в измельченной или микронизированой форме.
22. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где биологически активное стероидное соединение выбрано из ацетата медроксипрогестерона, экземестана, ципионата эстрадиола, ацетата метилпреднизолона, ципионата оксаболона, ацетата клостебола и ципионата тестостерона.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где биологически активное стероидное соединение выбрано из ацетата медроксипрогестерона, экземестана, ципионата эстрадиола и комбинации из двух или более указанных соединений.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где биологически активное стероидное соединение является ацетатом медроксипрогестерона и оно представлено в концентрации от 1 до 40 мас./об. %.
- 11 007682
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где ацетат медроксипрогестерона представлен в концентрации от 3 до 30 мас./об.%.
26. Фармацевтическая композиция по п.23, где биологически активное стероидное соединение является ципионатом эстрадиола и оно представлено в концентрации от 0,1 до 5 мас./об. %.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где ципионат эстрадиола представлен в концентрации от 0,25 до 2,5 мас./об.%.
28. Фармацевтическая композиция по п.23, где ацетат медроксипрогестерона представлен в концентрации от приблизительно 3 до приблизительно 30 мас./об. % и ципионат эстрадиола представлен в концентрации от 0,1 до 5 мас./об.%.
29. Фармацевтическая композиция по п.23, где биологически активное стероидное соединение является экземестаном и оно представлено в концентрации от 1 до 25 мас./об.%.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, где экземестан представлен в концентрации от 5 до приблизительно 20 мас./об.%.
31. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, приготовленная в форме для внутримышечного или подкожного введения.
32. Флакон, содержащий композицию по любому из пп.1-5, 7-31, с азотной подушкой, находящейся в головном пространстве флакона.
EA200201208A 2000-05-15 2001-04-25 Стабилизированные водные суспензии для парентерального использования EA007682B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/571,395 US6495534B2 (en) 2000-05-15 2000-05-15 Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
PCT/EP2001/004643 WO2001087266A1 (en) 2000-05-15 2001-04-25 Stabilized aqueous suspensions for parenteral use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201208A1 EA200201208A1 (ru) 2003-04-24
EA007682B1 true EA007682B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=24283530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201208A EA007682B1 (ru) 2000-05-15 2001-04-25 Стабилизированные водные суспензии для парентерального использования

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6495534B2 (ru)
EP (1) EP1282402B1 (ru)
JP (1) JP4205341B2 (ru)
KR (1) KR100828957B1 (ru)
CN (1) CN100473376C (ru)
AR (3) AR029924A1 (ru)
AT (1) ATE313316T1 (ru)
AU (2) AU2001267371B2 (ru)
BR (1) BR0110841A (ru)
CA (1) CA2409059C (ru)
CZ (1) CZ303872B6 (ru)
DE (1) DE60116084T2 (ru)
DK (1) DK1282402T3 (ru)
EA (1) EA007682B1 (ru)
EE (1) EE05376B1 (ru)
ES (1) ES2254443T3 (ru)
HK (1) HK1054194B (ru)
HU (1) HU229800B1 (ru)
IL (2) IL152537A (ru)
IN (1) IN224279B (ru)
MX (1) MXPA02011195A (ru)
NO (1) NO332215B1 (ru)
NZ (1) NZ522324A (ru)
PE (1) PE20011322A1 (ru)
PL (1) PL203075B1 (ru)
SI (1) SI1282402T1 (ru)
SK (1) SK287641B6 (ru)
TW (1) TWI256310B (ru)
WO (1) WO2001087266A1 (ru)
ZA (1) ZA200208738B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2648822C2 (ru) * 2012-07-20 2018-03-28 Мыкола Ивановыч Гуменюк Препарат для лечения туберкулеза

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495534B2 (en) * 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
US7482116B2 (en) 2002-06-07 2009-01-27 Dna Genotek Inc. Compositions and methods for obtaining nucleic acids from sputum
ATE345277T1 (de) 2002-08-21 2006-12-15 Pharmacia Corp Injizierbare pharmazeutische suspension in einer phiole mit zwei kammern
US20050054716A1 (en) * 2002-11-08 2005-03-10 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
CL2004000698A1 (es) * 2003-03-31 2005-05-20 Alza Corp Comosicion farmaceutica no acuosa que comprende al menos un ingrediente activo y un vehiculo de fase unica que contiene al menos un polimero y al menos un solvente, siendo el vehiculo miscible en agua; procedimiento para su preparacion; dispositivo d
EA015356B1 (ru) * 2003-09-03 2011-06-30 Мискон Трэйдинг С.А. Способы лечения эндометриоза
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20050106214A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
CA2581076A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Molecular Therapeutics, Inc. D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties
WO2006099121A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride and tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US20070154546A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Zhang Jack Y Sustained release pharmaceutical compositions
CA2642577A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Tika Lakemedel Ab Methods of manufacturing corticosteroid solutions
TW200806317A (en) * 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP5371180B2 (ja) * 2006-06-15 2013-12-18 日立コンシューマエレクトロニクス株式会社 投写型映像表示装置
US7687516B2 (en) * 2006-09-27 2010-03-30 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Alcohol free formulation of argatroban
WO2008039473A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Scidose Llc Alcohol free formulation of argatroban
US20100076019A1 (en) * 2006-10-11 2010-03-25 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Alcohol free formulation of argatroban
GB0625962D0 (en) * 2006-12-23 2007-02-07 Renovo Ltd Medicaments and methods for wound healing
WO2009026473A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Stabilized therapeutic compositions and formulations
US8287729B2 (en) * 2008-04-28 2012-10-16 California Polytechnic Corporation Field water purification system
GB0813628D0 (en) * 2008-07-25 2008-09-03 Arrow Int Ltd Stable coated anti-cancer agent
UY33103A (es) * 2009-12-15 2011-07-29 Techsphere S A De C V Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico
EP3928715A1 (en) 2011-06-19 2021-12-29 DNA Genotek, Inc. Devices, solutions and methods for sample collection
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
MX365818B (es) 2011-11-23 2019-05-30 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo hormonal de combinacion naturales.
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3046544A4 (en) 2013-09-17 2017-03-22 Terapio Corporation Methods of preventing or treating mucositis using rlip76
CN104706578B (zh) * 2013-12-14 2019-04-23 天津金耀集团有限公司 一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的制备方法
US10206932B2 (en) 2014-05-22 2019-02-19 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9265396B1 (en) 2015-03-16 2016-02-23 Irobot Corporation Autonomous floor cleaning with removable pad
US9907449B2 (en) 2015-03-16 2018-03-06 Irobot Corporation Autonomous floor cleaning with a removable pad
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
EP3423036B1 (en) 2016-03-02 2022-01-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11590077B2 (en) * 2016-05-06 2023-02-28 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations and methods of their use
AU2017261321B2 (en) * 2016-05-06 2023-03-09 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations and methods of their use
EP3678637A1 (en) * 2017-09-07 2020-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
BR112020004553A2 (pt) * 2017-09-07 2020-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd composições injetáveis de acetato de medroxiprogesterona e métodos de uso
KR102670293B1 (ko) * 2017-11-08 2024-05-30 이글 파마슈티컬즈 인코포레이티드 풀베스트란트 제제 및 그의 사용 방법
EP3737380A4 (en) * 2018-01-11 2021-09-29 Meritage Pharma, Inc. STABLE CORTICOSTEROID COMPOSITIONS
CA3111901A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Prakash SUNDARAMURTHI Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
US10544923B1 (en) 2018-11-06 2020-01-28 Verifone, Inc. Devices and methods for optical-based tamper detection using variable light characteristics
EP3884070A4 (en) 2018-11-20 2022-09-07 Spectrum Solutions, LLC SAMPLE COLLECTION SYSTEM INCLUDING SEALING CAP AND VALVE
IT201900002857A1 (it) * 2019-02-27 2020-08-27 Ntc S R L Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere
US11701094B2 (en) 2019-06-20 2023-07-18 Spectrum Solutions L.L.C. Sample collection system including valve and plug assemblies
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022245939A1 (en) * 2021-05-19 2022-11-24 Acies Medical Llc Point-of-use calibration system for iron ion detection system

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63146829A (ja) * 1986-07-18 1988-06-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JPH0597671A (ja) * 1991-10-04 1993-04-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 注射用凍結乾燥製剤
JPH08245421A (ja) * 1995-03-11 1996-09-24 Internatl Reagents Corp ヘモグロビン含有組成物
US5569464A (en) * 1993-04-02 1996-10-29 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable aqueous dispersions containing liposomes
WO1998011912A1 (en) * 1996-09-20 1998-03-26 Neurobiological Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form
EP0868919A2 (en) * 1997-03-14 1998-10-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension of loteprednol etabonate
WO1999015193A1 (de) * 1997-09-23 1999-04-01 Rentschler Biotechnologie Gmbh & Co. Kg FLÜSSIGE INTERFERON-β-FORMULIERUNGEN
WO2001024814A1 (en) * 1999-10-04 2001-04-12 Chiron Corporation Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2861920A (en) * 1954-05-04 1958-11-25 Upjohn Co Therapeutic suspensions of steroids containing pvp and/or pva
JPS5831210B2 (ja) * 1973-04-09 1983-07-05 武田薬品工業株式会社 アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ
US4038389A (en) * 1975-05-07 1977-07-26 The Upjohn Company Medroxyprogesterone acetate compositions
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US5208261A (en) * 1989-12-06 1993-05-04 Akzo N.V. Stabilized solutions of psychotropic agents
ES2062310T3 (es) 1989-12-06 1994-12-16 Akzo Nv Un procedimiento para fabricar un preparado farmaceutico acuoso estabilizado.
JP3862295B2 (ja) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
KR100408229B1 (ko) 1996-10-04 2003-12-01 암겐 인코포레이티드 Ｍｐｌ 리간드를 함유하는 제약학적 조성물
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US5880116A (en) * 1996-12-13 1999-03-09 Neurocal International Use of celastrol to treat alzheimer's disease
JP3748970B2 (ja) 1997-01-31 2006-02-22 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液
US5968918A (en) * 1997-10-17 1999-10-19 Kanda; Iwao Method for the prevention of coronary artery spasm
US5972921A (en) * 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
DE69913116T2 (de) 1998-04-02 2004-06-03 Akzo Nobel N.V. Orale flüssige lösung enthaltend das antidepressivum mirtazapine
US6495534B2 (en) * 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63146829A (ja) * 1986-07-18 1988-06-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JPH0597671A (ja) * 1991-10-04 1993-04-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 注射用凍結乾燥製剤
US5569464A (en) * 1993-04-02 1996-10-29 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable aqueous dispersions containing liposomes
JPH08245421A (ja) * 1995-03-11 1996-09-24 Internatl Reagents Corp ヘモグロビン含有組成物
WO1998011912A1 (en) * 1996-09-20 1998-03-26 Neurobiological Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form
EP0868919A2 (en) * 1997-03-14 1998-10-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension of loteprednol etabonate
WO1999015193A1 (de) * 1997-09-23 1999-04-01 Rentschler Biotechnologie Gmbh & Co. Kg FLÜSSIGE INTERFERON-β-FORMULIERUNGEN
WO2001024814A1 (en) * 1999-10-04 2001-04-12 Chiron Corporation Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch, Week 199320, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B03, AN 1993-164353, XP002177642 & JP 05097671 A (SUMITOMO SEIYAKU KK), 20 April 1993 (1993-04-20), abstract *
DATABASE WPI Section Ch, Week 199648, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B04, AN 1996-482132, XP002177641 & JP 08245421 A (KOKUSAI SHIYAKU KK), 24 September 1996 (1996-09-24), abstract *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 012, no. 410 (C-540), 28 October 1988 (1988-10-28) & JP 63146829 A (CHUGAI PHARMACEUT CO LTD.), 18 June 1988 (1988-06-18), abstract *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2648822C2 (ru) * 2012-07-20 2018-03-28 Мыкола Ивановыч Гуменюк Препарат для лечения туберкулеза

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302021A2 (hu) 2003-09-29
IL152537A0 (en) 2003-05-29
US20030130245A1 (en) 2003-07-10
ZA200208738B (en) 2003-10-29
NZ522324A (en) 2005-02-25
DE60116084T2 (de) 2006-08-17
JP4205341B2 (ja) 2009-01-07
EP1282402B1 (en) 2005-12-21
CN100473376C (zh) 2009-04-01
US6495534B2 (en) 2002-12-17
CN1429101A (zh) 2003-07-09
KR20030020280A (ko) 2003-03-08
CZ20023750A3 (cs) 2003-03-12
DE60116084D1 (de) 2006-01-26
CA2409059C (en) 2006-04-18
PE20011322A1 (es) 2002-01-10
CA2409059A1 (en) 2001-11-22
JP2003533467A (ja) 2003-11-11
NO332215B1 (no) 2012-07-30
IL152537A (en) 2007-06-17
SK287641B6 (sk) 2011-05-06
IN224279B (ru) 2005-02-25
DK1282402T3 (da) 2006-05-08
EE200200631A (et) 2004-04-15
AR111695A2 (es) 2019-08-07
AU2001267371B2 (en) 2006-01-05
HU229800B1 (en) 2014-07-28
ATE313316T1 (de) 2006-01-15
NO20025431D0 (no) 2002-11-13
KR100828957B1 (ko) 2008-05-13
BR0110841A (pt) 2003-03-11
AR029924A1 (es) 2003-07-23
US20020115645A1 (en) 2002-08-22
EA200201208A1 (ru) 2003-04-24
NO20025431L (no) 2003-01-13
HK1054194B (zh) 2010-02-12
CZ303872B6 (cs) 2013-06-05
ES2254443T3 (es) 2006-06-16
SK15982002A3 (sk) 2003-05-02
IL165888A0 (en) 2006-01-15
AR098830A2 (es) 2016-06-15
HK1054194A1 (en) 2003-11-21
EE05376B1 (et) 2011-02-15
US20030114430A1 (en) 2003-06-19
WO2001087266A1 (en) 2001-11-22
PL365793A1 (en) 2005-01-10
TWI256310B (en) 2006-06-11
EP1282402A1 (en) 2003-02-12
MXPA02011195A (es) 2003-03-10
SI1282402T1 (sl) 2006-04-30
AU6737101A (en) 2001-11-26
HUP0302021A3 (en) 2011-03-28
PL203075B1 (pl) 2009-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6495534B2 (en) Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
AU2001267371A1 (en) Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
SK26297A3 (en) Cosolvent parenteral formulation of tirilazad
US11844782B2 (en) Aqueous composition comprising dantrolene
US11963940B2 (en) Parenteral esmolol formulation
US20030165568A1 (en) Stabilized steroidal suspension
WO2022034614A1 (en) Phytonadione compositions
US7169812B2 (en) Process for producing injectable gabapentin compositions
TW201302755A (zh) 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): RU